Xromi 100 mg/ml - Oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xromi 100 mg/ml
Xromi е показан за предотвратяване на вазооклузивни усложнения на сърповидно-клетъчна анемия при пациенти на възраст над 9 месеца.
Лечението с хидроксикарбамид трябва да се проследява от лекар или други медицински специалисти с опит в лечението на пациенти със сърповидно-клетъчна анемия.
Дозировка
Дозировката трябва да се базира на телесното тегло на пациента (kg).
Обичайната начална доза хидроксикарбамид е 15 mg/kg/ден, а обичайната поддържаща доза е между 20 и 25 mg/kg/ден. Максималната доза е 35 mg/kg/ден. Пълната кръвна картина с диференциално броене на белите кръвни клетки и броят на ретикулоцитите трябва да се проследяват веднъж месечно през първите 2 месеца след започване на лечението.
Таргетният абсолютен брой на неутрофилите трябва да бъде 1 500-4 000/ μl, като същевременно се поддържа брой на тромбоцитите > 80 000/ μl. Ако се появи неутропения или тромбоцитопения, приемът на хидроксикарбамид трябва временно да се преустанови и всяка седмица да се проследява пълната кръвна картина с диференциално броене. Когато броят на кръвните клетки се възстанови, приемът на хидроксикарбамид трябва да се възобнови с доза, която е с 5 mg/kg/ден по-малка от дозата, приемана преди появата на цитопении.
Ако се налага повишаване на дозата въз основа на клинични и лабораторни находки, трябва да се предприемат следните стъпки:
-
Дозата да се увеличава с 5 mg/kg/kg/ден на всеки 8 седмици.
-
Увеличаването на дозата да продължи до постигане на лека миелосупресия (абсолютен брой на неутрофилите от 1 500/μl до 4 000/μl), максимум до 35 mg/kg/ден.
-
При коригиране на дозата пълната кръвна картина с диференциално броене на белите кръвни клетки и броят на ретикулоцитите да се проследяват поне на всеки 4 седмици.
След като бъде установена максималната поносима доза, лабораторното проследяване за безопасност трябва да включва пълна кръвна картина с диференциално броене на белите кръвни клетки, брой на ретикулоцитите и брой на тромбоцитите на всеки 2-3 месеца.
Червените кръвни клетки (RBC), средният клетъчен обем (MCV) и нивата на фетален хемоглобин (HbF) трябва да се проследяват за доказване на постоянно или прогресивно повлияване на лабораторните показатели. Въпреки това липсата на повишаване на MCV, HbF или и на двата показателя не е индикация за преустановяване на лечението, ако пациентът се повлиява клинично (напр. намалена честота на болката или хоспитализациите).
Клиничното повлияване от лечението с хидроксикарбамид може да отнеме 3-6 месеца и поради това е необходимо 6-месечно изпитване за максималната поносима доза, преди да се обмисли преустановяване поради неуспех на лечението (независимо дали поради неспазване или неуспех на лечението).
Специални популации
Старческа възраст
Пациентите в старческа възраст може да са по-чувствителни към миелосупресивните ефекти на хидроксикарбамид и да е необходима схема с по-ниска дозировка.
Бъбречно увреждане
Тъй като бъбречната екскреция е основният път за елиминиране, трябва да се обмисли намаляване на дозата на хидроксикарбамид при пациенти с бъбречно увреждане. При пациенти с креатининов клирънс (CrCl) ≤ 60 ml/min началната доза хидроксикарбамид трябва да се намали с 50 %. При тези пациенти се препоръчва внимателно проследяване на кръвните показатели (вж. точка 4.4).
Хидроксикарбамид не трябва да се прилага при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Липсват данни в подкрепа на конкретни корекции на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. При тези пациенти се препоръчва внимателно проследяване на кръвните показатели. Поради свързани с безопасността съображения хидроксикарбамид е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3 и 4.4).
Деца на възраст под 9 месеца
Безопасността и ефикасността на хидроксикарбамид при деца на възраст от раждането до
9-месечна възраст все още не са установени. Начин на приложение
Xromi е предназначен за перорално приложение.
Предоставят се две дозиращи спринцовки (3 ml и 10 ml) за точно отмерване на предписаната доза перорален разтвор. Препоръчва се медицинският специалист да посъветва пациента или полагащото грижи за него лице коя спринцовка да използва, за да се гарантира, че се прилага правилният обем.
По-малката спринцовка с обем 3 ml, градуирана от 0,5 ml до 3 ml, е за измерване на дози, които са по-малки или равни на 3 ml. Тази спринцовка трябва да се препоръчва за дози, които са по-малки или равни на 3 ml (всяко деление от 0,1 ml съдържа 10 mg хидроксикарбамид).
По-голямата спринцовка с обем 10 ml, градуирана от 1 ml до 10 ml, е за измерване на дози, които са повече от 3 ml. Тази спринцовка трябва да се препоръчва за дози, които са по- големи от 3 ml (всяко деление от 0,5 ml съдържа 50 mg хидроксикарбамид).
При възрастни, които нямат затруднения при преглъщане, твърдите перорални форми може да са по-подходящи и по-удобни.
Xromi може да се приема по време на или след хранене по всяко време на деня, но пациентите трябва да го приемат по един и същи начин и по едно и също време на деня.
За да се подпомогне точното и пълно доставяне на дозата в стомаха, след всяка доза Xromi трябва да се приема вода.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). Тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min).
Токсични граници на миелосупресия, както са описани в точка 4.2. Кърмене (вж. точка 4.6).
Бременност (вж. точка 4.6)
Съпътстващи антиретровирусни лекарствени продукти за заболяване, свързано с HIV (вж. точки 4.4 и 4.5)
Потискане на костния мозък
Пълният хематологичен статус, включително изследване на костния мозък, ако е показано, както и бъбречната функция и чернодробната функция трябва да се определят преди и многократно по време на лечението. Ако функцията на костния мозък е потисната, не трябва да се започва лечение с хидроксикарбамид.
Пълната кръвна картина с диференциално броене на белите кръвни клетки, броят на ретикулоцитите и броят на тромбоцитите трябва да се проследяват редовно (вж. точка 4.2). Хидроксикарбамид може да предизвика потискане на костния мозък. Обикновено неговата първа и най-честа проява е развитието на левкопения. Тромбоцитопения и анемия възникват по-рядко и рядко се наблюдават без предходна левкопения. Потискане на костния мозък е по-вероятно при пациенти, които преди това са получавали лъчетерапия или цитотоксични лекарствени продукти за химиотерапия при рак. Хидроксикарбамид трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти. Възстановяването от миелосупресия е бързо, след като се преустанови лечението с хидроксикарбамид.
Впоследствие лечението с хидроксикарбамид може да се започне отново с по-ниска доза (вж. точка 4.2).
Тежката анемия трябва да се коригира с преливане на цяла кръв преди започване на лечение с хидроксикарбамид. Ако по време на лечението възникне анемия, тя се коригира без прекъсване на лечението с хидроксикарбамид. По време на ранния етап на лечение с хидроксикарбамид често се наблюдават аномалии на еритроцитите, мегалобластна еритропоеза, която е самоограничаваща се. Морфологичната промяна наподобява злокачествена анемия, но не е свързана с дефицит на витамин B12 или фолиева киселина. Макроцитозата може да маскира инцидентното развитие на дефицит на фолиева киселина. Препоръчва се редовно определяне на нивата на фолиева киселина в серума. Хидроксикарбамид може също да забави плазмения клирънс на желязо и да намали процента на използване на желязо от еритроцитите, но изглежда не променя периода на преживяемост на червените кръвни клетки.
Други
При пациенти, които са били подложени на лъчетерапия в миналото, може да има екзацербация на еритема след облъчване при приложение на хидроксикарбамид.
Бъбречно или чернодробно увреждане
Хидроксикарбамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с изразена бъбречна дисфункция.
Хидроксикарбамид може да причини хепатотоксичност и чернодробните функционални показатели трябва да се проследяват по време на лечение.
Кръвните показатели за бъбречно и чернодробно увреждане трябва да се проследяват внимателно и, ако е необходимо, приложението на хидроксикарбамид да се преустанови. Ако е подходящо, приложението на хидроксикарбамид трябва да се започне отново с по-ниска доза.
Пациенти с HIV
Хидроксикарбамид не трябва да се използва в комбинация с антиретровирусни лекарствени продукти за заболяване, свързано с HIV, и може да доведе до неуспешно лечение и прояви на токсичност (в някои случаи летални) при пациенти с HIV (вж. точки 4.3 и 4.5).
Вторична левкемия и рак на кожата
При пациенти, които получават дългосрочно лечение с хидроксикарбамид за миелопролиферативни нарушения като полицитемия, се съобщава за вторична левкемия. Не е известно дали този левкемогенен ефект е вторичен на хидроксикарбамид или е свързан с основното заболяване на пациента. Рак на кожата се съобщава при пациенти, приемащи дълго време хидроксикарбамид. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да предпазват кожата си от излагане на слънце. Освен това пациентите трябва самостоятелно да проверяват кожата си по време на лечението и след прекратяване на лечението с хидроксикарбамид, и да се провежда скрининг за вторични злокачествени заболявания по време на техните рутинни посещения за проследяване.
Токсичност под формата на кожен васкулит
При пациенти с миелопролиферативни нарушения възниква токсичност под формата на кожен васкулит, включително васкулитни улцерации и гангрена, по време на лечение с хидроксикарбамид. Рискът от кожен васкулит се увеличава при пациенти с предходна или съпътстващо лечение с интерферон. Разпространение на тези васкулитни улцерации по пръстите и прогресиращото клинично развитие на периферна васкулитна недостатъчност, водеща до некроза на пръстите или гангрена, са съвсем различни от типичните кожни язви, които обикновено се описват при хидроксикарбамид. Поради потенциално лошите клинични изходи при кожни васкулитни язви, съобщени при пациенти с миелопролиферативно заболяване, приложението на хидроксикарбамид трябва да се преустанови, ако се развият кожни васкулитни улцерации.
Ваксинации
Съпътстващата употреба на хидроксикарбамид с жива противовирусна ваксина може да засили репликацията на ваксиналния вирус и/или да засили някои от нежеланите реакции на ваксиналния вирус, тъй като нормалните защитни механизми може да бъдат потиснати от хидроксикарбамид. Ваксинацията с жива ваксина при пациенти, приемащи хидроксикарбамид, може да доведе до тежка инфекция. Антитяло-отговорът на ваксини при пациентите може да е намален. Използването на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечението и в продължение на най-малко шест месеца след приключването на лечението и трябва да се търси индивидуална консултация със специалист (вж. точка 4.5).
Язви на краката
При пациенти с язви на краката хидроксикарбамид трябва да се използва с повишено внимание. Язвите на краката са често усложнение при сърповидно-клетъчна анемия, но се съобщават и при пациенти, лекувани с хидроксикарбамид.
Канцерогенност
Хидроксикарбамид е несъмнено генотоксичен в широк спектър от тестови системи. Хидроксикарбамид се счита за канцерогенен при всички животински видове (вж. точка 5.3).
Дефицит на лимбални стволови клетки
По време на лечение с хидроксикарбамид са докладвани случаи на дефицит на лимбални стволови клетки. В някои случаи дефицитът намалява след прекратяване на лечението. Пациенти, проявяващи съответни признаци и симптоми (намалено/влошено зрение, фоточувствителност, зачервяване и болка), трябва да бъдат насочени към офталмолог. Ако се потвърди дефицит на лимбални стволови клетки, трябва да се обмисли прекратяване на лечението.
Безопасна работа с разтвора
Родителите и лицата, полагащи грижи, трябва да избягват контакт на хидроксикарбамид с кожата или лигавиците. Ако разтворът влезе в контакт с кожа или лигавици, той трябва да се измие незабавно и обилно със сапун и вода (вж. точка 6.6).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа метилпарахидроксибензоат (E218), който може да причини алергични реакции (възможно от забавен тип).
Миелосупресивното действие може да бъде засилено от предходна или съпътстваща лъчетерапия или цитотоксично лечение.
Едновременното използване на хидроксикарбамид и други миелосупресивни лекарствени продукти или лъчетерапия може да засили потискането на костния мозък, стомашно-чревни смущения или мукозит. Еритема, причинена от лъчетерапия, може да се влоши от хидроксикарбамид.
Пациентите не трябва да се лекуват едновременно с хидроксикарбамид и антиретровирусни лекарствени продукти (вж. точки 4.3 и 4.4).
Летален и нелетален панкреатит е възниквал при инфектирани с HIV пациенти по време на лечение с хидроксикарбамид и диданозин, със или без ставудин.
По време на постмаркетинговото наблюдение се съобщава за хепатотоксичност и чернодробна недостатъчност, водещи до смърт, при инфектирани с HIV пациенти, лекувани с хидроксикарбамид и други антиретровирусни лекарствени продукти. Най-често се съобщава за летални чернодробни събития при пациенти, лекувани с комбинацията от хидроксикарбамид, диданозин и ставудин.
Съобщава се за периферна невропатия, която в някои случаи е тежка, при инфектирани с HIV пациенти, които получават хидроксикарбамид в комбинация с антиретровирусни лекарствени продукти, включително диданозин, със или без ставудин (вж. точка 4.4).
Пациентите, лекувани с хидроксикарбамид в комбинация с диданозин, ставудин и индинавир, показват средно намаляване на CD4 клетките с приблизително 100/ mm3.
Проучванията показват, че е налице влияние на хидроксикарбамид върху ензимите (уреаза, уриказа и лактатдехидрогеназа), използвани при определянето на нивата на карбамид, пикочна киселина и млечна киселина, което води до фалшиво повишени резултати на тези показатели при пациенти, лекувани с хидроксикарбамид.
Ваксинации
Съществува увеличен риск от тежки или летални инфекции при съпътстваща употреба на живи ваксини. Живи ваксини не се препоръчват при пациенти с имуносупресия.
Съпътстващата употреба на хидроксикарбамид с живи противовирусни ваксини може да засили репликацията на ваксиналния вирус и/или да засили нежеланата реакция на ваксиналния вирус, тъй като нормалните защитни механизми може да се потиснат от лечение с хидроксикарбамид. Ваксинацията с жива ваксина при пациенти, приемащи хидроксикарбамид, може да доведе до тежки инфекции. Обикновено антитяло-отговорът на ваксини при пациентите може да е намален. Лечение с хидроксикарбамид и съпътстваща имунизация с живи противовирусни ваксини трябва да се провежда само ако ползите категорично превишават потенциалните рискове (вж. точка 4.4).
При пациенти с миелопролиферативни нарушения възниква токсичност под формата на кожен васкулит, включително васкулитни улцерации и гангрена, по време на лечение с хидроксикарбамид. Този васкулит се съобщава най-често при пациенти с анамнеза за лечение с интерферон или текущо такова (вж. точка 4.4 ).
Смущения в системите за непрекъснато проследяване на глюкозата
Хидроксикарбамидът може да доведе до фалшиво повишаване на отчетените стойности на глюкозата от датчика на някои системи за непрекъснато проследяване на глюкозата (Continuous Glucose Monitoring, CGM) и да доведе до хипогликемия, ако резултатите от датчика се използват за дозиране на инсулин.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Лекарствени продукти като хидроксикарбамид, които засягат синтеза на ДНК, може да са активни вещества със силно мутагенно действие. Тази възможност трябва внимателно да се обмисли преди приложението на този лекарствен продукт при пациенти от мъжки или женски пол, които може да планират зачеване.
На пациентите както от мъжки, така и от женски пол трябва да се препоръча да използват контрацептивни мерки преди, по време на и след лечението с хидроксикарбамид.
Препоръчителната продължителност на контрацепцията при пациенти от мъжки и женски пол след края на лечението с хидроксикарбамид трябва да бъде съответно 3 и 6 месеца.
Бременност
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Пациентите на хидроксикарбамид трябва да бъдат запознати с рискове за фетуса.
Наличните данни от използването на хидроксикарбамид при бременни жени са недостатъчни.
Хидроксикарбамид може да причини увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени. Поради това не трябва да се прилага при пациентки, които са бременни.
Пациентките, приемащи хидроксикарбамид, които желаят да забременеят, трябва да спрат лечението от 3 до 6 месеца преди забременяване, ако е възможно.
Пациентките трябва да бъдат инструктирани незабавно да се свържат с лекар в случай на съмнение за бременност.
Кърмене
Хидроксикарбамид се екскретира в кърмата. Поради вероятността от сериозни нежелани реакции при кърмачета, кърменето трябва да се преустанови, докато се приема хидроксикарбамид.
Фертилитет
Лечението може да окаже влияние върху фертилитета при мъже. Много често е наблюдавана обратима олигоспермия и азооспермия при мъже, въпреки че тези нарушения са свързани и с основното заболяване. При мъжки плъхове е наблюдаван нарушен фертилитет (вж. точка 5.3). Пациентите от мъжки пол трябва да бъдат информирани от медицинските специалисти относно възможността за съхраняване на сперма (криоконсервация) преди започване на лечението.
Хидроксикарбамид повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не шофират и да не работят с машини, ако изпитват замаяност, докато приемат хидроксикарбамид.
Профилът на безопасност на хидроксикарбамид при сърповидно-клетъчна анемия е установен при клинични проучвания и е потвърден в дългосрочни кохортни проучвания, включващи до 1 935 възрастни и деца на възраст над 9 месеца.
Резюме на профила на безопасност
Потискането на костния мозък е основният токсичен ефект на хидроксикарбамид, който е дозозависим. При по-ниски дози често се съобщава за леки, преходни и обратими цитопении при пациенти със сърповидно-клетъчна анемия, които се очакват на базата на фармакологията на хидроксикарбамид.
Хидроксикарбамид засяга сперматогенезата и поради това много често се съобщава за олигоспермия и азооспермия.
Другите често съобщавани нежелани реакции включват гадене, констипация, главоболие и замаяност.
Нежеланите реакции, засягащи кожата и подкожната тъкан, като потъмняване на кожата на нокътните легла, суха кожа, кожни улцерации и алопеция, показват тенденция за проява няколко години след дългосрочно ежедневно поддържащо лечение. В редки случаи се съобщава за язви на краката и много рядко за системен лупус еритематодес.
Съществува и сериозен риск от левкемия, а при пациенти в старческа възраст — и от рак на кожата, макар че честотата е неизвестна.
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Обобщението е представено по системо-органен клас, предпочитан термин по MedDRA и честота с използване на следните категории на честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Неоплазми — доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) | С неизвестна честота | Левкемия, рак на кожата (при пациенти в старческа възраст) |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Потискане на костния мозък, включителнонеутропения (< 1 500/μl), ретикулоцитопения (< 80 000/μl), макроцитоза |
| Чести | Тромбоцитопения (< 80 000/μl), анемия (хемоглобин < 4,5 g/dl) | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | С неизвестна честота | Наддаване на тегло, дефицит на витамин D |
| Нарушения на нервната система | Чести | Главоболие, замайване |
| Нарушения на очите | С неизвестна честота | Дефицит на лимбални стволови клетки |
| Съдови нарушения | С неизвестна честота | Кървене |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Гадене, констипация |
| Нечести | Стоматит, диария, повръщане | |
| С неизвестна честота | Стомашно-чревни смущения, стомашно- чревна язва, тежка хипомагнезиемия | |
| Хепатобилиарни нарушения | Нечести | Повишени чернодробни ензими, хепатотоксичност |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Улцерация на кожата, орални, унгвални и кожни хиперпигментации, суха кожа, алопеция |
| Нечести | Обрив | |
| Редки | Язви на краката | |
| Много редки | Системен и кожен лупус еритематозус | |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Много чести | Олигоспермия, азооспермия |
| С неизвестна честота | Аменорея | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: | С неизвестна честота | Повишена температура |
Описание на избрани нежелани реакции
В случай на потискане на костния мозък хематологично възстановяване обикновено настъпва в рамките на две седмици след прекъсване на хидроксикарбамид. Препоръчва се постепенно титриране на дозата, за да се избегне тежко потискане на костния мозък (вж. точка 4.2).
Макроцитозата, причинена от хидроксикарбамид, не зависи от витамин B12 или фолиева киселина. Анемията, която често се наблюдава, се дължи главно на инфекция с парвовирус, секвестрация на слезката или на черния дроб или бъбречно увреждане.
Наддаваното на тегло, наблюдавано по време на лечение с хидроксикарбамид, може да е в резултат на подобрено общо състояние.
Олигоспермията и азооспермията, причинени от хидроксикарбамид, като цяло са обратими, но трябва да се вземат под внимание при желание за бащинство (вж. точка 5.3). Тези нарушения са свързани и с основното заболяване.
Педиатрична популация
Очаква се честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при деца да са подобни на тези при възрастни.
Данните от обсервационно проучване (ESCORT-HU) на хидроксикарбамид при голям набор от пациенти (n = 1906) със сърповидно-клетъчна анемия показват, че пациентите на възраст от
2 до 10 години са изложени на по-висок риск от неутропения и по-нисък риск от суха кожа, алопеция, главоболие и анемия. Пациентите на възраст от 10 до 18 години са изложени на
по-нисък риск от суха кожа, кожни язви, алопеция, наддаване на тегло и анемия в сравнение с възрастните.
Данните за безопасност при деца на възраст под 2 години са ограничени. Изпитването BABY HUG, двойносляпо, многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване фаза III при малки деца на възраст 9-18 месеца, сравнява фиксирана умерена доза хидроксикарбамид при 20 mg/kg/ден с плацебо (Wang et al. 2011). Лека до умерена неутропения (абсолютен брой на
неутрофилите [ANC] 500–1 249/μl) възниква по-често в групата на хидроксикарбамид; 107 пъти при 45 участници срещу 34 пъти при 18 участници в плацебо групата. Повтарящата се или персистираща неутропения води до девет дългосрочни намаления на дозата (до 17,5 mg/kg на ден) в групата на хидроксикарбамид и пет в групата на плацебо (p = 0,20). При малките деца, лекувани с хидроксикарбамид, няма значителни разлики спрямо тези, лекувани с плацебо, по отношение на честотата на тежка неутропения (ANC <500/µl), тромбоцитопения (брой на тромбоцитите <80 000/µl), анемия (хемоглобин <7 g/dl), ретикулоцитопения (абсолютен брой на ретикулоцитите <80 000/µl) или отклонения в чернодробните функционални показатели (аланин аминотрансфераза >150 единици/l или билирубин >10 mg/dl).
Безопасността на Xromi е оценена при 32 деца на възраст от 9 месеца до 18 години със сърповидно-клетъчна анемия в отворено, проспективно, многоцентрово, фармакокинетично проучване за безопасност и ефикасност с едно рамо (проучване HUPK). Общият брой на свързаните с хидроксикарбамид нежелани реакции е 28 (8,3%) при 9 (28%) пациенти.
Хематологичната токсичност доминира с 21 съобщения (75%) за цитопения, последвана от нарушения на кожата и подкожната тъкан (5 съобщения; 18%). Възрастовата група от 9 месеца до 2 години е имала 19 свързани събития (29,2%), по-висок дял в сравнение с групата от 2 до
6 години (5 събития; 3,4%) и групата от 6 до 16 години (4 събития; 3,2%). Съобщените цитопении обикновено са изолирани, преходни и доброкачествени.
Дългосрочната безопасност на хидроксикарбамид, започнат при деца под 2 години, понастоящем не е известна.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи проследяването на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Остра мукокутанна токсичност се съобщава при пациенти, приемащи хидроксикарбамид при доза, която е няколко пъти по-голяма от препоръчителната. Наблюдават се болезненост при допир, ливиден еритем, оток на дланите и ходилата, последван от лющене на кожата на ръцете и краката, интензивна генерализирана хиперпигментация на кожата и тежък остър стоматит.
При пациенти със сърповидно-клетъчна анемия се съобщава за тежко потискане на костния мозък в изолирани случаи на предозиране на хидроксикарбамид между 2 и 10 пъти над предписаната доза (до 8,57 пъти над максималната препоръчителна доза от 35 mg/kg/ден). Препоръчва се проследяване на кръвната картина в продължение на няколко седмици след предозирането, тъй като възстановяването може да настъпи по-късно.
Лечение
Незабавното лечение се състои от стомашна промивка, последвана от поддържащо лечение за кардиореспираторната система, при необходимост. Трябва да се проследяват жизнените показатели, биохимичните изследвания на кръв и урина, бъбречната и чернодробната функция и пълната кръвна картина на пациентите в продължение на поне 3 седмици. Може да са необходими по-дълги периоди на проследяване. При необходимост трябва да се извърши кръвопреливане.
Фармакологични свойства - Xromi 100 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства, ATC код: L01XX05.
Механизъм на действие
Хидроксикарбамид е перорално активно антинеопластично средство.
Въпреки че механизмът на действие все още не е напълно изяснен, хидроксикарбамид изглежда влияе на синтеза на ДНК като действа като инхибитор на рибонуклеотидната редуктаза, без да повлиява синтеза на рибонуклеинова киселина или протеини.
Един от механизмите, чрез които действа хидроксикарбамид, е повишаване на концентрацията на феталния хемоглобин (HbF) при пациенти със сърповидно-клетъчна анемия. HbF влияе на полимеризацията на HbS (сърповиден хемоглобин) и по този начин пречи на сърповидното изменение на червените кръвни клетки. Във всички клинични проучвания има значително увеличение на HbF от изходното ниво след употреба на хидроксикарбамид.
Установено е неотдавна, че хидроксикарбамид се свързва с производството на азотен оксид, което предполага, че азотният оксид стимулира производството на цикличния гуанозин монофосфат (cGMP), който след това активира протеинкиназа и увеличава производството на HbF. Другите известни фармакологични ефекти на хидроксикарбамид, които могат да допринесат за благоприятните му ефекти при сърповидно-клетъчна анемия, включват намаляване на неутрофилите, подобряване на деформируемостта на сърповидните клетки и промяна на адхезията на червените кръвни клетки към ендотела.
Клинична ефикасност и безопасност
Доказателства за ефикасността на хидроксикарбамид за намаляване на вазооклузивните усложнения на сърповидно-клетъчната анемия при деца на възраст над 9 месеца са получени от пет рандомизирани контролирани проучвания (Charache et al 1995 [проучване MSH]; Jain et al 2012, Ferster et al 1996; Ware et al 2015 [TWiTCH], Wang et al 2011 [BABY HUG]). Освен това находките от тези основни проучвания се подкрепят от обсервационни проучвания, включващи в известна степен дългосрочно проследяване.
Многоцентрово проучване на хидроксикарбамид при сърповидно-клетъчна анемия (MSH) Проучването MSH е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване, което сравнява хидроксикарбамид с плацебо при възрастни със сърповидно-клетъчна анемия (само генотип HbSS) с цел намаляване на честотата на болкови кризи. Рандомизирани са общо 299 участници: 152 на хидроксикарбамид и 147 на съответстващо плацебо. Приложението на хидроксикарбамид започва с ниска доза (15 mg/kg на ден), която се увеличава на 12-седмични интервали с 5 mg/kg дневно до постигане на леко потискане на костния мозък, за което се съди по появата на неутропения или тромбоцитопения. След като броят на кръвните клетки се възстанови, лечението започва отново с 2,5 mg/kg на ден по-малко от токсичната доза.
Наблюдава се статистически значима разлика между групата на хидроксикарбамид и групата на плацебо в средната годишна честота на кризи (всички кризи), средна
разлика -2,80 (95 % ДИ -4,74 до -0,86) (p = 0,005), и броя на кризите, изискващи
хоспитализация, средна разлика -1,50 (95 % ДИ -2,58 до -0,42) (p = 0,007).
Проучването показва също така увеличение на средното време от започването на лечението до първата болезнена криза (2,76 месеца в групата на хидроксикарбамид в сравнение с 1,35 месеца в групата на плацебо (p = 0,014), втората болезнена криза (6,58 месеца в групата на хидроксикарбамид в сравнение с 4,13 месеца в групата на плацебо (p < 0,0024) и третата болезнена криза (11,9 месеца в групата на хидроксикарбамид в сравнение с 7,04 месеца в групата на плацебо (p = 0,0002).
Освен това честотата на остър гръден синдром намалява при пациентите, които получават хидроксикарбамид, в сравнение с пациентите, които получават плацебо; RR
0,44 (95 % ДИ 0,28 до 0,68) (p < 0,001). Подобно намаляване се наблюдава при честотата на кръвопреливане като заместител при животозастрашаващо заболяване. Хидроксикарбамид не намалява честотата на секвестрация на черния дроб или слезката в сравнение с плацебо.
В съответствие с механизма на действие на хидроксикарбамид, проучването MSH показва също статистически значимо увеличаване на нивата на HbF (средна разлика
3,9 % (95 % ДИ 2,69 до 5,11 (p < 0,0001)) и на хемоглобин (средна разлика
0,6 g/dl (95 % ДИ 0,28 до 0,92, p < 0,0014) и намаляване на хемолитичните маркери в групите, лекувани с хидроксикарбамид. Проучването MSH показва повишена хематологична токсичност, която води до намаляване на дозата в групата на хидроксикарбамид в сравнение с плацебо, но няма инфекции, свързани с неутропения или епизоди на кървене, дължащи се на тромбоцитопения.
Педиатрична популация
Кръстосано сравнение с плацебо (Ferster et al 1996)
Проведено е рандомизирано кръстосано проучване при 25 деца и младежи (възрастов диапазон: от 2 до 22 години) с хомозиготна сърповидно-клетъчна анемия и тежки клинични прояви (определени като > 3 вазооклузивни кризи в годината преди включване в проучването и/или с предходна анамнеза за инсулт, остър гръден синдром, повтарящи се кризи без интервал между тях или секвестрация на слезката). Измерителят на първичния резултат на проучването е броят и продължителността на хоспитализациите. Пациентите са рандомизирани да получават или първо хидроксикарбамид в продължение на 6 месеца, последван от плацебо в продължение на 6 месеца, или първо плацебо, последвано от хидроксикарбамид в продължение на 6 месеца.
Хидроксикарбамид се прилага с начална доза от 20 mg/kg/ден. Дозата се увеличава до 25 mg/kg на ден, ако промяната на HbF е < 2 % след 2 месеца. Дозата се намалява с 50 % при токсичност за костния мозък.
Проучването съобщава, че при 16 от 22 пациенти (73 %) не се изисква хоспитализация за болезнени кризи, когато са лекувани с хидроксикарбамид, в сравнение с едва 3 от 22 (14 %), когато са лекувани с плацебо. Освен това се наблюдава намаляване на средния болничен престой: 5,3 дни в групата на хидроксикарбамид и 15,2 дни в групата на плацебо. Не се съобщава за смъртни случаи в проучването. В групата на хидроксикарбамид се съобщава за увеличаване на HbF и намаляване на абсолютния брой на неутрофилите. По подобен начин след шестмесечно лечение хемоглобинът и MCV се увеличават значително, докато броят на тромбоцитите и белите кръвни клетки (WBC) намалява значително в групата на хидроксикарбамид. Резултатите от това проучване са представени в таблици 2 и 3 по-долу.
Таблица 2: Брой на хоспитализации и брой дни на болничен престой по група на лечение (комбинирано и за двата периода) (Ferster et al, 1996)
| Хидроксикарбамид(n = 22) | Плацебо(n = 22) | |
| Брой на хоспитализациите | ||
| 0 | 16 | 3 |
| 1 | 2 | 13 |
| 2 | 3 | 2 |
| 3 | 0 | 3 |
| 4 | 1 | 0 |
| 5 | 0 | 1 |
| Брой дни на болничен престой | ||
| 0 | 16 | 3 |
| 1 — 10 | 2 | 13 |
| > 10 | 4 | 6 |
| Диапазон | 0-19 | 0-104 |
Таблица 3: Средни хематологични стойности преди и след 6 месеца на лечение с хидроксикарбамид (Ferster et al, 1996 г.)
| Преди лечение с хидроксикарбамид (средно ± СО) | След лечение с хидроксикарбамид (средно ± СО) | Р стойност | |
| Хемоглобин (Hb)(g/dl) | 8,1 ± 0,75 | 8,5 ± 0,83 | Незначително |
| MCV (fl) | 85,2 ± 9,4 | 95,5 ± 11,57 | <0,001 |
| Средна концентрация на хемоглобин в еритроцитите (MCHC) (%) | 33,0 ± 2,08 | 32,3 ± 1,12 | Незначително |
| Тромбоцити (×109/l) | 443,2 ± 189,1 | 386,7 ± 144,6 | Незначително |
| WBC (×109/l) | 12,47 ± 4,58 | 8,9 ± 2,51 | <0,001 |
| HbF (%) | 4,65 ± 4,81 | 15,34 ± 11,3 | <0,001 |
| Ретикулоцити (%) | 148,6 ± 53,8 | 102,7 ± 48,5 | <0,001 |
Хидроксикарбамид с ниска фиксирана доза при деца със сърповидно-клетъчна анемия (Jain et al 2012)
В рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в болница за третични грижи в Индия, 60 деца (на възраст 5—18 години) с три или повече кръвопреливания или брой вазооклузивни кризи, изискващи хоспитализация, на година, са рандомизирани да получават фиксирана доза от 10 mg/kg на ден хидроксикарбамид (n = 30) или плацебо (n = 30). Първичният резултат е намаляването на честотата на вазооклузивни кризи на пациент нагодина. Вторичните резултати включват намаляване на честотата на кръвопреливания и хоспитализации и увеличаване на нивата на HbF.
След 18 месеца на лечение се наблюдава значителна разлика в броя на вазооклузивните кризи между групата на хидроксикарбамид и групата на плацебо, средна
разлика -9,60 (95 % ДИ -10,86 до -8,34) (p < 0,00001). Налице е също значителна разлика между групата на хидроксикарбамид и групата на плацебо в броя на кръвопреливанията, средна разлика -1,85 (95 % ДИ -2,18 до -1,52) (p < 0,00001), броя на хоспитализациите, средна
разлика -8,89 (95 % ДИ -10,04 до -7,74) (p < 0,00001) и продължителността на
хоспитализациите, средна разлика -4,00 дни (95 % ДИ -4,87 до -3,13) (p < 0,00001). Резултатите са представени в Таблица 4.
В проучването се наблюдава също статистически значимо увеличаване на нивата на HbF и Hb и намаляване на хемолитичните маркери в групите, лекувани с хидроксикарбамид.
Таблица 4: Сравнение на броя на клиничните събития преди и след интервенцията в групите на хидроксикарбамид и плацебо
| Хидроксикарбамид | Плацебо | |||||
| Брой събития/пациент/го дина | Преди | След 18 месеца | Преди | След 18 месеца | P стой ност1 | P стойност2 |
| Вазооклузивни кризи | 12,13 ± 8,56 | 0,6 ± 1,37 | 11,46 ± 3,01 | 10,2 ± 3,24 | 0,10 | <0,001 |
| Кръвопреливания | 2,43 ± 0,69 | 0,13 ± 0,43 | 2,13 ± 0,98 | 1,98 ± 0,82 | 0,25 | <0,001 |
| Хоспитализации | 10,13 ± 6,56 | 0,70 ± 1,28 | 9,56 ± 2,91 | 9,59 ± 2,94 | <0,001 | |
1 Р стойността е за сравнение между групите на хидроксикарбамид и плацебо на изходно ниво
2 Р стойността е за сравнение между групите на хидроксикарбамид и плацебо след 18 месеца
Ефикасност и безопасност при малки деца (проучване BABY HUG)
BABY HUG е двойносляпо, многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза III при малки деца на възраст 9 – 18 месеца. Участниците са получавали перорален течен хидроксикарбамид 20 mg/kg/ден без повишаване на дозата или плацебо в продължение на две години. Малките деца първоначално са наблюдавани на всеки 2 седмици за нежелани реакции и отклонения в лабораторните показатели в резултат на токсичност, докато се потвърди поносимостта на дозата, след това на всеки 4 седмици. Първичните крайни точки на проучването са функция на слезката (качествено поглъщане на 99mTc при сканиране на слезката) и бъбречна функция (скорост на гломерулна филтрация според 99mTc-DTPA клирънса). Допълнителните оценки включват кръвна картина, HbF, биохимични профили, биомаркери за функцията на слезката, осмолалитет на урината, невроразвитие, TCD ултрасонография, растеж и мутагенност. Деветдесет и шест участници са получили хидроксикарбамид и 97 плацебо; 86% са завършили проучването.
По отношение на първичните крайни точки 19 от 70 пациенти са имали намалена функция на слезката при излизане от проучването в групата на хидроксикарбамид спрямо 28 от
74 пациенти в групата на плацебо и разлика в средното увеличение на скоростта на гломерулна филтрация на DTPA в групата на хидроксикарбамид спрямо групата на плацебо 2 ml/мин на 1,73 m². По отношение на вторичните крайни точки са наблюдавани, както следва: 177 събития на болка при 62 пациенти в групата на хидроксикарбамид срещу 375 събития при 75 пациенти в групата на плацебо и 24 събития на дактилит при 14 пациенти в групата на хидроксикарбамид спрямо 123 събития при 42 пациенти в групата на плацебо. Хемоглобинът и феталният хемоглобин се повишават в групата на хидроксикарбамид в сравнение с групата на плацебо, докато броят на белите кръвни клетки намалява. Разликата в крайните точки между групите не е статистически значима. Токсичността включва лека до умерена неутропения.
Предотвратяване на първичен инсулт (проучване TWiTCH)
Транскраниален доплер (TCD) с преливания, преминаване към хидроксикарбамид (TWiTCH), е финансирано от NHLBI многоцентрово, рандомизирано клинично проучване фаза III, което сравнява 24-месечно стандартно лечение (ежемесечни кръвопреливания) с алтернативно лечение (хидроксикарбамид) при 121 деца на възраст 4—16 години със сърповидно-клетъчна анемия и абнормни скорости на TCD (≥ 200 cm/s), които са били подложени поне 12 месеца на постоянни кръвопреливания и не са имали тежка васкулопатия, документиран клиничен инсулт или преходна исхемична атака. Основната цел на това проучване е да изследва дали хидроксикарбамид може да поддържа скорости на TCD след първоначален период на кръвопреливания толкова ефективно, колкото постоянните кръвопреливания.
На подложените на стандартно лечение участници (n = 61) продължават ежемесечно да се правят кръвопреливания с цел поддържане на 30 % HbS или по-нисък, докато тези, които са подложени на алтернативното лечение (n = 60), след като са получавали кръвопреливания със средна продължителност 4,5 години (± 2,8), започват да приемат перорално хидроксикарбамид с доза 20 mg/kg/ден, която се увеличава до максималната поносима доза за всеки участник. В това проучване е използван дизайн на неинфериорно проучване с първична крайна точка скорост на TCD след 24 месеца, като се контролират стойностите на изходно ниво (включване в проучването). Границата на не по-малка ефикасност е 15 cm/s. При първия планиран междинен анализ се доказва не по-малка ефикасност и възложителят прекратява проучването. Крайните скорости на TCD въз основа на модел са 143 cm/s (95 % ДИ 140—146) при деца, които получават стандартни преливания, и 138 cm/s (95 % ДИ 135—142) при деца, които получават хидроксикарбамид, с разлика от 4,54 cm/s (95 % ДИ 0,10—8,98). Постигнати са не по-малка ефикасност (p = 8,82×10-16) и post hoc превъзходство (p = 0,023). Няма разлика в животозастрашаващите неврологични събития между групите на лечение. Претоварването с желязо се подобрява повече в групата на хидроксикарбамид, отколкото в групата на плацебо, с по-голяма средна промяна на серумния феритин (–1805 спрямо –38 ng/ml; p < 0,0001) и концентрацията на желязо в черния дроб (средна стойност = -1,9 mg/g спрямо +2,4 mg/g сухо тегло на черен дроб; p = 0,0011).
Абсорбция
След перорално приложение хидроксикарбамид се абсорбира лесно от стомашно-чревния тракт. Пикови плазмени концентрации се достигат в рамките на 2 часа и до 24 часа серумните концентрации на практика са равни на нула. Бионаличността е пълна или почти пълна при болни от рак пациенти.
След перорално приложение на перорален разтвор на хидроксикарбамид при деца на възраст от 6 месеца до 18 години със сърповидно-клетъчна болест, пиковите плазмени концентрации се достигат за 0 до 2 часа. Средните пикови плазмени концентрации и AUC нарастват пропорционално с увеличаване на дозата.
В сравнително проучване за бионаличност при здрави възрастни доброволци (n = 28) е доказано, че хидроксикарбамид 500 mg перорален разтвор е биоеквивалентен на референтната капсула от 500 mg по отношение както на пиковата концентрация, така и на площта под кривата. Има статистически значимо намаление на времето до пикова концентрация при перорален разтвор на хидроксикарбамид в сравнение с референтната капсула от
500 mg (0,5 спрямо 0,75 часа, p = 0,0467), което показва по-бърза скорост на абсорбция.
В проучване, проведено при деца със сърповидно-клетъчна анемия, съставът на течната форма и съставът на капсулите водят до сходни стойности на площ под кривата, пикови концентрации и полуживот. Най-голямата разлика във фармакокинетичния профил е тенденция към съкращаване на времето до пикова концентрация след поглъщането на течността в сравнение с капсулата, но тази разлика не постига статистическа значимост
(0,74 спрямо 0,97 часа, p = 0,14).
Разпределение
Хидроксикарбамид се разпределя бързо в човешкия организъм, навлиза в гръбначномозъчната течност, появява се в перитонеалната и асцитната течност и се концентрира в левкоцитите и еритроцитите. Изчисленият обем на разпределение на хидроксикарбамид е приблизително равен на общото количество вода в организма. Обемът на разпределение след перорално приложение на хидроксикарбамид е приблизително равен на общото количество вода в организма: при възрастни се съобщават стойности 0,48 — 0,90 l/kg, докато при деца се съобщава стойност 0,7 l/kg. Степента на свързване на хидроксикарбамид с протеини не е известна.
Биотрансформация
Изглежда, че нитроксил, съответната карбоксилна киселина и азотен оксид са метаболити; доказано е също, че уреята е метаболит на хидроксикарбамид. Хидроксикарбамид при 30, 100 и 300 µM не се метаболизира in vitro чрез цитохром P450 ензимите в човешки чернодробни микрозоми. При концентрации, вариращи от 10 до 300 µM, хидроксикарбамид не стимулира in vitro АТФ-азната активност на рекомбинантен човешки P-гликопротеин (P-gp), което показва, че хидроксикарбамид не е субстрат на P-gp. Следователно не се очаква взаимодействие в случай на съпътстващо приложение с вещества, които са субстрати на цитохром P450 или P-gp.
Елиминиране
Общият клирънс на хидроксикарбамид от организма при възрастни пациенти със сърповидно-клетъчна анемия е 0,17 l/h/kg. Съответната стойност при деца е сходна, 0,22 l/h/kg.
Значителна част от хидроксикарбамид се елиминира чрез неренални (главно чернодробни) механизми. При възрастни се съобщава, че отделянето с урината на непромененото лекарство е приблизително 37 % от пероралната доза, когато бъбречната функция е нормална. При деца частта хидроксикарбамид, екскретиран непроменен в урината, се равнява на около 50 %.
При възрастни пациенти с рак хидроксикарбамид се елиминира с полуживот приблизително 2—3 часа. При деца със сърповидно-клетъчна анемия се съобщава, че средният полуживот е 3,9 часа.
Старческа възраст
Въпреки че няма доказателства за ефект на възрастта върху връзката фармакокинетика-фармакодинамика, пациентите в старческа възраст може да са по-чувствителни към ефектите на хидроксикарбамид и поради това трябва да се обмисли възможността за започване с по-ниска начална доза и по-предпазливо увеличаване на дозата. Препоръчва се внимателно проследяване на кръвните показатели (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Тъй като бъбречната екскреция е път за елиминиране, трябва да се обмисли намаляване на дозата хидроксикарбамид при пациенти с бъбречно увреждане. В едно открито проучване с единична доза при възрастни пациенти със сърповидно-клетъчна анемия е оценено влиянието на бъбречната функция върху фармакокинетиката на хидроксикарбамид. Пациенти с нормално (CrCl > 90 ml/min), леко (CrCl 60—89 ml/min), умерено (CrCl 30—59 ml/min), тежко
(CrCl 15- 29 ml/min) бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност
(CrCl < 15 ml/min) получават хидроксикарбамид като единична доза от 15 mg/kg телесно тегло. При пациенти, чийто CrCl е под 60 ml/min, или при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност средната експозиция на хидроксикарбамид е приблизително 64 % по-висока, отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция.
Препоръчва се началната доза да се намали с 50 % при пациенти с CrCl < 60 ml/min (вж. точки 4.2 и 4.3).
При тези пациенти се препоръчва внимателно проследяване на кръвните показатели.
Чернодробно увреждане
Няма данни в подкрепа на конкретни указания за коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане, но поради съображения за безопасност хидроксикарбамид е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). При пациенти с чернодробно увреждане се препоръчва непосредствено проследяване на кръвните показатели.
Фармацевтични данни - Xromi 100 mg/ml
Ксантанова гума (E415) Сукралоза (E955) Аромат на ягода
Метилпарахидроксибензоат (E218) Натриев хидроксид (E524) Пречистена вода
Бутилка от тъмно стъкло тип III, със защитена от деца запушалка (HDPE с покритие от полиетиленова пяна), съдържаща 150 ml перорален разтвор.
Всяка опаковка съдържа една бутилка, LDPE адаптер за бутилка и 2 дозиращи спринцовки (спринцовка, градуирана до 3 ml, и спринцовка, градуирана до 10 ml).
Безопасна работа
Всеки, който работи с хидроксикарбамид, трябва да измива ръцете си преди и след прилагане на доза. За да се намали рискът от експозиция, родителите и лицата, полагащи грижи, трябва да носят ръкавици за еднократна употреба при работа с хидроксикарбамид. За да се сведат до минимум въздушните мехурчета, бутилката не трябва да се разклаща преди приложение.
Трябва да се избягва контакта на хидроксикарбамид с кожата или лигавиците. Ако хидроксикарбамид влезе в контакт с кожата или лигавиците, той трябва да се измие незабавно и обилно със сапун и вода. При разливане трябва да се избърше веднага.
Жените, които са бременни, планират да забременеят или кърмят, не трябва да работят с хидроксикарбамид.
Родителите/полагащите грижи лица и пациентите трябва да бъдат посъветвани да съхраняват хидроксикарбамид на място, недостъпно за деца. Случайното поглъщане може да е смъртоносно за деца.
Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се защити целостта на продукта и да се сведе до минимум рискът от случайно разливане.
Спринцовките трябва да се изплакнат и да се измият със студена или топла вода, и да се изсушат напълно преди следващата употреба. Съхранявайте спринцовки на чисто място заедно с лекарствения продукт.
Изхвърляне
Хидроксикарбамид е цитотоксичен. Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.