Akynzeo 235 mg + 0.25 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Akynzeo 235 mg / 0.25 mg
Akynzeo е показан при възрастни за:
-
Предотвратяване на остро и забавено гадене и повръщане, свързани със силно еметогенна базирана на цисплатин противоракова химиотерапия.
-
Предотвратяване на остро и забавено гадене и повръщане, свързани с умерено еметогенна противоракова химиотерапия.
Дозировка
Препоръчителната доза е 235 mg/0,25 mg (съдържанието на един флакон с прах, реконституиран и разреден), прилаган като инфузия в продължение на 30 минути, като се започне приблизително 30 минути преди началото на всеки цикъл химиотерапия (вж. точка 6.6).
В края на инфузията инфузионната линия трябва да се промие със същия разтвор-носител, за да се осигури прилагане на цялото количество лекарствен продукт.
Препоръчителната перорална доза дексаметазон трябва да бъде намалена с приблизително 50%, когато се прилага едновременно с комбинация на фоснетупитант и палоносетронов хидрохлорид (вж. точка 4.5 и схемата за приложение от клиничните проучвания в точка 5.1).
Специални популации
Хора в старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст. Трябва да се подхожда с повишено внимание когато лекарственият продукт се използва при пациенти над 75
години, поради дългия полуживот на активните вещества и ограничения опит при тази популация.
Бъбречно увреждане
Не се смята за необходимо да се коригира дозата при пациенти с лека до тежка степен на бъбречно увреждане. Бъбречната екскреция на нетупитант е пренебрежима. Леката до умерена степен на бъбречно увреждане не засяга значимо фармакокинетичните параметри на палоносетрон. Общата системна експозиция на интравенозен палоносетрон се увеличава с приблизително 28% при лица с тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение със здрави лица. Фармакокинетиката на палоносетрон или нетупитант не е проучвана при лица с терминален стадий на бъбречна болест, при които е необходима хемодиализа, като липсват данни за ефективността или безопасността на комбинация на фоснетупитант и палоносетронов хидрохлорид при такива пациенти. Следователно, трябва да се избягва употребата при такива пациенти.
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh скор 5-8). Съществуват ограничени данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh скор ≥ 9). Тъй като употребата при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане може да бъде свързана с увеличена експозиция на нетупитант, този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Akynzeo деца на възраст от 1 месец до под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Лекарственият продукт трябва да се прилага интравенозно. За предпочитане е интравенозното приложение да става чрез свободно течаща интравенозна инфузия в продължение на 30 минути (вж. точка 6.6).
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бременност (вж. точка 4.6).
Запек
Тъй като палоносетрон може да увеличи времето за преминаване през дебелото черво, пациентите с анамнеза за запек или с признаци на подостра чревна обструкция трябва да бъдат проследявани след приложението (вж. точка 4.8).
Серотонинов синдром
Има съобщения за серотонинов синдром при употребата на 5-HT3 антагонисти както самостоятелно, така и в комбинация с други серотонинергични лекарствени продукти (включително селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) и инхибитори на обратното захващане на серотонина и норадреналина (serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Препоръчва се подходящо наблюдение на пациентите за симптоми, подобни на серотонинов синдром (вж. точка 4.8).
Удължаване на QT
Проведено е ЕКГ проучване при здрави доброволци (мъже и жени), приемащи перорално нетупитант 200 mg или 600 mg, прилаган в комбинация с перорален палоносетрон, съответно 0,5 mg или 1,5 mg. Проучването не показва никакъв клинично значим ефект върху параметрите на ЕКГ: най-голямата точкова оценка на коригирания спрямо плацебо и изходното ниво QTc интервал е 7,0 ms (горна граница на едностранния 95% доверителен интервал 8,8 ms), наблюдавано 16 часа след приложението на супратерапевтични дози (600 mg нетупитант и
1,5 mg палоносетрон). Горната граница на едностранния 95% доверителен интервал на точковите оценки на коригирания спрямо плацебо и изходното ниво QTcI е постоянно в рамките на 10 ms във всички времеви точки през 2-та дни след приложение на лекарствения продукт в проучването.
Тъй като комбинацията на нетупитант и палоносетронов хидрохлорид съдържа 5-HT3 рецепторен антагонист, трябва да се подхожда с повишено внимание при съпътстваща употреба с лекарствени продукти, които увеличават QT интервала, или при пациенти, които имат или е вероятно да развият удължаване на QT интервала. Тези условия включват пациенти с лична или фамилна анамнеза за удължаване на QT, електролитни аномалии, застойна сърдечна недостатъчност, брадиаритмия, нарушения в проводимостта и пациенти, приемащи антиаритмични лекарствени продукти или други лекарствени продукти, които водят до удължаване на QT или до електролитни аномалии. Хипокалиемията и хипомагнезиемията трябва да се коригират преди приложението.
Този лекарствен продукт не трябва да се използва за предотвратяване на гадене и повръщане в дните след химиотерапията, освен ако не е във връзка с друго приложение на химиотерапия.
Той не трябва да се използва за лечение на гадене и повръщане след химиотерапия.
Трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, тъй като данните при такива пациенти са ограничени.
Този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, получаващи съпътстващо перорално прилагани активни вещества, които се метаболизират предимно чрез CYP3A4 и са с тесен терапевтичен диапазон (вж. точка 4.5).
Химиотерапевтични средства, които са субстрати на CYP3A4
Нетупитант е умерен инхибитор на CYP3A4 и може да увеличи експозицията на химиотерапевтичните средства, които са субстрати на CYP3A4, напр. доцетаксел (вж. точка 4.5). Следователно, пациентите трябва да се проследяват за повишена токсичност на химиотерапевтичните средства, които са субстрати на CYP3A4, включително иринотекан.
Освен това, нетупитант може също да повлияе ефикасността на химиотерапевтичните средства, които се нуждаят от активиране чрез CYP3A4 метаболизъм.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа приблизително 24,8 mg натрий на флакон, еквивалентни на
1,24% от препоръчителния максимален дневен хранителен прием от 2 g натрий за възрастен
на СЗО.
Ако бъде реконституиран и разреден с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, крайният разтвор съдържа приблизително 202 mg натрий на доза, еквивалентни на 10,1% от препоръчителния максимален дневен хранителен прием от 2 g натрий за възрастен на СЗО.
Фармакокинетични взаимодействия
Когато е приложен интравенозно, фоснетупитант бързо се превръща в нетупитант.
След интравенозно приложение на фоснетупитант има вероятност да възникнат взаимодействия с други лекарствени продукти с активни вещества, които си взаимодействат с перорален нетупитант. Следната информация е получена от проучвания, проведени с перорален нетупитант, и проучвания, проведени с интравенозен фоснетупитант.
При хората, нетупитант се елиминира главно чрез чернодробен метаболизъм, медииран от CYP3A4, с второстепенна бъбречна екскреция. В доза от 300 mg при хората нетупитант е субстрат и умерен инхибитор на CYP3A4. Палоносетрон се елиминира от тялото както чрез бъбречна екскреция, така и чрез метаболитни пътища, като последните са медиирани от множество CYP ензими. Палоносетрон се метаболизира основно чрез CYP2D6, с минимален принос от изоензимите CYP3A4 и CYP1A2. Въз основа на проучвания in vitro, палоносетрон не инхибира и не индуцира цитохром P450 изоензимa в клинично значими концентрации.
Взаимодействие между перорален нетупитант и перорален палоносетрон
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия между перорален нетупитант и перорален палоносетрон.
Взаимодействие със субстрати на CYP3A4
Дексаметазон
Едновременното приложение на единична перорална доза от 300 mg нетупитант или единична интравенозна доза от 235 mg фоснетупитант с дексаметазон по схема (20 mg в Ден 1, последвано от 8 mg два пъти дневно от Ден 2 до Ден 4) значимо повишава експозицията на дексаметазон по начин, зависим от времето и дозата. AUC84-∞ (Ден 4) на дексаметазон се повишава 2,4 пъти при едновременно приложение на 300 mg нетупитант или 235 mg фоснетупитант. Фармакокинетичният профил на нетупитант остава непроменен, когато се прилага в комбинация с дексаметазон.
В този смисъл, пероралната доза дексаметазон трябва да се понижи с приблизително 50%, когато се прилага едновременно с комбинация на фоснетупитант и палоносетронов хидрохлорид (вж. точка 4.2).
Химиотерапевтични лекарствени продукти (доцетаксел, етопозид, циклофосфамид) Експозицията на доцетаксел и етопозид се повишава съответно с 37% и 21%, когато се прилагат едновременно с капсули нетупитант/палоносетрон. Не се наблюдава съответен ефект с циклофосфамид след едновременно приложение с нетупитант.
Перорални контрацептиви
Нетупитант/палоносетрон капсули, когато се дават с единична перорална доза от 60 μg етинилестрадиол и 300 μg левоноргестрел, нямат значим ефект върху AUC на етинилестрадиола и повишават AUC на левоноргестрела 1,4 пъти; няма вероятност за клинични ефекти върху ефикасността на хормоналната контрацепция. Не са наблюдавани значими промени във фармакокинетиката на нетупитант и палоносетрон.
Еритромицин и мидазолам
Експозицията на еритромицин и мидазолам се увеличава съответно приблизително 1,3- и 2,4- кратно, когато всеки се прилага едновременно с перорално приложен нетупитант. Тези ефекти
не се смятат за клинично значими. Фармакокинетичният профил на нетупитант не се повлиява от съпътстващото приложение нито на мидазолам, нито на еритромицин. Потенциалните ефекти на повишените плазмени концентрации на мидазолам или други бензодиазепини, метаболизирани чрез CYP3A4 (алпразолам, триазолам), трябва да се имат предвид при едновременното приложение на тези активни вещества с комбинацията на нетупитант и палоносетронов хидрохлорид.
Серотонинергични лекарствени продукти (напр. SSRI и SNRI)
Има съобщения за серотонинов синдром след съпътстващата употреба на 5-HT3 антагонисти и други серотонинергични лекарствени продукти (включително SSRI като флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам или есциталопрам и SNRI като венлафаксин или дулоксетин) (вж. точка 4.4).
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на Akynzeo
Нетупитант се метаболизира главно чрез CYP3A4; следователно, едновременното приложение с лекарствени продукти, които инхибират или индуцират активността на CYP3A4, могат да повлияят плазмените концентрации на нетупитант. Ето защо, трябва да се подхожда с повишено внимание при съпътстващо приложение със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол), а съпътстващото приложение със силни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин) трябва да се избягва. Освен това този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, получаващи съпътстващо перорално прилагани активни вещества с тесен терапевтичен диапазон, които се метаболизират предимно чрез CYP3A4, като циклоспорин, такролимус, сиролимус, еверолимус, алфентанил, диерготамин, ерготамин, фентанил и хинидин.
Ефект на кетоконазол и рифампицин
Приложението на инхибитора на CYP3A4 кетоконазол с перорално приложени капсули нетупитант/палоносетрон повишава AUC на нетупитант 1,8 пъти и Cmax 1,3 пъти в сравнение със самостоятелно приложение на Akynzeo. Едновременното приложение с кетоконазол не повлиява фармакокинетиката на палоносетрон.
Приложението на CYP3A4 индуктора рифампицин с перорално приложен Akynzeo понижава само AUC на нетупитант 5,2 пъти и Cmax 2,6 пъти. Едновременното приложение с рифампицин не повлиява фармакокинетиката на палоносетрон. Ето защо, трябва да се подхожда с повишено внимание при съпътстващо приложение със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол), а съпътстващото приложение със силни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин) трябва да се избягва.
Други взаимодействия
Няма вероятност фоснетупитант/палоносетрон прах за концентрат за инфузионен разтвор да си взаимодейства с лекарствени продукти, които са P-gp субстрати. Нетупитант не е субстрат на
P-gp. Когато нетупитант се прилага в Ден 8 от 12-дневна схема с дигоксин, не са наблюдавани никакви промени във фармакокинетиката на дигоксин.
Няма вероятност от инхибиране на ефлуксния транспортер BCRP (протеин на резистентност на рак на гърдата) от фоснетупитант, нетупитант и неговите метаболити и, ако възникне, то е със слабо клинично значение.
In vitro данните показват, че фоснетупитант инхибира UGT2B7 / UGT2B15, а нетупитант инхибира UGT2B7; величината на подобен ефект в клинични условия не е установена. Ето защо се препоръчва повишено внимание когато нетупитант и фоснетупитант се комбинират с перорален субстрат на този ензим (напр. зидовудин, валпроева киселина, морфин).
In vitro данните предполагат, че нетупитант инхибира ефлукса на транспортера BCRP. Клиничното значение на този ефект не е установено.
In vitro данните показват, че нетупитант е P-gp инхибитор. В едно проучване, проведено при здрави доброволци, нетупитант не повлиява експозицията на дигоксин, P-gp субстрат, но
увеличава неговата Cmax 1,09 пъти [90% ДИ 0,9-1,31]. Не е изключено този ефект да бъде по- силно проявен, и поради това клинично значим, при пациенти с рак, особено при болните с абнормна бъбречна функция. Ето защо се препоръчва повишено внимание, когато нетупитант се комбинира с дигоксин или с други субстрати на P-gp като дабигатран или колхицин.
Фармакодинамични взаимодействия
Akynzeo съдържа 5-HT3 рецепторен антагонист, палоносетрон, който може да увеличи удължаването на QT интервала. Ето защо трябва да се подхожда с повишено внимание при съпътстваща употреба с лекарствени продукти, които удължават QT интервала, включително, но не само: левофлоксацин, амитриптилин, алфузозин, азитромицин, арсенов триоксид (вж. точка 4.4).
Освен това се препоръчва да се подхожда с повишено внимание, в случай че фоснетупитант/палоносетрон се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират хипокалиемия, като ампицилин, албутерол, тербуталин, фуроземид, тиазид или лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират брадикардия, като бета блокери, верапамил, дилтиазем, дигиталис и противоаритмични лекарства.
Жени с детероден потенциал/ контрацепция при жените
Жените с детероден потенциал не трябва да бъдат бременни или да забременяват, докато са на лечение с фоснетупитант/палоносетрон прах за концентрат за инфузионен разтвор. Трябва да се направи тест за бременност на всички жени в пременопауза преди лечението. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на терапията и до един месец след лечението с този лекарствен продукт.
Бременност
Фоснетупитант
Липсват данни от употребата на фоснетупитант или нетупитант при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително тератогенни ефекти при зайци без граница на безопасност (вж. точка 5.3).
Палоносетрон
Липсват данни от употребата на палоносетрон при бременни жени. Данните при животни не показват преки или непреки вредни ефекти на палоносетрон, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Akynzeo е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Кърмене
Не е известно дали палоносетрон или нетупитант се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Akynzeo не трябва да се използва по време на кърмене. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с този лекарствен продукт и в продължение на 1 месец след последната доза.
Фертилитет
Фоснетупитант
В проучванията при животни не се наблюдава ефект върху фертилитета.
Палоносетрон
В проучване при плъхове е наблюдавана дегенерация на семиниферния епител (вж. точка 5.3).
Akynzeo повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Тъй като може да причини замаяност, сънливост или умора, пациентите трябва да бъдат предупредени да не шофират или да не работят с машини, ако възникнат подобни симптоми.
Резюме на профила на безопасност
Чести нежелани лекарствени реакции, съобщени при Akynzeo, са главоболие (3,6%), запек (3,0%) и умора (1,2%). Никое от тези събития не е сериозно.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органен клас и честота в съответствие с MedDRA.
Следната условност е използвана за класификацията по честота: Много чести (≥1/10)
Чести (≥1/100 до <1/10) Нечести (≥1/1 000 до <1/100) Редки (≥1/10 000 до <1/1 000) Много редки (<1/10 000)
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции
| Системо-органен клас | Чести | Нечести | Редки |
| Инфекции иинфестации | Цистит | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения | Левкопения | |
| Левкоцитоза | Лимфоцитоза | ||
| Нарушения наметаболизма и храненето | Понижен апетит | Хипокалиемия | |
| Психични нарушения | Безсъние | Остра психоза | |
| Промени в настроението | |||
| Нарушение на съня | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Замаяност | Хипоестезия |
| Сънливост | |||
| Нарушения на очите | Конюнктивит | ||
| Замъглено зрение | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго | Тинитус | |
| Сърдечни нарушения | Атриовентрикуларен блок първа степен | Аритмия | |
| Кардиомиопатия | Атриовентрикуларен блок втора степен | ||
| Нарушение в проводимостта | Ляв бедрен блок | ||
| Тахикардия | Десен бедрен блок | ||
| Инсуфициенция на митралната клапа | |||
| Исхемия на миокарда | |||
| Вентрикуларни екстрасистоли | |||
| Съдови нарушения | Хипертония | Зачервяване | |
| Респираторни, гръднии медиастинални нарушения | Хълцане | Хипотония | |
| Стомашно-чревни нарушения | Запек | Абдоминална дистензия | Сухота в устата |
| Абдоминална болка | Дисфагия | ||
| Диария | Еруктация | ||
| Диспепсия | Хемороиди | ||
| Флатуленция | Обложен език | ||
| Гадене | Повръщане | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция | Еритем | |
| Уртикария | Пруритус | ||
| Обрив | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | Болка в гърба | ||
| Болка в крайниците | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | Астения | Усещане за топлина |
| Болка в гръдния кош от несърдечен произход |
| Системо-органен клас | Чести | Нечести | Редки |
| Извратен вкус по отношение на продукта | |||
| Изследвания | Повишени чернодробни трансаминази | Повишен билирубин в кръвта | |
| Повишена алкална фосфатаза в кръвта | Повишена креатин фосфокиназа в кръвта | ||
| Повишен креатинин в кръвта | Повишена креатин фосфокиназа МВ в кръвта | ||
| Електрокардиограма с удължен QT | Повишена урея в кръвта | ||
| Снижаване на ST сегмента в електрокардиограмата | |||
| Абнормен ST-T сегмент в електрокардиограмата | |||
| Повишен миоглобин в кръвта | |||
| Повишен брой неутрофили | |||
| Повишен тропонин |
Постмаркетинговите данни показват, че профилът на нежеланите реакции като цяло е подобен на наблюдавания в клиничните изпитвания.
Описание на подбрани нежелани реакции
Нетупитант:
Няма чести нежелани реакции, приписвани на нетупитант, новият компонент на фиксираната комбинация.
Палоносетрон:
Съобщават се случаи на запек с фекалом, налагащи хоспитализация, във връзка с палоносетрон 0,75 mg.
Освен това, при перорален палоносетрон се съобщават нежелани реакции като подуване на очите, диспнея и миалгия, но без да са наблюдавани по време на разработването на комбинацията на нетупитант и палоносетронов хидрохлорид. Всички тези реакции са нечести.
От постмаркетинговата употреба на интравенозен палоносетрон се съобщават много редки случаи на анафилаксия, анафилактични/анафилактоидни реакции и шок. Признаците може да включват уртики, сърбеж, ангиоедем, ниско кръвно налягане, стягане в гърлото, стягане в гръдния кош, диспнея, загуба на съзнание.
Има съобщения за серотонинов синдром при самостоятелно приложение на палоносетрон. Признаците може да включват тремор, ажитация, изпотяване, миоклонични движения, хипертония и висока температура.
Профилът на безопасност на Akynzeo 235 mg/0,25 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор е подобен на този на Akynzeo 300 mg/0,5 mg твърди капсули.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Въз основа на опита при здрави лица с експозиция на перорален нетупитант 600 mg в комбинация с палоносетрон 1,50 mg, потенциалните остри симптоми на предозиране са главоболие, замаяност, запек, тревожност, сърцебиене, еуфорично настроение и болка в краката. В случай на предозиране лекарственият продукт трябва да се спре и да се осигури общо поддържащо лечение и наблюдение. Емезата, индуцирана от лекарствен продукт, може да не е ефективна, поради антиеметичната активност на нетупитант и палоносетрон. Диализни проучвания не са извършвани. Въпреки това, поради големия обем на разпределение на палоносетрон и нетупитант, няма вероятност диализата да бъде ефективно лечение при предозиране.
Фармакологични свойства - Akynzeo 235 mg / 0.25 mg
Фармакотерапевтична група: антиеметици и средства против гадене, антагонисти на серотонинови (5-HT3) рецептори; ATC код: A04AA55
Механизъм на действие
Нетупитант e селективен антагонист на човешките рецептори на субстанция P/неврокинин 1
(NK1) рецептори.
Фоснетупитант е предлекарство на нетупитант и когато се прилага интравенозно, бързо се превръща в нетупитант (вж. точка 5.2).
Палоносетрон е 5-HT3 рецепторен антагонист със силен афинитет на свързване към този рецептор и малък или никакъв афинитет към други рецептори. Химиотерапевтичните вещества предизвикват гадене и повръщане, като стимулират освобождаването на серотонин от ентерохромафинните клетки на тънките черва. Серотонинът на свой ред активира 5-HT3 рецепторите, локализирани върху вагусовите аферентни неврони, за да инициира рефлекса за повръщане.
Забавената емеза се свързва с активирането на неврокинин 1 (NK1) рецепторите от семейството на тахикинините (широко разпространени в централната и периферната нервна система) от субстанция P. Както е показано в проучвания in vitro и in vivo, нетупитант инхибира медиираните от субстанция P отговори.
Установено е, че нетупитант преминава през кръвно-мозъчната бариера със заемане на NK1 рецепторите от 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0%, и 76,0% в стриатума, съответно след 6, 24, 48, 72, и 96 часа след приложението на 300 mg нетупитант.
Клинична ефикасност и безопасност
Установено е, че пероралното приложение на Akynzeo в комбинация с дексаметазон предотвратява острото и забавеното гадене и повръщане, свързвани със силно и умерено еметогенна противоракова химиотерапия, в две отделни основни проучвания.
Проучване при силно еметогенна химиотерапия (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) В едно многоцентрово, рандомизирано, паралелно, двойносляпо, контролирано клинично проучване с 694 пациенти, ефикасността и безопасността на единични дози от перорален
нетупитант в комбинация с перорален палоносетрон са сравнени с единична перорална доза
палоносетрон при болни от рак, които получават схема на химиотерапия, включваща цисплатин (медиана на дозата = 75 mg/m2). Ефикасността на Akynzeo е оценена при
135 пациенти, които получават единична перорална доза (нетупитант 300 mg и палоносетрон
0,5 mg), и 136 пациенти, които получават само перорален палоносетрон 0,5 mg.
Схемите на лечение за рамената на Akynzeo и палоносетрон 0,5 mg са дадени в Таблица 2 по- долу.
Таблица 2: Схема на лечение с перорален антиеметик ––проучване HEC
| Лечебна схема | Ден 1 | Дни 2 до 4 |
| Akynzeo | Akynzeo (нетупитант 300 mg +палоносетрон 0,5 mg)Дексаметазон 12 mg | Дексаметазон 8 mg веднъж на ден |
| Палоносетрон | Палоносетрон 0,5 mgДексаметазон 20 mg | Дексаметазон 8 mg два пъти на ден |
Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на пълен отговор (complete response, CR) (дефиниран като отсъствие на еметични епизоди, без спасителна терапия) в рамките на 120 часа (обща фаза) след започване на приложението на силно еметогенната химиотерапия.
Обобщение на ключовите резултати от това проучване е дадено в Таблица 3 по-долу.
Таблица 3: Процент на повлиялите се пациенти, получаващи химиотерапия с цисплатин, според групата на лечение и фазата
| AkynzeoN=135% | Палоносетрон 0,5 mg N=136% | p-стойност | |
| Първична крайна точка | |||
| Пълен отговорОбща фаза§ | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Главни вторични крайни точки | |||
| Пълен отговорОстра фаза‡ Забавена фаза† | 98,590,4 | 89,780,1 | 0,0070,018 |
| Без емезаОстра фаза Забавена фаза Обща фаза | 98,591,991,1 | 89,780,176,5 | 0,0070,0060,001 |
| Без значимо гадене Остра фаза Забавена фазаОбща фаза | 98,590,489,6 | 93,480,979,4 | 0,0500,0040,021 |
‡Остра фаза: 0 до 24 часа след лечението с цисплатин.
†Забавена фаза: 25 до 120 часа след лечението с цисплатин.
§Общо: 0 до 120 часа след лечението с цисплатин.
Проучване при умерено еметогенна химиотерапия (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) В едно многоцентрово, рандомизирано, паралелно, двойносляпо, контролирано с активно вещество, супериорно проучване за доказване на ефикасността и безопасността на единична перорална доза Akynzeo, са сравнени с единична перорална доза от 0,5 mg палоносетрон при болни от рак пациенти, определени да получат първия цикъл от схемата с антрациклин и циклофосфамид за лечение на солиден злокачествен тумор. При провеждане на проучването,
химиотерапевтичните схеми, съдържащи антрациклин-циклофосфамид, се смятат за умерено еметогенни. Последните насоки определят тези схеми като силно еметогенни.
Всички пациенти получават единична перорална доза дексаметазон.
Таблица 4: Схема на лечение с перорален антиеметик ––проучване MEC
| Лечебна схема | Ден 1 | Дни 2 до 3 |
| Akynzeo | Akynzeo (Нетупитант 300 mg +Палоносетрон 0,5 mg)Дексаметазон 12 mg | Без антиеметично лечение |
| Палоносетрон | Палоносетрон 0,5 mgДексаметазон 20 mg | Без антиеметично лечение |
След завършване на цикъл 1 пациентите имат избор да участват в разширение с множество цикли, като получават същото лечение, което е назначено в цикъл 1. Няма предварително определено ограничение за броя на повторните последователни цикли за всеки пациент. Общо 1450 пациенти (Akynzeo n=725; Палоносетрон n=725) получават проучваното лекарство. От тях 1438 пациенти (98,8%) завършват цикъл 1 и 1286 пациенти (88,4%) продължават лечението в разширението с множество цикли. Общо 907 пациенти (62,3%) завършват разширението с множество цикли, като имат максимум осем цикъла на лечение.
Общо 724 пациенти (99,9%) са лекувани с циклофосфамид. Всички пациенти са допълнително лекувани или с доксорубицин (68,0%), или с епирубицин (32,0%).
Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на CR в забавената фаза, 25-120 часа след началото на приложението на химиотерапията.
Обобщение на ключовите резултати от това проучване е дадено в Таблица 5 по-долу.
Таблица 5: Процент на повлиялите се пациенти, получаващи химиотерапия с антрациклин и циклофосфамид, според лечебната група и фазата – цикъл 1
| AkynzeoN=724% | Палоносетрон 0,5 mg N=725% | p-стойност* | |
| Първична крайна точка | |||
| Пълен отговорЗабавена фаза† | 76,9 | 69,5 | 0,001 |
| Главни вторични крайни точки | |||
| Пълен отговорОстра фаза‡ Обща фаза§ | 88,474,3 | 85,066,6 | 0,0470,001 |
| Без емезаОстра фаза Забавена фаза Обща фаза | 90,981,879,8 | 87,375,672,1 | 0,0250,004<0,001 |
| Без значимо гаденеОстра фазаЗабавена фаза Обща фаза | 87,376,974,6 | 87,971,369,1 | N.S. 0,0140,020 |
* p-стойност от теста на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по възрастов клас и регион.
‡Остра фаза: 0 до 24 часа след схема с антрациклин и циклофосфамид
†Забавена фаза: 25 до 120 часа след схема с антрациклин и циклофосфамид
§Общо: 0 до 120 часа след схема с антрациклин и циклофосфамид
Пациентите продължават в разширението с многократни цикли за максимум 7 допълнителни цикъла химиотерапия. Антиеметичната активност на Akynzeo се поддържа през всички повторни цикли за онези пациенти, които продължават във всеки един от многократните цикли. Въздействието на гаденето и повръщането върху ежедневния живот на пациентите е оценено с помощта на Функционалния индекс за живота–Емеза (Functional Living Index–Emesis, FLIE).
Процентът на пациентите общо без въздействие върху ежедневния живот е с 6,3% по-висок (p стойност =0,005) в групата на Akynzeo (78,5%), отколкото в групата на палоносетрон (72,1%).
Проучване за безопасност при многократни цикли при пациенти, получаващи или силно еметогенна химиотерапия, или умерено еметогенна химиотерапия
В отделно проучване, общо 413 пациенти, подложени на първоначален и повторни цикли химиотерапия (включително схеми с карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин и доксорубицин), са рандомизирани да получават или Akynzeo (n=309), или апрепитант и палоносетрон (n=104). Безопасността и ефикасността се запазват при всички цикли.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Akynzeo в една или повече подгрупи на педиатричната популация при предотвратяване на гадене и повръщане, индуцирани от химиотерапия, съгласно решение на PIP за разрешеното показание. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Абсорбция
Нетупитант
Липсват данни за абсолютната бионаличност на нетупитант при хора; въз основа на данните от две проучвания с интравенозен нетупитант е изчислено, че бионаличността при хора надвишава 60%.
При проучванията с единична перорална доза, нетупитант може да бъде измерен в плазмата между 15 минути и 3 часа след приема на дозата. Плазмените концентрации следват процес на абсорбция от първи ред и достигат Cmax след приблизително 5 часа. Наблюдава се надпропорционално повишение на параметрите Cmax и AUC за дози от 10 mg до 300 mg.
При 82 здрави участници, на които е дадена единична перорална доза нетупитант 300 mg, максималната плазмена концентрация на нетупитант (Cmax) е 486 ± 268 ng/ml (средно ± SD), а медианата на времето до максималната концентрация (Tmax) е 5,25 часа, AUC е
15032 ± 6858 h.ng/ml. В един сборен анализ жените имат по-висока експозиция на нетупитант в сравнение с мъжете; има повишение на Cmax 1,31 пъти, повишение за AUC 1,02 пъти и повишение на полуживота 1,36 пъти.
AUC0-∞ и Cmax на нетупитант се повишават съответно 1,1 пъти и 1,2 пъти след храна с високо съдържание на мазнини.
Фоснетупитант
След приложение на единична доза Akynzeo, приложена като 30-минутна инфузия на здрави лица и пациенти с рак, фоснетупитант постига Cmax в края на инфузията с привиден терминален полуживот по-малък от 1 час. В рамките на 30 минути от завършване на инфузията концентрацията на фоснетупитант намалява до под 1% от Cmax. Фармакокинетичните параметри на нетупитант и палоносетрон са подобни на наблюдаваните след Akynzeo 300 mg/0,5 mg твърди капсули.
Таблица 6: ФК параметри (средни и CV%) след приложение на единична доза Akynzeo
прах за концентрат за инфузионен разтвор при здрави доброволци (ЗД) и пациенти с рак
| Фоснетупитант | Нетупитант | Палоносетрон2 | ||
| Cmax (ng/ml) | ЗД | 6431 (14) | 841 (21) | 2,1 (61) |
| Пациенти | 3478 (45) | 590 (28) | 0,8 (35) | |
| tmax1 (h) | ЗД | 0,5 (0,25 – 0,5) | 0,5 (0,5 – 0,4) | 0,55 |
| Пациенти | 0,5 (0,5 – 0,6) | 0,6 (0,5 – 4) | 0,6 (0,5 – 6) | |
| AUC (ng*h/ml) | ЗД | 2938 (12) | 13854 (21) | 35 (33) |
| Пациенти | 1401 (46) | 15588 (32) | 36 (30) | |
| t1/2 (h) | ЗД | 0,96 (57) | 36,1 (19) | 43 (32) |
| Пациенти | 0,75 (54) | 144 (50) | 58 (47) |
1 медиана (min-max); 2 i.v. болус при ЗД
Cmax и AUC на фоснетупитант са по-ниски при пациентите, отколкото при здравите лица, въпреки че системните експозиции на нетупитант са сравними.
При здрави лица има пропорционално на дозата повишение на системната експозиция на фоснетупитант с повишението на дозата фоснетупитант от 17,6 до 353 mg.
Палоносетрон
След перорално приложение, палоносетрон се абсорбира добре, като абсолютната му бионаличност достига 97%. След единични перорални дози с използване на буфериран разтвор, средните максимални концентрации на палоносетрон (Cmax) и площта под кривата концентрация-време (AUC0-∞) са пропорционални на дозата в дозовия диапазон от 3,0 до
80 µ/kg при здрави лица.
При 36 здрави мъже и жени, на които е дадена единична перорална доза от 0,5 mg палоносетрон, максималната плазмена концентрация (Cmax) е 0,81 ± 1,66 ng/ml (средно ± SD), а времето до максималната концентрация (Tmax) е 5,1 ± 1,7 часа. При жените (n=18) средната AUC е 35% по-висока, а средната Cmax е 26% по-висока отколкото при мъжете (n=18). При 12 болни от рак пациенти, на които е дадена единична перорална доза палоносетрон 0,5 mg един час преди химиотерапията, Cmax е 0,93 ± 0,34 ng/ml, а Tmax е 5,1 ± 5,9 часа. AUC е 30% по-висока при болни от рак пациенти, отколкото при здрави лица. Храната с високо съдържание на мазнини не повлиява Cmax и AUC на пероралния палоносетрон.
Разпределение
Нетупитант
След приложение на единична перорална доза от 300 mg, при болни от рак пациенти, разпределението на нетупитант се характеризира с двукомпартментен модел, с изчислена медиана на системния клирънс от 20,5 l/час и голям обем на разпределение в централния компартмент (486 l). Свързването на човешките плазмени протеини с нетупитант и неговите два основни метаболита M1 и M3 е > 99% при концентрации, вариращи от 10 до 1500 ng/ml. Третият основен метаболит, M2, е свързан > 97% с плазмените протеини.
Фоснетупитант
Средният ± SD обем на разпределение (Vz) на фоснетупитант при здрави лица и при пациенти е съответно 124 ± 76 l и 296 ± 535 l. Свързването на фоснетупитант с човешките плазмени протеини е 92% при 1 микромол и 95% при 10 микромола. Свободната фракция е в диапазона от 5 до 8%.
Палоносетрон
Палоносетрон има обем на разпределение приблизително 8,3 ± 2,5 l/kg. Приблизително 62% от палоносетрон са свързани с плазмените протеини.
Биотрансформация
Нетупитант
Три метаболита се откриват в човешката плазма при перорални дози нетупитант от 30 mg и по- високи (дезметил производното, M1; N-оксид производното, M2; OH-метил производното, M3). In vitro проучвания на метаболизма показват, че CYP3A4 и, в по-малка степен, CYP2D6 и CYP2C9 участват в метаболизма на нетупитант. След приложението на единична перорална доза от 300 mg нетупитант средните съотношения плазмен нетупитант/плазмена радиоактивност варират от 0,13 до 0,49 за 96 ч след дозата. Съотношенията са времезависими със стойности, намаляващи постепенно 24 ч след дозата, което показва, че нетупитант се метаболизира бързо. Средната Cmax е приблизително 11%, 47% и 16% от основното вещество съответно за M1, M2 и M3; M2 има най-ниската AUC по отношение на основното вещество (14%), докато AUC на M1 и M3 е съответно приблизително 29% и 33% от основното вещество. Доказано е, че всички метаболити M1, M2 и M3 са фармакологично активни в един фармакодинамичен модел при животни, където M3 е най-мощен, а M2 най-малко активен.
Фоснетупитант
Фоснетупитант in vivo бързо се превръща в нетупитант посредством метаболитна хидролиза. При пациенти, получаващи интравенозно Akynzeo 235 mg/0,25 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор, експозицията на нетупитант е 17 пъти експозицията на фоснетупитант, определена от съотношението на техните AUC. Метаболитите на нетупитант M1, M2 и M3 се генерират бързо от освободения нетупитант. При пациентите експозицията на метаболитите M1, M2 и M3 е 32%, 21% и 28% от експозицията на нетупитант, определена от съотношението на техните AUC. Медианата на tmax за M1, M2 и M3 е съответно 12, 2 и 12 часа.
Палоносетрон
Палоносетрон се елиминира посредством множество пътища, като приблизително 50% се метаболизират до образуване на два основни метаболита: N-оксид-палоносетрон и 6- S-хидрокси-палоносетрон. Всеки от тези метаболити има по-малко от 1% от антагонизиращата 5-HT3 рецептора активност на палоносетрон. In vitro проучванията на метаболизма предполагат, че CYP2D6 и в по-малка степен CYP3A4 и CYP1A2 участват в метаболизма на палоносетрон. Клиничните фармакокинетични параметри обаче не са значимо различни между слаби и екстензивните метаболизатори на CYP2D6 субстрати.
Елиминиране
Нетупитант
След приложението на единична доза Akynzeo нетупитант се елиминира от организма по мултиекспоненциален начин, с привиден среден елиминационен полуживот от 88 часа при болни от рак пациенти.
Бъбречният клирънс не е значим път за елиминиране на сродните на нетупитант вещества. Средната фракция на пероралната доза нетупитант, екскретиран непроменен в урината, е по- малко от 1%; общо 3,95% и 70,7% от радиоактивната доза се открива съответно в урината и фецеса.
Приблизително половината от радиоактивността, приложена перорално като [14C]-нетупитант, се открива в урината и фецеса в рамките на 120 ч след приема на дозата. Изчислено е, че елиминирането, посредством двата пътя, завършва до Ден 29-30 след дозата.
Фоснетупитант
След интравенозно приложение на Akynzeo 235 mg/0,25 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор плазмените концентрации на фоснетупитант намаляват в съответствие с биекспоненциален профил. Тридесет минути след края на инфузията средната плазмена концентрация на фоснетупитант е под 1% от Cmax.
Палоносетрон
След приложението на единична перорална доза от 0,75 mg [14C]-палоносетрон на шест здрави лица 85% до 93% от общата радиоактивност се екскретират в урината, а 5% до 8% се
елиминират във фецеса. Количеството непроменен палоносетрон, екскретирано в урината, представлява приблизително 40% от приложената доза. При здрави лица, на които се дават капсули палоносетрон от 0,5 mg, терминалният елиминационен полуживот (t½) на палоносетрон е 37 ± 12 часа (средно ± SD), а при болни от рак пациенти t½ е 48 ± 19 часа. След единична доза от приблизително 0,75 mg интравенозен палоносетрон, общият телесен клирънс на палоносетрон при здрави лица е 160 ± 35 ml/h/kg (средно ± SD), а бъбречният клирънс е 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Нетупитант
Максималната концентрация и общата експозиция на нетупитант се повишават при лица с лека (n=8), умерена (n=8) и тежка степен (n=2) на чернодробно увреждане в сравнение със съответстващите здрави лица, въпреки че има изразена индивидуална вариабилност както при лицата с чернодробни увреждания, така и при здравите лица. Експозицията на нетупитант (Cmax, AUC0-t и AUC0-∞) в сравнение със съответстващите здрави лица е съответно 11%, 28% и 19% по-висока при лека степен на чернодробно увреждане и 70%, 88% и 143% по-висока при лица с умерена степен на чернодробно увреждане. В този смисъл, не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане. Съществуват ограничени данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh скор
≥9).
Палоносетрон
Чернодробното увреждане не засяга значимо общия телесен клирънс на палоносетрон в сравнение със здравите лица. Терминалният елиминационен полуживот и средната системна експозиция на палоносетрон се повишават при лицата с тежка степен на чернодробно увреждане, но това не налага понижаване на дозата.
Бъбречно увреждане
Нетупитант
Не са правени конкретни проучвания за оценка на нетупитант при пациенти с бъбречно увреждане. В изпитването ADME по-малко от 5% от целия свързан с нетупитант материал се екскретира в урината и по-малко от 1% от дозата нетупитант се елиминира непроменен в урината; следователно, всякакво кумулиране на нетупитант или метаболити след единична доза би било пренебрежимо. Освен това, популационното ФК проучване не показва корелация между ФК параметрите на нетупитант и маркерите за бъбречна дисфункция.
Палоносетрон
Леката до умерена степен на бъбречно увреждане не засяга значимо ФК параметрите на палоносетрон. Общата системна експозиция на интравенозен палоносетрон се повишава с приблизително 28% при пациентите с тежко увреждане, спрямо здравите лица. В едно популационно ФК проучване пациентите с понижен креатининов клирънс (CLCR) имат също и понижен клирънс на палоносетрон, но това понижение не би довело до значима промяна в експозицията на палоносетрон.
Следователно, Akynzeo може да се прилага без корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Нито нетупитант, нито палоносетрон са оценявани при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест.
