Welireg 40 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства.

ATC код: L01XX74

Механизъм на действие

Белзутифан е инхибитор на транскрипционния фактор хипоксия-индуцируем фактор 2 алфа (hypoxia-inducible factor 2 alpha, HIF-2α). При нормални нива на кислород, HIF-2α е таргетиран за разграждане от VHL протеина. Нарушение във функцията на VHL протеина води до акумулиране на HIF-2α. В резултат на това, HIF-2α се транслоцира в ядрото и регулира експресията на гени, асоциирани с клетъчната пролиферация, с ангиогенезата и с туморния растеж. Белзутифан се свързва с HIF-2α, като при условия на хипоксия или нарушение във функцията на VHL протеина, белзутифан блокира интеракцията HIF-2α-HIF-1β, което води до намаляване на транскрипцията и експресията на таргетните гени на HIF-2α.

Фармакодинамични ефекти

Плазмените нива на еритропоетин (EPO) в кръвта са мониторирани при пациентите като фармакодинамичен маркер за инхибирането на HIF-2α. Наблюдавана е зависимост между редукцията в нивата на EPO и дозата/експозицията и показва наличието на ефект-плато върху редукцията при експозиции, постигнати с дози над 120 mg веднъж дневно. Максималната супресия на EPO е наблюдавана при последователно прилагане на дози белзутифан в продължение на 2 седмици (средно процентно намаление от изходно ниво приблизително 60%). Средните нива на EPO постепенно са се възстановили до изходните си стойности след 12-седмично лечение.

При препоръчаната доза белзутифан (120 mg веднъж дневно) не са наблюдавани клинично значими ефекти върху QTc интервала.

Клинична ефикасност

Клинично проучване при възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином (RCC) Ефикасността на белзутифан е оценена в LITESPARK-005, отворено, рандомизирано, контролирано с активно вещество Фаза 3 клинично проучване, сравняващо белзутифан с еверолимус при 746 пациенти с неоперабилен, локално авансирал или метастатичен RCC от светлоклетъчен тип, прогресирал на фона на терапия с инхибитори на контролните точки

PD-1/L1 и на VEGF-рецептор таргетни терапии, приложени последователно или в комбинация. Пациентите може да са получили до 3 предходни терапевтични схеми и трябва да имат измеримо заболяване съгласно RECIST v1.1. Проучването изключва пациенти с хипоксия, активни метастази в ЦНС и клинично значимо сърдечно заболяване. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават веднъж дневно или 120 mg белзутифан, или

10 mg еверолимус перорално. Рандомизирането е стратифицирано по рискови категории според Международния консорциум за бази данни за метастатичен RCC (International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (благоприятна спрямо междинна спрямо неблагоприятна) и по брой на предхождащи VEGF-рецептор таргетни терапии (1 спрямо 2- 3).

Пациентите са оценени радиологично през Седмица 9 от датата на рандомизиране, след което на всеки 8 седмици до Седмица 49, след което на всеки 12 седмици.

От всички 746 пациенти в LITESPARK-005, 369 са получили две или повече линии на лечение, включващи PD-(L)1 инхибитор и поне две VEGF таргетни терапии. Изходните характеристики при тези пациенти са: медиана на възрастта 63 години (диапазон: 33 до 82 години), 40 % на възраст 65 години и по-възрастни; 11 %на възраст 75 години и по-възрастни; 79 % мъже; 78 % бели; 12 % от азиатски произход; 1 % тъмнокожи или афро-американци; 42 % с функционален статус по ECOG 0 и 56 % с функционален статус по ECOG 1. Предхождащи линии на лечение: 17 % от пациентите са получили 2 , 81 % са получили 3 и 2 % са получили 4 предхождащи линии на лечение. Разпределението на пациентите по рискови категории според IMDC е 22 % благоприятна, 66 % междинна и 12 % неблагоприятна.

Първичните измерители на резултата за ефикасност са преживяемост без прогресия (ПБП) измерен чрез BICR съгласно RECIST v1.1 и обща преживяемост (ОП). Вторичните измерители на резултата за ефикасност включват честота на обективен отговор (ЧОО) и продължителност на отговора (ПО), измерени чрез BICR съгласно RECIST v1.1.

В общата популация, проучването демонстрира статистически значими подобрения на ПБП

(HR: 0,75 [95% CI 0,63, 0,90], p-стойност 0,00077) и ЧОО (21,9% спрямо 3,5%, p-

стойност < 0,00001) при пациентите рандомизирани на белзутифан, в сравнение с еверолимус при предварително определения междинен анализ (медиана на времето за проследяване

13,5 месеца [диапазон: 0,2 до 31,8 месеца]).

Таблица 3 обобщава ключовите измерители за ефикасност в подгрупата от пациенти, получили две или повече линии на лечение, включващи PD-(L)1 инхибитор и поне две VEGF таргетни

терапии в LITESPARK-005. Кривите на Kaplan-Meier за ПБП и ОП са показани съответно във Фигура 1 и Фигура 2.

Таблица 3: Резултати за ефикасност в LITESPARK-005 при пациенти, получили две или повече линии на лечение, включващи PD-(L)1 инхибитор и поне две VEGF-таргетни терапии

^* Въз основа на първия предварително определен междинен анализ (медниана на времето на проследяване 13,2 месеца), оценен от BICR.

^† От лимитиран за продукта (Kaplan-Meier) метод за цензуриране на данни.

‡ Въз основа на регресионен модел на Cox.

^¶ Въз основа на окончателния анализ (медиана на времето на проследяване 18,9 месеца).

+ Обозначава настоящия отговор NR = Не е достигната

Медианата на времето до отговор е 3,7 месеца (диапазон: 1,7- 16,6) в рамото на белзутифан и 3,0 месеца (диапазон: 1,8- 5,4) в рамото на еверолимус (медиана на времето за проследяване 13,5 месеца) в подгрупата от пациенти, които са получили две или повече линии на лечение, включващи PD-L(1) инхибитор и поне две VEGF-таргетни терапии в LITESPARK-005.

Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия по терапевтично рамо в LITESPARK-005 при пациенти, получили две или повече линии на лечение, включващи PD- (L)1 инхибитор и поне две VEGF-таргетни терапии

Преживяемост без прогресия (%)

Рамо на лечение Процент на ПБП Процент на ПБП HR (95% CI) на 6 месеца на 12 месеца

Време в месеци

* Медиана на времето за проследяване 13,2 месеца

Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост по терапевтично рамо в LITESPARK-005 при пациенти, получили две или повече линии на лечение, включващи PD- (L)1 инхибитор и поне две VEGF-таргетни терапии

Обща преживяемост (%)

Рамо на лечение Процент на ОП Процент на ОП HR (95% CI)

Брой на пациенти в риск

Белзутифан Еверолимус

Време в месеци

* Медиана на времето на проследяване 18,9 месеца

Клинично проучване при възрастни пациенти с тумори, асоциирани с болест на von Hippel-Lindau (VHL)

Ефикасността на белзутифан е изследвана в LITESPARK-004, отворено Фаза 2 клинично

проучване с 61 пациенти с болест на VHL, които имат поне един измерим солиден тумор на бъбрека (дефиниран съгласно RECIST v1,1) и които не се нуждаят от незабавна операция.

Пациентите могат също да имат и други VHL-асоциирани тумори, като ЦНС хемангиобластоми и pNET. Пациентите са получили доза 120 mg белзутифан веднъж дневно. Пациентите са оценени радиологично приблизително 12 седмици след започването на лечението и след това на всеки 12 седмици. Лечението продължава до прогресия на заболяването или до възникването на неприемлива токсичност. Пациентите е необходимо да са с функционален статус по ECOG 0 или 1. Проучването изключва пациенти, които имат какъвто и да е признак за метастатично заболяване, както за RCC така и за други VHL-асоциирани тумори, необходимост от незабавна хирургическа интервенция за лечение на тумора, каквато и да е голяма хирургическа процедура, извършена в последните 4 седмици преди включването в проучването, каквото и да е голямо сърдечно-съдово събитие в последните 6 месеца преди включването в проучването, или с предшестващи системни лечения за VHL асоцииран RCC.

Сред 61 пациенти, включени в LITESPARK-004, характеристиките на популацията са: медиана на възрастта 41 години, 3,3% на възраст 65 години и по-възрастни; 52,5% от мъжки пол;

90,2% бели; и 82,0% са с функционален статус по ECOG 0 и 16,4% са с функционален статус по ECOG 1. Седемдесет и седем процента от пациентите имат предходни хирургически интервенции за RCC. Други VHL-асоциирани тумори при пациентите включват лезии на панкреаса (100,0%), от които 36,1% са панкреатични невроендокринни тумори, ЦНС хемангиобластоми (82,0%) и ангиоми на ретината (19,7%).

Първичната крайна точка за ефикасност за лечението на VHL-асоциирания RCC е ЧОО, измерена чрез радиологична оценка съгласно RECIST v1.1, както е оценена от централен независим комитет за преглед (independent review committee, IRC). Допълнителни крайни точки за ефикасност включват ПО и времето до отговор. ЧОО и ПО при други VHL-асоциирани тумори са оценени като вторични крайни точки за ефикасност.

Таблица 4 обобщава резултатите за ефикасност при VHL-асоциирани RCC тумори в LITESPARK-004, въз основа на междинен анализ с медиана на времето на проследяване 49,7 месеца.

Таблица 4: Резултати за ефикасност при VHL-асоциирани RCC тумори в LITESPARK-004

Данни за ефикасност при медиана на времето на проследяване 49,7 месеца (крайна дата 3 април 2023)

* Отговор: Най-добър обективен отговор като потвърден пълен отговор или частичен отговор

† Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier

+ Обозначава настоящия отговор

NR = не е достигнатa

Крайни точки за ефикасност при лечението на други VHL-асоциирани тумори включват ЧОО и ПО, оценени от IRC съгласно RECIST v1.1. Тези резултати са показани на Таблица 5.

Таблица 5: Резултати за ефикасност на белзутифан при други VHL-асоциирани тумори

Данни за ефикасност при медиана на времето на проследяване 49,7 месеца (крайна дата 3 април 2023)

^* Отговор: Най-добър обективен отговор като потвърден пълен отговор или частичен отговор

† Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier

+ Обозначава настоящия отговор NR = Не е достигната

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с WELIREG във всички подгрупи на педиатричната популация при бъбречни неоплазми и болест на VHL (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).

Разрешаване под условие

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

Фармакокинетиката на белзутифан е сходна при здрави участници и при пациенти със солидни тумори, включително авансирал RCC. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, при пациентите, лекувани със 120 mg белзутифан, симулираната средна геометрична в стационарно състояние ^Cmax е ^{1,5 µg/ml (46%)} и ^AUC0-24hr е ^20,8 µg•час^{/ml (64%).} Стационарно състояние е постигнато след приблизително 3 дни.

Абсорбция

След перорално приложение на единична доза 120 mg белзутифан, пиковите плазмени ^{концентрации} (^{медиана на} Tmax) ^{на белзутифан са постигнати за 1 до 2 часа след прилагане на} дозата.

Ефект на храната

Приемът на висококалорична храна, богата на мазнини води до забавяне на достигането на пикова плазмена концентрация на белзутифан с около 2 часа, но не оказва ефект върху

експозицията ^(AUC). Наблюдавало се е леко понижаване на ^Cmax от ^24% след прием на висококалорична храна, богата на мазнини, като това не е от клинична значимост. По тази причина белзутифан може да бъде приеман без съображения за храната.

Разпределение

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, средният обем на разпределение (CV%) е 120 l (28,2%). Степента на свързване с плазмените протеини на белзутифан е 45%. Съотношението на концентрациите на белзутифан в кръв/плазма е 0,88.

Биотрансформация

Белзутифан се метаболизира основно от UGT2B17 и CYP2C19 и в по-малка степен от CYP3A4.

Както UGT2B17, така и CYP2C19 показват наличието на генетични полиморфизми (вж.

„Специални популации – пациенти, които са двойни слаби UGT2B17 и CYP2C19 метаболизатори“).

In vitro оценка на лекарствените взаимодействия

Белзутифан е субстрат на UGT2B17, CYP2C19 и CYP3A4. Активният транспорт не играе ключова роля във фармакокинетиката на белзутифан. Белзутифан не е инхибитор на CYP ензими, UGT ензими, нито на транспортери, с изключение на MATE2-K и потенциално на MATE1. Белзутифан не индуцира CYP1A2, но индуцира CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 по механизъм, зависим от концентрацията (вж. точка 4.5).

Елиминиране

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, средният (CV%) клирънс е 5,89 l/час (60,6%) и средният елиминационен полуживот е приблизително 14 часа.

След перорално приложение на маркиран с радоактивен изотоп белзутифан при здрави учатници, приблизително 49,6% от дозата е екскретирана с урината и 51,7% е екскретирана с фекалиите (основно като неактивни метаболити). Приблизително 6% от дозата е установена в урината под формата на изходното лекарство.

Линейност

Плазмената ^Cmax и ^AUC се увеличават пропорционално при дозов интервал от ^{40 mg} до ^{120 mg.}

Специални популации

Бъбречно увреждане

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на белзутифан при здрави участници и при пациенти с раково заболяване, не са наблюдавани клинично значими разлики в средната експозиция на белзутифан между участниците с нормална бъбречна функция и участниците с лека и умерена степен на бъбречно увреждане (оценено според стойността на гломерулната филтрация (estimated glomerular filtration ratio, eGFR)). В отделно фармакокинетично проучване, ^{експозицията на белзутифан (AUC}0-INF^{)при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване е} намаляла с 6% и се е увеличила с 14% съответно преди и след хемодиализа (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на белзутифан при здрави участници и при пациенти с раково заболяване, не са наблюдавани клинично значими разлики в средната експозиция на белзутифан между участниците с нормална чернодробна функция (общ билирубин и AST ≤ ГГН) и при тези с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или общ билирубин > 1 до 1,5 x ГГН и каквато и да е стойност ^{на AST).В отделно фармакокинетично проучване, експозицията на белзутифан(AUC}0-INF^)се увеличава с 52% при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B). Не

са провеждани проучвания при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Двойни слаби UGT2B17 и CYP2C19 метаболизатори

Пациентите, които са двойни слаби UGT2B17 и CYP2C19 метаболизатори имат по-високи експозиции на белзутифан, което води до увеличаване на честотата и тежестта на нежеланите реакции на белзутифан и тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани (вж.

точка 4.4 и 4.8).

Белзутифан се метаболизира основно от UGT2B17 and CYP2C19. Активността на тези ензими варира между участниците, носещи различни генетични варианти, което може да се отрази върху концентрациите на белзутифан. Слаби метаболизатори са участници, за които се смята, че имат ниска до липсваща ензимна активност. При пациенти, които са двойни слаби UGT2B17 и CYP2C19 метаболизатори, CYP3A4 може да е основен елиминационен път.

Приблизително 15% от бeлите, 11% от латиноамериканците, 6% от афроамериканците, 38% от южноазиатците и 69% от източноазиатците са слаби UGT2B17 метаболизатори. Приблизително 2% от белите, 1% от латиноамериканците, 5% от афроамериканците, 8% от южноазиатците и 13% от източноазиатците са слаби CYP2C19 метаболизатори. Приблизително 0,4% от белите, 0,1% от латиноамериканците, 0,3% от афроамериканците, 3% от южноазиатците и 9% от източноазиатците са двойни слаби UGT2B17 и CYP2C19 метаболизатори. Очакваните честоти на UGT2B17, CYP2C19, и на двойните слаби UGT2B17 и CYP2C19 метаболизатори за японската популация са съответно приблизително 77%, 19% и 15%. Очакваните честоти на UGT2B17, CYP2C19, и на двойните UGT2B17 и CYP2C19 слаби метаболизатори за популацията на САЩ са съответно приблизително 16%, 3% и 0,5% въз основа на обявения дял на основните расови/етнически групи в населението на САЩ.

Влиянието на слабите CYP2C19 и UGT2B17 метаболизатори върху експозицията на белзутифан е оценено в популационен ФК анализ. Въз основа на популационния ФК модел, пациентите, които са CYP2C19, UGT2B17, или двойни UGT2B17 и CYP2C19 слаби метаболизатори, се предвижда да имат съответно 1,3-, 2,7- или 3,3 пъти по-високи експозиции

(^{стационарно състояние} AUC0-24hr), ^{в сравнение с типичния референтен пациент} (UGT2B17

екстензивен метаболизатор, CYP2C19 екстензивен/междинен метаболизатор) за препоръчителната доза. Не се налага корекция на дозата въз основа на анализите за ефикасност и безопасност на отношението експозиция-отговор и въз основа на профила полза-риск.

Ефекти на възрастта, пола, етническата принадлежност, расата и телесното тегло

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, възрастта (диапазон: 19 до 90 години), полът, етническата принадлежност, расата и телесното тегло (диапазон: 42,1 до 166 кг) нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на белзутифан. Възможно е потенциални разлики в експозицията сред различните раси да се дължат на различни честоти на метаболизиращите ензими (вж. „Специални популации – Двойни UGT2B17 и CYP2C19 слаби метаболизатори“).

Ядро на таблетката

Хипромелоза ацетат сукцинат Микрокристална целулоза (E460) Манитол (E421)

Кроскармелоза натрий (E468)

Силициев диоксид, колоиден безводен (E551)

Магнезиев стеарат (E470b)

Филмово покритие

Поливинилов алкохол (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол (E1521)

Талк (E553b)

Индиго кармин алуминиев лак (E132)

Неприложимо.

4 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

Алуминий/алуминий блистери.

Опаковка, съдържаща 90 (три картонени опаковки по 30 таблетки) филмирани таблетки.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.