Jascayd 9 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Jascayd 9 mg
Jascayd е показан за лечение на възрастни пациенти с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ).
Jascayd е показан за лечение на възрастни пациенти с прогресираща белодробна фиброза (ПБФ).
Лечението трябва се започне от лекар с опит в лечението на заболяванията, за които Jascayd е одобрен.
Дозировка
Препоръчителната доза е 18 mg два пъти дневно, прилагани през приблизително 12 часа.
Въз основа на индивидуалната поносимост на пациентите към нежеланите реакции диария или намаляване на теглото (вж. точка 4.4 и точка 4.8) и въз основа на очакваната полза от лечението с нерандомиласт (вж. точка 5.1) дозата може да се намали до 9 mg два пъти дневно (освен при пациенти, използващи съпътстващо пирфенидон или силни, или умерени индуктори на цитохром P450 3A (CYP3A), вж. точка 4.5). Когато нежеланата реакция отшуми или е достатъчно контролирана, лечението може да се възобнови при препоръчителната доза 18 mg два пъти дневно.
Съпътстваща употреба със силни CYP3A инхибитори
Ако се използва съпътстващо със силни CYP3A инхибитори, дозата трябва да се намали до 9 mg два пъти дневно (вж. точка 4.5).
Съпътстваща употреба със силни или умерени CYP3A индуктори
При съпътстваща употреба със силни или умерени CYP3A индуктори препоръчителната доза е 18 mg два пъти дневно и не трябва да се намалява до 9 mg два пъти дневно (вж. точка 4.5).
Съпътстваща употреба с пирфенидон
Съпътстващата употреба с пирфенидон намалява експозицията на нерандомиласт с приблизително 50 % (вж. точка 4.5). При пациенти, използващи пирфенидон препоръчителната доза е 18 mg два пъти дневно и не трябва да се намалява до 9 mg два пъти дневно.
Пропусната доза
Ако е пропусната доза, следващата доза трябва да се приеме съгласно планирания график. Пациентът не трябва да приема допълнителна доза. Не трябва да се надвишава препоръчителната максимална доза 18 mg два пъти дневно.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR ≥ 15 и < 90 ml/min, въз основа на формулата на CKD-EPI) (вж. точка 5.2).
Не се препоръчва лечение на пациенти с терминална бъбречна недостатъчност
(eGFR < 15 ml/min). Фармакокинетиката, безопасността и ефикасността на нерандомиласт при такива пациенти не са изследвани.
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека (клас A по Child-Pugh) или умерена (клас B по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Не се препоръчва лечение на пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Фармакокинетиката, безопасността и ефикасността на нерандомиласт при такива пациенти не са изследвани.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Jascayd е за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода. Jascayd може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Алтернативен начин на приложение
При пациенти, които трудно поглъщат цялата таблетка, тя може да се диспергира в чаша с приблизително 100 ml негазирана питейна вода със стайна температура. Не трябва да се използват други течности. Таблетката трябва да се пусне във водата, без да се разтрошава, и трябва да се разбърква периодично в продължение на около 15-20 min, докато таблетката се диспергира на много малки частици (таблетките няма да се разтворят напълно). Получената дисперсия трябва да се изпие в рамките на 2 часа от смесването. Ако дисперсията не се изпие веднага, пациентите трябва отново да я разбъркат преди да я изпият. Чашата трябва да се изплакне с приблизително 100 ml вода, която също трябва да се изпие, за да се гарантира, че е приложена цялата доза.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Диария, гадене и понижен апетит
В клинични изпитвания често съобщавани нежелани реакции са диария, гадене и понижен апетит (вж. точка 4.8), особено при пациенти, получаващи нерандомиласт в комбинация с нинтеданиб или пирфенидон. При повечето пациенти тези нежелани реакции са леки до умерени по тежест. Пациентите трябва да се наблюдават, а нежеланите реакции да се овладяват с подходящо симптоматично лечение, като хидратация и антидиарийни или антиеметични лекарствени продукти, според необходимостта. Намаляването на фоновото лечение с нинтеданиб или пирфенидон трябва да се извършва съобразно препоръките в съответните КХП. Необходимо е повишено внимание при изтощени пациенти със съществуващи стомашно-чревни симптоми или които са имали преди значими стомашно-чревни нежелани реакции при прием на нинтеданиб или пирфенидон. Ако при пациентите с тежка или персистираща диария, гадене или понижен апетит няма отговор на симптоматично лечение, намаляване на дозата (вж. точка 4.2) или прекъсване на лечението, лечението с нерандомиласт трябва да се преустанови.
Намаляване на теглото
Лечението с нерандомиласт се свързва със зависима от дозата загуба на тегло, особено при съпътстваща употреба на нинтеданиб. Телесното тегло трябва да се следи редовно по време на терапия. Ако необяснимата загуба на тегло прогресира или породи клинични съображения, лечението трябва да се оцени повторно и да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Нерандомиласт трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с поднормено тегло или със заболявания, при които допълнителната загуба на тегло може да е нежелателна по медицински причини (вж. точка 4.8).
Психични разстройства
Психичните разстройства са често срещано съпътстващо заболяване при пациенти с ИБФ и ПБФ. Събития на психично разстройство, включително много редки случаи на суицидна идеация и поведение, са съобщавани в клиничните проучвания на нерандомиласт във всички терапевтични групи. Препоръчва се рутинно наблюдение за психични разстройства.
Помощни вещества с известно действие
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Въз основа на оценка in vitro нерандомиласт се метаболизира главно чрез CYP3A и е субстрат на P-гликопротеина (P-gp).
Ефекти на други продукти върху нерандомиласт
Силни инхибитори на CYP3A
| Клинично въздействие: | При едновременно приложение на единична доза 6 mg нерандомиласт с многократни дози итраконазол (двоен силен инхибитор на CYP3A и на P‑gp) при здрави доброволци експозицията на нерандомиласт се повишава 2,2 пъти по отношение на AUC и 1,3 пъти по отношение на Cmax. |
| Интервенция: | При съпътстваща употреба със силни CYP3A инхибитори дозата трябва да се намали до 9 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2). |
| Примери: | Кларитромицин, итраконазол, ритонавир |
Силни или умерени индуктори на CYP3A
| Клинично въздействие: | При едновременно приложение на единична доза 18 mg нерандомиласт с многократни дози карбамазепин (силен индуктор на CYP3A) при здрави доброволци експозицията на нерандомиласт намалява с 51 % по отношение на AUC и с 31 % по отношение на Cmax.При едновременно приложение на единична доза 18 mg нерандомиласт с многократни дози бозентан (умерен индуктор на CYP3A) при здрави доброволци експозицията на нерандомиласт намалява с 41 % по отношение на AUC и с 15 % по отношение на Cmax. |
| Интервенция: | При едновременно приложение със силни или умерени индуктори на CYP3A препоръчителната доза е 18 mg два пъти дневно и не трябва да се намалява до 9 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2). |
| Примери: | Карбамазепин, жълт кантарион, рифампицин, фенитоин, бозентан, метамизол |
Пирфенидон
| Клинично въздействие: | Съпътстващата употреба с пирфенидон намалява експозицията на нерандомиласт с приблизително 50 % въз основа на Ctrough,ss, наблюдавано в проучване фаза 3 при пациенти с ИБФ. Въз основа на данни in vitro пирфенидон може да индуцира активността на CYP3A, което води до намалена експозиция на нерандомиласт. При едновременно приложение на нерандомиласт с пирфенидон при пациенти с ИБФ в това изпитване фаза 3 не се наблюдава ефикасност при дозата 9 mg, но се наблюдава намаляване на влошаването на форсирания витален капацитет (ФВК) при дозата 18 mg (вж. точка 5.1). |
| Интервенция: | При пациенти, използващи пирфенидон, препоръчителната доза е 18 mg два пъти дневно и не трябва да се намалява до 9 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2). |
Нинтеданиб
Съпътстващата употреба с нинтеданиб не променя експозицията на нерандомиласт въз основа на най-ниските концентрации в стационарно състояние.
Ефекти на нерандомиласт върху други продукти
При съпътстваща употреба с нерандомиласт не се наблюдават клинично значими разлики във фармакокинетиката на следните активни вещества: пирфенидон, нинтеданиб и перорален мидазолам (субстрат на CYP3A4). Въз основа на резултатите при съпътстваща употреба с мидазолам не се очаква нерандомиласт да намали или да увеличи системната експозиция на други лекарствени продукти, метаболизирани главно чрез CYP3A, напр. перорални контрацептиви.
Контрацепция
Въз основа на резултатите от проучвания при животни нерандомиласт може да причини загуба на бременност (вж. точка Бременност по-долу и точка 5.3).
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване и да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението.
Бременност
Липсват данни от употребата на нерандомиласт при бременни жени. Въз основа на находки при проучванията при животни нерандомиласт може да причини загуба на бременност (вж.
точка 5.3).
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато приемат Jascayd. Jascayd не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Пациентките трябва да бъдат съветвани да уведомят своя медицински специалист, ако забременеят или подозират, че може да са бременни по време на терапия с Jascayd. Бременните жени и жените с детероден потенциал трябва да бъдат уведомени за потенциалния риск от фетална загуба.
Кърмене
Липсват данни за наличието на нерандомиласт в кърмата или за неговите ефекти върху кърменото дете или производството на кърма. От проучванията при плъхове са получени данни за екскреция на нерандомиласт в млякото (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Jascayd.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на нерандомиласт върху фертилитета при хора. Не се наблюдават ефекти върху фертилитета при мъжки и женски плъхове при 4 пъти по-висока експозиция от тази при хора (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са диария и понижаване на теглото. Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 1 е показана честотата на нежеланите реакции въз основа на 52-седмични данни от две рандомизирани, плацебо-контролирани, двойнослепи клинични изпитвания фаза III (FIBRONEER-IPF при ИБФ и FIBRONEER-ILD при ПБФ) с приложение на нерандомиласт два пъти дневно при дози 9 mg или 18 mg. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) по MedDRA.
Честотата е дефинирана като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1. Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Категория по честота | |
| ИБФб | ПБФ | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Понижен апетит | Чести | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Диарияa | Много чести | Много чести |
| Гадене | Чести | Чести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в гърба | Чести | Чести |
| Изследвания | Намаляване на теглотоа | Чести | Чести |
а вижте раздел Описание на избрани нежелани реакции
б Честотата е изчислена без да се включват пациентите в групата на доза 9 mg, които получават съпътстващо пирфенидон, тъй като комбинацията не е препоръчителна поради клинично значимо взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“ (вж. точка 4.2 и точка 4.5).
Описание на избрани нежелани реакции
Диария
При повечето пациенти, лекувани с нерандомиласт, диарията е лека до умерено тежка и като цяло възниква в рамките на първите 3 месеца от лечението.
Повечето случаи се овладяват със симптоматична терапия с антидиарийно средство и, ако е приложимо, с намаляване на фоновата терапия с нинтеданиб или пирфенидон.
Тежка диария се съобщава по-често при пациенти, получаващи нерандомиласт в комбинация с нинтеданиб.
Честотата на диария зависи от наличието и типа на фоновото лечение (вж. Таблица 2).
Таблица 2. Честота на диария по подгрупи според фоновото лечение през 52-седмичния период на изпитването FIBRONEER-IPF (при пациенти с ИБФ) и изпитването FIBRONEER-ILD (при пациенти с ПБФ)
| ИБФ (FIBRONEER-IPF) | ПБФ (FIBRONEER-ILD) | |||||
| Плацебо | Нерандомиласт 9 mg bid | Нерандомиласт 18 mg bid | Плацебо | Нерандомиласт 9 mg bid | Нерандомиласт 18 mg bid | |
| Без фоново лечение | 8% | 17% | 26% | 16% | 15% | 27% |
| Фоноволечение с нинтеданиб | 27% | 49% | 62% | 36% | 48% | 49% |
| Фоново лечение с пирфенидон | 8% | n.a.a | 23% | n.a.б | n.a.б | n.a.б |
a Не е приложимо, тъй като нерандомиласт 9 mg bid не е препоръчителната доза при пациенти, получаващи пирфенидон
б Не е приложимо, тъй като пирфенидон не е разрешен като фоново лечение в изпитването FIBRONEER-ILD.
bid = два пъти дневно
ИБФ
При пациентите, лекувани в изпитването FIBRONEER-IPF, без фоново лечение за ИБФ, не се съобщава за тежки случаи на диария; при фоново лечение с нинтеданиб за такива случаи се съобщава при 5% от пациентите на доза 18 mg, при 2% на доза 9 mg и при < 1% на плацебо; при фоново лечение с пирфенидон няма съобщени случаи.
Диарията е най-честата нежелана реакция, свързана с преустановяване на лечението и възниква най-често при фоново лечение с нинтеданиб. Без фоново лечение за ИБФ преустановяване на лечението настъпва при 1% от пациентите на доза 18 mg и не се съобщава при пациентите на
доза 9 mg или плацебо; при фоново лечение с нинтеданиб преустановяване на лечението настъпва при 13% от пациентите на доза 18 mg, при 2% на доза 9 mg и при 1% на плацебо; при фоново лечение с пирфенидон не се съобщава за преустановяване на лечението при пациентите на доза 18 mg или плацебо.
ПБФ
При пациентите, лекувани в изпитването FIBRONEER-ILD, без фоново лечение с нинтеданиб, не се съобщава за тежки случаи на диария; при фоново лечение с нинтеданиб за такива случаи се съобщава при 2% от пациентите на доза 18 mg, при 1% на доза 9 mg и при < 1% на плацебо.
Диарията е най-честата нежелана реакция, свързана с преустановяване на лечението и възниква най-често при фоново лечение с нинтеданиб. Без фоново лечение с нинтеданиб преустановяване на лечението настъпва при 1% от пациентите на доза 18 mg и не се съобщава при пациентите на доза 9 mg или плацебо; при фоново лечение с нинтеданиб преустановяване на лечението настъпва при 4% от пациентите на доза 18 mg, при 3% на доза 9 mg и при 1% на плацебо.
Намаляване на теглото
В клинични изпитвания намаляване на теглото започва да се наблюдава след втората седмица на лечение и се стабилизира след 12 седмици лечение.
ИБФ
В изпитването FIBRONEER-IPF средната абсолютна промяна на телесното тегло от изходното ниво до седмица 52 е -2,6 kg при пациентите, лекувани с нерандомиласт 18 mg, -2,4 kg при пациентите, лекувани с нерандомиласт 9 mg, и -1,8 kg при пациентите, получаващи плацебо.
Честотата на намаляване на теглото зависи от наличието и типа на фоновото лечение за ИБФ: без фоново лечение за ИБФ – 7% при доза 18 mg, 1% при доза 9 mg и 6% при плацебо; при фоново лечение с нинтеданиб – 16% при доза 18 mg, 13% при доза 9 mg и 11% при плацебо; при фоново лечение с пирфенидон – 5% при доза 18 mg и плацебо.
ПБФ
В изпитването FIBRONEER-ILD средната абсолютна промяна на телесното тегло от изходното ниво до седмица 52 е -3,2 kg при пациентите, лекувани с нерандомиласт 18 mg, -2,0 kg при пациентите, лекувани с нерандомиласт 9 mg, и -2,0 kg при пациентите, получаващи плацебо.
Честотата на намаляване на теглото зависи от наличието или липсата на фоново лечение с нинтеданиб: без фоново лечение с нинтеданиб – 10% при доза 18 mg, 5% при доза 9 mg и 4% при плацебо; при фоново лечение с нинтеданиб – 11% при доза 18 mg, 9% при доза 9 mg и 8% при плацебо.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
При клинични изпитвания единични дози до 48 mg нерандомиласт са проучени при здрави доброволци без данни за дозолимитираща токсичност. Има съобщения за случайно предозиране при пациенти, получавали дози до 72 mg/ден в продължение на до 17 дни.
Наблюдаваните нежелани реакции съответстват на установения профил на безопасност на нерандомиласт.
Терапия
В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се наблюдава за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се приложи подходящо симптоматично лечение.
Фармакологични свойства - Jascayd 9 mg
Фармакотерапевтична група: Селективни имуносупресори, ATC код: L04AA61 Механизъм на действие
Нерандомиласт е селективен инхибитор на фосфодиестераза 4 (phosphodiesterase 4, PDE4) с преференциално инхибиране на изоензима PDE4B спрямо PDE4A, C и D. Има 9 пъти по-висока селективност спрямо тази към PDE4D, 24 пъти по-висока селективност спрямо тази към PDE4A и 870 пъти по-висока селективност спрямо тази към PDE4C въз основа на in vitro данни. При препоръчителните дози може да се очаква инхибиране на PDE4B и по-слабо инхибиране на PDE4D. PDE4 хидролизира и деактивира цикличния аденозинмонофосфат (цАМФ).
Нерандомиласт проявява както антифибротични, така и имуномодулаторни ефекти, като преференциалното инхибиране на PDE4B повишава вътреклетъчните нива на цАМФ и намалява експресията на профибротичните растежни фактори и възпалителните цитокини, които са свръхекспресирани при белодробна фиброза.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
При единични дози нерандомиласт до 48 mg (2,2 пъти очакваната експозиция при Cmax,ss при максималната препоръчителна доза при хора) не се наблюдава клинично значимо удължаване на QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Идиопатична белодробна фиброза (ИБФ)
В едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване (FIBRONEER-IPF) са оценени клиничната ефикасност и безопасността на нерандомиласт при възрастни пациенти с ИБФ, със или без фоново лечение с нинтеданиб или пирфенидон. От пациентите се е изисквало да имат форсиран витален капацитет (ФВК) по-голям или равен на 45 % от предвидената стойност и дифузионен капацитет на белите дробове за въглероден оксид (DLCO) по-голям или равен на 25 % от предвидената нормална стойност, коригирана за хемоглобин (Hb).
1 177 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават нерандомиласт 9 mg два пъти дневно, нерандомиласт 18 mg два пъти дневно или плацебо два пъти дневно в продължение на най-малко 52 седмици. Рандомизацията е стратифицирана по наличието на
лечение с нинтеданиб или пирфенидон спрямо липсата на такива фонови лечения на изходното ниво. Първичната крайна точка на изпитването е абсолютната промяна от изходното ниво във ФВК в ml на седмица 52 в сравнение с плацебо. Основната вторична крайна точка е времето до първата поява на всеки от компонентите на съставната крайна точка: първа остра екзацербация на ИБФ, първа хоспитализация поради респираторни причини или настъпване на смърт за периода на изпитването. Медианата на времето на проследяване на пациентите е 14,6 месеца към момента на основния анализ и 17,0 месеца при анализа в края на изпитването.
Проучваната популация се състои от 83 % мъже и 17 % жени със средна възраст 70 години (диапазон: 42 до 90 години). 31 % от пациентите са на възраст 75 и повече години. 68 % от проучваната популация са с европейски произход, 32 % с азиатски произход и 0,5 % - чернокожи/с афроамерикански произход. Белодробна хипертония се съобщава при 3 % от пациентите на изходно ниво. 78 % от пациентите са на постоянно лечение с нинтеданиб (46 %) или с пирфенидон (32 %), а 22 % не са на нито едно от тези лечения (15 % от пациентите не са лекувани, а 8 % са прекратили лечението с нинтеданиб или с пирфенидон преди това). На изходно ниво средната стойност на ФВК е 2 843 ml и 78 % от предвидената нормална стойност. Пациентите, получаващи фоново лечение с нинтеданиб или пирфенидон, са с по-напреднало заболяване на изходно ниво в сравнение с пациентите, които не получават фоново лечение, намиращо отражение в по-ниска средна стойност на ФВК като % от предвидената (77 % спрямо 82 %), по-ниска стойност на DLCO като % от предвидената (50 % спрямо 55 %), по-голяма средна продължителност на времето от първото диагностициране (3,7 години спрямо
2,8 години) и по-честа употреба на допълнителен кислород (23 % спрямо 16 %).
Промяна от изходното ниво във ФВК
Като цяло по отношение на първичната крайна точка - абсолютна промяна от изходното ниво във ФВК (в ml) на седмица 52, при пациентите, получаващи нерандомиласт, има статистически значимо подобрение в сравнение с пациентите, получаващи плацебо. Коригираната средна стойност на влошаването при пациентите, получаващи 18 mg или 9 mg нерандомиласт два пъти дневно, е съответно -115 ml и -139 ml, докато в групата на плацебо наблюдаваната коригирана средна стойност на влошаването е -183 ml. Съответната разлика в лечението в сравнение с групата на плацебо е 69 ml (95 % ДИ: 30, 107; p-стойност: 0,0005) и 45 ml (95 % ДИ: 6, 83;
p-стойност: 0,0222).
Наблюдава се взаимодействие от типа “лекарство-лекарство” при пациентите, получаващи пирфенидон като фоново лечение на ИБФ (вж. точка 4.5). При такива пациенти не се наблюдава ефект от лечението, когато получават 9 mg нерандомиласт два пъти дневно.
Резултатите по отношение на първичната крайна точка в общата популация и според фоновото лечение на ИБФ при дозите 18 mg и 9 mg нерандомиласт, спрямо съответстващо плацебо, са представени съответно на Фигура 1 и Фигура 2.
Фигура 1. Абсолютна промяна от изходното ниво във ФВК (ml) на седмица 52 в проучването FIBRONEER-IPF при пациентите, получаващи 18 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо.
За пациентите, починали преди седмица 52, е приписана стойността “10-ти процентил” за промяната от изходното ниво.
bid = два пъти дневно
Фигура 2. Абсолютна промяна от изходното ниво във ФВК (ml) на седмица 52 в проучването FIBRONEER-IPF при пациенти, получаващи 9 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо.
За пациентите, починали преди седмица 52, е приписана стойността “10-ти процентил” за промяната от изходното ниво.
bid = два пъти дневно
На Фигура 3 е показана промяната във ФВК от изходното ниво във времето при пациентите, получаващи нерандомиласт 18 mg два пъти дневно, в сравнение със съответстващо плацебо. При нанасяне върху диаграмата на средната стойност на коригираната промяна от изходното ниво във ФВК във времето кривите започват да се разделят на седмица 2 и продължат да се отклоняват до седмица 52 и след това. Този ефект във времето се наблюдава последователно в подгрупите по фоново лечение на ИБФ.
Фигура 3. Промяна от изходното ниво във ФВК (ml) във времето при пациенти, получаващи 18 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, в проучването FIBRONEER-IPF.
bid = два пъти дневно
Време до първата остра екзацербация на ИБФ, първата хоспитализация поради респираторни причини или настъпване на смърт
Основната вторична съставна крайна точка е времето до първото събитие на остра екзацербация на ИБФ, хоспитализация поради респираторни причини или настъпване на смърт в хода на изпитването. Острата екзацербация на ИБФ се определя като остро влошаване или развитие на диспнея, обикновено с продължителност под 1 месец, компютърна томография с новопоявила се двустранна непрозрачност тип „матово стъкло“ и/или консолидация, насложена на фон, съответстващ на ИБФ, и влошаване, което не може напълно да се обясни със сърдечна недостатъчност или претоварване с течности. Не са оценявани нито остри екзацербации на ИБФ, нито хоспитализации поради респираторни причини. Като цяло няма статистически значима разлика в лечението при групите на нерандомиласт 18 mg или 9 mg, в сравнение с плацебо, по отношение на основната вторична съставна крайна точка. Към момента на основния анализ възникнали събития на основната вторична крайна точка има при 85 пациенти (22 %) в групата на 18 mg, при 79 пациенти (20 %) в групата на 9 mg и при 80 пациенти (20 %) в групата на плацебо. В сравнение с плацебо коефициентът на риск (HR) по отношение на времето до първото събитие е 1,17 (95 % ДИ: 0,86; 1,59; p = 0,3102) при дозата 18 mg и 1,03
(95 % ДИ: 0,75; 1,41; p = 0,8568) при дозата 9 mg.
Вижте Фигура 4 и Фигура 5 за резултатите от лечението с нерандомиласт 18 mg и 9 mg спрямо плацебо по отношение на основната вторична крайна точка и нейните компоненти за периода на проучването FIBRONEER-IPF към момента на анализа в края на изпитването.
Фигура 4. Остра екзацербация на ИБФ, хоспитализация поради респираторни причини или настъпване на смърт при пациенти, получаващи 18 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, за периода на проучването FIBRONEER-IPF.
bid = два пъти дневно
Фигура 5. Остра екзацербация на ИБФ, хоспитализация поради респираторни причини или настъпване на смърт при пациенти, получаващи 9 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, за периода на проучването FIBRONEER-IPF.
Представени са резултатите за цялата популация на лечение с нерандомиласт 9 mg два пъти дневно, спрямо съответстващо плацебо.
bid = два пъти дневно
При анализа в края на изпитването смърт е настъпила при 26 пациенти (7 %) в групата на 18 mg, 36 пациенти (9 %) в групата на 9 mg и 42 пациенти (11 %) в групата на плацебо. В
сравнение с плацебо коефициентът на риск по отношение на времето до настъпване на смърт е 0,66 (95 % ДИ: 0,41; 1,08) при дозата 18 mg и 0,95 (95 % ДИ: 0,61; 1,49) при дозата 9 mg.
На Фигура 6 и Фигура 7 е показан анализът на времето до настъпване на смърт за периода на цялото изпитване (анализ в края на изпитването), съответно при групите на лечение при доза 18 mg и 9 mg нерандомиласт, спрямо съответстващо плацебо, при подгрупите според фоновото лечение.
Фигура 6. Време до настъпване на смърт при пациенти, получаващи 18 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, за периода на проучването FIBRONEER-IPF.
bid = два пъти дневно
Фигура 7. Време до настъпване на смърт при пациенти, получаващи 9 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, за периода на проучването FIBRONEER-IPF.
Представени са резултатите за цялата популация на лечение с нерандомиласт 9 mg два пъти дневно, спрямо съответстващо плацебо.
bid = два пъти дневно
Прогресираща белодробна фиброза (ПБФ)
В едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване (FIBRONEER-ILD) са оценени клиничната ефикасност и безопасността на нерандомиласт при възрастни пациенти с ПБФ. Пациентите с ПБФ се избират за участие, ако са със значима фиброза (повече от 10 % характеристики на фиброза) при компютърна томография с висока разделителна способност (high resolution computed tomography, HRCT) и клинични признаци на прогресия (определена като влошаване на форсирания витален капацитет (ФВК) по-голямо или равно на 10 %, влошаване на ФВК по-голямо или равно на 5 % и под 10 % с влошаване на дихателните симптоми или на образните изследвания, или влошаване на дихателните симптоми и влошаване на образните изследвания, всички през 24-те месеца преди скрининга). От пациентите се е изисквало да имат ФВК по-голям или равен на 45 % от предвидената стойност и дифузионен капацитет на белите дробове за въглероден оксид (DLCO) по-голям или равен на 25 % от предвидената нормална стойност, коригирана за хемоглобин (Hb). Подходящите пациенти са или не са на постоянно фоново лечение с нинтеданиб. 1 178 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават нерандомиласт 9 mg два пъти дневно, нерандомиласт 18 mg два пъти дневно или плацебо два пъти дневно в продължение на най-малко 52 седмици.
Рандомизацията е стратифицирана според наличието или липсата на фоново лечение с нинтеданиб и по характеристиките на изображението при компютърна томография с висока разделителна способност (HRCT) (характеристики на обикновена интерстициална пневмония (ОИП) или ОИП-подобни характеристики на фиброза спрямо други характеристики на фиброза) при централен преглед.
Първичната крайна точка на изпитването е абсолютната промяна от изходното ниво във ФВК в ml на седмица 52 в сравнение с плацебо. Основната вторична крайна точка е времето до първата поява на всеки от компонентите на съставната крайна точка: първа остра екзацербация на интерстициална белодробна болест (ИББ), първа хоспитализация поради респираторни
причини или смърт в хода на изпитването. Медианата на времето на проследяване на пациентите е 15,4 месеца към момента на основния анализ и 17,2 месеца при анализа в края на проучването.
Проучваната популация се състои от 56 % мъже и 44 % жени със средна възраст 66 години (диапазон: 26 до 88 години). 20 % от пациентите са на възраст 75 и повече години. 58 % от проучваната популация са с европейски произход, 39 % с азиатски произход и 1 % - чернокожи/с афроамерикански произход. Белодробна хипертония се съобщава при 5 % от пациентите на изходно ниво.
44 % от пациентите са на постоянно лечение с нинтеданиб, а 56 % не са лекувани с нинтеданиб (44 % от пациентите не са лекувани, а 12 % са прекратили лечението с нинтеданиб преди това). При HRCT на изходно ниво 71 % от пациентите са с ОИП или ОПИ-подобни характеристики на фиброза, а 29 % са с други характеристики на фиброза. Клиничните диагнози на подлежащото заболяване при ИББ са автоимунна ИББ (28 %), хиперсензитивен пневмонит (20 %), некласифицирана идиопатична интерстициална пневмония (20 %), идиопатична неспецифична интерстициална пневмония (19 %) и други ИББ (14 %). На изходно ниво средната стойност на ФВК е 2 353 ml и 70 % от предвидената нормална стойност. Пациентите, получаващи фоново лечение с нинтеданиб, са с по-напреднало заболяване на изходно ниво в сравнение с пациентите, които не получават фоново лечение, намиращо отражение в малко по-ниска средна стойност на ФВК като % от предвидената (69 % спрямо 71 %), малко по-ниска средна стойност на DLCO като % от предвидената (45 % спрямо 52 %), малко по-голяма средна продължителност на времето от първото диагностициране на ИББ (4,4 години спрямо
4,0 години) и по-честа употреба на допълнителен кислород (38 % спрямо 19 %).
Промяна от изходното ниво във ФВК
Като цяло по отношение на първичната крайна точка - абсолютна промяна от изходното ниво във ФВК (в ml) на седмица 52, при пациентите, получаващи нерандомиласт, има статистически значимо подобрение в сравнение с пациентите, получаващи плацебо.
Коригираната средна стойност на влошаването при пациентите, получаващи 18 mg или 9 mg нерандомиласт два пъти дневно е съответно -99 ml и -85 ml, докато в групата на плацебо наблюдаваната коригирана средна стойност на влошаването е -166 ml. Съответната разлика в лечението в сравнение с групата на плацебо е 67 ml (95 % ДИ: 32, 102; p-стойност: 0,0002) и 81 ml (95 % ДИ: 46, 116; p-стойност: < 0,0001).
Първичният анализ е консистентен във всички предварително определени подгрупи според наличието или отсъствието на фоново лечение с нинтеданиб, HRCT характеристиките и клиничната диагноза на подлежащите форми на ИББ. Вижте Фигура 8 и Фигура 9.
Фигура 8. Абсолютна промяна от изходното ниво във ФВК (ml) на седмица 52 в проучването FIBRONEER-ILD при пациенти, получаващи 18 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо.
За пациентите, починали преди седмица 52, е приписана стойността “10-ти процентил” за промяната от изходното ниво.
bid = два пъти дневно
Фигура 9. Абсолютна промяна от изходното ниво във ФВК (ml) на седмица 52 в проучването FIBRONEER-ILD при пациентите, получаващи 9 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо.
За пациентите, починали преди седмица 52, е приписана стойността “10-ти процентил” за промяната от изходното ниво.
bid = два пъти дневно
На фигура 10 е показана промяната във ФВК от изходното ниво във времето при пациентите, получаващи нерандомиласт 18 mg два пъти дневно, в сравнение със съответстващо плацебо. При нанасяне върху диаграмата на средната стойност на коригираната промяна от изходното ниво във ФВК във времето кривите започват да се разделят в седмица 2 и разделянето се запазва до седмица 52 и след това. Този ефект във времето се наблюдава последователно независимо от фоновото лечение с нинтеданиб.
Фигура 10. Промяна от изходното ниво във ФВК (ml) във времето при пациенти, получаващи 18 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, за периода на проучването FIBRONEER-ILD.
bid = два пъти дневно
Време до първата остра екзацербация на ИББ, първата хоспитализация поради респираторни причини или настъпване на смърт
Основната вторична съставна крайна точка е времето до първото събитие на остра екзацербация на ИББ, хоспитализация поради респираторни причини или настъпване на смърт в хода на изпитването. Острата екзацербация на ИБФ се определя като остро влошаване или развитие на диспнея, обикновено с продължителност под 1 месец, компютърна томография с новопоявила се двустранна непрозрачност тип „матово стъкло“ и/или консолидация, насложена на фон, съответстващ на фиброзираща ИББ, и влошаване, което не може напълно да се обясни със сърдечна недостатъчност или претоварване с течности. Не са оценявани нито остри екзацербации на ИББ, нито хоспитализации поради респираторни причини.
Рискът по отношение на основната вторична крайна точка е числено по-нисък и при двете групи с различни дози нерандомиласт в сравнение с плацебо. Към момента на основния анализ възникнали събития на основната вторична крайна точка има при 95 пациенти (24 %) в групата на 18 mg, 110 пациенти (28 %) в групата на 9 mg и 122 пациенти (31 %) в групата на плацебо. В сравнение с плацебо коефициентът на риск по отношение на времето до първото събитие е 0,77 (95 % ДИ: 0,59; 1,01; p-стойност = 0,0602) при дозата 18 mg и 0,88 (95 % ДИ: 0,68; 1,14;
p-стойност = 0,3398) при дозата 9 mg.
Вижте Фигура 11 и Фигура 12 за резултатите от лечението с нерандомиласт 18 mg и 9 mg спрямо плацебо по отношение на основната вторична крайна точка и нейните компоненти за периода на проучването FIBRONEER-ILD при анализа в края на изпитването.
Фигура 11. Остра екзацербация на ИББ, хоспитализация поради респираторни причини или настъпване на смърт при пациенти, получаващи 18 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, за периода на проучването FIBRONEER-ILD.
bid = два пъти дневно
Фигура 12. Остра екзацербация на ИББ, хоспитализация поради респираторни причини или настъпване на смърт при пациенти, получаващи 9 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, за периода на проучването FIBRONEER-ILD.
bid = два пъти дневно
Резултатите по отношение на основната вторична крайна точка като цяло са последователни, независимо от фоновото лечение с нинтеданиб или HRCT модела.
При анализа в края на изпитването смърт е настъпила при 34 пациенти (9 %) в групата на 18 mg, 36 пациенти (9 %) в групата на 9 mg и 64 пациенти (16 %) в групата на плацебо. В
сравнение с плацебо коефициентът на риск по отношение на времето до настъпване на смърт е 0,51 (95 % ДИ: 0,34; 0,78) при дозата 18 mg и 0,51 (95 % ДИ: 0,34; 0,78) при дозата 9 mg.
На Фигура 13 и Фигура 14 е показан анализът на времето до настъпване на смърт за периода на цялото изпитване (анализ в края на изпитването), съответно при групите на лечение при доза 18 mg и 9 mg нерандомиласт, спрямо съответстващо плацебо, при подгрупите според фоновото лечение, HRCT модела, както и според клиничните диагнози на подлежащото заболяване при ИББ.
Фигура 13. Време до настъпване на смърт при пациенти, получаващи 18 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, за периода на проучването FIBRONEER-ILD.
bid = два пъти дневно
Фигура 14. Време до настъпване на смърт при пациенти, получаващи 9 mg нерандомиласт, в сравнение с плацебо, за периода на проучването FIBRONEER-ILD.
bid = два пъти дневно
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Jascayd в една или повече подгрупи на педиатричната популация при фиброзираща интерстициална белодробна болест (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на нерандомиласт е охарактеризирана при здрави доброволци, пациенти с ИБФ и пациенти с ПБФ. Не се забелязват клинично значими разлики във фармакокинетиката на нерандомиласт между тези популации.
Абсорбция
Нерандомиласт достига пикови плазмени концентрации (Cmax) с медиана на времето (Tmax) 1,00-1,25 часа (диапазон 0,5-4 часа) след перорално приложение на дози 9 mg и 18 mg.
Абсолютната перорална бионаличност на нерандомиласт е 73 % (90 % ДИ: 67-79 %).
Приложението на 18 mg нерандомиласт с богата на мазнини и висококалорична храна не променя експозицията на нерандомиласт в клинично значима степен (AUC се увеличава с приблизително 15 %, докато Cmax се понижава с приблизително 14 %).
Разпределение
След еднократно интравенозно приложение на нерандомиласт средният геометричен обем на разпределение Vss е приблизително 94 l (gCV 32,0 %). In vitro нерандомиласт е субстрат на транспортерния протеин P-gp, но не и на BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2.
In vitro свързването с плазмените протеини при хора на нерандомиласт е 77 % без зависимост от концентрацията.
При здрави доброволци нерандомиласт се разпределя преференциално в плазмата със съотношение кръв-плазма 0,6-0,8.
Биотрансформация
Нерандомиласт се метаболизира главно чрез оксидиране посредством CYP3A и глюкурониране посредством множество уридин-5′-дифосфо-глюкуронилтрансферази.
След еднократно перорално приложение нерандомиласт е основния компонент в кръвта, представляващ приблизително 50 % от радиоактивността в кръвта.
След многократно перорално приложение на 12 mg нерандомиласт два пъти дневно единственият по-важен метаболит, открит в плазмата в стационарно състояние, е полученият след двойно оксидиране метаболит BI 764333/M480(4). Този фармакологично неактивен метаболит представлява 12 % от общия материал в плазмата в стационарно състояние, състоящ се от основното съединение, и всички негови метаболити.
Нерандомиласт има хирален серен атом и Jascayd съдържа предимно хирално чист нерандомиласт (R-енантиомер). След перорално приложение на нерандомиласт от
R-енантиомер към S-енантиомер става чрез метаболизъм. S-енантиомерът се определя като второстепенен метаболит (3 % от общата радиоактивност в кръвта) на нерандомиласт и е фармакологично неактивен. Фармакологично активният R-енантиомер остава като доминиращия енантиомер в кръвта.
Елиминиране
След многократни перорални дози 18 mg нерандомиласт два пъти дневно терминалният полуживот е приблизително 10 до 17 часа, а средният геометричен привиден плазмен клирънс в стационарно състояние е 274 ml/min с интериндивидуална вариабилност (gCV %) 23,6 %. След перорално приложение на единична доза 18 mg радиоизотопно маркиран нерандомиласт приблизително 95 % от дозата се възстановява в рамките на 9 дни след приложението, с
възстановяване на 58 % във фекалиите (13 % в непроменен вид) и 36 % в урината (12 % в непроменен вид).
Линейност/нелинейност
Нерандомиласт показва пропорционална на дозата фармакокинетика след перорално приложение както на единични дози (0,06 до 48 mg), така и на многократни дози (1 до 18 mg два пъти дневно).
След перорално приложение на 18 mg нерандомиласт два пъти дневно стационарно състояние се достига в рамките на 4 дни с индекс на кумулиране до 1,38 въз основа на AUC и Cmax.
ФК при специални популации
Възраст, пол, етническа принадлежност, бъбречно или чернодробно увреждане
Не се наблюдават клинично значими разлики във фармакокинетиката на нерандомиласт въз основа на възрастта (18-90 години), пола, етническата принадлежност (испаноамериканци/латиноамериканци или различни от тях), лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR ≥ 15 и < 90 ml/min въз основа на формулата на CKD-EPI), или лека (клас A по Child Pugh), или умерена (клас B по Child Pugh) степен на чернодробно увреждане. Не са проучвани участници с терминална бъбречна недостатъчност и участници с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh).
Раса
При пациентите с азиатски произход минималната концентрация на нерандомиласт е с до 47 % по-висока в сравнение с пациентите с европейски произход. Този ефект не се очаква да е клинично значим.
Телесно тегло
Популационен ФК анализ показва по-висока експозиция на нерандомиласт при пациенти с по-ниско телесно тегло и по-ниска експозиция при пациенти с по-високо телесно тегло. Влиянието на телесното тегло върху плазмените концентрации на нерандомиласт не се очаква да е клинично значимо.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Повишенията в най-ниските концентрации на нерандомиласт в стационарно състояние са свързани с по-голяма ефикасност при пациенти с ИБФ и ПБФ, демонстрирана с по-малко намаление от изходното ниво в абсолютната стойност на форсирания витален капацитет (ФВК) за 52-седмичен период.
Фармацевтични данни - Jascayd 9 mg
9 mg филмирани таблетки
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат Хипромелоза 2910
Талк Манитол
Макрогол 8000
Железен оксид, жълт (Е172) 18 mg филмирани таблетки
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат Хипромелоза 2910
Талк Манитол
Макрогол 8000
Железен оксид, червен (Е172) Железен оксид, черен (Е172)
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Перфорирани блистери от PVC/алуминий с единични дози Опаковки по 10 × 1, 30 × 1 или 60 × 1 филмирани таблетки
Бутилка от HDPE със защитена от деца запушалка Опаковки по 60 или 180 филмирани таблетки
Не всички видове опаковка могат да бъдат пуснати на пазара.