Wakix 18 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Други лекарства за нервната система, ATC код: N07XX11.

Механизъм на действие

Питолисант е мощен перорално активен антагонист/обратен агонист на Н3-рецепторите за хистамин, който чрез блокиране на авторецепторите за хистамин повишава активността на мозъчните хистаминергични неврони – основна възбудна система с обширни проекции в целия мозък. Питолисант освен това модулира различни невротрансмитерни системи, увеличавайки освобождаването на ацетилхолин, норадреналин и допамин в мозъка. Няма, обаче, доказателства, че питолисант увеличава освобождаването на допамин в стриатумния комплекс, включващ нуклеус акумбенс.

Фармакодинамични ефекти

При нарколептични пациенти със или без катаплексия, питолисант увеличава нивото и продължителността на будност и бдителност през деня, оценени чрез обективни измервания на способността за поддържане на будността (напр. тест за поддържане на будността (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) и вниманието (напр. проверка на запазването на вниманието за реакция (Sustained Attention to Response Task, SART)).

Клинична ефикасност и безопасност

Популация възрастни

Нарколепсията (със или без катаплексия) е хронично заболяване. Ефикасността на питолисант до 36 mg веднъж дневно за лечение на нарколепсия със или без катаплексия е установена в две основни 8-седмични многоцентрови рандомизирани двойнослепи плацебо-контролирани паралелногрупови изпитвания (Harmony I и Harmony CTP). Проучването Harmony Ibis с подобен дизайн, е ограничено до 18 mg веднъж дневно. Данни относно дългосрочната безопасност на питолисант при това показание са налични от откритото дългосрочно проучване HARMONY III.

Основното проучване (Harmony 1) - двойнослепи рандомизирани паралелногрупови проучвания спрямо плацебо и модафинил (400 mg/ден) с гъвкаво адаптиране на дозата, включва 94 пациенти (31 лекувани с питолисант, 30 – с плацебо и 33 – с модафинил). Началната доза е била 9 mg веднъж дневно и е увеличавана в зависимост от степента на отговор и поносимостта до 18 mg или 36 mg веднъж дневно на 1-седмични интервали. При повечето пациенти (60 %) е достигната доза 36 mg веднъж дневно. За оценка на ефикасността на питолисант по отношение на прекомерна сънливост през деня (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) като основен критерий за ефикасност е използвана оценката по скалата за сънливост на Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS). Резултатите в групата на питолисант са значително по-добри от тези в групата на плацебо (средна разлика: -3,33; 95 %CI [от -5,83 до -0,83]; p < 0,05), но без значима разлика спрямо тези в групата на модафинил (средна разлика: 0,12; 95 %CI [от -2,5 до 2,7]). При двете активни вещества се установяват подобни нива на събуждащия ефект (фигура 1).

Плацебо Питолисант Модафинил

Изходна стойност седмица 2

седмица 3

седмица 7

седмица 8

Скала ESS

Ефектът върху оценката по Epworth се потвърждава от две лабораторни изследвания на бдителността и вниманието (тест за поддържане на будността (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) (p=0,044) и проверка на запазването на вниманието за реакция (SART) (p=0,053 – почти, но не достигната значимост).

Честотата на пристъпите на катаплексия при пациентите, проявяващи този симптом, намалява значително (p=0,034) с питолисант (-65 %) в сравнение с плацебо (-10 %). Дневната честота на катаплексия (средни геометрични) е 0,52 на изходно ниво и 0,18 при последната визита в групата с питолисант и 0,43 на изходно ниво и 0,39 при последната визита в групата с плацебо, с отношение на честотите rR=0,38 [0,16 ; 0,93] (p=0,034).

Второто основно проучване (Harmony Ibis) включва 165 пациенти (67 лекувани с питолисант, 33 с плацебо и 65 с модафинил). Дизайнът на проучването е подобен на този на Harmony I, освен че максималната доза питолисант, достигната от 75% от пациентите, е 18 mg веднъж дневно вместо 36 mg при Harmony I. Тъй като тази важна разлика изисква сравняване на резултатите със или без клъстерно групиране на центровете, най-консервативният подход показва незначимо понижение на скора по скалата ESS при питолисант в сравнение с плацебо (питолисант-плацебо = -1,94 при p = 0,065). Резултатите за честотата на катаплексия при 18 mg веднъж дневно не съответстват на тези от първото главно проучване (36 mg веднъж дневно).

При питолисант има значително подобряване на резултатите от двата обективни теста за будност и внимание MWT и SART спрямо плацебо (съответно p=0,009 и p=0,002) и незначително спрямо модафинил (съответно p=0,713 и p=0,294).

Harmony CTP е подкрепящо двойносляпо рандомизирано паралелногрупово проучване на питолисант спрямо плацебо, което е предназначено да установи ефикасността на питолисант при пациенти с нарколепсия с висока честота на катаплексия. Първичната крайна точка за ефикасност е промяната в средния брой пристъпи на катаплексия седмично при сравняване на двете седмици на изходно ниво и четирите седмици на установено лечение в края на проучването. Включени са 105 пациенти с нарколепсия с висока седмична честота на катаплексия преди започване на прилагането (54 с питолисант и 51 с плацебо). Началната доза е била 4,5 mg веднъж дневно и е увеличавана съобразно степента на отговор и поносимостта до

9 mg, 18 mg или 36 mg веднъж дневно на 1-седмични интервали. При повечето пациенти (65 %)

е достигната дозата 36 mg веднъж дневно.

За първичната крайна точка за ефикасност, която е седмичната честота на пристъпите на катаплексия (Weekly Rate of Cataplexy episodes, WRC), резултатите при питолисант са значително по-добри от тези в групата на плацебо (p < 0,0001), с постепенно достигане на

64 %-но намаление от първия прием до края на лечението (фигура 2). Средните геометрични стойности на WRC преди започване на прилагането са съответно 7,31 (медиана=6,5 [4,5; 12]) в групата с плацебо и 9,15 (медиана=8,5 [5,5; 15,5]) в групата с питолисант. През периода на установено лечение (до края на лечението) средната геометрична стойност на WRC намалява до 6,79 (медиана=6 [3; 15]) в групата на плацебо и до 3,28 (медиана=3 [1,3; 6]) в тази на питолисант при пациентите, получили поне един епизод на катаплексия. Наблюдаваната WRC в групата на питолисант е приблизително двойно по-ниска от WRC в групата на плацебо: размерът на ефекта на питолисант в сравнение с този на плацебо се обобщава чрез отношението на честотите rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 %CI [от 0,435 до 0,603]; p < 0,0001). Размерът на ефекта на питолисант в сравнение с този на плацебо въз основа на модел за WRC на основата на BOCF (baseline observation carried forward) с център като фиксиран ефект 0,581, 95% CI [от 0,493 до 0,686]; p<0,0001.

Седмична честота на катаплексия

*p<0,0001 спрямо плацебо

Оценен е и ефектът на питолисант върху EDS в тази популация чрез скалата ESS. В групата на питолисант оценката по ESS значително намалява от първия прием до края на лечението в сравнение с плацебо, като наблюдаваните средни промени съответно за плацебо и питолисант са -1,9 ± 4,3 и -5,4 ± 4,3 (средна ± SD), (p<0,0001) (фигура 3). Този ефект върху EDS се потвърждава от резултатите от теста за поддържане на будността (Maintenance of Wakefulness Test, MWT). Средната геометрична стойност на отношенията (MWTкрай/MWTизходна стойност) е 1,8 (95 %CI 1,19; 2,71, p=0,005). Стойността на MWT в групата на питолисант е с 80 % по-висока от тази в групата на плацебо.

При откритото дългосрочно проучване фаза III (HARMONY III) е оценена дългосрочната безопасност на питолисант за 12 месеца при пациенти, страдащи от нарколепсия (със или без катаплексия), и с продължение до 5 години. В 12-месечния период на проследяване са включени 102 пациенти, страдащи от нарколепсия, със или без катаплексия. 68 пациенти са завършили първия 12-месечен период. 45, 38, 34 и 14 пациенти са завършили съответно 2-, 3-, 4- и 5-годишни периоди на проследяване.

Максималната доза, прилагана по време на проучването, е 36 mg/ден при 85% от пациентите. След 12-месечно лечение подобренията в EDS, оценени по скалата ESS при останалите пациенти са същите като тези, наблюдавани в другите изпитвания, проведени при пациенти, страдащи от нарколепсия. Намалението в средния ESS скор след една година лечение е -3,62 (SD 4,63).

След 12-месечно лечение с питолисант е отчетено подобрение по отношение на честотата на симптомите като пристъпи на сън, сънна парализа, катаплексия и халюцинации.

Не са установени основни съображения за безопасност. Наблюдаваните резултати по отношение на безопасността са подобни на тези, докладвани в предишни изпитвания, при които питолисант в доза 36 mg веднъж дневно е прилаган само в продължение на период до 3 месеца.

Педиатрична популация

Ефективността на питолисант до 36 mg веднъж дневно е проучена за лечение на нарколепсия със или без катаплексия при деца на възраст от 6 до 18 години в 8-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване с паралелни групи. В него са включени 110 пациенти (72 пациенти в групата с питолисант, 38 в групата с плацебо).

Приложението започва с доза 4,5 mg веднъж дневно, която според повлияването и поносимостта е увеличавана през 1-седмични интервали до 18 mg или 36 mg веднъж дневно. Пациентите с тегло под 40 kg остават с доза, не по-висока от 18 mg. Повечето пациенти (60%) достигат доза 36 mg веднъж дневно. 35 пациенти (31,8%) са на възраст от 6 до 11 години, а

75 пациенти (68,2%) са на възраст от 12 до 18 години. За да се оцени ефикасността на питолисант по отношение на прекомерната сънливост през деня (EDS) и катаплексията (CTP), като основен критерий за ефикасност е използван общият скор по скалата за нарколепсия Ullanlinna (Ullanlinna Narcolepsy Scale – UNS), оценен като промяна спрямо изходната стойност до края на двойнослепия период. Изчислената разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати (LS средни стойности) (SE) [95% CI] на UNS между групите на лечение (питолисант минус плацебо) е -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Вторичните крайни точки включват педиатричната скала за сънливост през деня (paediatric daytime sleepiness scale – PDSS), UNS-катаплексия (CTP) субскор и седмичната честота на катаплексия (weekly rate of cataplexy – WRC). Изчислената разликата в LS средните стойности (SE) [95% CI] на общия

PDSS скора между групите на лечение (питолисант минус плацебо) е -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. В подгрупата пациенти с нарколепсия тип 1, които не са имали минималното ниво на катаплексия, изисквано при включването (N=61 в групата с питолисант; N=29 в групата с плацебо), изчислената разлика между LS средните стойности (SE) [95% CI] на UNS субскора между групите на лечение (питолисант минус плацебо) e -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, a съотношението на честотите между WRC в групата с питолисант и WRC в групата с плацебо, коригирани спрямо изходните стойности, е в полза на питолисант (0,42 [95% CI: 0,18; 1,01], p=0,0540).

*измерени само при пациенти с нарколепсия тип I

Изходна стойност = [скор при първата визита (ден -14) + скор при втората визита (ден 0)]/2

Край на периода на лечение = [скор при шестата визита (ден 49) + скор при седмата визита (ден 56)]/2 SEM = стандартна грешка на средната стойност

Експозицията на питолисант при здрави доброволци е оценена в проучвания, включващи повече от 200 участници, които приемат дози питолисант до 216 mg при еднократно приложение и за период до 28 дни.

Абсорбция

Питолисант се абсорбира добре и бързо, като максималната концентрация в плазмата се достига приблизително три часа след приложението.

Разпределение

Питолисант показва висока степен на свързване със серумните протеини (>90 %) и приблизително еднакво разпределение между червените кръвни клетки и плазмата.

Биотрансформация

Метаболизирането на питолисант при хора е напълно охарактеризирано. Главните неконюгирани метаболити са хидроксилирани производни в няколко позиции и продукти на разцепване на питолисант, водещи до неактивни главни метаболити, представляващи карбоксилни киселини, които се откриват в урината и серума. Образуват се под действието на CYP3A4 и CYP2D6. Установяват се няколко конюгирани метаболита, главните от които

(неактивни) са два глицинови конюгата на киселинния метаболит на питолисант и един глюкуронид на кетонов метаболит на монохидрокси-ненаситен питолисант.

В чернодробни микрозоми питолисант и главните му метаболити не инхибират значително действието на цитохромите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 и CYP3A4, както и на изоформите на уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазите UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, при концентрации до 13,3 µM – ниво, което е значително по-високо от получаваното при терапевтични дози. Питолисант е инхибитор на CYP2D6 с умерено действие (IC50 = 2,6 µM).

Питолисант индуцира CYP3A4, CYP1A2 и CYP2B6 in vitro. Очакват се клинично значими взаимодействия със субстратите на CYP3A4 и CYP2B6 и въз основа на екстраполиране – със субстратите на UGT, CYP2C и P-gp (вж. точка 4.5).

In vitro проучвания показват, че питолисант не е нито субстрат, нито инхибитор на човешкия P-гликопротеин и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP). Питолисант не е субстрат на OATP1B1 или OATP1B3. В изследваната концентрация питолисант не е значим инхибитор на OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 или MATE2K. При концентрация

1,33 µM питолисант инхибира OCT1 (транспортери на органични катиони 1) над 50 %, а екстраполираната IC50 на питолисант е 0,795 µM (вж. точка 4.5).

Елиминиране

Полуживотът на питолисант в плазмата е 10 – 12 часа. При многократно прилагане се достига стационарно състояние след прием 5-6 дни, което увеличава нивото в серума с около 100 %. Интериндивидуалната вариабилност е сравнително голяма, като някои доброволци имат отличаващ се висок профил (без проблеми с поносимостта).

Елиминирането се извършва главно с урината (приблизително 63 %) чрез неактивен неконюгиран метаболит (BP2.951) и глицинов конюгиран метаболит. 25 % от дозата се екскретира с издишвания въздух, а малко количество (<3 %) се открива в изпражненията, където количеството питолисант или BP2.951 е пренебрежимо малко.

Линейност/нелинейност

При удвояване на дозата на питолисант от 27 на 54 mg AUC0-∞ се увеличава около 2,3 пъти. Специални популации

Старческа възраст

При пациентите на възраст от 68 до 80 години фармакокинетиката на питолисант не се различава от тази при по-младите пациенти (от 18 до 45 години). При възраст над 80 години кинетиката проявява леки различия без клинично значение. Има ограничени данни за старческата възраст. Затова дозирането трябва да се коригира съобразно състоянието на бъбреците и черния дроб на пациентите в старческа възраст (вж. точки 4.2 и 4.4).

Бъбречно увреждане

При пациенти с увредена бъбречна функция (стадий 2 до 4 съгласно международната класификация на хроничната бъбречна болест, т.е. креатининов клирънс между 15 и

89 ml/мин.) се наблюдава тенденция за увеличаване на Cmax и AUC 2,5 пъти без отражение върху полуживота (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A) няма значителни промени на фармакокинетиката в сравнение с нормални здрави доброволци. При пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B) AUC се увеличава 2,4 пъти, а

полуживотът се удвоява (вж. точка 4.2). Фармакокинетиката на питолисант след многократно приложение при пациенти с чернодробно увреждане все още не е оценявана.

Бавни CYP2D6 метаболизатори

Експозицията на питолисант при бавните CYP2D6 метаболизатори е по-висока както след единична доза, така и в стационарно състояние; Cmax и AUC(0-tau) са по-високи приблизително 2,7 и 3,2 пъти на Ден 1 и съответно 2,1 и 2,4 пъти на Ден 7. Полуживотът на питолисант в серума е по-дълъг при бавните CYP2D6 метаболизатори в сравнение с екстензивните метаболизатори.

Раса

Влиянието на расата върху метаболизма на питолисант не е оценявано.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на питолисант при доза 18 mg при деца на възраст от 6 до по-малко от

18 години с нарколепсия е проучена в многоцентрово изпитване с единична доза. В сравнение с експозицията при възрастни пациенти при популационен фармакокинетичен анализ с модел, зависещ от телесното тегло, системната експозиция на питолисант при доза 18 mg, оценена чрез Cmax и AUC0-10h, е около 3 пъти по-висока при деца с телесно тегло под 40 kg и 2 пъти по-висока при юноши с телесно тегло над 40 kg в сравнение с възрастни. Затова титрирането на дозата трябва да започва с най-ниската доза – 4,5 mg и дозата не трябва да надвишава 18 mg при деца с тегло под 40 kg (вж. точка 4.2).

Ядро на таблетката

Целулоза, микрокристална Кросповидон тип А

Талк

Магнезиев стеарат

Силициев диоксид, колоиден безводен Покритие

Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350

Талк

Неприложимо

Бутилка: 4 години

Блистера: 3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Бутилка:

Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от отваряне, защитена от деца полипропиленова капачка на винт със сушител (силикагел).

Бутилка с 30 или 90 филмирани таблетки.

Wakix 4,5 mg

Предлага се в опаковки, съдържащи 1 бутилка с 30 таблетки.

Wakix 18 mg

Предлага се в опаковки, съдържащи 1 бутилка с 30 таблетки или в опаковки, съдържащи 1 бутилка с 90 таблетки, или групови опаковки, съдържащи 90 (3 бутилки по 30) таблетки.

Блистера:

OPA/Al/PVC//Al блистера съдържащи 28, 30, или 90 таблетки

Wakix 4,5 mg:

Предлага се в опаковки, съдържащи 2 блистера по 14 таблетки, или в опаковки, съдържащи 2 блистера по 15 таблетки.

Wakix 18 mg:

Предлага се в опаковки, съдържащи 2 блистера по 14 таблетки, или в опаковки, съдържащи 2 блистера по 15 таблетки, или в опаковки, съдържащи 6 блистера по 15 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Няма специални изисквания.