Zydelig 150 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zydelig 150 mg
Zydelig е показан в комбинация с ритуксимаб за лечение на възрастни пациенти с хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ):
-
които са били подложени на поне една предходна терапия (вж. точка 4.4), или
-
като лечение от първа линия при наличие на делеция 17p или TP53 мутация при пациенти, които не са подходящи за други терапии (вж. точка 4.4).
Zydelig е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с фоликуларен лимфом (ФЛ), рефрактерен към две предишни линии на лечение (вж. точка 4.4).
Лечението със Zydelig трябва да се провежда от лекар с опит в терапията на онкологични заболявания.
Дозировка
Препоръчителната доза е 150 mg иделалисиб два пъти дневно. Лечението трябва да се продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Ако пациентът пропусне доза Zydelig в рамките на 6 часа от обичайното време на приема, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза възможно най-бързо и да се върне към обичайната си схема на прилагане. Ако пациентът пропусне доза за по-дълго от 6 часа, той не трябва да приема пропуснатата доза, а просто да продължи с обичайната си схема на прилагане.
Модифициране на дозата
Повишени чернодробни трансаминази
Лечението със Zydelig трябва да се преустанови в случай на повишение степен 3 или 4 на аминотрансферазите (аланин аминотрансфераза [АЛАТ]/аспартат аминотрансфераза [АСАТ]
> 5 пъти над горната граница на нормата [ULN]). След като стойностите се върнат до степен 1 или по-ниска (АЛАТ/АСАТ ≤ 3 x ULN), лечението може да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно.
Ако събитието не се повтори, дозата може да се повиши отново до 150 mg два пъти дневно по преценка на лекуващия лекар.
Ако събитието се повтори, лечението със Zydelig трябва да се преустанови, докато стойностите се върнат до степен 1 или по-ниска, след което може да се обмисли повторно започване с доза 100 mg два пъти дневно по преценка на лекаря (вж. точки 4.4 и 4.8).
Диария/колит
Лечението със Zydelig трябва да се преустанови в случай на диария/колит степен 3 или 4. След като диарията/колитът регресира до степен 1 или по-ниска, лечението може да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно. Ако диарията/колитът не се повтори, дозата може да се повиши отново до 150 mg два пъти дневно по преценка на лекуващия лекар (вж. точка 4.8).
Пневмонит
Лечението със Zydelig трябва да се преустанови в случай на съмнение за пневмонит. След като пневмонитът отзвучи и ако повторното лечение е подходящо, може да се обмисли подновяване на лечението с доза 100 mg два пъти дневно. Лечението със Zydelig трябва да се прекрати окончателно в случай на умерен или тежък симптоматичен пневмонит или организираща пневмония (вж. точки 4.4 и 4.8).
Обрив
Лечението със Zydelig трябва да се преустанови в случай на обрив степен 3 или 4. След като обривът регресира до степен 1 или по-ниска, лечението може да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно. Ако обривът не се повтори, дозата може да се повиши отново до 150 mg два пъти дневно по преценка на лекуващия лекар (вж. точка 4.8).
Неутропения
Лечението със Zydelig трябва да се преустанови при пациенти, докато абсолютният брой на неутрофилите (АБН) е под 500 на mm3. АБН трябва да се проследява най-малко веднъж седмично, докато АБН стане ≥ 500 на mm3, когато лечението може да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.4).
| АБН 1 000 до < 1 500/mm3 | АБН 500 до < 1 000/mm3 | АБН < 500/mm3 |
| Поддържайте дозата Zydelig. | Поддържайте дозата Zydelig. | Прекъснете приема наZydelig. |
| Проследявайте АБНнай-малко веднъж седмично. | Проследявайте АБНнай-малко веднъж седмично, докато АБН ≥ 500/mm3, а след това лечението със Zydelig може да се поднови с доза100 mg два пъти дневно. |
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага специална корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата за пациенти с лека степен (креатининов клирънс (CrCl) = 60 – 80 ml/min), умерена степен (CrCl = 30 – 59 ml/min) или тежка степен (CrCl = 15 – 29 ml/min) на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата, когато се започва лечение със Zydelig при пациенти с лека степен (Child‑Pugh Клас A) или умерена степен (Child‑Pugh Клас B) на чернодробно увреждане, но се препоръчва засилено проследяване за нежелани реакции (вж. точки 4.4 и 5.2).
Няма достатъчно данни за препоръчване на доза при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. По тази причина се препоръчва повишено внимание при приложение на Zydelig в тази популация и засилено проследяване за нежелани реакции (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Zydelig при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Zydelig е за перорално приложение. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да поглъщат таблетката цяла. Филмираната таблетка не трябва да се дъвче или разчупва. Филмираната таблетка може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Сериозни инфекции
Лечението със Zydelig не трябва да се започва при пациенти с данни за текуща системна бактериална, гъбична или вирусна инфекция.
Възниквали са сериозни и летални инфекции при прием на иделалисиб, включително опортюнистични инфекции, като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PJP) и от цитомегаловирус (CMV). Поради това трябва да се прилага профилактика за пневмония, причинена от PJP, на всички пациенти по време на лечението с иделалисиб и за период от 2 до
6 месеца след неговото прекратяване. Продължителността на профилактиката след лечението трябва да се основава на клинична преценка и може да се вземат предвид рисковите фактори при пациента, като например съпътстващо лечение с кортикостероиди и продължителна неутропения (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за респираторни признаци и симптоми по време на лечението. Пациентите трябва да бъдат съветвани бързо да съобщават нови респираторни симптоми.
Препоръчва се редовен клиничен и лабораторен мониторинг за инфекция, причинена от CMV, при пациенти с позитивен серологичен тест за CMV при започването на лечение с иделалисиб или с анамнестични данни за CMV инфекция. Пациенти със CMV виремия, без свързани клинични признаци на CMV инфекция, трябва да бъдат наблюдавани внимателно. При пациенти с данни за CMV виремия и клинични признаци на CMV инфекция, трябва да се обмисли евентуално прекъсване на иделалисиб до овладяване на инфекцията. Ако бъде преценено, че ползата от възобновяване на лечението с иделалисиб превишава рисковете, трябва да се обмисли прилагането на превантивна терапия за CMV.
Има съобщения за случаи на прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) след употреба на иделалисиб на фона на предходни или съпътстващи имуносупресивни терапии, които се свързват с ПМЛ. Лекарите трябва да вземат предвид ПМЛ при диференциалната диагноза при пациенти с нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми. При съмнение за ПМЛ трябва да се извършат подходящи диагностични изследвания и лечението трябва да се прекрати временно до изключване на ПМЛ. Ако съществува каквото и да било съмнение, трябва да се обмисли насочване към невролог и прилагане на подходящи диагностични мерки за установяване на ПМЛ, включително изследване с ЯМР, за предпочитане с контрастно средство, изследване на гръбначно-мозъчна течност (ГМТ) за ДНК на JC вируса и повторни неврологични изследвания.
Неутропения
При пациенти, лекувани с иделалисиб, вследствие от лечението е възникнала неутропения степен 3 или 4, включително фебрилна неутропения. Кръвната картина трябва да се наблюдава при всички пациенти най-малко на всеки 2 седмици в продължение на първите 6 месеца от лечението с иделалисиб и най-малко веднъж седмично при пациентите, докато АБН е по-малък от 1 000 на mm3 (вж. точка 4.2).
Хепатотоксичност
В клинични проучвания на иделалисиб са наблюдавани повишения на АЛАТ и АСАТ степен 3 и 4 (> 5 x ULN). Има също съобщения за хепатоцелуларни увреждания, включително чернодробна недостатъчност. Повишения на чернодробните трансаминази като цяло са наблюдавани в рамките на първите 12 седмици от лечението и са обратими при прекъсване на лечението (вж. точка 4.2). При 26% от пациентите, подновили приема на иделалисиб с по-ниска доза, има рецидив на повишението на АЛАТ/АСАТ. В случай на повишение на АЛАТ/АСАТ степен 3 или 4 трябва да се преустанови лечението със Zydelig и да се проследява чернодробната функция. Лечението може да се поднови с по-ниска доза, след като стойностите се върнат до степен 1 или по-ниско (АЛАТ/АСАТ ≤ 3 x ULN).
АЛАТ, АСАТ и общият билирубин трябва да се проследяват при всички пациенти на всеки
2 седмици през първите 3 месеца от лечението, а след това - според клиничните показания. Ако се наблюдават повишения на АЛАТ и/или АСАТ степен 2 или по-висока, АЛАТ, АСАТ и общият билирубин на пациентите трябва да се проследяват ежеседмично, докато стойностите се върнат до степен 1 или по-ниска.
Чернодробно увреждане
Препоръчва се засилено проследяване за нежелани реакции при пациенти с нарушена чернодробна функция, понеже се очаква експозицията да е повишена в тази популация, особено при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. В клиничните проучвания на иделалисиб не са включени пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Препоръчва се повишено внимание при приложение на Zydelig в тази популация.
Хроничен хепатит
Иделалисиб не е проучван при пациенти с хроничен активен хепатит, включително вирусен хепатит. Необходимо е повишено внимание, когато Zydelig се прилага при пациенти с активен хепатит.
Диария/колит
Случаи на тежък свързан с лекарството колит са възникнали сравнително късно (месеци) след започването на терапията, понякога с бързо влошаване, но са отшумели в рамките на няколко седмици след нейното прекъсване и допълнително симптоматично лечение (напр. противовъзпалителни средства, като будезонид под формата на ентеросолвентни таблетки) (вж. точка 4.2).
Има много ограничен опит в лечението на пациенти с анамнеза за възпалителни заболявания на червата.
Пневмонит и организираща пневмония
Има съобщения за случаи на пневмонит и организираща пневмония (някои с летален изход) при иделалисиб. При пациенти със сериозни белодробни събития иделалисиб трябва да се прекъсне и на пациента да се направи оценка за етиологията на тези събития. Ако бъде диагностициран умерен или тежък симптоматичен пневмонит или организираща пневмония, трябва да се започне подходящо лечение и иделалисиб трябва да бъде окончателно прекратен.
Тежки кожни реакции
Случаи на синдром на Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS), токсична епидермална некролиза (toxic epidermal necrolysis, TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) са възникнали при употреба на иделалисиб. Има съобщения за случаи на SJS и TEN с летален изход, когато иделалисиб е прилаган съпътстващо с други лекарствени продукти, свързани с тези синдроми. Ако има съмнение за SJS, TEN или DRESS, иделалисиб трябва да се прекрати и пациентът да бъде оценен и лекуван по подходящ начин. Ако бъде потвърдена диагноза на SJS, TEN или DRESS, иделалисиб трябва да бъде окончателно прекратен.
Индуктори на CYP3A
Експозицията на иделалисиб може да се намали, когато бъде приложен с индуктори на CYP3A, като рифампицин, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum) или карбамазепин. Тъй като намалението на концентрациите на иделалисиб в плазмата може да доведе до понижена ефикасност, едновременно приложение на Zydelig с умерени или силни индуктори на CYP3A трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Субстрати на CYP3A
Основният метаболит на иделалисиб, GS-563117, е мощен инхибитор на CYP3A4. Затова иделалисиб има потенциала да взаимодейства с лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP3A, което може да доведе до повишени серумни концентрации на другия продукт
(вж. точка 4.5). Когато иделалисиб се прилага едновременно с други лекарствени продукти, трябва да се направи справка с кратката характеристика на другия продукт (КХП) за препоръки относно едновременното приложение с инхибитори на CYP3A4. Трябва да се избягва едновременното лечение с иделалисиб и CYP3A субстрати с тежки и/или животозастрашаващи нежелани лекарствени реакции (напр. алфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, ерготамин, дихидроерготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам) и при възможност трябва да се използват алтернативни лекарствени продукти, които са по-малко чувствителни към инхибиране на CYP3A4.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват високо ефективна контрацепция по време на прием на иделалисиб и в продължение на 1 месец след прекратяване на лечението
(вж. точка 4.6). Жени, които използват хормонални контрацептиви, трябва да използват и бариерен метод като втори метод на контрацепция, тъй като към момента не е известно дали иделалисиб може да понижи ефективността на хормоналните контрацептиви.
Помощни вещества с известно действие
Zydelig съдържа азобагрилото сънсет жълто FCF (E110), което може да причини алергични реакции.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Иделалисиб се метаболизира основно чрез алдехид оксидаза и в по-малка степен чрез CYP3A и глюкурониране (UGT1A4). Неговият основен метаболит е GS-563117, който не е фармакологично активен. Иделалисиб и GS-563117 са субстрати на P-gp и BCRP.
Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на иделалисиб
Индуктори на CYP3A
В едно клинично проучване за лекарствени взаимодействия е установено, че едновременното приложение на единична доза иделалисиб 150 mg с рифампицин (мощен индуктор на CYP3A) води до намаление с ~75% на AUCinf на иделалисиб. Едновременното приложение на Zydelig с умерени или мощни индуктори на CYP3A, като рифампицин, фенитоин, жълт кантарион или карбамазепин трябва да се избягва, тъй като може да доведе до понижена ефикасност.
Инхибитори на CYP3A/P-gp
В едно клинично проучване за лекарствени взаимодействия е установено, че едновременното приложение на единична доза иделалисиб 400 mg с кетоконазол 400 mg веднъж дневно (мощен инхибитор на CYP3A, P-gp и BCRP) води до увеличение с 26% на Cmax и увеличение със 79% на AUCinf на иделалисиб. Не се налага корекция на началната доза иделалисиб, когато се прилага с инхибитори на CYP3A/P-gp, но се препоръчва засилено проследяване за нежелани реакции.
Ефект на иделалисиб върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A
Основният метаболит на иделалисиб, GS-563117, е мощен инхибитор на CYP3A. В едно клинично проучване за лекарствени взаимодействия е установено, че едновременното приложение на иделалисиб с мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A) е довело до увеличение с ~140% на Cmax и увеличение с ~440% на AUCinf на мидазолам, поради инхибиране на CYP3A от GS-563117. Едновременното приложение на иделалисиб със субстрати на CYP3A може да увеличи тяхната системна експозиция и да увеличи или удължи тяхното терапевтично действие и нежелани реакции. In vitro инхибирането на CYP3A4 е необратимо и поради това
връщането към нормална ензимна активност се очаква да отнеме няколко дни след спиране на приложението на иделалисиб.
Възможни взаимодействия между иделалисиб и едновременно прилагани лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A, са изброени в Таблица 1 (увеличението е показано като “↑”). Този списък не е изчерпателен и е предназначен да послужи само за упътване. Като цяло трябва да се направи справка с КХП на другия продукт за препоръките относно едновременно приложение с инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.4).
Таблица 1: Взаимодействия между иделалисиб и други лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A
| Лекарствен продукт | Очакван ефект на иделалисиб върхуконцентрациите на лекарствения продукт | Клинични препоръки относно едновременното приложение с иделалисиб |
| АЛФА-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ | ||
| Алфузозин | ↑ серумни концентрации | Иделалисиб не трябва да се прилага едновременно с алфузозин |
| АНАЛГЕТИЦИ | ||
| Фентанил, алфентанил, метадон, бупренорфин/налоксон | ↑ серумни концентрации | Препоръчва се внимателно проследяване за нежелани реакции(напр. подтискане на дишането, седация). |
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Амиодарон, хинидинБепридил, дизопирамид, лидокаин | ↑ серумни концентрации↑ серумни концентрации | Иделалисиб не трябва да се прилага едновременно с амиодарон или хинидин.Препоръчва се клинично проследяване. |
| ПРОТИВОРАКОВИ СРЕДСТВА | ||
| Инхибитори на тирозин киназата, като дазатиниб инилотиниб, както и винкристин и винбластин | ↑ серумни концентрации | Препоръчва се внимателно проследяване на поносимостта към тези противоракови средства. |
| АНТИКОАГУЛАНТИ | ||
| Варфарин | ↑ серумни концентрации | Препоръчва се проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) при едновременно приложение и след прекратяване на лечението сиделалисиб. |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Карбамазепин | ↑ серумни концентрации | Нивата на антиконвулсанта трябва да се проследяват. |
| АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||
| Тразодон | ↑ серумни концентрации | Препоръчва се внимателно титриране на дозата на антидепресанта и проследяване на отговора към антидепресанта. |
| Лекарствен продукт | Очакван ефект на иделалисиб върху концентрациите на лекарствения продукт | Клинични препоръки относно едновременното приложение с иделалисиб |
| АНТИПОДАГРОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Колхицин | ↑ серумни концентрации | Може да се наложи намаляване на дозата на колхицин. Иделалисиб не трябва да се прилага едновременно с колхицин при пациенти сбъбречно или чернодробно увреждане. |
| АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ СРЕДСТВА | ||
| Амлодипин, дилтиазем, фелодипин, нифедипин, никардипин | ↑ серумни концентрации | Препоръчва се клинично проследяване на терапевтичния ефект и нежеланите реакции. |
| АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Антимикотични средства | ||
| Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол | ↑ серумни концентрации | Препоръчва се клинично проследяване. |
| Антимикобактериални средства | ||
| Рифабутин | ↑ серумни концентрации | Препоръчва се по-често проследяване за нежелани реакции, свързани с рифабутин, включително неутропения и увеит. |
| HCV протеазни инхибитори | ||
| Боцепревир, телапревир | ↑ серумни концентрации | Препоръчва се клинично проследяване. |
| Макролидни антибиотици | ||
| Кларитромицин, телитромицин | ↑ серумни концентрации | Не се налага корекция на дозата на кларитромицин за пациенти с нормална бъбречна функция или лека степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl]60-90 ml/min). Препоръчва се клинично проследяване на пациенти с CrCl < 90 ml/min. За пациенти с CrCl < 60 ml/min трябва да се обмисли употребата на алтернативни антибактериални средства.Препоръчва се клинично проследяване при телитромицин. |
| АНТИПСИХОТИЧНИ СРЕДСТВА/НЕВРОЛЕПТИЦИ | ||
| Кветиапин, пимозид | ↑ серумни концентрации | Иделалисиб не трябва да се прилага едновременно с кветиапин или пимозид.Може да се обмисли приложението на алтернативни лекарствени продукти, като например оланзапин. |
| Лекарствен продукт | Очакван ефект на иделалисиб върху концентрациите на лекарствения продукт | Клинични препоръки относно едновременното приложение с иделалисиб |
| АНТАГОНИСТИ НА ЕНДОТЕЛИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ | ||
| Бозентан | ↑ серумни концентрации | Изисква се повишено внимание и пациентите да бъдат стриктнонаблюдавани за токсичност, свързана с бозентан. |
| ЕРГО АЛКАЛОИДИ | ||
| Ерготамин, дихидроерготамин | ↑ серумни концентрации | Иделалисиб не трябва да се прилага едновременно с ерготамин илидихидроерготамин. |
| СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ МОТИЛИТЕТА НА СТОМАШНО-ЧРЕВНИЯ ТРАКТ | ||
| Цизаприд | ↑ серумни концентрации | Иделалисиб не трябва да се прилага едновременно с цизаприд. |
| ГЛЮКОКОРТИКОИДИ | ||
| Инхалаторни/назални кортикостероиди: Будезонид, флутиказонПерорален будезонид | ↑ серумни концентрации↑ серумни концентрации | Препоръчва се клинично проследяване.Препоръчва се клинично проследяване за засиленипризнаци/симптоми на кортикостероидни ефекти. |
| ИНХИБИТОРИ НА HMG CO-A РЕДУКТАЗАТА | ||
| Ловастатин, симвастатинАторвастатин | ↑ серумни концентрации↑ серумни концентрации | Иделалисиб не трябва да се прилага едновременно с ловастатин или симвастатин.Препоръчва се клинично проследяване, като може да се обмисли по-ниска начална доза на aторвастатин. Като алтернатива може да се обмисли преминаване направастатин, розувастатин или питавастатин. |
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | ||
| Циклоспорин, сиролимус, такролимус | ↑ серумни концентрации | Препоръчва се терапевтичен мониторинг. |
| ИНХАЛАТОРНИ БЕТА АГОНИСТИ | ||
| Салметерол | ↑ серумни концентрации | Не се препоръчва едновременно приложение на салметерол и иделалисиб. Комбинацията може да доведе до увеличен риск от сърдечносъдови нежелани събития, свързани със салметерол, включително удължаване на QTинтервала, палпитации и синусова тахикардия. |
| Лекарствен продукт | Очакван ефект на иделалисиб върху концентрациите на лекарствения продукт | Клинични препоръки относно едновременното приложение с иделалисиб |
| ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗАТА | ||
| Силденафил ТадалафилСилденафил, тадалафил | ↑ серумни концентрации↑ серумни концентрации↑ серумни концентрации | При белодробна артериална хипертония:Иделалисиб не трябва да се прилага едновременно със силденафил.Изисква се повишено внимание, включително да се обмисли понижение на дозата, когато тадалафил се прилага едновременно с иделалисиб.При еректилна дисфункция:Изисква се особено внимание, като може да се обмисли намаляване на дозата, когато силденафил или тадалафил се предписват едновременно с иделалисиб, призасилено проследяване за нежелани реакции. |
| СЕДАТИВИ/СЪНОТВОРНИ СРЕДСТВА | ||
| Мидазолам (перорален), триазоламБуспирон, клоразепат, диазепам, естазолам, флуразепам, золпидем | ↑ серумни концентрации↑ серумни концентрации | Иделалисиб не трябва да се прилага едновременно с мидазолам (перорален) или триазолам.Препоръчва се проследяване на концентрацията на седативите/сънотворните средства,като може да се обмисли намаляване на дозата. |
Субстрати на CYP2C8
In vitro иделалисиб е както инхибитор, така и индуктор на CYP2C8, но не е известно дали това се отнася за in vivo ефект върху субстратите на CYP2C8. Препоръчва се повишено внимание, ако Zydelig се използва заедно с лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс, които са субстрати на CYP2C8 (паклитаксел).
Субстрати на индуцируеми ензими (напр. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и UGT)
In vitro иделалисиб е индуктор на няколко ензима и не може да се изключи риск от намалена експозиция и следователно – понижена ефикасност – на субстрати на индуцируеми ензими като CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и UGT. Препоръчва се повишено внимание, ако Zydelig се използва заедно с лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс, които са субстрати на тези ензими (варфарин, фенитоин, S-мефенитоин).
Субстрати на BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и P-gp
Едновременното многократно приложение на иделалисиб 150 mg два пъти дневно при здрави участници е довело до сравними експозиции на розувастатин (AUC 90% ДИ: 87, 121) и дигоксин (AUC 90% ДИ: 98, 111), което предполага, че няма клинично значимо инхибиране на BCRP, OATP1B1/1B3 или системния P-gp от иделалисиб. Не може да се изключи риск за инхибиране на P-gp в стомашно-чревния тракт, което може да доведе до увеличена експозиция на чувствителни субстрати на P-gp в червата, като дабигатран етексилат.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
На базата на находки при животни иделалисиб може да причини увреждане на фетуса. Жените трябва да избягват забременяване по време на прием на Zydelig и в продължение на 1 месец след прекратяване на лечението. Поради това жени с детероден потенциал трябва да използват високо ефективна контрацепция по време на прием на Zydelig и в продължение на 1 месец след прекратяване на лечението. Към момента не е известно дали иделалисиб може да понижи ефективността на хормоналните контрацептиви и поради това жени, които използват хормонални контрацептиви, трябва да използват и бариерен метод като втори метод на контрацепция.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на иделалисиб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Zydelig не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали иделалисиб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение cъс Zydelig.
Фертилитет
Липсват данни при хора за ефекта на иделалисиб върху фертилитета. Проучвания при животни показват възможността за вредни ефекти на иделалисиб върху фертилитета и развитието на фетуса (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
В клинични проучвания при участници с хематологични злокачествени заболявания, които получават иделалисиб, най-често съобщаваните нежелани реакции са: инфекции (70%), неутропения (55%), повишени трансаминази (53%), диария (48%), повишени триглицериди
(47%), пирексия (36%), обрив (30%) и лимфоцитоза (21%). Най-често съобщаваните тежки
нежелани реакции (≥ степен 3) са: инфекции (39%), неутропения (33%), диария/колит (22%),
повишени трансаминази (15%) и лимфоцитоза (13%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Оценката на нежеланите реакции е въз основа на две проучвания фаза 3 (проучване 312-0116 и проучване 312-0119) и шест проучвания фаза 1 и 2. Проучването 312-0116 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, в което 110 пациенти с лекувана преди това ХЛЛ са получавали иделалисиб + ритуксимаб. Освен това 86 пациенти от това проучване, които са били рандомизирани да получават плацебо + ритуксимаб, са започнали да получават иделалисиб като монотерапия в едно продължение на проучването (проучване 312-0117).
Проучването 312-0119 е рандомизирано, контролирано, отворено проучване, в което 173 пациенти с лекувана преди това ХЛЛ са получавали иделалисиб + офатумумаб.
Проучванията фаза 1 и 2 са оценили безопасността на иделалисиб при общо 536 пациенти с онкохематологични заболявания, включително 400 пациенти, които са получавали иделалисиб (независимо от дозата) като монотерапия и 136 пациенти, които са получавали иделалисиб в комбинация с анти-CD20 моноклонално антитяло (ритуксимаб или офатумумаб).
Съобщeните нежелани лекарствени реакции при иделалисиб самостоятелно или в комбинация с анти-CD20 моноклонални антитела (ритуксимаб или офатумумаб) са представени в Таблица 2. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота. Честотата се дефинира по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени в клинични проучвания при пациенти с онкохематологични заболявания, получаващи иделалисиб, и от постмаркетинговия период
| Реакция | Всяка степен | Степен ≥ 3 |
| Инфекции и инфестации | ||
| Инфекции (включително пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, и CMV)* | Много чести | Много чести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Неутропения | Много чести | Много чести |
| Лимфоцитоза** | Много чести | Много чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||
| Пневмонит | Чести | Чести |
| Организираща пневмония**** | Нечести | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Диария/колит | Много чести | Много чести |
| Хепатобилиарни нарушения | ||
| Повишени трансаминази | Много чести | Много чести |
| Хепатоцелуларно увреждане | Чести | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Обрив*** | Много чести | Чести |
| Синдром на Stevens-Johnson/ токсична епидермална некролиза**** | Редки | Редки |
| Лекарствена реакция с еозинофилия и системнисимптоми (DRESS)**** | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Пирексия | Много чести | Чести |
| Изследвания | ||
| Повишени триглицериди | Много чести | Чести |
* Включва опортюнистични инфекции, както и бактериални и вирусни инфекции, като пневмония, бронхит и сепсис.
** Предизвиканата от иделалисиб лимфоцитоза не трябва да се счита за прогресиращо заболяване при липсата на други клинични находки (вж. точка 5.1).
*** Включва предпочитаните термини генерализиран ексфолиативен дерматит, лекарствен обрив, обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив, везикулозен обрив, папули, плаки по кожата и ексфолиативен обрив.
**** Наблюдавани от данни след пускане на пазара
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции (вж. точка 4.4)
Наблюдавани са по-високи честоти на инфекциите като цяло, включително инфекции степен 3 и 4, в рамената с иделалисиб в сравнение с контролните рамена на клиничните изпитвания на иделалисиб. Най-често са наблюдавани инфекции на респираторната система и събития, свързани със сепсис. В много случаи патогенът не е бил идентифициран; обаче сред тези, които са били идентифицирани, са както конвенционални, така и опортюнистични патогени, включително PJP и CMV. Почти всички PJP инфекции, включително случаите с летален изход, са се проявили при липсата на профилактика на PJP. Има случаи на PJP след прекратяване на лечението с иделалисиб.
Обрив
Обривът е обикновено лек до умерен и води до преустановяване на лечението при 2,1% от пациентите. В проучвания 312-0116/0117 и 312-0119 обрив (съобщен като генерализиран ексфолиативен дерматит, лекарствен обрив, обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив, везикулозен обрив, папули и плаки по кожата) е възникнал при 31,1% от пациентите, които са получавали иделалисиб + анти-CD20 моноклонално антитяло (ритуксимаб или офатумумаб), и при 8,2% от пациентите, които са получавали анти-CD20 моноклонално антитяло самостоятелно (ритуксимаб или офатумумаб). От горепосочените, 5,7% от получавалите иделалисиб + анти-CD20 моноклонално антитяло (ритуксимаб или офатумумаб) и 1,5% от получавалите анти-CD20 моноклонално антитяло самостоятелно (ритуксимаб или офатумумаб) са имали обрив степен 3, и нито един пациент не е имал нежелана реакция степен 4.
Обикновено обривът е отзвучавал при прилагане на лечение (напр. стероиди за локално и/или перорално приложение, дифенхидрамин) и при прекъсване на приложението при тежките случаи (вж. точка 5.3, фототоксичност).
Тежки кожни реакции (вж. точка 4.4)
Случаи на SJS, TEN и DRESS са възникнали, когато иделалисиб е прилаган съпътстващо с други лекарствени продукти, свързани с тези синдроми (бендамустин, ритуксимаб, алопуринол, амоксицилин и сулфаметоксазол/триметоприм). SJS или TEN са възникнали в рамките на един месец след лекарствената комбинация и са довели до летален изход.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране пациентът трябва да бъде проследен за прояви на токсичност
(вж. точка 4.8). Лечението при предозиране на Zydelig се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничния статус на пациента.
Фармакологични свойства - Zydelig 150 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, фосфатидилинозитол‑3‑киназни (Pi3K) инхибитори, ATC код: L01EM01
Механизъм на действие
Иделалисиб инхибира фосфатидилинозитол 3-киназа p110δ (PI3Kδ), която е хиперактивна при злокачествените заболявания на B-клетките и е ключова за множество сигнални пътища, които медиират пролиферацията, преживяемостта, мигрирането и задържането на злокачествените клетки в лимфоидните тъкани и костния мозък. Иделалисиб е селективен инхибитор на свързването на аденозин 5-трифосфат (АТФ) към каталитичния домен на PI3Kδ, което води до инхибиране на фосфорилирането на ключовия липиден вторичен медиатор фосфатидилинозитол, и превенция на Akt (протеинкиназа B) фосфорилирането.
Иделалисиб индуцира апоптоза и инхибира пролиферацията в клетъчни линии, получени от злокачествени B-клетки, и в първични туморни клетки. Чрез инхибиране на сигнализирането чрез хемокиновите рецептори CXCR4 и CXCR5, индуцирано съответно от хемокини CXCL12 и CXCL13, иделалисиб инхибира мигрирането и задържането на злокачествените В-клетки в микросредата на тумора, включително лимфоидните тъкани и костния мозък.
При клиничните проучвания не са установени механистични обяснения за развитието на резистентност към лечението с иделалисиб. В текущите проучвания при злокачествени заболявания на B-клетките не е планирано допълнително изследване на тази тема.
Фармакодинамични ефекти
Електрокардиографски промени
Ефектът на иделалисиб (150 mg и 400 mg) върху QT/QTc интервала е оценен в плацебо- и активно-контролирано (моксифлоксацин 400 mg) кръстосано проучване при 40 здрави лица. При доза 2,7 пъти по-висока от максималната препоръчителна доза, иделалисиб не е удължил QT/QTc интервала (т.е. < 10 ms).
Лимфоцитоза
При започване на лечение с иделалисиб се наблюдава временно повишение на броя лимфоцити (т.е. повишение с ≥ 50% спрямо изходното ниво и абсолютен брой лимфоцити над 5 000/mm3). Това настъпва при около две трети от пациентите с ХЛЛ, лекувани с иделалисиб като монотерапия, и една четвърт от пациентите с ХЛЛ, лекувани с иделалисиб в комбинация.
Началото на изолирана лимфоцитоза обичайно настъпва през първите 2 седмици от лечението с иделалисиб и често е свързано с понижаване на лимфадeнопатията. Тази наблюдавана лимфоцитоза представлява фармакодинамичен ефект и не трябва да се счита за прогресиращо заболяване при липсата на други клинични находки.
Клинична ефикасност при хронична лимфоцитна левкемия
Иделалисиб в комбинация с ритуксимаб
Проучване 312-0116 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при 220 пациенти с лекувана преди това ХЛЛ, които са имали нужда от лечение, но са оценени като неподходящи за цитотоксична химиотерапия. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на 8 цикъла ритуксимаб (първи цикъл с доза 375 mg/m2 площ на телесната повърхност [BSA], следващи цикли с доза 500 mg/m2 BSA) в комбинация с перорално
плацебо два пъти дневно или с иделалисиб 150 mg два пъти дневно до поява на прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Медианата на възрастта е била 71 години (диапазон: 47 до 92), като 78,2% от пациентите са били на възраст над 65 години; 65,5% са били мъже и 90,0% са били бели; 64,1% са били в стадий III или IV по Rai, и 55,9% са били в стадий C по Binet. Повечето пациенти са били с неблагоприятни цитогенетични прогностични фактори: 43,2% са имали хромозомна делеция 17p и/или мутация на туморен протеин 53 (TP53), и 83,6% са имали гени без мутации за вариабилния регион на тежката верига на имуноглобулините (IGHV). Медианата на времето от диагностицирането на ХЛЛ до рандомизацията е била 8,5 години. Пациентите са имали медиана на скора по Скалата за кумулативна оценка на болестта (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) 8. Медианата на броя на предходните терапии е била 3,0. Почти всички (95,9%) пациенти са получавали преди това анти-CD20 моноклонални антитела. Първичната крайна точка е била преживяемост без прогресия (ПБП). Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблици 3 и 4. Кривите на Kaplan-Meier за ПБП са представени на Фигура 1.
В сравнение с ритуксимаб + плацебо, лечението с иделалисиб + ритуксимаб е довело до статистически и клинично значими подобрения на физическото състояние, социалното състояние, функционалното състояние, както и на специфичните за левкемия подскали на скалата за Функционална оценка на антираковата терапия: левкемия (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia, FACT-LEU), както и до статистически и клинично значими подобрения на безпокойството, депресията и обичайните дейности, измерени чрез скалата EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D).
Таблица 3: Резултати за ефикасност от проучване 312-0116
| Иделалисиб + RN = 110 | Плацебо + RN = 110 | |
| ПБП Медиана (месеци) (95% ДИ) | 19,4 (12,3; NR) | 6,5 (4,0; 7,3) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,15 (0,09; 0,24) | |
| P-стойност | < 0,0001 | |
| СОО* n (%) (95% ДИ) | 92 (83,6%) (75,4; 90,0) | 17 (15,5%) (9,3; 23,6) |
| Съотношение на шансовете (95% ДИ) | 27,76 (13,40; 57,49) | |
| P-стойност | < 0,0001 | |
| ОЛВ** n/N (%) (95% ДИ) | 102/106 (96,2%)(90,6; 99,0) | 7/104 (6,7%)(2,7; 13,4) |
| Съотношение на шансовете (95% ДИ) | 225,83 (65,56; 777,94) | |
| P-стойност | < 0,0001 | |
| ОП^ Медиана (месеци) (95% ДИ) | NR (NR; NR) | 20,8 (14,8; NR) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,34 (0,19; 0,60) | |
| P-стойност | 0,0001 |
ДИ: доверителен интервал; R: ритуксимаб; n: брой пациенти с отговор; N: брой пациенти в група; NR (not reached): не е постигнато. Анализите на ПБП, честота на общ отговор (ЧOО) и честота на отговор на лимфните възли (ОЛВ) са базирани на оценка от независима комисия за оценка (HКО).
* ОНО се дефинира като процента от пациентите, които постигат пълен отговор (ПО) или частичен отговор (ЧО) въз основа на критериите за отговор от 2013 г. на Националната онкологична мрежа на САЩ (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) и Cheson (2012).
** ОЛВ се дефинира като процента пациенти, които постигат ≥ 50% намаление на сбора на произведенията на най-големите перпендикулярни диаметри на индексните лезии. В този анализ са включени само пациенти, които са имали както изходна, така и ≥ 1 оценима стойност след изходно ниво.
^ Анализът на общата преживяемост (ОП) включва данни от пациенти, които са получавали плацебо + R в проучване 312-0116 и впоследствие са получавали иделалисиб в продължение на проучването, въз основа на intent-to-treat анализ.
Таблица 4: Обобщение на ПБП и честотата на отговор в предварително определени подгрупи от проучване 312-0116
| Иделалисиб + R | Плацебо + R | |
| Делеция 17p/TP53 мутация | N = 46 | N = 49 |
| ПБП медиана (месеци) (95% ДИ) | NR (12,3; NR) | 4,0 (3,7; 5,7) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,13 (0,07; | 0,27) |
| СОО (95% ДИ) | 84,8% (71,1; 93,7) | 12,2% (4,6; 24,8) |
| IGHV без мутация | N = 91 | N = 93 |
| ПБП медиана (месеци) (95% ДИ) | 19,4 (13,9; NR) | 5,6 (4,0; 7,2) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,14 (0,08; | 0,23) |
| СОО (95% ДИ) | 82,4% (73,0; 89,6) | 15,1% (8,5; 24,0) |
| Възраст ≥ 65 години | N = 89 | N = 83 |
| ПБП медиана (месеци) (95% ДИ) | 19,4 (12,3; NR) | 5,7 (4,0; 7,3) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,14 (0,08; | 0,25) |
| СОО (95% ДИ) | 84,3% (75,0; 91,1) | 16,9% (9,5; 26,7) |
ДИ: доверителен интервал; R: ритуксимаб; N: брой пациенти в група, NR (not reached): не е постигнато
Фигура 1: Криви на Каплан-Майер за ПБП от проучване 312-0116 (intent-to-treat
популация)
Преживяемост без прогресия (%)
Време (месеци)
N с риск (Събития)
Иделалисиб + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)
Плацебо + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)
Непрекъсната линия: иделалисиб + R (N = 110), пунктирана линия: плацебо + R (N = 110)
R: ритуксимаб; N: брой пациенти в група
Анализът на ПБП е базиран на оценка от НКО. За пациентите в плацебо + R групата, обобщението включва данни до първото приложение на иделалисиб в продължението на проучването.
В проучване 101-08/99 са включени 64 пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ, включително
5 пациенти с дребноклетъчен лимфоцитен лимфом (ДЛЛ). Пациентите са получавали иделалисиб 150 mg два пъти дневно и ритуксимаб 375 mg/m2 BSA седмично до прилагането на 8 дози. СОО е била 96,9%, с 12 ПО (18,8%) и 50 с ЧО (78,1%), включително 3 ПО и 6 ЧО при пациенти с делеция 17p и/или TP53 мутация, и 2 ПО и 34 ЧО при пациенти без мутация на IGHV. Медианата на продължителността на отговора (ПНО) не е била достигната.
Иделалисиб в комбинация с офатумумаб
Проучването 312-0119 е рандомизирано, отворено, многоцентрово, паралелно-групово проучване фаза 3 при 261 пациенти с лекувана преди това ХЛЛ, с измерима лимфаденопатия, налагаща лечение, и с прогресия на ХЛЛ < 24 месеца след завършване на последната предходна терапия. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 2:1 да получават иделалисиб
150 mg два пъти дневно и 12 инфузии офатумумаб в продължение на 24 седмици или само
12 инфузии офатумумаб в продължение на 24 седмици. Първата инфузия на офатутумаб е направена с доза 300 mg и инфузиите са продължили с доза 1 000 mg в групата на иделалисиб + офатумумаб, или с доза 2 000 mg в групата на офатумумаб самостоятелно, веднъж седмично до прилагането на 7 дози, а след това на всеки 4 седмици до прилагането на 4 дози. Иделалисиб е приеман до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Медианата на възрастта е била 68 години (диапазон: 61 до 74), като 64,0% от пациентите са били на възраст над 65 години; 71,3% са били мъже и 84,3% са били бели; 63,6% са били в стадий III или IV по Rai, и 58,2% са били в стадий C по Binet. Повечето пациенти са били с неблагоприятни цитогенетични прогностични фактори: 39,5% са имали хромозомна делеция 17p и/или TP53 мутация и 78,5% са имали гени без мутации за IGHV. Средното време след диагностициране е било 7,7 години. Пациентите са имали медиана на скора по CIRS 4.
Медианата на броя на предходните терапии е била 3,0. Първичната крайна точка е била ПБП. Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблици 5 и 6. Кривите на Kaplan-Meier за ПБП са представени на Фигура 2.
Таблица 5: Резултати за ефикасност от проучване 312-0119
| Иделалисиб + ON = 174 | ОфтатумумабN = 87 | |
| ПБП Медиана (месеци) (95% ДИ) | 16,3 (13,6; 17,8) | 8,0 (5,7; 8,2) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,27 (0,19; 0,39) | |
| P-стойност | < 0,0001 | |
| СОО* n (%) (95% ДИ) | 131 (75,3%) (68,2; 81,5) | 16 (18,4%) (10,9; 28,1) |
| Съотношение на шансовете (95% ДИ) | 15,94 (7,8; 32,58) | |
| P-стойност | < 0,0001 | |
| ОЛВ** n/N (%) (95% ДИ) | 153/164 (93,3%)(88,3; 96,6) | 4/81 (4,9%)(1,4; 12,2) |
| Съотношение на шансовете (95% ДИ) | 486,96 (97,91; 2 424,85) | |
| P-стойност | < 0,0001 | |
| ОП Медиана (месеци) (95% ДИ) | 20,9 (20,9, NR) | 19,4 (16,9, NR) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,74 (0,44; 1,25) | |
| P-стойност | 0,27 |
ДИ: доверителен интервал; O: офатумумаб; n: брой пациенти с отговор; N: брой пациенти в група; NR (not reached): не е постигнато. Анализите на ПБП, честота на общ отговор (ЧОО) и честота на отговор на лимфните възли (ОЛВ) са базирани на оценка от независима комисия за оценка на резултатите (НКО).
* ОНО се дефинира като процента от пациентите, които постигат пълен отговор (ПО) или частичен отговор (ЧО) и са запазили техния отговор в продължение на най-малко 8 седмици.
** ОЛВ се дефинира като процента пациенти, които постигат ≥ 50% намаление на сбора на произведенията на най-големите перпендикулярни диаметри на индексните лезии. В този анализ са включени само пациенти, които са имали както изходна, така и ≥ 1 оценима стойност след изходно ниво.
Таблица 6: Обобщение на ПБП и честота на отговор в предварително определени подгрупи от проучване 312-0119
| Иделалисиб + O | Офатиумумаб | |
| Делеция 17p/TP53 мутация | N = 70 | N = 33 |
| ПБП медиана (месеци) (95% ДИ) | 13,7 (11,0; 17,8) | 5,8 (4,5; 8,4) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,32 (0,18, | 0,57) |
| СОО (95% ДИ) | 72,9% (60,9; 82,8) | 15,2% (5,1; 31,9) |
| IGHV без мутация | N = 137 | N = 68 |
| ПБП медиана (месеци) (95% ДИ) | 14,9 (12,4; 17,8) | 7,3 (5,3; 8,1) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,25 (0,17; | 0,38) |
| СОО (95% ДИ) | 74,5% (66,3; 81,5) | 13,2% (6,2; 23,6) |
| Възраст ≥ 65 години | N = 107 | N = 60 |
| ПБП медиана (месеци) (95% ДИ) | 16,4 (13,4; 17,8) | 8,0 (5,6; 8,4) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,30 (0,19; | 0,47) |
| СОО (95% ДИ) | 72,0% (62,5; 80,2) | 18,3% (9,5; 30,4) |
ДИ: доверителен интервал; O: офатумумаб; N: брой пациенти в група
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за ПБП от проучване 312-0119 (intent-to-treat
популация)
Преживяемост без прогресия (%)
Време (месеци)
N с риск (Събития)
Иделалисиб + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)
Офатумумаб 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)
Непрекъсната линия: иделалисиб + O (N = 174), пунктирана линия: офатумумаб (N = 87) O: офатумумаб; N: брой пациенти в група
Клинична ефикасност при фоликуларен лимфом
Безопасността и ефикасността на иделалисиб са оценени в многоцентрово клинично проучване с едно рамо (проучване 101-09), проведено при 125 пациенти с индолентен B-клетъчен неходжкинов лимфом (иНХЛ, включително: ФЛ, n = 72; ДЛЛ, n = 28; лимфоплазмоцитозен лимфом/макроглобулинемия на Waldenström [ЛПЛ/МW], n = 10; и маргиналнозонов лимфом
[МЗЛ], n = 15). Всички пациенти са били рефрактерни към ритуксимаб и 124 от 125 пациенти са били рефрактерни към най-малко едно алкилиращо средство. Сто и дванадесет (89,6%) пациенти са били рефрактерни към последната си лекарствена схема преди включване в проучването.
От 125-те включени пациенти, 80 (64%) са били мъже, медианата на възрастта е била 64 години (диапазон: 33 до 87), и 110 (89%) са били бели. Пациентите са получавали 150 mg перорален иделалисиб два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Първичната крайна точка е СОО, дефинирана като процента пациенти, които постигат ПО или ЧО (въз основа на ревизираните критерии за отговор при малигнен лимфом (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson]), и, за участници с макроглобулинемия на Waldenström, незначителен отговор (НО) (въз основа на оценка на отговора при макроглобулинемия на Waldenström (Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen]). ПНО е вторична крайна точка и се дефинира като времето от първия документиран отговор (ПО, ЧО или НО) до първото документиране на прогресия на заболяването или смърт по каквато и да било причина. Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 7.
Таблица 7: Обобщение на ефикасността в проучване 101-09 (оценка на НКО)
| Характеристика | Обща кохорта с иНХЛ (N=125)n (%) | Подгрупа с ФЛ(N=72) n (%) |
| СОО * | 72 (57,6%) | 40 (55,6%) |
| 95% ДИ | 48,4 – 66,4 | 43,4 – 67,3 |
| Категория на отговор*† | ||
| ПО | 13 (10,4%) | 12 (16,7%) |
| ЧО | 58 (46,4%) | 28 (38,9%) |
| ПНО (месеци) медиана (95% ДИ) | 12,5 (7,4; 22,4) | 11,8 (6,2; 26,9) |
| ПБП (месеци) медиана (95% ДИ) | 11,1 (8,3; 14,0) | 11,0 (8,0; 14,0) |
| ОП (месеци)медиана (95% ДИ) | 48,6 (33,9; 71,7) | 61,2 (38,1; NR) |
ДИ: доверителен интервал; n: брой пациенти с отговор NR: не е постигнато
* Отговор според определеното от независима комисия за оценка (HКО), където СОО = пълен отговор
(ПО) + частичен отговор (ЧО) + незначителен отговор (НО) при пациенти с WM.
† В общата кохорта с иНХЛ, 1 пациент (0,6%) с WM е имал най-добър общ отговор НО
Медианата на ПНО за всички пациенти е 12,5 месеца (12,5 месеца за пациенти с ДЛЛ, и 11,8 месеца за пациентите с ФЛ, 20,4 месеца за ЛПЛ/МW и 18,4 месеца за МЗЛ). От 122-те пациенти с измерими лимфни възли на изходно ниво и след изходното ниво, 71 пациенти (58,2%) са постигнали ≥ 50% намаление от изходното ниво на сбора на произведенията на диаметрите (СПД) на индексните лезии. От 53 пациенти без отговор 41 (32,8%) са имали стабилно заболяване, 10 (8,0%) са имали прогресивно заболяване и 2 (1,6%) не са били
оценими. Медианата на ОП, включително дългосрочно проследяване за всички 125 пациенти, е била 48,6 месеца. Медианата на ОП, включително дългосрочно проследяване за всички пациенти с ФЛ, е 61,2 месеца.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с иделалисиб във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на зрели В-клетъчни неоплазми (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение на единична доза иделалисиб пикови плазмени концентрации се наблюдават 2 до 4 часа след дозата, приета с храна, и след 0,5 до 1,5 часа при приложение на гладно.
След приложение на иделалисиб 150 mg два пъти дневно средните (диапазон) Cmax и AUC в стационарно състояние са съответно 1 953 (272; 3 905) ng/ml и 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml за
иделалисиб и 4 039 (669; 10 897) ng/ml и 39 744 (6 002; 119 770) ng•h/ml за GS-563117. Плазмената експозиция (Cmax и AUC) на иделалисиб е приблизително дозопропорционална между 50 mg и 100 mg, и по-малко от дозопропорционална над 100 mg.
Ефекти на храната
Спрямо приложение на гладно, приложението на лекарствена форма капсула от ранната фаза на разработване на иделалисиб с храна, богата на мазнини, е довело до липса на промяна на Cmax и до повишаване с 36% на средната AUCinf. Иделалисиб може да се прилага без оглед на храненето.
Разпределение
Иделалисиб се свързва в 93% до 94% с човешките плазмени протеини в клинично наблюдаваните концентрации. Средното съотношение на концентрациите в кръвта и плазмата е приблизително 0,5. Привидният обем на разпределение на иделалисиб (средно) е приблизително 96 l.
Биотрансформация
Иделалисиб се метаболизира основно чрез алдехид оксидаза и в по-малка степен чрез CYP3A и UGT1A4. Основният и единствен циркулиращ метаболит, GS-563117, е неактивен спрямо PI3Kδ.
Елиминиране
Терминалният елиминационен полуживот на иделалисиб е 8,2 (диапазон: 1,9; 37,2) часа и привидният клирънс на иделалисиб е 14,9 (диапазон: 5,1; 63,8) l/h след перорално приложение на иделалисиб 150 mg два пъти дневно. След единична перорална доза от 150 mg иделалисиб, маркиран с [14C], приблизително 78% и 15% се екскретират съответно във фецеса и в урината. Непромененият иделалисиб представлява 23% от общото количество радиоактивно вещество, възстановено в урината след 48 часа и 12% от общото количество радиоактивно вещество, възстановено във фецеса след 144 часа.
In vitro данни за взаимодействия
In vitro данните са показали, че иделалисиб не е инхибитор на метаболизиращите ензими CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A или UGT1A1, или на транспортерите OAT1, OAT3 или OCT2.
GS-563117 не е инхибитор на метаболизиращите ензими CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или UGT1A1, или на транспортерите P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 или OCT2.
Специални популации
Пол и раса
Популационните фармакокинетични анализи показват, че полът и расата не оказват клинично значим ефект върху експозицията на иделалисиб или GS-563117.
Старческа възраст
Популационните фармакокинетични анализи показват, че възрастта не оказва клинично значим ефект върху експозицията на иделалисиб или GS-563117, включително при пациенти в старческа възраст (65 години и повече), в сравнение с по-млади пациенти.
Бъбречно увреждане
Проведено е проучване за фармакокинетика и безопасност на иделалисиб при здрави участници и участници с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислен CrCl 15 до 29 ml/min). След единична доза от 150 mg не са наблюдавани клинично значими промени в експозицията на иделалисиб или GS-563117 при пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане, в сравнение със здравите участници.
Чернодробно увреждане
Проведено е проучване за фармакокинетика и безопасност на иделалисиб при здрави участници и пациенти с умерена степен (Child-Pugh Клас B) или тежка степен (Child-Pugh Клас C) на чернодробно увреждане. След единична доза от 150 mg иделалисиб AUC (общо, т.е. свързан плюс несвързан) е ~60% по-висока при пациенти с умерена степен и тежка степен на увреждане, в сравнение със съответстващи контроли. AUC на иделалисиб (несвързан), коригирана за разлики при свързването с протеините, е с ~80% (1,8 пъти) по-голяма при умерена степен и с ~152% (2,5 пъти) по-голяма при тежка степен на увреждане, в сравнение със съответните контроли.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на иделалисиб при педиатрични пациенти не е установена (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Zydelig 150 mg
Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза (E463) Кроскармелоза натрий
Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Поли (винилов алкохол) (E1203) Макрогол (E1521)
Титанов диоксид (E171) Талк (E553B)
Сънсет жълто FCF (E110) (само при Zydelig 100 mg филмирани таблетки) Железен оксид, червен (E172) (само при Zydelig 150 mg филмирани таблетки)
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова, защитена от деца запушалка, съдържаща 60 филмирани таблетки и полиестерен тампон.
Всяка картонена опаковка съдържа 1 бутилка.