Фармакотерапевтична група: Други продукти за лечение на дихателната система, ATC код: R07AX02

Механизъм на действие

Ивакафтор като монотерапия

Ивакафтор е потенциатор на CFTR белтъка, т.е. in vitro ивакафтор повишава пропускливостта на CFTR канала, за да се увеличи транспортът на хлорните йони при специфичните мутации, водещи до каналопатии (както са изброени в точка 4.1), характеризиращи се с намалена вероятност за отваряне на канала в сравнение с нормалния CFTR. Ивакафтор потенциира също вероятността за отваряне на R117H-CFTR, който има както малка вероятност за отваряне на канала, така и намалена амплитуда на потока в канала (проводимост). Мутацията G970R причинява сплайсинг дефект, водещ до наличие на малко количество CFTR белтък на клетъчната повърхност или липсата му, което може да обясни резултатите, наблюдавани при лица с тази мутация в проучване 770-111 (вж. „Фармакодинамични ефекти“ и „Клинична ефикасност и безопасност“).

In vitro отговорите, наблюдавани при експерименти от вида „patch clamp” с един канал с използване на мембранни пачове от клетки на гризачи, експресиращи мутантни CFTR форми, не съответстват непременно на фармакодинамичния отговор in vivo (напр. хлорни йони в потта) или на клиничната полза. Точният механизъм, който позволява на ивакафтор да потенциира активността на отваряне на нормални и някои мутантни CFTR форми в тази система, не е напълно обяснен.

Ивакафтор в комбинирана схема с ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор

Елексакафтор и тезакафтор са коректори на CFTR, които се свързват към различни участъци върху белтъка CFTR и имат адитивен ефект за улесняване на клетъчното преработване и пренасяне на CFTR, за да се увеличи количеството на белтъка CFTR, доставян до клетъчната повърхност, в сравнение с всяка от двете молекули поотделно. Когато ивакафтор се прилага в комбинация с ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор, комбинираният ефект е повишено количество и функция на CFTR върху клетъчната повърхност, което довежда до повишена активност на CFTR, измерена чрез CFTR-медиирания транспорт на хлориди.

Изследване на CFTR чрез транспорта на хлориди в клетки от щитовидна жлеза на плъх на Fischer (FRT), експресиращи CFTR с мутация

Отговорът на белтъка CFTR с мутация към действието на ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор, измерен чрез транспорта на хлориди, е определен при електрофизиологични изследвания в камерата на Ussing, като е използван панел от FRT клетъчни линии, трансфектирани с отделни CFTR мутации. Ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор повишава транспорта на хлориди във FRT клетки, експресиращи избрани CFTR мутации.

Прагът на отговора на CFTR in vitro, измерен чрез транспорта на хлориди, е определен като нетно повишение от най-малко 10% от нормалната стойност спрямо изходното ниво, тъй като е прогнозен или се очаква да прогнозира клиничния отговор. При отделните мутации величината на нетната промяна спрямо изходното ниво на CFTR-медиирания транспорт на хлориди in vitro не е свързана с величината на клиничния отговор.

При КФ наличието на една CFTR мутация, която се повлиява от ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор въз основа на данни in vitro във FRT клетки, е вероятно да доведе до клиничен отговор.

В Таблица 6 са изброени повлияващите се от ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор CFTR мутации. Наличието на CFTR мутации, изброени в тази таблица, не трябва да заменят диагнозата кистозна фиброза, нито като единствен определящ фактор за целите на предписването.

Таблица 6: CFTR мутации, за които е установено, че се повлияват от ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор въз основа на клинични данни и/или данни in vitro

Фармакодинамични ефекти

Ивакафтор като монотерапия

В проучвания 770-102 и 770-103при пациенти с G551D мутация в един алел на CFTR гена ивакафтор води до бързи (15 дни), съществени (средната промяна на хлорните йони в потта от изходно ниво до седмица 24 е съответно -48 mmol/l [95% ДИ: -51; -45] и -54 mmol/l

[95% ДИ: -62; -47]) и трайни (в продължение на 48 седмици) понижения на концентрацията на хлорните йони в потта.

В проучване →→–↔↔↔, част 1, при пациенти, които имат не-G551D водеща до каналопатия мутация на CFTR гена, лечението с ивакафтор води до бърза (15 дни) и съществена средна промяна от изходно ниво на хлорните йони в потта от -49 mmol/l (95% ДИ: -57; -41) за

8 седмици лечение. При пациенти с G970R-CFTR мутацията обаче средната (SD) абсолютна промяна на хлорните йони в потта на седмица 8 е -6,25 (6,55) mmol/l. В част 2 на проучването се наблюдават подобни резултати като в част 1. При визитата за проследяване на 4-тата седмица (4 седмици след приключване на приложението на ивакафтор) средните стойности на хлорни йони в потта за всяка група клонят към нивата от преди лечението.

В проучване 770-110 при пациенти на възраст 6 или повече години с КФ, които имат R117H мутация на CFTR гена, разликата между леченията в средната промяна на хлорните йони в потта от изходно ниво за 24-те седмици на лечението е -24 mmol/l (95% ДИ: -28; -20). В подгрупов анализ по възраст разликата между леченията е -21,87 mmol/l (95% ДИ: -26,46; - 17,28) при пациенти на възраст 18 или повече години и -27,63 mmol/l (95% ДИ: -37,16; -18,10) при пациенти на възраст 6 до 11 години. Двама пациенти на възраст 12 до 17 години са включени в това проучване.

Ивакафтор в комбинирана схема с тезакафтор/ивакафтор

В проучване 661-106 (пациенти, хомозиготни за F508del мутацията) разликата между леченията с ивакафтор в комбинация с тезакафтор/ивакафтор и с плацебо в средната абсолютна промяна от изходно ниво на хлорните йони в потта до седмица 24 е -10,1 mmol/l (95% ДИ: -11,4; -8,8).

В проучване 661-108 (пациенти, хетерозиготни за F508del мутацията, и втора мутация, свързана с остатъчна активност на CFTR) разликата между леченията в средната абсолютна промяна от изходно ниво на хлорните йони в потта до седмица 8 е -9,5 mmol/l (95% ДИ: -11,7; -7,3) между тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор и плацебо и -4,5 mmol/l (95% ДИ: -6,7; -2,3) между ивакафтор и плацебо.

В проучване 661-115 (пациенти на възраст от 6 до под 12 години, които са хомозиготни или хетерозиготни за F508del мутацията и имат втора мутация, свързана с остатъчна активност на CFTR) средната абсолютна промяна по време на лечението от изходното ниво в рамките на групата на хлорните йони в потта на седмица 8 е –12,3 mmol/l (95% ДИ: –15,3; –9,3) в групата на тезакафтор/ивакафтор.

Ивакафтор в комбинирана схема с ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор

В проучване 445-102 (пациенти с F508del мутация в единия алел и мутация във втория алел, което прогнозира или липса на синтез на белтък CFTR, или синтез на белтък CFTR, който не транспортира хлорни йони и няма отговор към ивакафтор и тезакафтор/ивакафтор (минимална функционална мутация) in vitro) разликата в лечението с ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор в сравнение с плацебо за средната абсолютна промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво до седмица 24 е -41,8 mmol/l (95% ДИ: -44,4; -39,3).

В проучване 445-103 (пациенти, хомозиготни за F508del мутацията) разликата в лечението с ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор в сравнение с тезакафтор/ивакафтор по отношение на средната абсолютна промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво на седмица 4

е -45,1 mmol/l (95% ДИ: -50,1; -40,1).

В проучване 445-104 (пациенти, хетерозиготни за F508del мутацията и мутация във втория алел, с дефект, водещ до каналопатия, или с остатъчна активност на CFTR) разликата в лечението с ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор в сравнение с контролната група (група на монотерапия с ивакафтор или група на тезакафтор/ивакафтор в комбинация с ивакафтор) по отношение на средната абсолютна промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво до края на седмица 8 е -23,1 mmol/l (95% ДИ: -26,1; -20,1).

В проучване 445-106 (пациенти на възраст от 6 до под 12 години, които са хомозиготни за F508del мутацията или хетерозиготни за F508del мутацията и минимална функционална мутация) средната абсолютна промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво (n = 62) до седмица 24 (n = 60) e -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)^*. Средната абсолютна промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво до седмица 12 (n = 59) е -58,6 mmol/l

(95% CI: -61,1; -56,1).

* Не всички участници, включени в анализите, са имали налични данни за всички визити за проследяване, особено от седмица 16 нататък. Възможността за събиране на данни на

седмица 24 е възпрепятствана от пандемията от COVID-19. Данните от седмица 12 са по-малко повлияни от пандемията.

В проучване 445-116 (пациенти на възраст от 6 до под 12 години, които са хетерозиготни за F508del мутацията и минимална функционална мутация) средната разлика в лечението за групата на ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор в комбинация с ивакафтор спрямо плацебо по отношение на абсолютната промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво до седмица 24 е -51,2 mmol/l (95% ДИ: -55,3; -47,1).

В проучване 445-124 (пациенти на възраст 6 и повече години с отговаряща на изискванията мутация CFTR, различна от F508del, повлияваща се от ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор ) средната абсолютна промяна на хлоридите в потта от изходното ниво до седмица 24 в сравнение с плацебо е -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Клинична ефикасност и безопасност

Ивакафтор като монотерапия

Проучвания 770-102 и 770-103: проучвания при пациенти с КФ с G551D мутации, водещи до каналопатии

Ефикасността на ивакафтор е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо- контролирани, многоцентрови проучвания фаза 3 на клинично стабилни пациенти с КФ, които са имали G551D мутация на CFTR гена най-малко в един алел и ФЕО¹ ≥ 40% от прогнозираното.

Пациентите и в двете проучвания са рандомизирани 1:1 да получават или 150 mg ивакафтор, или плацебо на всеки 12 часа с храна, съдържаща мазнини, в продължение на 48 седмици в допълнение към предписаната им терапия за КФ (напр. тобрамицин, дорназа алфа). Не е разрешена употребата на хипертоничен разтвор на натриев хлорид за инхалация.

Проучване 770-102 оценява 161 пациенти на възраст 12 и повече години; 122 (75,8%) пациенти имат F508del мутацията във втория алел. В началото на проучването пациентите в групата на плацебо използват някои лекарствени продукти с по-висока честота, отколкото групата на ивакафтор. Тези лекарствени продукти включват дорназа алфа (73,1% спрямо 65,1%), салбутамол (53,8% спрямо 42,2%), тобрамицин (44,9% спрямо 33,7%) и салметерол/флутиказон

(41,0% спрямо 27,7%). На изходното ниво средният прогнозиран ФЕО¹ е 63,6% (диапазон: 31,6% до 98,2%), а средната възраст е 26 години (диапазон: 12 до 53 години).

Проучване 770-103 оценява 52 пациенти на възраст от 6 до 11 години при скрининга. Средното (SD) телесно тегло е 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) пациенти имат F508del мутацията във втория алел. На изходното ниво средният прогнозиран ФЕО¹ е 84,2% (диапазон: 44,0% до 133,8%), а средната възраст е 9 години (диапазон: 6 до 12 години); 8 (30,8%) пациенти в групата на плацебо и 4 (15,4%) пациенти в групата на ивакафтор имат ФЕО¹ по-малко от 70% от прогнозираното на изходно ниво.

Първичната крайна точка за ефикасност при двете проучвания е средната абсолютна промяна спрямо изходното ниво в процента на прогнозирания ФЕО¹ за 24 седмици лечение.

Разликата между лечението с ивакафтор и с плацебо по отношение на средната абсолютна промяна (95% ДИ) в процента на прогнозирания ФЕО¹ от изходно ниво до седмица 24 е

10,6 процентни точки (8,6; 12,6) при проучване 770-102 и 12,5 процентни точки (6,6; 18,3) при проучване 770-103. Разликата между лечението с ивакафтор и с плацебо по отношение на средната относителна промяна (95% ДИ) в процента на прогнозирания ФЕО¹ от изходно ниво до седмица 24 е 17,1% (13,9; 20,2) при проучване 770-102 и 15,8% (8,4; 23,2) при

проучване 770-103. Средната промяна на ФЕО¹ от изходно ниво до седмица 24 (l) е 0,37 l в групата на ивакафтор и 0,01 l в групата на плацебо при проучване 770-102 и 0,30 l в групата на ивакафтор и 0,07 l в групата на плацебо при проучване 770-103. И при двете проучвания подобрението на ФЕО¹ е с бързо начало (ден 15) и се поддържа в продължение на 48 седмици.

Разликата в лечението между ивакафтор и плацебо за средната абсолютна промяна (95% ДИ) на процента на прогнозирания ФЕО¹ от изходно ниво до седмица 24 при пациенти на възраст от 12 до 17 години в проучване 770-102 е 11,9 процентни точки (5,9; 17,9). Разликата в лечението между ивакафтор и плацебо за средната абсолютна промяна (95% ДИ) на процента на прогнозирания ФЕО¹ от изходно ниво до седмица 24 при пациенти с прогнозирано на изходно ниво ФЕО¹ по-голямо от 90% в проучване 770-103 е 6,9 процентни точки (-3,8; 17,6).

Резултатите за клинично значимите вторични крайни точки са дадени в Таблица 7.

Таблица 7: Ефект на ивакафтор върху други крайни точки за ефикасност в проучванията 770-102 и 770-103

ДИ: доверителен интервал; НА: не е анализирано поради ниската честота на събитията

a Разлика в лечението = ефект на ивакафтор – ефект на плацебо

б CFQ-R: Въпросник за кистозна фиброза – актуализиран (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) е специфичен за заболяването начин за измерване на качеството на живот във връзка със здравето при КФ.

в Данните от проучване 770-102 са събрани от CFQ-R за възрастни/юноши и CFQ-R за деца на възраст от 12 до 13 години; Данните от проучване 770-103 са получени от CFQ-R за деца от 6- до 11-годишна възраст.

г Коефициент на риск за времето до първата пулмонална екзацербация.

д При лица под 20-годишна възраст (CDC таблици на растежа).

Проучване 770-111: проучване при пациенти с КФ с не-G551D водещи до каналопатии мутации

Проучване 770-111 е фаза 3, в две части, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, кръстосано проучване (част 1), последвано от 16-седмичен период на открито продължение на проучването (част 2) за оценка на ефикасността и безопасността на ивакафтор при пациенти с КФ на възраст 6 и повече години, които имат G970R или не-G551D водеща до каналопатия мутация на CFTR гена (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P или G1349D).

В част 1 пациентите са рандомизирани 1:1 да получават или 150 mg ивакафтор, или плацебо на всеки 12 часа с храна, съдържаща мазнини, в продължение на 8 седмици в допълнение към тяхната предписана терапия за КФ и преминават на другото лечение за вторите 8 седмици след период на очистване от 4 до 8 седмици. Използването на хипертоничен солен разтвор за инхалиране не е разрешено. В част 2 всички пациенти получават ивакафтор, както е показано в част 1, за още 16 седмици. Продължителността на непрекъснатото лечение с ивакафтор е

24 седмици за пациентите, рандомизирани в част 1 на последователност на лечението плацебо/ивакафтор, и 16 седмици за пациентите, рандомизирани в част 1 на последователност на лечението ивакафтор/плацебо.

Включени са 39 пациенти (средна възраст 23 години) с прогнозиран ФЕО¹ на изходно ниво

≥ 40% (среден прогнозиран ФЕО¹ 78% [диапазон: 43% до 119%]). Шестдесет и два процента (24/39) от тях са носители на F508del-CFTR мутацията във втория алел. Общо 36 пациенти продължават в част 2 (18 на всяка последователност на лечението).

В част 1 на проучване 770-111 средният процент на прогнозирания ФЕО¹ на изходно ниво при пациентите, третирани с плацебо, е 79,3%, а за пациентите, лекувани с ивакафтор, тази стойност е 76,4%. Средната обща стойност след изходното ниво е съответно 76,0% и 83,7%.

Средната абсолютна промяна от изходно ниво до седмица 8 на процента на прогнозирания ФЕО¹ (първична крайна точка за ефикасност) е 7,5% в периода на ивакафтор и -3,2% в периода на плацебо. Наблюдаваната разлика в лечението (95% ДИ) между ивакафтор и плацебо е 10,7% (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Ефектът на ивакафтор при общата популация от проучване 770-111 (включително вторичните крайни точки абсолютна промяна в BMI [индекс на телесната маса] на 8 -та седмица от лечението и абсолютната промяна в скора на респираторния домейн на CFQ-R през 8 -те седмици на лечение) и по индивидуална мутация (абсолютна промяна на хлорните йони в потта и в процента на прогнозирания ФЕО¹ на седмица 8) е показан в Таблица 8. Въз основа на клиничните (процент на прогнозирания ФЕО¹) и фармакодинамичните (хлорните йони в потта) отговори на ивакафтор не е възможно да се установи ефикасността при пациенти с G970R мутацията.

Таблица 8: Ефект на ивакафтор върху променливите за ефикасност в общата популация и за специфични CFTR мутации

* Статистическо тестване не е извършено поради малкия брой индивидуални мутации.

† Отразява резултатите от един пациент с мутацията G551S с данни от времевата точка на 8-та седмица.

†† n = 3 за анализа на абсолютната промяна на хлорните йони в потта.

# Причинява сплайсинг дефект, водещ до наличие на малко количество CFTR белтък на клетъчната повърхност или липсата му.

В част 2 от проучване 770-111 средната (SD) абсолютна промяна на процента на прогнозирания ФЕО¹ след 16 седмици (пациенти, рандомизирани на последователността на лечението ивакафтор/плацебо в част 1) на непрекъснато лечение с ивакафтор е 10,4% (13,2%). При визитата за проследяване 4 седмици след приключване на приложението на ивакафтор средната (SD) абсолютна промяна на процента на прогнозирания ФЕО¹ в част 2, седмица 16, е -5,9% (9,4%). За пациентите, рандомизирани на последователността на лечението плацебо/ивакафтор в част 1, има допълнителна средна (SD) промяна от 3,3% (9,3%) на процента на прогнозирания ФЕО¹ след 16 допълнителни седмици лечение с ивакафтор. При визитата за проследяване

4 седмици след приключване на приложението на ивакафтор средната (SD) абсолютна промяна на процента на прогнозирания ФЕО¹ от част 2, седмица 16, е -7,4% (5,5%).

Проучване 770-104: проучване при пациенти с КФ с F508del мутацията на CFTR гена

Проучване 770-104 (част A) е 16-седмично, с рандомизиране 4:1, двойносляпо, плацебо- контролирано, паралелно-групово проучване фаза 2 на ивакафтор (150 mg на всеки 12 часа) при

140 пациенти с КФ на възраст 12 и повече години, които са хомозиготни за F508del мутацията на CFTR гена и са имали ФЕО¹ ≥ 40% от прогнозирания.

Средната абсолютна промяна от изходно ниво до седмица 16 в процента на прогнозирания ФЕО¹ (първична крайна точка за ефикасност) е 1,5 процентни точки в групата на ивакафтор и -0,2 процентни точки в групата на плацебо. Изчислената разлика в лечението за ивакафтор спрямо плацебо е 1,7 процентни точки (95% ДИ -0,6; 4,1). Тази разлика не е статистически значима (P = 0,15).

Проучване 770-105: открито продължение на проучването

В проучване 770-105 пациенти, които са завършили лечението в проучвания 770-102 и 770-103 с плацебо, преминават на ивакафтор, а пациентите на ивакафтор продължават да го получават за най-малко 96 седмици, т.е. продължителността на лечението с ивакафтор е най-малко

96 седмици за пациентите в групата на плацебо/ивакафтор и най-малко 144 седмици за пациентите в групата на ивакафтор/ивакафтор.

Сто четиридесет и четири (144) пациенти от проучване 770-102 са прехвърлени в

проучване 770-105, 67 в групата на плацебо/ивакафтор и 77 в групата на ивакафтор/ивакафтор. Четиридесет и осем (48) пациенти от проучване 770-103 са прехвърлени в проучване 770-105, 22 в групата на плацебо/ивакафтор и 26 в групата на ивакафтор/ивакафтор.

Таблица 9 показва резултатите от средната (SD) абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО¹ и за двете групи пациенти. За пациентите от групата на плацебо/ивакафтор процентът на прогнозирания ФЕО¹ на изходно ниво е този от

проучване 770-105, а за пациентите от групата на ивакафтор/ивакафтор стойността на изходно ниво е тази от проучвания 770-102 и 770-103.

Таблица 9: Ефект на ивакафтор върху процента на прогнозирания ФЕО¹ в проучване 770- 115

* Лечението се извършва по време на заслепено, контролирано, 48-седмично проучване фаза 3.

† Промяна от изходно ниво на предишното проучване след 48 седмици лечение с плацебо.

Когато средната (SD) абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО¹ бъде сравнена на изходно ниво при проучване 770-105 за пациентите в групата на ивакафтор/ивакафтор (n = 72), които са прехвърлени от проучване 770-102, средната (SD) абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО¹ е 0,0% (9,05), докато за пациентите в групата на ивакафтор/ивакафтор

(n = 25), прехвърлени от проучване 770-103, тази цифра е 0,6% (9,1). Това показва, че

пациентите в групата на ивакафтор/ивакафтор запазват подобрението, наблюдавано на седмица 48 от първоначалното проучване (ден 0 до седмица 48), в процента на прогнозирания ФЕО¹ до седмица 144. Няма допълнителни подобрения в проучване 770-105 (седмица 48 до седмица 144).

За пациентите в групата на плацебо/ивакафтор от проучване 770-102 честотата на пулмоналните екзацербации на годишна база е по-висока в първоначалното проучване, когато пациентите са на плацебо (1,34 събития/година), отколкото при последващото проучване 770- 105, когато пациентите са прехвърлени на ивакафтор (0,48 събития/година от ден 1 до седмица 48 и 0,67 събития/година от седмица 48 до 96). За пациентите в групата на ивакафтор/ивакафтор от проучване 770-102 честотата на пулмоналните екзацербации на

годишна база е 0,57 събития/година от ден 1 до седмица 48, когато пациентите са на ивакафтор. Когато те са прехвърлени в проучване 770-105, честотата на пулмоналните екзацербации на годишна база е 0,91 събития/година от ден 1 до седмица 48 и 0,77 събития/година от седмица 48 до 96.

За пациентите, прехвърлени от проучване 770-103, броят на събитията като цяло е нисък.

Проучване 770-110: проучване при пациенти с КФ с R117H мутация на CFTR гена

В проучване 770-110 са оценени 69 пациенти на възраст 6 и повече години; 53 (76,8%) пациенти имат F508del мутацията във втория алел. Потвърденият R117H поли-T вариант е 5T при 38 пациенти и 7T при 16 пациенти. На изходното ниво средният прогнозиран ФЕО¹ е 73% (диапазон: 32,5% до 105,5%), а средната възраст е 31 години (диапазон: 6 до 68 години).

Средната абсолютна промяна от изходно ниво до седмица 24 в процента на прогнозирания ФЕО¹ (първична крайна точка за ефикасност) е 2,57 процентни точки в групата на ивакафтор и 0,46 процентни точки в групата на плацебо. Изчислената разлика в лечението за ивакафтор спрямо плацебо е 2,1 процентни точки (95% ДИ: -1,1; 5,4).

Предварително планиран подгрупов анализ е проведен при пациенти на възраст 18 и повече години (26 пациенти на плацебо и 24 пациенти на ивакафтор). Лечението с ивакафтор води до средна абсолютна промяна в процента на прогнозирания ФЕО¹ до седмица 24 с 4,5 процентни точки в групата на ивакафтор спрямо -0,46 процентни точки в групата на плацебо. Изчислената разлика в лечението за ивакафтор спрямо плацебо е 5,0 процентни точки (95% ДИ: 1,1; 8,8).

В подгрупов анализ при пациенти с потвърден R117H-5T генетичен вариант разликата в средната абсолютна промяна от изходно ниво до седмица 24 в процента на прогнозирания ФЕО¹ между ивакафтор и плацебо е 5,3% (95% ДИ: 1,3; 9,3). При пациентите с потвърден R117H-7T генетичен вариант разликата в лечението между ивакафтор и плацебо е 0,2% (95% ДИ: -8,1; 8,5).

При вторичните променливи за ефикасност не се наблюдават разлики между леченията с ивакафтор спрямо плацебо по отношение на абсолютната промяна от изходно ниво в BMI на седмица 24 или времето до първата пулмонална екзацербация. Наблюдавани са разлики между леченията по отношение на абсолютната промяна в скора на респираторния домейн на CFQ-R до седмица 24 (разликата между лечението с ивакафтор спрямо плацебо е 8,4 [95% ДИ: 2,2; 14,6] точки) и на средната промяна от изходно ниво на хлорните йони в потта (вж.

„Фармакодинамични ефекти“).

Ивакафтор в комбинирана схема с тезакафтор/ивакафтор или ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор

Ефикасността и безопасността на ивакафтор в комбинирана схема с тезакафтор/ивакафтор при пациенти с КФ на възраст 12 и повече години са оценени в две клинични проучвания: едно 24- седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с 504 пациенти на възраст 12 и повече години, които са хомозиготни за F508del мутацията (проучване 661-106); и едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано и ивакафтор-контролирано,

8-седмично кръстосано проучване с 2 периода и 3 лечения при 244 пациенти на възраст 12 и повече години, които са хетерозиготни за F508del мутацията и имат втора мутация, свързана с остатъчна активност на CFTR гена (проучване 661-108). Дългосрочната безопасност и ефикасност на комбинираната схема е оценена и при двете популации пациенти в едно 96- седмично открито, ролоувър, дългосрочно продължение на проучването (проучване 661-110). Вижте кратката характеристика на продукта, съдържащ тезакафтор/ивакафтор за допълнителна информация.

Ефикасността и безопасността на ивакафтор в комбинирана схема с ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор таблетки при пациенти на възраст 12 и повече години са демонстрирани в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, фаза 3 проучвания (пациентите са хетерозиготни за F508del мутацията и с минимална функционална мутация във втория алел, n = 403) и активно контролирани (пациентите са хомозиготни за F508del мутацията, n = 107, или хетерозиготни за F508del мутацията и с каналопатия или мутация с остатъчна активност на CFTR във втория алел, n = 258) с продължителност съответно 24 (проучване 445-102), 4 (проучване 445-103) и 8 седмици (проучване 445-104). Пациенти от всички проучвания са подходящи за влизане в открити, ролоувър, дългосрочни продължения на проучванията (проучване 445-105 или проучване 445-110).

Ефикасността и безопасността на ивакафтор в комбинирана схема с ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор таблетки при пациенти на възраст 6 и повече години с CFTR мутации, различни от F508del, повлияващи се от ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор, са доказани в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано, фаза 3 проучване (n = 307) и едно обсервационно ретроспективно проучване (CFD-016; n = 422) на резултати от реалната практика.

Вижте кратката характеристика на продукта, съдържащ ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор за допълнителна информация.

Педиатрична популация

Ивакафтор в комбинирана схема с тезакафтор/ивакафтор

Ефикасността и безопасността при пациенти на възраст от 6 до под 12 години (средна възраст 8,6 години) са оценени в едно 8-седмично, двойносляпо изпитване фаза 3 (проучване 661-115) с 67 пациенти, рандомизирани 4:1 или на ивакафтор в комбинирана схема с тезакафтор/ивакафтор, или в заслепена група. Четиридесет и двама пациенти са хомозиготни за F508del мутацията (F/F), а 12 са хетерозиготни за F508del мутацията и имат втора мутация, свързана с остатъчна активност на CFTR гена (F/RF). Пациентите са подходящи за влизане в открито, ролоувър, 96-седмично проучване (проучване 661-116 част A). Вижте кратката характеристика на продукта, съдържащ тезакафтор/ивакафтор за допълнителна информация.

Ивакафтор в комбинирана схема с ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор

Фармакокинетиката и безопасността при пациенти на възраст от 6 до под 12 години (n = 66) и при тези от 2 до под 6 години (n = 75), които имат най-малко една F508del мутация, са оценени в две 24-седмични открити проучвания (проучване 445-106 и проучване 445-116). Вижте кратката характеристика на продукта, съдържащ ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор за допълнителна информация.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Kalydeco в една или повече подгрупи на педиатричната популация за кистозна фиброза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на ивакафтор е сходна при здрави възрастни доброволци и пациенти с КФ.

След пероралното приложение на единична доза от 150 mg на здрави доброволци след хранене средните стойности (±SD) за AUC и C^max са съответно 10,60 (5,26) µg час/ml и

0,768 (0,233) µg/ml. След приложение на всеки 12 часа стационарните плазмени концентрации на ивакафтор се достигат между ден 3 до ден 5, със съотношение на кумулиране от 2,2 до 2,9.

Абсорбция

След многократно перорално приложение на ивакафтор експозицията на ивакафтор обикновено нараства с дозата от 25 mg на всеки 12 часа до 450 mg на всеки 12 часа. Когато се дава с храна, съдържаща мазнини, експозицията на ивакафтор нараства приблизително 2,5 до 4 пъти. Когато се прилага едновременно с тезакафтор и елексакафтор, повишението на AUC е подобно (приблизително 3 пъти и 2,5 до 4 пъти съответно). Ето защо ивакафтор, прилаган като монотерапия или в комбинирана схема с тезакафтор/ивакафтор или ивакафтор/тезакафтор/елексакафтор, трябва да се прилага с храна, съдържаща мазнини.

Медианата (диапазона) на t^max е приблизително 4,0 (3,0; 6,0) часа след хранене.

Гранулите ивакафтор (2 × 75 mg сашета) имат подобна бионаличност, както и таблетката от 150 mg, когато се дават със съдържаща мазнини храна на здрави възрастни. Средното геометрично съотношение по метода на най-малките квадрати (90% ДИ) за гранулите в сравнение с таблетките е 0,951 (0,839; 1,08) за AUC^0-∞ и 0,918 (0,750; 1,12) за C^max. Ефектът на храната върху абсорбцията на ивакафтор е сходен за двете лекарствени форми, т.е. таблетки и гранули.

Разпределение

Ивакафтор се свързва приблизително 99% с плазмените белтъци, основно с алфа-1-кисел гликопротеин и албумин. Ивакафтор не се свързва с човешките еритроцити. След перорално приложение на ивакафтор 150 mg на всеки 12 часа в продължение на 7 дни при здрави доброволци след хранене средният (±SD) привиден обем на разпределение е 353 l (122).

Биотрансформация

Ивакафтор се метаболизира в значителна степен при хора. In vitro и in vivo данните показват, че ивакафтор се метаболизира основно чрез CYP3A. M1 и M6 са двата основни метаболита на ивакафтор при хора. M1 притежава приблизително една шеста от активността на ивакафтор и се счита за фармакологично активен. M6 притежава по-малко от една петдесета от активността на ивакафтор и не се счита за фармакологично активен.

Ефектът, който се получава върху експозицията на ивакафтор, тезакафтор и елексакафтор при CYP3A4*22 хетерозиготен генотип, е подобен на този, който се получава при едновременното приложение на слаб инхибитор на CYP3A4, което няма клинична значимост. Не се счита за необходимо да се коригира дозата на ивакафтор, тезакафтор или елексакафтор. Ефектът се очаква да бъде по-силно изразен при пациентите с CYP3A4*22 хомозиготен генотип. Липсват обаче данни за такива пациенти.

Елиминиране

След перорално приложение при здрави доброволци основната част от ивакафтор (87,8%) се елиминира с фецеса след метаболитно преобразуване. На основните метаболити M1 и M6 се пада приблизително 65% от общата елиминирана доза: 22% като M1 и 43% като M6. Има незначителна екскреция с урината на ивакафтор като непроменено основно вещество.

Привидният терминален полуживот е приблизително 12 часа след приложение на единична доза след хранене. Привидният клирънс (CL/F) на ивакафтор е сходен при здрави лица и

пациенти с КФ. Средната стойност (±SD) на CL/F за единична доза 150 mg е 17,3 (8,4) l/час при здрави лица.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетиката на ивакафтор обикновено е линейна по отношение на времето или дозата, варираща от 25 mg до 250 mg.

Специални популации

Чернодробно увреждане

След единична доза от 150 mg ивакафтор възрастните пациенти с умерено нарушена чернодробна функция (клас B по Child-Pugh, скор 7 до 9) имат сходна стойност на C^max на ивакафтор (средна стойност [±SD] от 0,735 [0,331] µg/ml), но приблизително двукратно увеличение на AUC^0-∞ на ивакафтор (средна стойност [±SD] от 16,80 [6,14] µg час/ml) в сравнение със здрави лица, съответстващи демографски. Симулации за прогнозиране на експозицията в стационарно състояние на ивакафтор показват, че чрез намаляване на дозата от 150 mg на всеки 12 часа на 150 mg веднъж дневно възрастните с умерено чернодробно увреждане биха имали сравними стойности на C^min в стационарно състояние с тези, получени с доза от 150 mg на всеки 12 часа при възрастни без чернодробно увреждане.

При участниците с умерено увредена чернодробна функция (клас В по Child-Pugh, скор 7 до 9) AUC на ивакафтор се повишава с приблизително 50% след многократно прилагане в продължение на 10 дни на или тезакафтор и ивакафтор, или на ивакафтор, тезакафтор и елексакафтор.

Въздействието на тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh, скор 10 до 15) върху фармакокинетиката на ивакафтор не е проучено. Величината на повишението на експозицията при тези пациенти е неизвестна, но се очаква да е по-висока, отколкото се наблюдава при пациенти с умерено чернодробно увреждане.

За насоки относно подходящата употреба и промяната на дозата вижте Таблица 3 в точка 4.2.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани фармакокинетични проучвания с ивакафтор при пациенти с бъбречно увреждане. При едно фармакокинетично проучване с монотерапия с ивакафтор при хора има минимално елиминиране на ивакафтор и неговите метаболити в урината (само 6,6% от общата радиоактивност се открива в урината). Има незначителна екскреция с урината на ивакафтор като непроменено основно вещество (по-малко от 0,01% след единична перорална доза от

500 mg).

Не се препоръчва корекция на дозата при леко и умерено бъбречно увреждане. Препоръчва се повишено внимание при приложение на ивакафтор на пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-нисък или равен на 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.4).

Расова принадлежност

Расовата принадлежност няма клинично значим ефект върху ФК на ивакафтор при пациенти от бялата (n = 379) и останалите раси (n = 29) въз основа на популационен ФК анализ.

Пол

Фармакокинетичните параметри на ивакафтор са подобни при мъжете и при жените.

Старческа възраст

Клиничните проучвания на ивакафтор не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали фармакокинетичните параметри са подобни на тези при по-младите възрастни.

Фармакокинетичните параметри на ивакафтор в комбинация с тезакафтор при пациентите в старческа възраст (65-72 години) са сравними с тези при по-младите възрастни.

Педиатрична популация

Прогнозираната експозиция на ивакафтор, основаваща се на наблюдаваните концентрации на ивакафтор при проучвания фаза 2 и фаза 3, определена с използване на компартментен анализ, е представена по възрастови групи в Таблица 10.

Таблица 10: Средна (SD) експозиция на ивакафтор по възрастови групи

⁎ Пациентите на възраст от 1 месец до под 6 месеца са с гестационна възраст ≥ 37 седмици.

† Експозициите за възраст от 1 месец до под 4 месеца са прогнозни въз основа на симулации от физиологично базирания ФК модел, включващ данни от дадената възрастова група.

‡ Стойности въз основа на данни от един единствен пациент; стандартно отклонение не се съобщава.

§ Експозициите при 6- до 11-годишните са прогнозни въз основа на симулации от популационния ФК модел с използване на данни, получени за тази възрастова група.