Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации. ATC код: J05AR08

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Емтрицитабин е нуклеозиден аналог на цитидина. Тенофовир дизопроксил се конвертира in vivo до тенофовир – нуклеозиден монофосфатен (нуклеотиден) аналог на аденозин монофосфат. Двете вещества емтрицитабин и тенофовир имат специфично действие върху HIV-1, HIV-2 и HBV.

Рилпивирин е диарилпиримидинов ННИОТ на HIV-1. Активността на рилпиривин се медиира чрез неконкурентно инхибиране на обратната транскриптаза (ОТ) на HIV-1.

Емтрицитабин и тенофовир се фосфорилират от клетъчните ензими съответно до емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат. In vitro проучвания показват, че и емтрицитабин и тенофовир могат да бъдат напълно фосфорилирани, когато се комбинират заедно в клетките.

Емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно инхибират OT на HIV-1, което води до прекъсване на ДНК-веригата.

И емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат представляват слаби инхибитори на ДНК- полимеразите при бозайници и няма доказателства за токсичност върху митохондриите in vitro или in vivo. Рилпивирин не инхибира човешките клетъчни ДНК-полимерази α, β и митохондриалната ДНК- полимераза γ.

Антивирусна активност in vitro

Тройната комбинация на емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир демонстрира синергична антивирусна активност в клетъчна култура.

Антивирусната активност на емтрицитабин срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, клетъчната линия MAGI-CCR5 и мононуклеарни клетки от периферна кръв. Стойностите за 50 % ефективна концентрация (ЕС⁵⁰) на емтрицитабин са в интервала от 0,0013 до 0,64 µM.

Емтрицитабин показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу HIV-1 подтип A, B, C, D, E, F и G (стойностите за EC⁵⁰ варират от 0,007 до 0,075 µM) и показва щамово-специфична активност срещу HIV-2 (стойностите за EC⁵⁰ варират от 0,007 до 1,5 µM).

В проучвания с комбинации на емтрицитабин с НИОТ (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, ефавиренц, невирапин и рилпивирин) и ПИ (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) са наблюдавани адитивни до синергични ефекти.

Рилпивирин проявява активност срещу лабораторни щамове на див тип HIV-1 в остро инфектирана Т-клетъчна линия с медиана на стойността за EC⁵⁰ за HIV-1/IIIB от 0,73 nM (0,27 ng/ml). Въпреки че рилпивирин демонстрира ограничена активност in vitro срещу HIV-2

със стойности за EC⁵⁰ в интервала от 2 510 до 10 830 nM (920 до 3 970 ng/ml), не се препоръчва лечение на HIV-2 инфекция с рилпивирин хидрохлорид при липсата на клинични данни.

Рилпивирин също демонстрира антивирусна активност срещу широк спектър първични изолати от HIV-1 група М (подтип A, B, C, D, F, G, H) със стойности за EC^50, вариращи от 0,07 до

1,01 nM (0,03 до 0,37 ng/ml) и първични изолати от група O със стойности за EC⁵⁰ в интервала от 2,88 до 8,45 nM (1,06 до 3,10 ng/ml).

Антивирусната активност на тенофовир срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, първични моноцити/макрофаги и лимфоцити от периферна кръв. Стойностите за ЕС⁵⁰ за тенофовир са в интервала от 0,04 до 8,5 µM.

Тенофовир показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу HIV-1 подтип A, B, C, D, E, F, G и O (стойностите за EC⁵⁰ варират от 0,5 до 2,2 µM) и показва щамово-специфична активност срещу HIV-2 (стойностите за EC⁵⁰ варират от 1,6 до 5,5 µM).

При проучвания с комбинации на тенофовир с НИОТ (абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, ефавиренц, невирапин и рилпивирин) и ПИ (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) са наблюдавани адитивни до синергични ефекти.

Резистентност

Предвид всички налични in vitro данни и данни от нелекувани досега пациенти, следните свързани с резистентност мутации в ОТ на HIV-1, когато са налични към изходния момент, може да повлияят активността на Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I,

M230L и комбинацията от L100I и K103N.

Не може да се изключи негативно влияние на ННИОТ мутации, различни от посочените по- горе (напр. мутации K103N или L100I като единични мутации), тъй като не е проучено in vivo при достатъчен брой пациенти.

Както и при други антиретровирусни лекарствени продукти, употребата на Eviplera трябва да се базира на изследване за резистентност и/или анамнестични данни за резистентност (вж.

точка 4.4).

В клетъчна култура

In vitro и при някои пациенти, инфектирани с HIV-1, се наблюдава резистентност към емтрицитабин или тенофовир, която се дължи на развитие на замествания M184V или М184I в ОТ за емтрицитабин, или на заместване K65R в ОТ за тенофовир. Освен това заместване K70E в ОТ на HIV-1 е селектирано от тенофовир и води до ниска редуцирана чувствителност към абакавир, емтрицитабин, тенофовир и ламивудин. Не са установени други пътища за

развитие на резистентност към емтрицитабин или тенофовир. Резистентните към емтрицитабин вируси с M184V/I мутация са имали кръстосана резистентност към ламивудин, но са запазили тяхната чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир, залцитабин и зидовудин. K65R мутацията може да се селектира от абакавир или диданозин и води до редукция на чувствителността към тези средства и към ламивудин, емтрицитабин и тенофовир. Трябва да се избягва прилагането на тенофовир дизопроксил при пациенти с HIV-1, носители на K65R мутацията. Мутантните форми K65R, M184V и K65R+M184V на HIV-1 остават напълно чувствителни към рилпивирин.

Резистентни към рилпивирин щамове са селектирани в клетъчна култура, включваща типове от HIV-1 див тип с различен произход и подтипове, както и резистентни към ННИОТ HIV-1. Най- често наблюдаваните свързани с резистентност мутации, които възникват, включват L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

При нелекувани досега пациенти, инфектирани с HIV-1

За анализите на резистентността е използвано по-широко определение за вирусологичен неуспех в сравнение с първичния анализ на ефикасността. В кумулативния сборен анализ на резистентността през седмица 96 при пациенти, получаващи рилпивирин в комбинация

с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил, е наблюдаван по-висок риск от вирусологичен неуспех при пациенти от рамото с рилпивирин в рамките на първите 48 седмици от тези проучвания (11,5 % в рамото с рилпивирин и 4,2 % в рамото с ефавиренц), докато при анализа от седмица 48 до седмица 96 са наблюдавани ниски честоти на вирусологичен неуспех, сходни между рамената на лечение (15 пациенти или 2,7 % в рамото с рилпивирин и 14 пациенти или 2,6 % в рамото с ефавиренц). От тези случаи на вирусологичен неуспех 5/15 (рилпивирин) и 5/14 (ефавиренц) са били при пациенти с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 копия/ml.

В сборен анализ на резистентността през седмица 96 за пациенти, получаващи емтрицитабин/тенофовир дизопроксил + рилпивирин хидрохлорид във фаза III клиничните проучвания C209 и C215, 78 пациенти са с вирусологичен неуспех, като за 71 от тези пациенти има информация за генотипна резистентност. При този анализ мутациите, свързани

с резистентност към ННИОТ, които са се развили най-често при тези пациенти са: V90I, K101E,

E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Най-честите мутации са били едни и същи в анализите през седмица 48 и седмица 96. Наличието на мутации V90I и V189I на изходно

ниво не оказва влияние върху отговора. Заместването E138K е възниквало най-често по време на лечение с рилпивирин, обикновено в комбинация със заместването M184I. 52 % от пациентите с вирусологичен неуспех в рамото с рилпивирин са развили едновременни мутации на резистентност към ННИОТ и НИОТ. Мутациите, свързани с резистентност към НИОТ,

които са се развили при 3 или повече пациенти по време на периода на лечение, са: K65R, K70E, M184V/I и K219E.

До седмица 96 при по-малко пациенти от рамото с рилпивирин с изходно вирусно натоварване

≤ 100 000 копия/ml са възникнали замествания, свързани с резистентност, и/или фенотипна резистентност към рилпивирин (7/288) в сравнение с пациентите с изходно вирусно

натоварване > 100 000 копия/ml (30/262). Сред пациентите, при които се е развила резистентност към рилпивирин, 4/7 пациенти с изходно вирусно натоварване

≤ 100 000 копия/ml и 28/30 пациенти с изходно вирусно натоварване > 100 000 копия/ml са имали кръстосана резистентност към други ННИОТ.

При вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1

Проучване GS-US-264-0106

От 469 пациенти, лекувани с Eviplera [317 пациенти, които са преминали на лечение с Eviplera на изходно ниво (рамото с Eviplera) и 152 пациенти, които са преминали през седмица 24 (рамо с отложено преминаване)], общо 7 пациенти са били анализирани за развитие на резистентност и всички са имали налични генотипни и фенотипни данни. До седмица 24, двама пациенти, които са преминали на лечение с Eviplera на изходно ниво (2 от 317 пациенти, 0,6 %) и един пациент, който е продължил на схема на лечение, базирана на усилен с ритонавир ПИ [рамо

с оставане на схема на лечение от изходното ниво (СЛИН)] (1 от 159 пациенти, 0,6 %) са развили генотипна и/или фенотипна резистентност към изпитваните лекарства. След седмица 24, пациентът с HIV-1 от 2-ма допълнителни пациенти в рамото с Eviplera е развил резистентност до седмица 48 (общо 4 от 469 пациенти, 0,9 %). Останалите 3-ма пациенти, лекувани с Eviplera, не са имали развитие на резистентност.

Най-често срещаните мутации с развиваща се резистентност при пациенти, лекувани с Eviplera, са били M184V/I и E138K в ОТ. Всички пациенти са останали чувствителни към тенофовир. От 24 пациенти, лекувани с Eviplera, които са имали съществувало на изходно ниво K103N заместване, свързано с ННИОТ, в своя HIV-1, 17 от 18 пациенти в рамото с Eviplera и 5 от

6 пациенти в рамото със СЛИН, са поддържали вирусологична супресия след преминаване на лечение с Eviplera съответно до 48 седмица и 24 седмица на лечение. Един пациент със съществувало на изходно ниво K103N е имал вирусологичен неуспех с допълнително развиваща се резистентност до седмица 48.

Проучване GS-US-264-0111

До седмица 48 не се е появила развиваща се резистентност при 2-та пациенти, които са имали вирусологичен неуспех сред пациентите, преминали на лечение с Eviplera от ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дозоприксил (0 от 49 пациенти).

Кръстосана резистентност

Не се наблюдава значима кръстосана резистентност между резистентни към рилпивирин варианти на HIV-1 и емтрицитабин или тенофовир, или между резистентни към емтрицитабин или към тенофовир варианти и рилпивирин.

В клетъчна култура Емтрицитабин

Резистентни към емтрицитабин вируси със заместване M184V/I са имали кръстосана резистентност към ламивудин, но са запазили чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир и зидовудин.

Вирусите, носещи замествания, които водят до намалена чувствителност към ставудин, и мутации, свързани със зидовудин-тимидинови аналози – TAM (thymidine analogue-associated mutations) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозин (L74V), са останали чувствителни към емтрицитабин. HIV-1, съдържащ заместване K103N или други замествания, свързани с резистентност към рилпивирин и други ННИОТ, е чувствителен към емтрицитабин.

Рилпивирин хидрохлорид

В панел от 67 рекомбинантни лабораторни щама на HIV-1 с една свързана с резистентност мутация в позициите на ОТ, свързани с резистентност към ННИОТ, включително и най-често срещаните K103N и Y181C, рилпивирин показва антивирусна активност срещу 64 (96 %) от тези щамове. Отделните свързани с резистентност мутации, свързани със загуба на чувствителност към рилпивирин, са били: K101P и Y181V/I. Заместването K103N само по себе

си не е довело до намалена чувствителност към рилпивирин, но комбинацията от K103N и L100I е довела до 7 пъти по-ниска чувствителност към рилпивирин. При едно друго проучване заместването Y188L е довело до 9 пъти по-ниска чувствителност към рилпивирин при клинични изолати и 6 пъти по-ниска при специфични място-насочени мутантни форми.

Тенофовир дизопроксил

Заместването K65R, а също и заместването K70E водят до намалена чувствителност към абакавир, диданозин, ламивудин, емтрицитабин и тенофовир, но запазват чувствителността към зидовудин.

Пациентите, носители на HIV-1, който експресира три или повече TAM, включващи или M41L

или L210W заместване на ОТ, са показали намален отговор към тенофовир дизопроксил.

Вирусологичният отговор към тенофовир дизопроксил не е намален при пациенти с HIV-1, който експресира свързаното с резистентност към абакавир/емтрицитабин/ламивудин заместване M184V.

HIV-1, съдържащ заместванията K103N, Y181C или свързани с рилпивирин замествания с резистентност към ННИОТ, е чувствителен към тенофовир.

При нелекувани досега пациенти

Крайните резултати по отношение на резистентността, включително кръстосана резистентност към други ННИОТ, при пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид в комбинация

с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил от фаза III проучванията (сборни данни от C209 и

C215) и при които се е стигнало до вирусологичен неуспех, са представени в Таблица 3 по-долу.

Таблица 3: Резултати по отношение на фенотипна резистентност и кръстосана резистентност от проучвания C209 и C215 (сборни данни) за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил през седмица 96 (базирани на анализ на резистентността)

1 BL VL = изходно вирусно натоварване.

2 Фенотипна резистентност към рилпивирин (> 3,7-кратна промна в сравнение с контрола).

3 Фенотипна резистентност (Antivirogram).

При вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1

В проучване GS-US-264-0106, 4 от 469-имата пациенти, които са преминали от схема на лечение, базирана на усилен с ритонавир протеазен инхибитор (ПИ) на Eviplera, са имали HIV-1 с редукция на чувствителността към поне една съставка на Eviplera до седмица 48. De novo резистентност към емтрицитабин/ламивудин е наблюдавана в 4 случая, а също и към рилпивирин в 2 случая, с последваща кръстосана резистентност към ефавиренц (2/2), невирапин (2/2) и етравирин (1/2).

Ефекти върху електрокардиограмата

Ефектът на рилпивирин хидрохлорид в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно върху QTcF интервала е била оценена в едно рандомизирано, плацебо и активно (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) контролирано кръстосано проучване при 60 здрави възрастни

с 13 измервания за период от 24 часа в стационарно състояние. Рилпивирин хидрохлорид в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно не е свързан с клинично значим ефект върху QTc.

Когато са проучвани надтерапевтични дози рилпивирин хидрохлорид от 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно при здрави възрастни, максималните средни коригирани според времето (горна граница на 95 % доверителен интервал) разлики на QTcF интервала в сравнение с плацебо след корекция към изходните стойности са съответно 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) ms.

Прилагането на 75 mg рилпивирин хидрохлорид веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно

в стационарно състояние е довело до средна C^max приблизително съответно 2,6 пъти и 6,7 пъти по-висока от средната C^max в стационарно състояние, наблюдавана с препоръчителната еднократна дневна доза от 25 mg рилпивирин хидрохлорид.

Клиничен опит

Пациенти, инфектирани с HIV-1, без предварително лечение

Ефикасността на Eviplera се основава на анализите на данните от 96-тата седмица от две рандомизирани, двойно-слепи, контролирани проучвания C209 и C215. Включени са пациенти, инфектирани с HIV-1, без предварително антиретровирусно лечение (n = 1 368), които имат плазмена HIV-1 РНК ≥ 5 000 копия/ml и са били изследвани за чувствителност към Н(т)ИОТ и за липса на специфични свързани с резистентност към ННИОТ мутации. Проучванията са идентични по дизайн, с изключение на основната схема на лечение (ОСЛ). Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или 25 mg рилпивирин хидрохлорид веднъж дневно (n = 686) или 600 mg ефавиренц веднъж дневно (n = 682) в допълнение към ОСЛ.

В проучването C209 (n = 690) ОЛС е била емтрицитабин/тенофовир дизопроксил.

В проучването C215 (n = 678) ОЛС се е състояла от 2 избрани от изследователя Н(т)ИОТ: емтрицитабин/тенофовир дизопроксил (60 %, n = 406) или ламивудин/зидовудин (30 %, n = 204) или абакавир плюс ламивудин (10 %, n = 68).

В сборния анализ на C209 и C215 за пациенти, които са получили основна схема на лечение с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил, демографските и изходните характеристики са балансирани между рамената с рилпивирин и ефавиренц. Таблица 4 показва избрани демографски и изходни характеристики. Медианата на плазмената HIV-1 РНК е 5,0 и

5,0 log¹⁰ копия/ml и медианата на броя на CD4+ клетките е била 247 х 10⁶ клетки/l и

261 х 10⁶ клетки/l съответно за пациентите, рандомизирани в рамото с рилпивирин и ефавиренц.

Таблица 4: Демографски и изходни характеристики на възрастни пациенти, инфектирани с HIV-1, без предварително антиретровирусно лечение, в проучванията C209 и C215 (сборни данни за пациентите, получаващи рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц

в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил) през седмица 96

Подгрупов анализ на вирусологичния отговор (< 50 HIV-1 РНК копия/ml) през седмица 48 и през седмица 96 и на вирусологичния неуспех според изходното вирусно натоварване (сборни данни от двете фаза III клинични проучвания – C209 и C215, за пациенти, получаващи основната схема на лечение с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил), е представен в Таблица 5. Степента на отговор (потвърдено неустановимо вирусно натоварване < 50 HIV-1 РНК копия/ml) през седмица 96 е била сравнима между рамото с рилпивирин и рамото с ефавиренц. Честотата на вирусологичен неуспех е била по-висока в рамото с рилпивирин в сравнение с рамото

с ефавиренц през седмица 96; повечето от случаите на вирусологичен неуспех, обаче, са се развили в рамките на първите 48 седмици от лечението. Броят прекратявания поради нежелани събитияе бил по-висок в рамото с ефавиренц през седмица 96 в сравнение с рамото

с рилпивирин.

Таблица 5: Вирусологични резултати от рандомизирано лечение от проучвания C209 и C215 (сборни данни за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил) през седмица 48 (първични) и седмица 96

n = общ брой пациенти в отделните групи на лечение.

a ITT TLOVR = време с намерение за лечение до загуба на вирусологичен отговор (Intention to treat time to loss of virologic response).

б Разликата в честотата на отговор е 1 % (95 % доверителен интервал −3 % до 6 %) с нормална апроксимация. в Отчетени са 17 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ през седмица 48 и седмица 96

(6 пациенти с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 копия/ml и 11 пациенти с изходно вирусно

натоварване > 100 000 копия/ml). При първичния анализ през седмица 48 има и прегрупирания, като най-честото е било прегрупиране от вирусологичен неуспех в прекратяване по причини, различни от нежелано събитие.

г Отчетени са 10 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ през седмица 48 и седмица 96 (3 пациенти с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 копия/ml и 7 пациенти с изходно вирусно

натоварване > 100 000 копия/ml). При първичния анализ през седмица 48 има и прегрупирания, като най-честото е било прегрупиране от вирусологичен неуспех в прекратяване по причини, различни от нежелано събитие.

д напр. загубен от проследяване, неспазване на протокола, оттеглено съгласие.

Установено е, че емтрицитабин/тенофовир дизопроксил + рилпивирин хидрохлорид са не по- малко ефективни от емтрицитабин/тенофовир дизопроксил + ефавиренц при постигане на HIV-1 RNA < 50 копия/ml.

През седмица 96 средните промени в броя на CD4+ клетките от изходните стойности са били

+226 х 10⁶ клетки/l и +222 x 10⁶ клетки/l в рамената на лечение съответно с рилпивирин и ефавиренц от пациентите, получаващи основната схема на лечение с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил.

Не е имало нови модели на кръстосана резистентност през седмица 96 в сравнение със седмица 48. Резултатите по отношение на резистентността при пациенти с дефинирани по протокол вирусологичен неуспех и фенотипна резистентност през седмица 96 са представени в Таблица 6:

Таблица 6: Резултати по отношение на фенотипна резистентност от проучванията C209 и C215 (сборни данни за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил) през седмица 96 (базирани на анализ на резистентността)

При тези пациенти, които са имали неуспех при терапията с Eviplera и са развили резистентност към Eviplera, обикновено се наблюдава кръстосана резистентност към други одобрени ННИОТ (етравирин, ефавиренц, невирапин).

Вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1

Проучване GS-US-264-0106

Ефикасността и безопасността на преминаване от усилен с ритонавир ПИ в комбинация с два ННИОТ на лечение с Eviplera СЛЕТ са оценени в рандомизирано, открито проучване при вирусологично супресирани възрастни, инфектирани с HIV-1. Пациентите е трябвало да бъдат на тяхната първа или втора антиретровирусна схема на лечение без анамнеза за вирусологичен неуспех, да нямат настояща или минала анамнеза за резистентност към която и да било от трите съставки на Eviplera, и е трябвало да бъдат трайно супресирани (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) за най-малко 6 месеца преди скрининга. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 2:1 или за преминаване на лечение с Eviplera на изходно ниво (рамо с Eviplera, n = 317), или за оставане на тяхната схема на антиретровирусна терапия от изходно ниво за 24 седмици (рамо

с оставане на СЛИН, n = 159), преди да преминат на Eviplera за допълнителни 24 седмици (рамо с отложено преминаване, n = 152). Пациентите са имали средна възраст 42 години

(интервал 19–73), 88 % са били мъже, 77 % са били бели, 17 % са били чернокожи и 17 % са били латиноамериканци. Средната стойност в броя на CD4 клетките на изходно ниво е била 584 x 10⁶ клетки/l (интервал 42–1 484). Рандомизацията е била стратифицирана по употреба на тенофовир дизопроксил и/или лопинавир/ритонавир в схемата на лечение на изходно ниво.

Резултатите от лечението до 24 седмици са представени в Таблица 7.

Таблица 7: Резултати от рандомизирано лечение в проучване GS-US-264-0106 през седмица 24^а

а Прозорецът на седмица 24 е между ден 127 и 210 (включително). б Моментен анализ

в Включва пациенти, които са имали HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml в прозореца на седмица 24, пациенти, които са прекратили преждевременно участие поради липса или загуба на ефикасност, пациенти, които са прекратили по причини, различни от нежелано събитие (НС) или смърт, и в момента на прекратяване са имали вирусно натоварване ≥ 50 копия/ml.

г Включва пациенти, които са прекратили участие поради НС или смърт в който и да било момент от ден 1 до прозореца на седмица 24 и в резултат на това без вирусологични данни за лечението по време на посочения прозорец.

д Включва пациенти, които са прекратили участие поради причини, различни от НС, смърт, или липса или загуба на ефикасност, напр. оттеглили са съгласие, загубени са за проследяване и т.н.

Преминаването на Eviplera е било не по-малко ефикасно за поддържане на

HIV-1 РНК < 50 копия/ml, сравнено с пациенти, които са останали на усилен с ритонавир ПИ в комбинация с два НИОТ [терапевтична разлика (95 % ДИ): + 3,8 % (−1,6 % до 9,1 %)].

Сред пациентите в рамото с оставане на СЛИН, които са поддържали своята схема на лечение от изходно ниво за 24 седмици и след това са преминали на Eviplera, 92 % (140/152) от пациентите са имали HIV-1 РНК < 50 копия/ml след 24 седмици на Eviplera, съвместими

с резултатите от 24-та седмица за пациенти, които са преминали на Eviplera на изходно ниво.

През седмица 48, 89 % (283/317) от пациентите, рандомизирани за преминаване на лечение

с Eviplera на изходно ниво (Eviplera) са имали HIV-1 РНК < 50 копия/ml, 3 % (8/317) са считани за имащи вирусологичен неуспех (HIV РНК ≥ 50 копия/ml) и 8 % (26/317) не са имали налични данни в прозореца на седмица 48. От 26-те пациенти без налични данни в прозореца на седмица 48, 7 пациенти са прекратили участие поради нежелано събитие (НС) или смърт,

16 пациенти са прекратили по други причини и за 3-ма пациенти има липсващи данни, но са останали на изпитваното лекарство. Медианата на промяната в броя CD4 клетки през седмица 48 е била +17 x 10⁶ клетки/l в анализа в хода на лечението.

Имало е 7/317 пациенти (2 %) в рамото с Eviplera и 6/152 пациенти (4 %) в рамото с отложено преминаване, които са прекратили окончателно приема на изпитваното лекарство поради свързани с лечението нежелано събитие (СЛНС). В рамото с оставане на СЛИН нито един пациент не е прекратил участието си в проучването поради СЛНС.

Проучване GS-US-264-0111

Ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на преминаването от ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил СЛЕТ към Eviplera СЛЕТ са оценени

в открито проучване при вирусологично супресирани възрастни, инфектирани с HIV-1.

Пациентите е трябвало преди това да са били на лечение само

с ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил като първа схема на антиретровирусно лечение за най-малко три месеца и да са пожелали да променят схемата на лечение поради непоносимост към ефавиренц. Пациентите е трябвало да бъдат трайно супресирани за най- малко 8 седмици преди включване в проучването, да нямат настояща или минала анамнеза за резистентност към която и да било от трите съставки на Eviplera и да имат

HIV-1 РНК < 50 копия/ml при скрининга. Пациентите са преминали от ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил към Eviplera без период на изчистване. Сред 49 пациенти, които са получили поне една доза Eviplera, 100 % от пациентите са останали супресирани (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) през седмица 12 и седмица 24. През седмица 48 94 % (46/49) от пациентите са останали супресирани и при 4 % (2/49) е отчетен вирусологичен неуспех (HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml). Един пациент (2 %) не е имал налични данни в прозореца на седмица 48; изпитваното лекарство е било прекратено поради нарушение на протокола (т.е. причина, различна от НС или смърт) и последната налична HIV-1 РНК е била < 50 копия/ml.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Eviplera във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на HIV-1 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Бременност

Рилпивирин (приеман като Eviplera при 16 от 19 пациенти и като друга основна схема на лечение при 3 от 19 пациенти) е оценен в проучване TMC114HIV3015 при бременни жени по време на 2-^рия и 3-^тия триместър, както и в следродилния период. Фармакокинетичните данни показват, че общата експозиция (AUC) на рилпивирин като част от антиретровирусната схема на лечение е приблизително 30% по-ниска по време на бременност в сравнение със следродилния период (6–12 седмици). Вирусологичният отговор като цяло се запазва в хода на проучването: от 12 пациентки, завършили проучването, 10 пациентки са с вирусна супресия

в края на проучването; при другите 2 пациентки повишаване на вирусното натоварване се наблюдава само в следродилния период, като при най-малко 1 пациентка това се дължи на подозирано субоптимално придържане към лечението. Не се наблюдава предаване от майката на детето при всички 10 кърмачета на майки, завършили проучването, и за които е наличен HIV статус. Рилпивирин се понася добре по време на бременност и в следродилния период. Няма нови находки по отношение на безопасността в сравнение с известния профил на безопасност на рилпивирин при инфектирани с HIV-1 възрастни (вж. точки 5.2).

Абсорбция

Биоеквивалентността на една филмирана таблетка Eviplera с една твърда капсула емтрицитабин 200 mg, една филмирана таблетка рилпивирин (като хидрохлорид) 25 mg и една филмирана таблетка тенофовир дизопроксил 245 mg е установена след прилагане на еднократна доза при здрави индивиди след храна. След пероралното приложение на Eviplera с храна емтрицитабин се резорбира бързо и в голяма степен с достигане на максимални плазмени концентрации

в рамките на 2,5 часа след прилагане на дозата. Максимални концентрации на тенофовир в плазмата се наблюдават в рамките на 2 часа и максималните плазмени концентрации на

рилпивирин се достигат обикновено в рамките на 4–5 часа. След перорално приложение на тенофовир дизопроксил на пациенти, инфектирани с HIV, тенофовир дизопроксил се абсорбира бързо и се конвертира до тенофовир. Абсолютната бионаличност на емтрицитабин от твърди капсули от 200 mg е оценена на 93 %. Пероралната бионаличност на тенофовир от таблетките тенофовир дизопроксил при пациенти на гладно е около 25 %. Не е известна абсолютната бионаличност на рилпивирин. Прилагането на Eviplera на здрави възрастни едновремено с лека храна (390 kcal) или със стандартна порция храна (540 kcal) води до повишени нива на

експозиция на рилпивирин и тенофовир в сравнение с режима на гладноприем. C^max и AUC на рилпивирин се повишават съответно с 34 % и 9 % (лека храна) и 26 % и 16 % (стандартна порция храна). C^max и AUC за тенофовир се повишават съответно с 12 % и 28 % (лека храна) и 32 % и 38 % (стандартна порция храна). Експозициите на емтрицитабин не се повлияват от прием на храна. Eviplera трябва да се приема с храна, за да се осигури оптимална абсорбция (вж. точка 4.2).

Разпределение

След интравенозно приложение обемът на разпределение на отделните съставки емтрицитабин и тенофовир е съответно около 1 400 ml/kg и 800 ml/kg. След перорално приложение на отделните съставки емтрицитабин и тенофовир дизопроксил се разпределят почти в целия организъм. In vitro свързването на емтрицитабин с човешки плазмени протеини е < 4 % и е независимо от концентрацията в интервала 0,02–200 µg/ml. In vitro свързването на рилпивирин с човешки плазмени протеини е приблизително 99,7 %, основно към албумин. In vitro свързването на тенофовир с плазмени или серумни протеини е по-ниско съответно от 0,7 % и 7,2 % за концентрация на тенофовир в интервала 0,01 до 25 µg/ml.

Биотрансформaция

Метаболизмът на емтрицитабин е ограничен. Биотрансформацията на емтрицитабин включва оксидация на тиоловата група до 3‘-сулфоксидни диастеромери (приблизително 9 % от дозата) и конюгиране с глюкуроновата киселина до 2‘-O-глюкуронид (приблизително 4 % от дозата).

In vitro експерименти показват, че рилпивирин хидрохлорид е подложен основно на оксидативен метаболизъм, медииран от системата на CYP3A. In vitro проучвания са установили, че нито тенофовир дизопроксил, нито тенофовир са субстрати за CYP450 ензимите. Нито емтрицитабин нито тенофовир инхибират in vitro лекарствения метаболизъм, медииран от основните изоформи на човешкия CYP450, включени в биотрансформацията на лекарствата.

Също така емтрицитабин не инхибира уридин-5‘-дифосфоглюкуронил трансферазата, ензим, отговорен за глюкуронирането.

Елиминиране

Емтрицитабин се екскретира основно от бъбреците като цялата приложена доза се открива

в урината (приблизително 86 %) и фекалиите (приблизително 14 %). Тринадесет процента от общата доза емтрицитабин се открива в урината като три метаболита. Системният клирънс на емтрицитабин е средно 307 ml/min. След перорално приложение елиминационният полуживот на емтрицитабин е приблизително 10 часа.

Терминалният елиминационен полуживот на рилпивирин е приблизително 45 часа. След перорално приложение на еднократна доза [¹⁴C-]-рилпивирин, средно 85 % и 6,1 % от радиоактивността могат да се установят съответно в изпражненията и в урината.

Непромененият рилпивирин в изпражненията отговаря средно на 25 % от приложената доза. Само следи от непроменен рилпивирин (< 1 % от дозата) са открити в урината.

Тенофовир се екскретира предимно от бъбреците чрез филтрация и активен тубулен транспорт (човешки транспортер на органични аниони 1 [hOAT1 – human organic anion transporter 1]), като около 70–80 % от приложената интравенозно доза се екскретира непроменена с урината. Привидният клирънс на тенофовир е средно около 307 ml/min. Бъбречният клирънс е изчислен на около 210 ml/min, което надвишава скоростта на гломерулна филтрация. Това показва, че активната тубулна секреция е важна част от елиминирането на тенофовир. След перорално приложение елиминационният полуживот на тенофовир е около 12 до 18 часа.

Фармакокинетика при специални популации

Старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ при инфектирани с HIV пациенти показва, че фармакокинетиката на рилпивирин не се различава в изследвания възрастов интервал (18 до 78 години), със само 2-ма пациенти на 65-годишна възраст или повече.

Пол

Фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир е сходна при мъже и жени. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на рилпивирин между мъже и жени.

Eтническа принадлежност

Не са установени клинично значими различия във фармакокинетиката в зависимост от етническата принадлежност.

Педиатрична популация

Най-общо фармакокинетиката на емтрицитабин при кърмачета, деца и юноши (възраст от

4 месеца до 18 години) е сходна с тази при възрастни. В момента се проучва фармакокинетиката на рилпивирин и тенофовир дизопроксил при деца и юноши. Не могат да бъдат дадени препоръки за дозировката при педиатрични пациенти поради недостатъчно данни (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Ограничени данни от клинични проучвания подкрепят еднократното прилагане на Eviplera веднъж дневно при пациенти с леко бъбречно увреждане (CrCl 50–80 ml/min). Въпреки това дългосрочните данни за безопасност за съставките на Eviplera емтрицитабин и тенофовир дизопроксил не са били оценени при пациенти с леко бъбречно увреждане. Затова при пациенти с леко бъбречно увреждане Eviplera трябва да се използва, само ако потенциалните ползи от лечението надвишават потенциалните рискове (вж. точки 4.4).

Eviplera не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (CrCl

< 50 ml/min). При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане се налага адаптиране на дозовия интервал за емтрицитабин и тенофовир дизопроксил, което не може да се постигне

с комбинираната таблетка (вж. точки 4.4).

Фармакокинетичните параметри основно са били установени след прилагане на еднократни дози емтрицитабин 200 mg или тенофовир дизопроксил 245 mg при пациенти, неинфектирани с HIV с различно по степен бъбречно увреждане. Степента на бъбречното увреждане е определена в зависимост от изходния CrCl (нормална бъбречна функция CrCl > 80 ml/min; леко увреждане CrCl = 50–79 ml/min; умерено увреждане CrCl = 30–49 ml/min и тежко увреждане CrCl = 10–29 ml/min).

Средната стойност (% CV – коефициент на вариация) на експозиция на емтрицитабин се е повишила от 12 (25 %) µg•h/ml при пациенти с нормална бъбречна функция съответно до

20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml и 34 (6 %) µg•h/ml при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане.

Средната стойност (% CV) на експозиция на тенофовир се е повишила от 2 185 (12 %) ng•h/ml

при пациенти с нормална бъбречна функция съответно до 3 064 (30 %) ng•h/ml,

6 009 (42 %) ng•h/ml и 15 985 (45 %) ng•h/ml при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане.

При пациенти с краен стадий на бъбречна недостатъчност (КСБН), при които се налага хемодиализа, експонирането на веществата значително се е повишило в периода между отделните диализни сеанси до 53 µg•h/ml (19 %) за емтрицитабин в рамките на 72 часа и до 42 857 ng•h/ml (29 %) за тенофовир в рамките на 48 часа.

Проведено е малко клинично проучване за оценка на безопасността, антивирусната активност и фармакокинетиката на тенофовир дизопроксил в комбинация с емтрицитабин при инфектирани с HIV пациенти с бъбречно увреждане. Подгрупата пациенти с изходен CrCl между 50 и

60 ml/min, получаващи еднократна дневна доза, са имали 2- до 4 пъти повишаване на експозицията на тенфовир и влошаване на бъбречната функция.

Няма проучвания за фармакокинетиката на рилпивирин при пациенти с бъбречна недостатъчност. Елиминирането на рилпивирин чрез бъбреците е пренебрежимо. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или КСБН плазмените концентрации може да са повишени поради промени в абсорбцията, разпределението и/или метаболизма на лекарството като следствие от бъбречната дисфункция. Тъй като рилпивирин е свързан във висока степен с плазмените протеини, е малко вероятно той да бъде отстранен в значима степен чрез хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.9).

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва адаптиране на дозата на Eviplera, но се препоръчва повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Eviplera не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C). Затова не се препоръчва употреба на Eviplera при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4).

Фармакокинетиката на емтрицитабин при пациенти с различна степен на чернодробна недостатъчност не е проучена.

Рилпивирин хидрохлорид се метаболизира и елиминира основно от черния дроб. При едно проучване, сравняващо 8 пациенти с леко чернодробно увреждане (CPT скор A) с 8 съответни контроли и 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане (CPT скор B) с 8 съответни контроли, експозицията след многократно приложение на рилпивирин е била 47 % по-висока при пациентите с леко чернодробно увреждане и 5 % по-висока при пациентите с умерено чернодробно увреждане. Рилпивирин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C) (вж. точка 4.2). Не може, обаче, да се изключи, че експозицията на фармакологично активен, несвързан рилпивирин е значително повишена при умерено увреждане.

При участници, неинфектирани с HIV, но с различно по степен чернодробно увреждане, определено по класификацията на CPT, е била приложена еднократна доза от 245 mg тенофовир дизопроксил. Не са установени съществени промени във фармакокинетиката на тенофовир при пациентите с чернодробно увреждане, което предполага, че при такива индивиди не се налага адаптиране на дозата. Средните стойности (% CV) за C^max и AUC^0-∞ за тенофовир са били при нормални индивиди съответно 223 (34,8 %) ng/ml и

2.050 (50,8 %) ng•h/ml, сравнено с 289 (46,0 %) ng/ml и 2.310 (43,5 %) ng•h/ml при пациенти

с умерено чернодробно увреждане и 305 (24,8 %) ng/ml и 2.740 (44,0 %) ng•h/ml при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Коинфекция с вируса на хепатит B и/или хепатит С

Най-общо фармакокинетиката на емтрицитабин при пациенти, инфектирани с HBV, е сходна с тази при здрави и при инфектирани с HIV.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че коинфекцията с вируса на хепатит В и/или C няма клинично значим ефект върху експозицията към рилпивирин.

Преминаване от схема на лечение, базирана на ефавиренц

Данните за ефикасност от проучване GS-US-264-0111 (вж. точка 5.1) показват, че краткият период на по-ниска екпозиция на рилпивирин не повлиява антивирусната ефикасност на Eviplera. В резултат на спадане на плазменото ниво на ефавиренц индукционният ефект намалява и концентрацията на рилпивирин започва да се нормализира. По време на периода на спадане на плазмената концентрация на ефавиренц и повишаване на тази на рилпивирин след

промяната на лечението при нито един пациент не е наблюдавано по едно и също време плазмено ниво на ефавиренц или рилпивирин, по-ниско от съответната IC⁹⁰. Не е било необходимо адаптиране на дозата след преминаване от схема на лечение, съдържаща ефавиренц.

Бременност и следродилен период

След прием на рилпивирин 25 mg веднъж дневно като част от антиретровирусната схема на лечение, общата експозиция на рилпивирин е по-ниска по време на бременност (сходна за 2-^рия и 3-^тия триместър) в сравнение със следродилния период. Понижаването на експозицията на несвързаната свободна фракция на рилпивирин (т.е. активната) по време на бременност

в сравнение със следродилния период е по-малко изразено, отколкото за общата експозиция на рилпивирин.

При жените, получаващи рилпивирин 25 mg веднъж дневно по време на 2-^рия триместър на бременността, средните интраиндивидуални стойности за стойностите на C^max, AUC^24h и C^min за общия рилпивирин са съответно 21%, 29% и 35% по-ниски в сравнение със следродилния период; през 3-^тия триместър на бременността стойностите на C^max, AUC^24h и C^min са съответно 20%, 31% и 42% по-ниски в сравнение със следродилния период.