Posaconazole Accord 100 mg - Gastro-resistant tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Posaconazole 100 mg
Позаконазол Accord e показан за лечение на следните гъбични инфекции при възрастни (вж. точки 4.2 и 5.1):
-
Инвазивна аспергилоза
Позаконазол Акорд стомашно-устойчиви таблетки е показан за лечение на следните гъбични инфекции при педиатрични пациенти от 2-годишна възраст, с тегло над 40 kg и възрастни (вижте точки 4.2 и 5.1):
-
Инвазивна аспергилоза при пациенти с рефрактерно заболяване на амфотерицин Б или итраконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти;
-
Фузариоза при пациенти с рефрактерно заболяване на амфотерицин Б или при пациенти, които имат непоносимост към амфотерицин Б;
-
Хромобластомикоза и мицетома при пациенти с рефрактерно заболяване итраконазол или при пациенти, които имат непоносимост към итраконазол;
-
Кокцидиоидомикоза при пациенти с рефрактерно заболяване на амфотерицин Б, итраконазол или флуконазол, или при пациенти, които имат непоносимост към тези лекарствени продукти.
Рефрактерност се дефинира като прогресиране на инфекцията или липса на подобрение след минимум 7 дни предхождащо лечение с ефективна противогъбична терапия.
Позаконазол Accord е показан и за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции при следните педиатрични пациенти от 2-годишна възраст, с тегло над 40 kg и възрастни (вижте точки 4.2 и 5.1):
-
Пациенти на индукционна химиотерапия за остра миелогенна левкемия (AML) или миелодиспластичен синдром (MDS), при които се очаква лечението да доведе до развитие на протрахирана неутропения и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции;
-
Пациенти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), които са на високодозова имуносупресивна терапия с цел профилактика на развитие на реакция на присадката срещу приемника и които са с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции.
За приложение при орофарингеална кандидоза вижте кратката характеристика на кратката характеристика на Позаконазол AHCL перорална суспензия.
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на гъбични инфекции или в поддържащото лечение на високорискови пациенти, при които позаконазол е показан за профилактика.
Невзаимозаменяемост между Позаконазол Accord таблетки и позаконазол перорална суспензия
Таблетката не трябва да се използва взаимозаменяемо с пероралната суспензия поради разликите в честотата на дозиране, прилагане с храна и достигната плазмена концентрация на лекарството при двете лекарствени форми. Поради това, следвайте специфичните препоръки за дозиране за всяка от лекарствените форми.
Дозировка
Позаконазол се предлага също и под формата на 40 mg/ml перорална суспензия, 300 mg концентрат за инфузионен разтвор и 300 mg стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия. Позаконазол таблетки в повечето случаи осигуряват по-висока плазмена експозиция на лекарството, отколкото позаконазол перорална суспензия, както след хранене, така и на гладно.
Затова таблетките са предпочитаната лекарствена форма за постигане на оптимална плазмената концентрация.
Препоръчителната доза при педиатрични пациенти от 2-годишна възраст, с тегло над 40 kg и при възрастни е посочена в Таблица 1.
Таблица 1. Препоръчителна доза при педиатрични пациенти от 2-годишна възраст, с тегло над 40 kg и при възрастни, в зависимост от показанието
| Показание | Доза и продължителност на лечението(вж. точка 5.2) |
| Лечение на инвазивна аспергилоза(само за възрастни) | Натоварваща доза 300 mg (три таблетки по 100 mg или 300 mg концентрат за инфузионен разтвор) два пъти дневно през първия ден, след което 300 mg (три таблетки по 100 mg или 300 mg концентрат за инфузионен разтвор) веднъж дневно.Всяка доза на таблетката може да се приема независимо от приема на храна.Препоръчителната обща продължителност на лечението е 6-12 седмици.Преминаването от интравенозно към перорално приложение е уместно, когато е клинично оправдано. |
| Рефрактерни инвазивни гъбични инфекции (ИГИ)/пациенти с ИГИ и непоносимост към лекарствата от 1-ва линия на лечение | Натоварваща доза 300 mg (три таблетки по 100 mg) два пъти дневно през първия ден, след което 300 mg (три таблетки по 100 mg) веднъж дневно. Всяка доза може да се приема независимо от приема на храна. Продължителността на лечението трябва да се определя в зависимост от тежестта наподлежащото заболяване, възстановяването от имуносупресията и клиничния отговор. |
| Профилактика на инвазивни гъбични инфекции | Натоварваща доза 300 mg (три таблетки по 100 mg) два пъти дневно през първия ден, след което 300 mg (три таблетки по 100 mg) веднъж дневно. Всяка доза може да се приема независимо от приема на храна. Продължителността на лечението трябва да се определя в зависимост от възстановяването от неутропенията или имуносупресията. Припациенти с остра миелогенна левкемия или с миелодиспластичен синдром, профилактиката с Позаконазол Accord трябва да започне няколко дни преди очакваното развитие на неутропения и да продължи 7 дни след повишаване на неутрофилния брой над 500 клетки/mm3. |
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не се очаква бъбречно увреждане да повлияе върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Ограничените данни относно влиянието на чернодробно увреждане (включително и клас C по класификацията на Child-Pugh за хронично чернодробно увреждане) върху фармакокинетиката на позаконазол показват повишаване на плазмената експозиция в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, но не предполагат необходимост от корекция на дозата (вж. точки 4.4
и 5.2). Препоръчва се повишено внимание поради риска от повишаване на плазмената експозиция.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на позаконазол при деца на възраст под 2 години не са установени. Липсват клинични данни.
Начин на приложение
За перорално приложение
Позаконазол Accord може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се раздробяват, дъвчат или чупят.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение с ергоалкалоиди (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение със субстратите на CYP3A4 терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин, тъй като това може да доведе до повишена плазмена концентрация на тези лекарствени продукти, водеща до удължаване на QTс интервала и рядка поява на torsades de pointes (вж. точки 4.4 и 4.5).
Едновременно приложение с HMG-CoA редуктазните инхибитори симвастатин, ловастатин и аторвастатин (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение по време на началната фаза и фазата на титриране на дозата на венетоклакс при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия (Chronic Lymphocytic Leukaemia, CLL) (вж. точки 4.4 и 4.5).
Свръхчувствителност
Няма информация относно кръстосана чувствителност между позаконазол и други противогъбични азоли. Позаконазол трябва да се предписва с повишено внимание на пациенти, свръхчувствителни към други азоли.
Чернодробна токсичност
Чернодробни реакции (напр. леко до умерено повишение на АЛАТ, АСАТ, алкална фосфатаза, общ билирубин и/или клинични данни за развитие на хепатит) са съобщавани по време на лечение с позаконазол. Повишаването на чернодробните ензими обикновено е обратимо след преустановяване на лечението, а в отделни случаи стойностите се нормализират без прекъсване на терапията. Макар и рядко, съобщавани са и чернодробни нарушения в по-тежка степен с фатален изход.
Позаконазол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане, поради ограничения клиничен опит и възможността плазмените нива на позаконазол при тези пациенти да са повишени (вж. точки 4.2 и 5.2).
Проследяване на чернодробната функция
Чернодробната функция трябва да се изследва както в началото, така и по време на лечението с позаконазол. Пациенти, които показват отклонения в тестовете за чернодробна функция по време на терапията с позаконазол, трябва да бъдат рутинно проследявани за развитие на чернодробно увреждане в по-тежка степен. Лечението на пациента трябва да включва лабораторно изследване на чернодробната функция (най-вече функционални чернодробни показатели и билирубин).
Лечението с позаконазол трябва да се преустанови при наличие на клинични признаци и симптоми, свързани с развитие на чернодробно заболяване.
Удължен QTс интервал
Някои азоли се свързват с удължаване на QTc интервала. Позаконазол не трябва да се приема с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 и за които се знае, че удължават QTc интервала (вж. точки 4.3 и 4.5). Позаконазол трябва да се прилага с повишено внимание на пациенти със състояния на проаритмия като:
-
вроден или придобит удължен QTc интервал
-
кардиомиопатия, особено при наличие на сърдечна недостатъчност
-
синусова брадикардия
-
съществуваща симптоматична аритмия
-
съпътстваща терапия с лекарства, за които се знае, че удължават QTc интервала (други, освен изброените в точка 4.3).
Електролитни нарушения, особено онези свързани с нивата на калий, магнезий или калций, трябва да бъдат наблюдавани и коригирани при необходимост, преди и по време на терапията с позаконазол.
Лекарствени взаимодействия
Позаконазол е инхибитор на CYP3A4 и трябва да се прилага само при изключителни обстоятелства по време на лечение с други лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Мидазолам и други бензодиазепини
Поради риск от удължена седация и възможна респираторна депресия, едновременното приложение на позаконазол с бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4 (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам), трябва да се обмисля само ако е изрично необходимо. Трябва да се обмисли корекция на дозата на бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Токсичност на винкристин
Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с винкристин се свързва с невротоксичност и други сериозни нежелани реакции, включително припадъци, периферна невропатия, синдром на неадекватна секреция на антидиуретичния хормон и паралитичен илеус. Запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение (вж. точка 4.5).
Токсичност на венетоклакс
Съпътстващото приложение на мощни CYP3A инхибитори, включително позаконазол, със субстрата на CYP3A4 венетоклакс може да повиши токсичността на венетоклакс, включително риска за синдром на туморен разпад (tumour lysis syndrome, TLS) и неутропения (вж. точки 4.3 и 4.5). За подробни указания се обърнете към КХП на венетоклакс.
Антибактериални средства от групата на рифамицин (рифампицин, рифабутин), флуклоксацилин, някои антиконвулсанти (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и ефавиренц
В комбинация концентрациите на позаконазол може значително да се понижат, затова съпътстващата употреба с позаконазол трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. точка 4.5).
Реакция на фоточувствителност
Позаконазол може да предизвика повишен риск от реакция на фоточувствителност. По време на лечение пациентите трябва да бъдат съветвани да избягват излагането на слънчева светлина без подходяща защита като защитно облекло и слънцезащитен продукт с висок слънцезащитен фактор (sun protection factor, SPF).
Плазмена експозиция
Плазмените концентрации на позаконазол след прием на позаконазол таблетки обикновено са по-високи от тези при прием на позаконазол перорална суспензия. Плазмените концентрации на позаконазол след прием на позаконазол таблетки с времето може да се повишат при някои пациенти (вж. точка 5.2).
Стомашно-чревна дисфункция
Данните за фармакокинетиката при пациенти със стомашно-чревна дисфункция в тежка степен (напр. тежка диария) са ограничени. Пациентите с тежка диария или повръщане трябва да бъдат стриктно проследявани за пробив на гъбични инфекции.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарства върху позаконазол
Позаконазол се метаболизира чрез UDP глюкурониране (ензими от фаза 2) и е субстрат за ефлукса на р-гликопротеин (P-gp) in vitro. Затова инхибиторите (напр. верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, еритромицин и др.) или индукторите (напр. рифампицин, рифабутин, някои антиконвулсанти и др.) на тези клирънсови пътища могат да повишат или съответно да понижат плазмените концентрации на позаконазол.
Флуклоксацилин
Флуклоксацилин (CYP450 индуктор) може да понижи плазмените концентрации на позаконазол. Съпътстващата употреба на позаконазол и флуклоксацилин трябва да се избягва, освен ако ползата
за пациента не надвишава риска (вж. точка 4.4).
Рифабутин
Рифабутин (300 mg веднъж дневно) понижава Cmax (максималната плазмена концентрация) и AUC (площта под кривата на плазмена концентрация-време) на позаконазол съответно до 57% и 51%. Съпътстваща употреба на позаконазол и рифабутин или подобни индуктори (напр. рифампицин) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска. За ефекта на позаконазол върху плазмените нива на рифабутин вижте по-долу.
Ефавиренц
Ефавиренц (400 mg веднъж дневно) намалява Cmax и AUC на позаконазол съответно с 45% и 50%. Съпътстващата употреба на позаконазол и ефавиренц трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.
Фозампренавир
Комбинацията на фозампренавир с позаконазол може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на позаконазол. Ако се налага съпътстващо приложение, се препоръчва внимателно проследяване за пробив на гъбични инфекции. Прилагането на многократни дози фозампренавир (700 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни) намалява Cmax и AUC на позаконазол перорална суспензия (200 mg еднократно дневно първия ден, 200 mg два пъти дневно на втория ден и след това 400 mg два пъти дневно за 8 дни) съответно с 21% и 23%. Ефектът на позаконазол върху нивата на фозампренавир, когато фозампренавир се дава с ритонавир е неизвестен.
Фенитоин
Фенитоин (200 mg веднъж дневно) понижава Cmax и AUC на позаконазол съответно с 41% и 50%. Съпътстващата употреба на позаконазол и фенитоин или подобни индуктори (напр. карбамазепин, фенобарбитал, примидон) трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска.
H2рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа
Не са наблюдавани клинично значими ефекти при съпътстващо приложение на позаконазол таблетки с антиациди, H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа. Не е необходимо коригиране на дозата на позаконазол таблетки при съпътстващо приложение на антиациди, H2 рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа.
Влияние на позаконазол върху други лекарствени продукти
Позаконазол е мощен инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на позаконазол и субстрати на CYP3A4 може да доведе до значително увеличаване на експозицията на CYP3A4 субстратите, както при посочените по-долу примери на въздействие върху такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам. Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на позаконазол и интравенозно приложени CYP3A4 субстрати, и може да се наложи дозата на CYP3A4 субстратите да бъде редуцирана. Ако позаконазол се прилага съпътстващо със CYP3A4 субстрати, приемани перорално, и при които повишаване на плазмената концентрация може да бъде свързано с неприемливи нежелани реакции, плазмената концентрация на CYP3A4 субстратите и/или нежеланите реакции трябва да се проследяват внимателно и при необходимост дозата да бъде коригирана. Няколко от проучванията за взаимодействия са проведени със здрави доброволци, при които се постига по-висока експозиция към позаконазол в сравнение с пациенти, приемали същата доза. Ефектът на позаконазол върху субстратите на CYP3A4 би могъл да бъде малко по-слаб при пациенти, отколкото при здрави доброволци и се очаква да варира при различните пациенти поради променливата експозиция на позаконазол. Ефектът от едновременно приложение с позаконазол върху плазмените нива на субстратите на CYP3A4 може да бъде променлив и при отделния пациент.
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин и хинидин (CYP3A4 субстрати) Едновременното приложение на позаконазол и терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, халофантрин или хинидин е противопоказано. Едновременното приложение може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарства, водещо до удължаване на QTc интервала и
редки прояви на torsades de pointes (вж. точка 4.3).
Ергоалкалоиди
Позаконазол може да увеличи плазмената концентрация на ергоалкалоидите (ерготамин и дихидроерготамин), което може да доведе до ерготизъм. Едновременното приложение на позаконазол и ергоалкалоиди е противопоказано (вж. точка 4.3).
Инхибитори на HMG-CоА редуктазата, метаболизирани от CYP3A4 (напр. симвастатин, ловастатин и аторвастатин)
Позаконазол може значително да повиши плазмените нива на HMG-CoA редуктазните инхибитори, метаболизирани от CYP3A4. Лечението с тези инхибитори на HMG-CoA редуктаза трябва да бъде прекъснато по време на лечението с позаконазол, тъй като повишените нива се свързват с рабдомиолиза (вж. точка 4.3).
Винка алкалоиди
Повечето от винка алкалоидите (напр. винкристин и винбластин), са субстрати на CYP3A4. Съпътстващото приложение на азолови антимикотици, включително позаконазол, с винкристин се свързва със сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.4). Позаконазол може да повиши плазмените концентрации на винка алкалоидите, което може да доведе до невротоксичност и други сериозни нежелани реакции. Затова запазете азоловите антимикотици, включително позаконазол, за пациенти, приемащи винка алкалоиди, включително винкристин, които нямат други възможности за противогъбично лечение.
Рифабутин
Позаконазол повишава Cmax и AUC на рифабутин съответно с 31% и 72%. Съпътстващата употреба на позаконазол и рифабутин трябва да се избягва, освен ако ползата за пациента не надвишава риска (вж. по-горе за ефекта на рифабутин върху плазмените нива на позаконазол). Ако тези лекарствени продукти се приемат едновременно, е препоръчително внимателно проследяване на пълната кръвна картина и на нежеланите лекарствени реакции, свързани с повишеното ниво на рифабутин (напр. увеит).
Сиролимус
Многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно в продължение на 16 дни) повишава Cmax и AUC на сиролимус (2 mg единична доза) средно съответно с 6,7 и 8,9 пъти (диапазон от 3,1 до 17,5 пъти) при здрави участници. Ефектът на позаконазол върху сиролимус при пациенти е неизвестен, но се очаква да варира поради променливата експозиция на позаконазол при пациентите. Съпътстващото приложение на позаконазол и сиролимус не се препоръчва, и трябва да се избягва винаги, когато е възможно. Ако съпътстващото приложение не може да бъде избегнато, се препоръчва дозата на сиролимус силно да се намали при започване на лечението с позаконазол и най-ниските концентрации на сиролимус в кръвта да се проследяват много често. Концентрациите на сиролимус трябва да се проследяват при започване на лечението, по време на съпътсващото приложение и при прекъсване на лечението с позаконазол, като дозата на сиролимус съответно се коригира. Трябва да се отбележи, че отношението между най-ниската плазмена концентрация на сиролимус и AUC се променя при едновременно приложение с позаконазол. В резултат на това най-ниската концентрация на сиролимус, която нормално е в рамките на терапевтичния диапазон, може да падне до субтерапевтични нива. Следователно трябва да се цели най-ниските концентрации да попадат в горната част на терапевтичния диапазон и внимателно да се проследяват клиничните признаци и симптоми, лабораторните параметри и тъканните биопсии.
Циклоспорин
При пациенти със сърдечна трансплантация на постоянна доза циклоспорин, позаконазол перорална суспензия 200 mg веднъж дневно повишава концентрацията на циклоспорин и налага намаляване на дозата. В клинични проучвания за ефикасност има съобщения за случаи на повишени нива на циклоспорин, довели до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност и един случай на левкоенцефалопатия с летален изход. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които са на лечение с циклоспорин, дозата на циклоспорина трябва да се намали (напр. до около ¾ от дозата до момента). След това нивата на циклоспорин в
кръвта трябва да бъдат проследявани внимателно по време на съпътстващото приложение и след прекратяване на лечението с позаконазол, а дозата на циклоспорин да се коригира при необходимост.
Такролимус
Позаконазол повишава Cmax и AUC на такролимус (при единична доза от 0,05 mg/kg телесно тегло) съответно със 121 % и 358 %. В клиничните проучвания за ефикасност са съобщавани клинично значими взаимодействия, довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с позаконазол. При започване на лечение с позаконазол при пациенти, които вече приемат такролимус, дозата на такролимус трябва да се намали (напр. до около една трета от дозата до момента). След това нивата на такролимус в кръвта трябва да се проследяват внимателно по време на едновременното приложение и след прекъсване на лечението с позаконазол, а дозата на такролимус да се коригира при необходимост.
HIV протеазни инхибитори
Тъй като протеазните инхибитори на HIV са субстрати на CYP3A4, се очаква позаконазол да увеличи нивата на плазмена концентрация на тези антиретровирусни средства. След съпътстващо приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир (300 mg веднъж дневно) в продължение на 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно съответно с 2,6 и 3,7 пъти (диапазон от 1,2 до 26 пъти). След съпътстващо приложение на позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно) с атазанавир и ритонавир (300/100 mg веднъж дневно) за период от 7 дни при здрави индивиди, Cmax и AUC на атазанавир са се увеличили средно съответно 1,5 и 2,5 пъти (диапазон от 0,9 до 4,1 пъти).
Добавянето на позаконазол към лечение с атазанавир или лечение с атазанавир плюс ритонавир се
свързва с повишаване на плазмените нива на билирубина. По време на съпътстващо приложение с позаконазол се препоръчва редовно проследяване на нежеланите реакции и токсичността, които се свързват с антиретровирусните средства, субстрати на CYP3A4.
Мидазолам и други бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A4
При проучване със здрави доброволци, позаконазол перорална суспензия (200 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни) е увеличил експозицията (AUC) на интравенозно приложения мидазолам (0,05 mg/kg) с 83%. При друго проучване със здрави доброволци, многократното приложение на позаконазол перорална суспензия (200 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни) е увеличило Cmax и AUC на интравенозния мидазолам (единична доза от 0,4 mg) средно съответно 1,3 и 4,6 пъти (диапазон от 1,7 до 6,4 пъти); Позаконазол перорална суспензия 400 mg два пъти дневно за 7 дни е увеличил Cmax и AUC на интравенозния мидазолам съответно 1,6 и 6,2 пъти (диапазон от 1,6 до 7,6 пъти). И в двете дози позаконазол е увеличил Cmax и AUC на приложения перорално мидазолам (единична доза от 2 mg за перорално приложение) съответно 2,2 и 4,5 пъти. Освен това позаконазол перорална суспензия (200 mg или 400 mg) е удължил средния терминален полуживот на мидазолам от средно 3-4 часа на 8-10 часа по време на едновременно приложение.
Поради риск от удължена седация се препоръчва да се обсъди корекция на дозата, когато позаконазол се прилага съпътстващо с бензодиазепини, които се метаболизират от CYP3A4 (напр. мидазолам, триазолам, алпразолам) (вж. точка 4.4).
Калциеви антагонисти, метаболизирани от CYP3A4 (напр. дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)
Честото проследяване за нежелани лекарствени реакции и токсичност, свързани с калциевите антагонисти, се препоръчва по време на съпътстващо приложение с позаконазол. Може да се наложи корекция в дозата на калциевите антагонисти.
Дигоксин
Приемът на други азоли се свързва с повишаване нивото на дигоксин. Затова позаконазол може да повиши плазмената концентрация на дигоксин и нивото на дигоксин трябва да се проследява при започване или прекъсване на лечението с позаконазол.
Сулфонилурейни производни
Концентрациите на глюкоза се понижават при някои здрави доброволци, когато са приемали
глипизид едновременно с позаконазол. При пациенти с диабет се препоръчва проследяване на концентрациите на глюкозата.
Транс ретиноева киселина (All-trans retinoic acid, ATRA) или третиноин
Тъй като ATRA се метаболизира от чернодробните CYP450 ензими, главно от CYP3A4, съпътстващо приложение с позаконазол, който е мощен инхибитор на CYP3A4, може да доведе до повишена експозиция на третиноин, водеща до повишена токсичност (особено хиперкалциемия). Нивата на серумния калций трябва да бъдат проследявани и при необходимост да се обсъди подходяща корекция на дозата на третиноин по време на лечението с позаконазол и през следващите дни след лечението.
Венетоклакс
В сравнение с венетоклакс 400 mg приложен самостоятелно, едновременното приложение на
300 mg позаконазол, мощен CYP3A инхибитор, с венетоклакс 50 mg и 100 mg за 7 дни при
12 пациенти, повишава Cmax на венетоклакс съответно до 1,6-пъти и 1,9-пъти, а AUC до 1,9-пъти и 2,4-пъти (вж. точки 4.3 и 4.4).
Обърнете се към КХП на венетоклакс. Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на позаконазол при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението. Позаконазол не трябва да се използва по време на бременност, освен ако ползата за майката ясно надвишава потенциалния риск за плода.
Кърмене
Позаконазол се екскретира в млякото на плъхове в период на лактация (вж. точка 5.3). Няма проучвания за екскрецията на позаконазол в кърмата. Кърменето трябва да бъде преустановено при започване на лечение с позаконазол.
Фертилитет
Позаконазол не повлиява фертилитета при мъжки плъхове в дози до 180 mg/kg (3,4 пъти дозата при 300 mg таблетка, базирано на стационарните плазмени концентрации при пациенти) или при женски плъхове при дози до 45 mg/kg (2,6 пъти дозата при 300 mg таблетка, базирано на стационарните плазмени концентрации при пациенти). Липсва клиничен опит за оценка на влиянието на позаконазол върху фертилитета при хора.
Необходимо е повишено внимание при употребата на позаконазол, тъй като са съобщавани някои нежелани реакции (напр. замаяност, сънливост и т.н.), които биха могли да повлияят шофирането/работата с машини.
Резюме на профила на безопасност
Данните за безопасност са получени основно от проучвания с пероралната суспензия. Безопасността на позаконазол перорална суспензия е оценена при > 2 400 пациенти и здрави доброволци, включени в клинични проучвания, и от постмаркетинговия опит. Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции, свързани с лечението, включват гадене, повръщане, диария, повишена температура и повишени нива на билирубин.
Позаконазол таблетки
Безопасността на позаконазол таблетки е оценена при 104 здрави доброволци и 230 пациенти, включени в клинично проучване за противогъбична профилактика.
Безопасността на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и позаконазол таблетки е оценена при 288 пациенти, включени в клинично проучване за инвазивна аспергилоза, от които 161 пациенти получават концентрат за инфузионен разтвор и 127 пациенти получават таблетна форма.
Таблетната форма е изследвана само при пациенти с AML и MDS, както и при пациенти след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT), които имат или при които съществува риск от развитие на реакция на присадката срещу приемника (GVHD). Максималната продължителност на експозиция при таблетната форма е по-кратка отколкото при пероралната суспензия. Плазмената експозиция, резултат от таблетната форма, е по-висока отколкото наблюдаваната при пероралната суспензия.
Безопасността на позаконазол таблетки е оценена при 230 пациенти, включени в основното клинично проучване. Пациентите са включени в несравнително проучване за фармакокинетика и безопасност на позаконазол таблетки, прилагани като противогъбична профилактика. Пациентите са били имунокомпрометирани с подлежащи състояния, включващи хематологично злокачествено заболяване, неутропения в резултат на химиотерапия, GVHD и състояние след HSCT. Терапията с позаконазол е с медиана на продължителност 28 дни. Двадесет пациенти са приемали доза от
200 mg дневно, а 210 пациенти са приемали доза от 300 mg дневно (след двукратно прилагане в Ден 1 във всяка кохорта).
Безопасност на позаконазол таблетки и концентрат за инфузионен разтвор е изследвана също в контролирано проучване за лечение на инвазивна аспергилоза. Максималната продължителност на лечението на инвазивна аспергилоза е сходна с тази проучвана при пероралната суспензия за спасяващо лечение и е по-дълга от тази с таблетките или концентрата за инфузионен разтвор при профилактика.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
В рамките на системо-органните класове нежеланите реакции са изброени по честота, като са използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2. Нежелани реакции по системи и честота, съобщени при клинични проучвания и/или постмаркетингова употреба*
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести: | неутропения |
| Нечести: | тромбоцитопения, левкопения, анемия, еозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт на далака |
| Редки: | хемолитично-уремичен синдром, тромботична тромбоцитопенична пурпура, панцитопения, коагулопатия, кръвоизлив |
| Нарушения на имунната система | |
| Нечести: | алергични реакции |
| Редки: | реакции на свръхчувствителност |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Редки: | надбъбречна недостатъчност, понижени нива на гонадотропин в кръвта, псевдоалдостеронизъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Чести: | електролитен дисбаланс, aнорексия, намален апетит, хипокалиемия, хипомагнезиемия |
| Нечести: | хипергликемия, хипогликемия |
| Психични нарушения | |
| Нечести: | абнормни сънища, състояние на обърканост, разстройство на съня |
| Редки: | психотични разстройства, депресия |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести: | парестезии, замаяност, сомнолентност, главоболие, дисгеузия |
| Нечести: | гърчове, невропатия, хипоестезии, тремор, афазия, инсомния |
| Редки: | мозъчно-съдов инцидент, енцефалопатия, периферна невропатия, синкоп |
| Нарушения на очите | |
| Нечести: | замъглено зрение, фотофобия, намалена острота на зрението |
| Редки: | диплопия, скотоми |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Редки: | нарушения на слуха |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести: | синдром на удължен QT интервал§, промени в електрокардиограма§, палпитации, брадикардия, суправентрикуларни екстрасистоли, тахикардия |
| Редки: | torsades de pointes, внезапна смърт, камерна тахикардия, кардио-респираторен арест, сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда |
| Съдови нарушения | |
| Чести: | хипертония |
| Нечести: | хипотония, васкулит |
| Редки: | белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Нечести: | кашлица, епистаксис, хълцане, плеврална болка, тахипнея |
| Редки: | белодробна хипертония, интерстициални пневмонии, пневмонити |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести: | гадене |
| Чести: | повръщане, болки в корема, диария, диспепсия, сухота в устата, флатуленция, запек, аноректален дискомфорт |
| Нечести: | панкреатит, подуване на корема, ентерит, дискомфорт в епигастриума, оригване, гастроезофагеална рефлуксна болест, оток на устата |
| Редки: | гастроинтестинален кръвоизлив, илеус |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести: | повишени нива на чернодробните ензими (повишена АЛАТ, повишена АСАТ, повишен билирубин, повишена алкална фосфатаза, повишена ГГТ) |
| Нечести: | хепатоцелуларно увреждане, хепатит, иктер, хепатомегалия, холестаза, чернодробна токсичност, абнормна чернодробна функция |
| Редки: | чернодробна недостатъчност, холестатичен хепатит, хепатоспленомегалия, чернодробна болезненост, астериксис |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести: | обрив, сърбеж |
| Нечести: | улцерации в устата, алопеция, дерматит, еритема, петехии |
| Редки: | синдром на Stevens-Johnson, везикуларен обрив |
| С неизвестна честота: | реакция на фоточувствителност§ |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Нечести: | болка в гърба, болка във врата, мускулно-скелетна болка, болка в крайник |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Нечести: | остра бъбречна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, повишен серумен креатинин |
| Редки: | бъбречна тубулна ацидоза, интерстициален нефрит |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Нечести: | нарушения на менструацията |
| Редки: | болки в гърдите |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести: | пирексия (фебрилитет), астения, умора |
| Нечести: | оток, болка, втрисане, неразположение, дикомфорт в гърдите, лекарствена непоносимост, усещане за паника, възпаление на лигавица |
| Редки: | оток на езика, оток по лицето |
| Изследвания | |
| Нечести: | промени в серумните нива на лекарства, понижени нива на фосфор в кръвта, отклонение при рентгенография на гърдите |
* На базата на нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при прилагане на перорална суспензия, стомашно-устойчиви таблетки и на концентрат за инфузионен разтвор и стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия.
§ Вижте точка 4.4.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Хепатобилиарни нарушения
По време на постмаркетинговия период на проследяване на позаконазол перорална суспензия се съобщава за чернодробно увреждане в тежка степен с летален изход (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Липсва опит с предозиране на позаконазол таблетки.
По време на клинични проучвания пациентите, приемали позаконазол перорална суспензия до 1 600 mg дневно, не са съобщавали за нежелани реакции различни от тези на пациентите, приемали по-ниски дози. Случайно предозиране е отбелязано при пациент, който е приемал
1 200 mg позаконазол перорална суспензия два пъти дневно в продължение на три дни. Изследователят не отбелязва нежелани реакции.
Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа. Няма специално лечение в случай на предозиране с позаконазол. Може да се обсъди поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Posaconazole 100 mg
Фармакотерапевтична група: Антимикотици за системна употреба, Производни на триазол и тетразол, ATC код: J02AC04.
Механизъм на действие
Позаконазол инхибира ензима ланостерол-14α-деметилаза (CYP51), който катализира основен етап в ергостероловия биосинтез.
Микробиология
Позаконазол е показал активност in vitro срещу следните микроорганизми: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp. Микробиологичните данни предполагат активност на позаконазол срещу Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, но към момента клиничните данни са твърде ограничени, за да се прецени активността на позаконазол срещу тези микроорганизми.
Налични са следните in vitro данни, но тяхната клинична значимост е неизвестна. В проучване за проследяване на > 3 000 клинични изолати на плесен от 2010-2018, 90 % от които не са от рода на Aspergillus гъби, проявяват следната in vitro минимална инхибиторна концентрация (minimum inhibitory concentration, MIC): Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l и Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.
Резистентност
Установени са клинични изолати с понижена чувствителност към позаконазол. Принципният механизъм на резистентност е придобиването на субституции в таргетния протеин, CYP51.
Епидемиологични гранични стойности (Epidemiological Cut-off, ECOFF) за Aspergillus spp.
ECOFF стойностите на позаконазол, които отличават дивия тип популация от изолати с придобита резистентност, са определени по методологията на EUCAST.
EUCAST ECOFF стойности:
-
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
-
Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
-
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
-
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
-
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Към настоящия момент няма достатъчно данни за установяване на клинични гранични стойности за Aspergillus spp. ECOFF стойностите не се приравняват към клиничните гранични стойности.
Гранични стойности
Гранични стойности за изпитване за чувствителност
Тълкувателните критерии за MIC (минимална инхибираща концентрация) за изпитване на чувствителността са установени от Европейския комитет за изследване на антимикробната чувствителност (EUCAST) за позаконазол и са изброени тук:
<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>
Комбинация с други антимикотични средства
Прилагането на комбинирана антимикотична терапия не би следвало да намалява ефикасността на позаконазол или другите средства; все пак към момента няма клинично доказателство, че комбинираната терапия ще доведе до допълнителни ползи.
Клиничен опит
Резюме на проучване за инвазивна аспергилоза с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и таблетки
Безопасността и ефикасността на позаконазол за лечение на пациенти с инвазивна аспергилоза е оценена в двойносляпо контролирано проучване (проучване 69) при 575 пациенти с доказани, вероятни или възможни инвазивни гъбични инфекции според EORTC/MSG критерии.
Пациентите са лекувани с позаконазол (n=288) концентрат за инфузионен разтвор или таблетка, прилагани в доза от 300 mg веднъж дневно (два пъти дневно в Ден 1). Пациентите в контролната група са лекувани с вориконазол (n=287), прилаган i.v. в доза от 6 mg/kg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 4 mg/kg два пъти дневно или перорално в доза от 300 mg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 200 mg два пъти дневно. Медианата на продължителност на лечението е 67 дни (с позаконазол) и 64 дни (с вориконазол).
При intent-to-treat (ITT) популацията (всички участници, които получават поне една доза от проучваното лекарство), 288 пациенти получават позаконазол и 287 пациенти получават вориконазол. Популацията с пълния набор от анализи (full analysis set (FAS)) е подгрупа от всички участници в ITT популацията, които са класифицирани според независима оценка като имащи доказана или вероятна инвазивна аспергилоза: 163 участници на позаконазол и
171 участници на вориконазол. Смъртността по всякакви причини и общият клиничен отговор при тези две популации са представени съответно в Таблица 3 и 4.
Таблица 3. Проучване 1 за лечение на инвазивна аспергилоза с позаконазол: смъртност по всякакви причини в Ден 42 и Ден 84, при ITT и FAS популации
| Позаконазол | Вориконазол | ||||
| Популация | N | n (%) | N | n (%) | Разлика* (95 % CI) |
| Смъртност при ITT в Ден 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 % (-11,6, 1,0) |
| Смъртност при ITT в Ден 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5 % (-9,9, 4,9) |
| Смъртност при FAS в Ден 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3 % (-8,2, 8,8) |
| Смъртност при FAS в Ден 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1 % (-6,9, 13,1) |
| * Коригирана разлика на лечение въз основа на метода на Miettinen и Nurminen, стратифициран по фактор на рандомизация (риск за смъртност/неблагоприятен изход), използвайки Cochran-Mantel-Haenszel схемата на отчитане. | |||||
Таблица 4. Проучване 1 за лечение на инвазивна аспергилоза с позаконазол: общ клиничен отговор на Седмица 6 и Седмица 12 при FAS популация
| Позаконазол | Вориконазол | ||||
| Популация | N | Успех (%) | N | Успех (%) | Разлика* (95 % CI) |
| Общ клиничен отговор на Седмица 6 при FAS | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2, 10,1) |
| Общ клиничен отговор наСедмица 12 при FAS | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4 % (-13,9, 7,1) |
| *Успешен Общ Клиничен Отговор е определен като оцеляване с частичен или пълен отговорКоригирана разлика на лечение въз основа на метода на Miettinen и Nurminen, стратифициран по фактор на рандомизация (риск за смъртност/неблагоприятен изход), използвайки Cochran-Mantel-Haenszel схемата на отчитане. | |||||
Резюме на свързващо проучване с позаконазол таблетка
Проучването 5615 е несравнително, многоцентрово проучване за оценка на фармакокинетичните свойства, безопасността и поносимостта на позаконазол таблетка. Проучването 5615 е проведено при популация пациенти сходна с тази, участвала в основната клинична програма с позаконазол перорална суспензия. Данните относно фармакокинетика и безопасност, събрани в проучването 5615 са присъединени към наличните данни относно пероралната суспензия (включително данните за ефикасност).
Популацията включва следните участници: 1) пациенти с AML или MDS, които наскоро са преминали химиотерапия и са развили или се е очаквало да развият значима неутропения, или
2) пациенти, които са преминали HSCT и са приемали имуносупресивна терапия за предотвратяване или лечение на GVHD. Направена е оценка на две групи, получавали различна доза: 200 mg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 200 mg веднъж дневно (Част IA) и 300 mg два пъти дневно в Ден 1, последвана от 300 mg веднъж дневно (Част 1B и Част 2).
Направени са серийни фармакокинетични изследвания в Ден 1 и в стационарно състояние в Ден 8 за всички участници в Част 1 и на отделна подгрупа участници в Част 2. Освен това са направени отделни фармакокинетични изследвания в няколкото дни по време на стационарното състояние, преди следващата доза (Cmin) за по-широк кръг участници. На базата на средните стойности на Cmin концентрации може да се изчисли прогнозирана средна концентрация (Cav) за 186 участници, получили доза от 300 mg. Фармакокинетичният анализ при пациенти в Cav популацията показва, че 81% от участниците, лекувани с доза 300 mg веднъж дневно постигат стационарно състояние при прогнозирана Cav между 500-2 500 ng/ml. При един участник (<1%) прогнозираната Cav е под 500 ng/ml, а при 19% от участниците прогнозираната Cav е над 2 500 ng/ml. Участници достигат средна прогнозирана Cav в стационарно състояние от 1 970 ng/ml.
В таблица 5 е представено сравнение между експозиция (Cav) след прием на терапевтични дози позаконазол таблетка и позаконазол перорална суспензия при пациентите, описани за целите на анализ на квартилните стойности. Експозициите след прием на таблетки са като цяло по-високи, но съвпадащи с експозициите след прием на позаконазол перорална суспензия.
Таблица 5. Cav анализ на квартилните стойности при пациенти в основните проучвания на позаконазол таблетка и перорална суспензия
| Позаконазол таблетка | Позаконазол перорална суспензия | |||
| Профилактика в | Профилактика в | Профилактика в | Лечение в | |
| проучването 5615 | проучването 316 | проучването 1899 | проучването 0041 | |
| при AML и HSCT | при GVHD | при неутропения | при инвазивна | |
| аспергилоза | ||||
| 300 mg веднъждневно (Ден 1 300 mg два пъти дневно)* | 200 mg три пъти дневно | 200 mg три пъти дневно | 200 mg четири пъти дневно (хоспитализирани), след което 400 mg два пъти дневно | |
| Квартил | pCav диапазон (ng/ml) | Cav диапазон (ng/ml) | Cav диапазон (ng/ml) | Cav диапазон (ng/ml) |
| Q1 | 442 – 1 223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Q2 | 1 240 – 1 710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Q3 | 1 719 – 2 291 | 915 – 1 563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Q4 | 2 304 – 9 523 | 1 563 – 3 650 | 734 – 2 200 | 877 – 2 010 |
| pCav: прогнозирана CavCav = средната концентрация, измерена в стационарно състояние*20 пациенти, приемали 200 mg веднъж дневно (на Ден 1 – 200 mg два пъти дневно) | ||||
Резюме на проучванията с позаконазол перорална суспензия Инвазивна аспергилоза
В несравнително проучване на спасителна терапия (проучването 0041) с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в отделни дози е оценен за лечението на инвазивна аспергилоза при пациенти със заболяване, рафрактерно на амфотерицин Б (включително и такъв в липозоми) или итраконазол, или при пациенти с непоносимост към тези лекарствени продукти. Клиничните резултати са сравнени с тези от външна контролна група, получени от ретроспективен преглед на медицински данни. Външната контролна група включва 86 пациенти, лекувани с наличната терапия (както по-горе), в повечето случаи по същото време и на същото място като пациентите, лекувани с позаконазол. Повечето от случаите с аспергилоза се считат за рефрактерни на предишна терапия както в групата с позаконазол (88%), така и във външната контролна група (79%).
Както е показано в Таблица 6, успешен отговор (пълно или частично овладяване) в края на лечението се наблюдава при 42 % от пациентите, лекувани с позаконазол, в сравнение с 26 % във външната група. Проучването обаче не е проспективно, рандомизирано и контролирано, така че всички сравнения с външната контролна група трябва да се интерпретират с повишено внимание.
Таблица 6. Обща ефикасност на позаконазол перорална суспензия в края на лечението на инвазивна аспергилоза в сравнение с външна контролна група
| Позаконазол перорална суспензия | Външна контролна група | |||
| Общ отговор | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Успех по видовеВсички микологично потвърдениАspergillus spp.2 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| А. Fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| А. Flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| А. Terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| А. Niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
2 Включва други по-неизвестни или непознати видове.
Fusarium spp.
11 от 24 пациенти с доказана или вероятна фузариоза са лекувани успешно с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за период с медиана 124 дни и не повече от 212 дни. Между осемнадесет пациенти с непоносимост или с инфекции, рефрактерни на амфотерицин Б или итраконазол, 7 пациенти са класифицирани като отговарящи на лечението.
Хромобластомикоза/мицетома
9 от 11 пациенти са успешно лекувани с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за период с медиана 268 дни и не повече от 377 дни. Пет от тези пациенти са с хромобластомикоза причинена от Fonsecaea pedrosoi, четирима са с мицетома, дължаща се главно на Madurella spp.
Кокцидиоидомикоза
11 от 16 пациенти са успешно лекувани (в края на лечението пълно или частично овладяване на признаците и симптомите, изявени в началото) с позаконазол перорална суспензия 800 mg дневно в разделени дози за период с медиана 296 дни и не повече от 460 дни.
Профилактика на инвазивни гъбични инфекции (ИГИ) (Проучвания 316 и 1899)
При пациенти с висок риск за развитие на инвазивни гъбични инфекции са проведени две рандомизирани, контролирани проучвания за профилактика на развитието на такива инфекции.
Проучване 316 е рандомизирано, двойносляпо проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) спрямо флуконазол капсули (400 mg веднъж дневно) при пациенти с алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки с реакция на присадката срещу приемника (GVHD). Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция на 16-а седмица след рандомизация, определена от независими
„заслепени“ външни експерти. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция по време на периода на лечение (от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт + 7 дни). Голямата част (377/600, [63 %]) от пациентите са били с остра GVHD 2 или 3 степен или хронична тежка GVHD (195/600, [32,5 %]) към началото на проучването. Средната продължителност на лечението е била 80 дни за позаконазол и 77 дни за флуконазол.
Проучване 1899 е рандомизирано, заслепено за оценителя, проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) спрямо флуконазол суспензия (400 mg веднъж дневно) или итраконазол перорален разтвор (200 mg два пъти дневно) при пациенти с неутропения на цитотоксична химиотерапия за лечение на остра миелогенна левкемия или миелодиспластичен синдром. Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция, определена от независими „заслепени“ външни експерти по време на периода на лечение. Ключова вторична крайна точка е честотата на доказана/вероятна инвазивна гъбична инфекция 100 дни след рандомизацията. Най-честото основно заболяване е новодиагностицирана остра миелогенна левкемия (435/602, [72%]). Средната продължителност на лечението е била 29 дни за позаконазол и 25 дни за флуконазол/итраконазол.
И в двете проучвания за профилактично приложение най-честата инфекция, която се развива въпреки профилактиката, е аспергилоза. За резултати от двете проучвания вижте Таблици 7 и 8. При пациентите на профилактично лечение с позаконазол случаите на развитие на инфекции с Aspergillus са по-редки, отколкото в контролните групи.
Таблица 7. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на развитието на инвазивни гъбични инфекции
| Проучване | Позаконазол перорална суспензия | Контролаa | P-стойност |
| Част (%) от пациентите с доказана/вероятна ИГИ | |||
| Период на лечениеб | |||
| 1899г | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316д | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Фиксиран период от времев | |||
| 1899г | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 г | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316).
б: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни.
в: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е периодът от нулевия ден до 111-ия ден.
г: Всички рандомизирани
д: Всички лекувани
Таблица 8. Резултати от клиничните проучвания за профилактика на инвазивни гъбични инфекции
| Проучване | Позаконазол перорална суспензия | Контролаa |
| Част (%) от пациентите с доказана/вероятна аспергилоза | ||
| Период на лечениеб | ||
| 1899г | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316д | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Фиксиран период от времев | ||
| 1899г | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 г | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол. a: FLU/ITZ (1 899); FLU (316).
б: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7
дни; в проучване 316 това е периодът от първата до последната доза на изпитвания лекарствен продукт плюс 7 дни. в: В проучване 1899 това е периодът от рандомизацията до стотния ден след рандомизацията; в проучване 316 това е
периодът от нулевия ден до 111-ия ден. г: Всички рандомизирани
д: Всички лекувани
В проучване 1899 е установено значимо понижение в смъртността по всякакви причини в полза на позаконазол [POS 49/304 (16 %) срещу FLU/ITZ 67/298 (22%), p= 0,048]. Въз основа на анализа по Kaplan-Meier, вероятността за преживяване до стотния ден след рандомизирането е значимо по-висока при пациентите, получавали позаконазол; тази повишена преживяемост се наблюдава както при анализа на всички причини за смърт (P= 0,0354), така и при анализа на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи (P = 0,0209).
В проучване 316 общата смъртност е сходна (POS, 25%; FLU, 28%); обаче процентът на свързаните с инвазивни гъбични инфекции смъртни случаи е значимо по-нисък в групата на лечение с POS (4/301) в сравнение с групата на лечение с FLU (12/299; P= 0,0413).
Педиатрична популация
Има ограничен опит с позаконазол таблетки в педиатричната популация.
В проучване за лечение на инванзивна аспергилоза трима пациенти на възраст 14-17 години са лекувани с позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и таблетка 300 mg/дневно (два пъти дневно в Ден 1, последвана от веднъж дневно след това).
Безопасността и ефикасността на позаконазол (позаконазол стомашно-устойчив прах и разтворител за перорална суспензия; позаконазол концентрат за инфузионен разтвор) са установени при педиатрични пациенти на възраст от 2 до под 18 години. Употребата на позаконазол при тези възрастови групи е подкрепена с доказателства от задоволителни и добре контролирани проучвания с позаконазол при възрастни и от фармакокинетичните данни и данните за безопасност от педиатрични проучвания (вж. точка 5.2). В педиатричните проучвания не са установени нови сигнали относно безопасността, свързани с употребата на позаконазол при педиатрични пациенти (вж. точка 4.8).
Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти под 2-години не са установени. Липсват данни.
Оценка на електрокардиограма
Многократни, съответстващи по време ЕКГ, събирани за период от 12 часа, са направени преди и по време на лечението с позаконазол перорална суспензия (400 mg два пъти дневно с богата на
мазнини храна) на 173 здрави мъже и жени доброволци, на възраст от 18 до 85 години. Не са наблюдавани клинично значими промени в средния QTc (Fridericia) интервал в сравнение с изходните нива.
Връзки фармакокинетика-фармакодинамика
Наблюдавана е корелация между съотношението на общата експозиция на лекарствения продукт и MIC (AUC/MIC) и наблюдавания клиничен отговор. Критичното съотношение при пациентите с аспергилоза е ~200. Особено важно е да се направи опит да се гарантира достигането на максималните плазмени нива при пациентите с аспергилоза (за повече информация относно препоръчителните схеми на дозиране вижте точки 4.2 и 5.2).
Абсорбция
Позаконазол таблетки се абсорбират за време с медиана tmax от 4 до 5 часа и проявяват дозово пропорционални фармакокинетични свойства след еднократно или многократно прилагане на доза до 300 mg.
При здрави доброволци, ако приемът на единична доза позаконазол таблетки 300 mg е след консумиране на богата на мазнини храна, AUC0-72часа и Cmax са по-високи в сравнение с приема на гладно (съответно 51 % и 16 % за AUC0-72hours и Cmax). Въз основа на популационния фармакокинетичен модел, позаконазол Cav се повишава с 20 % когато се приема с храна, в сравнение с прием на гладно.
Плазмените концентрации на позаконазол след прием на позаконазол таблетки с времето може да се повишат при някои пациенти. Причината за тази времева зависимост не е напълно изяснена.
Разпределение
След прием на таблетката, позаконазол има среден привиден обем на разпределение от 394 литра (42%), като диапазонът, наблюдаван в проучванията със здрави доброволци, е 294-583 литра.
Позаконазол се свързва във висока степен с протеини (> 98%), предимно със серумен албумин. Биотрансформация
Позаконазол няма основни циркулиращи метаболити и е малко вероятно инхибиторите на CYP450 ензими да променят концентрациите му. От циркулиращите метаболити, повечето са глюкуронови конюгати на позаконазол, със съвсем малки количества наблюдавани оксидативни (CYP450 медиирани) метаболити. Екскретираните метаболити в урината и фецеса представляват приблизително 17% от приложената радиоизотопно маркирана доза.
Елиминиране
След прием на таблетките, позаконазол се елиминира бавно със среден полуживот (t½) от 29 часа (диапазон от 26 до 31 часа) и със среден привиден клирънс в диапазон от 7,5 до 11 l/ч. След приложение на 14C- позаконазол, радиоактивността се открива главно във фецеса (77% от радиоизотопно маркираната доза), като главен компонент е основното съединение (66% от радиоизотопно маркираната доза). Бъбречният клирънс е второстепенен път на елиминиране с 14% от радиоизотопно маркираната доза, екскретирана в урината (<0,2% от радиоизотопно маркираната доза е основно съединение). Стационарно състояние на плазмената концентрация е постигнато на Ден 6 при прием на доза 300 mg (еднократно дневно след натоварваща доза два пъти дневно на Ден 1).
Фармакокинетика при специални популации
Въз основа на популационния фармакокинетичен модел, оценяващ фармакокинетиката на позаконазол, плазмените концентрациите в стационарно състояние са прогнозирани при пациенти, на които е прилаган позаконазол концентрат за инфузионен разтвор или таблетки
300 mg веднъж дневно, след доза два пъти дневно в Ден 1 за лечение на инвазивна аспергилоза и профилактика на инвазивни гъбични инфекции.
Таблица 9. Популационно прогнозирана медиана (10ия процентил, 90 ия процентил) на плазмени концентрации на позаконазол в стационарно състояние при пациенти след приложение на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор или таблетки 300 mg веднъж дневно (два пъти дневно в Ден 1)
| Схема | Популация | Cav (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Профилактика | 1 550 | 1 330 | |
| Таблетка-(на гладно) | (874; 2 690) | (667; 2 400) | |
| Лечение на инвазивна | 1 780 | 1 490 | |
| аспергилоза | (879; 3 540) | (663; 3 230) | |
| Профилактика | 1 890 | 1 500 | |
| Концентрат за | (1 100; 3 150) | (745; 2 660) | |
| инфузионен | Лечение на | ||
| разтвор | инвазивна | 2 240 | 1 780 |
| аспергилоза | (1 230; 4 160) | (874; 3 620) |
Популационният фармакокинетичен анализ на позаконазол при пациенти допуска, че расата, полът, бъбречното увреждане и заболяване (профилактика или лечение) не оказват клинично значимо въздействие върху фармакокинетиката на позаконазол.
Деца (<18 години)
Има ограничен (n=3) опит с позаконазол таблетки в педиатричната популация.
Направена е оценка на фармакокинетиката на позаконазол перорална суспензия при педиатрични пациенти. След приложение на 800 mg дневно позаконазол перорална суспензия в разделени дози за лечение на инвазивни гъбични инфекции, средната най-ниска плазмена концентрация при 12 пациенти на възраст 8 - 17 години (776 ng/ml) е сходна с концентрацията при 194 пациенти от 18 до 64 годишна възраст (817 ng/ml). Липсват фармакокинетични данни при деца под 8-годишна възраст. В проучванията за профилактично приложение, средната концентрация (Cav) в стационарнарно състояние на позаконазол при десет юноши (на възраст 13 – 17 години) е сходна с Cav, постигната при възрастни (≥ 18-годишна възраст).
Пол
Фармакокинетиката на позаконазол таблетки при мъже и жени е сходна.
Старческа възраст
Не са наблюдавани разлики в профила на безопасност между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти.
Популационният фармакокинетичен модел на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и таблетки показва, че клирънсът на позаконазол е свързан с възрастта. Cav на позаконазол обикновено показва съпоставимост при млади пациенти и пациенти в старческа възраст
(≥ 65 години); обаче, Cav се повишава с 11 % при много възрастните (≥ 80 години). Ето защо се препоръчва много възрастните пациенти (≥ 80 години) да бъдат внимателно проследявани за нежелани събития.
Фармакокинетиката на позаконазол таблетки е съпоставима при млади и при лица в старческа възраст (≥ 65 години).
Фармакокинетичните разлики, основани на възрастта не се считат за клинично значими. Следователно не е необходима корекция на дозата.
Раса
Няма достатъчно данни при различни раси по отношение на позаконазол таблетки.
Има леко понижаване (16%) на AUC и Cmax на позаконазол перорална суспензия при чернокожи участници в сравнение с участници от бялата раса. Все пак, профилът на безопасност на позаконазол при чернокожи участници и при участници от бялата раса е подобен.
Тегло
Популационният фармакокинетичен модел на позаконазол концентрат за инфузионен разтвор и таблетки показва, че клирънсът на позаконазол е свързан с теглото. При пациенти > 120 kg, Cav се понижава с 25 % и при пациенти < 50 kg, Cav се повишава с 19 %.
Ето защо се препоръчва пациентите с тегло над 120 kg да бъдат стриктно наблюдавани за пробив на гъбични инфекции.
Бъбречно увреждане
След прилагане на единична доза позаконазол перорална суспензия не се наблюдава влияние на лекото и умереното бъбречно увреждане (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) върху фармакокинетиката на позаконазол; затова не е необходимо коригиране на дозата. При участници с бъбречно увреждане в тежка степен (n=6, Cl cr <20 ml/min/1,73 m2), AUC на позаконазол е силно променлива [> 96% CV (коефициент на вариация)] в сравнение с другите групи с бъбречно увреждане [<40% CV]. Все пак, тъй като позаконазол не се елиминира в значителна степен през бъбреците, не се очаква ефект на бъбречното увреждане в тежка степен върху фармакокинетиката на позаконазол и не се препоръчва коригиране на дозата. Позаконазол не се отстранява чрез хемодиализа.
Сходни препоръки се отнасят за позаконазол таблетки; въпреки това специално проучване с позаконазол таблетки не е провеждано.
Чернодробно увреждане
След единична перорална доза на 400 mg позаконазол перорална суспензия при пациенти с леко (клас А по Child-Pugh), умерено (клас B по Child-Pugh) или тежко (клас C по Child-Pugh) чернодробно увреждане (по шест в група), средната AUC е 1,3 до 1,6 пъти по-голяма в сравнение с тази при участници с нормална чернодробна функция. Концентрациите на свободното вещество не са определени и не може да се изключи по-голямо повишаване на експозицията на свободен позаконазол в сравнение с наблюдаваното увеличение с 60 % в общата AUC. Елиминационният полуживот (t1/2) се удължава в съответните групи от приблизително 27 часа до ~ 43 часа. При пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане не се препоръчва корекция на дозата, но е препоръчително да се подхожда с повишено внимание поради вероятността за повишаване на плазмената експозиция.
Сходни препоръки се отнасят за позаконазол таблетки; но все пак с позаконазол таблетки не е провеждано специално проучване.
Фармацевтични данни - Posaconazole 100 mg
Ядро на таблетката
Съполимер на метакрилова киселина и етилакрилат (1:1) Триетилцитрат (E1505)
Ксилитол (Е967) Хидроксипропилцелулоза (E463) Пропилгалат (Е310)
Целулоза, микрокристална (Е460) Хидроксипропилцелулоза (E463) Силициев диоксид, колоиден безводен Кроскармелоза натрий
Натриев стеарилфумарат Обвивка на таблетката
Поли(винилов алкохол) частично хидролизиран Титанов диоксид (E171)
Макрогол
Железен оксид, жълт (E172)
Блистер от непрозрачен, бял триплекс (PVC/PE/PVdC) и алуминий или перфориран блистер с единични дози, опаковани в картонени опаковки от 24 или 96 таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.