Gazyvaro 1000 mg - Concentrate for solution for infusion

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)

Gazyvaro в комбинация с хлорамбуцил е показан за лечение на възрастни пациенти с нелекувана ХЛЛ и със съпътстващи заболявания, при които не е подходяща терапия, основаваща се на пълна доза флударабин (вж. точка 5.1).

Фоликуларен лимфом (ФЛ)

Gazyvaro в комбинация с химиотерапия, последван от поддържащо лечение с Gazyvaro при пациенти, постигнали отговор, е показан за лечение на пациенти с нелекуван авансирал ФЛ (вж. точка 5.1).

Gazyvaro в комбинация с бендамустин, последван от поддържащо лечение с Gazyvaro, е показан за лечение на пациенти с ФЛ, които не са се повлияли, или при които е настъпила прогресия по време на или до 6 месеца след лечение с ритуксимаб или схема, съдържаща ритуксимаб.

Лупусен нефрит (ЛН)

Gazyvaro в комбинация с микофенолат мофетил (MMF) е показан за лечение на възрастни пациенти с активен лупусен нефрит (ЛН) клас III или IV, със или без съпътстващ Клас V.

Gazyvaro трябва да се прилага под внимателното наблюдение на опитен лекар и в обстановка с пълна готовност за незабавна ресусцитация.

Дозировка

Профилактика и премедикация за предотвратяване на синдром на туморен разпад (Tumor lysis syndrome, СТР)

Пациенти с висок туморен товар и/или с висок брой циркулиращи лимфоцити (> 25 x 10⁹/l), и/или с бъбречно увреждане (CrCl < 70 ml/min) се считат за изложени на риск от СТР и трябва да получават профилактика. Профилактиката трябва да се състои от адекватна хидратация и приложение на урикостатици (напр. алопуринол), или подходящо алтернативно лечение, като уратоксидаза (напр. расбуриказа) започваща 12-24 часа преди началото на инфузията с Gazyvaro, съгласно стандартната практика (вж. точка 4.4). Пациентите трябва да продължат да получават повторна профилактика преди всяка следваща инфузия, ако се счита за подходящо.

Профилактика и премедикация за реакции, свързани с инфузията (Infusion related reactions, РСИ)

Премедикацията за намаляване на риска от РСИ, е посочена в Таблица 1 (вж. също точка 4.4). Премедикация с кортикостероиди се препоръчва при пациенти с ФЛ и е задължителна при пациенти с ХЛЛ в първия цикъл и при пациенти с ЛН (вж. Таблица 1). Премедикацията при последващи инфузии и друга премедикация трябва да се прилага както е описано по-долу.

По време на интравенозни инфузии с Gazyvaro може да възникне хипотония като симптом на РСИ. Поради това, трябва да се има предвид спиране на антихипертензивното лечение за период от 12 часа преди и по време на всяка инфузия с Gazyvaro и през първия час след приложението (вж. точка 4.4).

Таблица 1 Премедикация, която трябва да се прилага преди инфузия с Gazyvaro за намаляване на риска от РСИ (вж. точка 4.4)

1100 mg преднизон/преднизолон или 20 mg дексаметазон или 80 mg метилпреднизолон. Хидрокортизон не трябва да се използва, тъй като не е бил ефективен за намаляване честотата на РСИ.

2 напр. 1 000 mg ацетаминофен/парацетамол

3 напр. 50 mg дифенхидрамин

4 Ако в един ден с Gazyvaro се приложи химиотерапевтична схема, съдържаща кортикостероид, кортикостероидът може да се приложи като перорален лекарствен продукт, ако се даде най-малко 60 минути преди Gazyvaro, при което не е необходима допълнителна i.v. премедикация с кортикостероид.

5 80 mg интравенозен метилпреднизолон

6 650-1 000 mg ацетаминофен/парацетамол

Доза

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ, в комбинация с хлорамбуцил¹)

При пациенти с ХЛЛ, препоръчителната доза на Gazyvaro в комбинация с хлорамбуцил е показана в Таблица 2.

Цикъл 1

Препоръчителната доза на Gazyvaro в комбинация с хлорамбуцил е 1 000 mg, приложена на Ден 1 и Ден 2, (или продължение на Ден 1), както и на Ден 8 и Ден 15 от първия 28-дневен цикъл на лечение.

Трябва да се приготвят два инфузионни сака за инфузията на Ден 1 и Ден 2 (100 mg за Ден 1 и 900 mg за Ден 2). Ако първият сак се влее без да се променя скоростта на инфузия или без да се прави прекъсване, вторият сак може да се приложи още в същия ден (не е необходимо забавяне на дозата, нито повтаряне на премедикацията), ако се осигури достатъчно време, условия и медицинско наблюдение през цялото време на инфузията. Ако по време на вливането на първите 100 mg има някакви промени в скоростта на инфузията или прекъсвания, вторият сак трябва да се приложи на следващия ден.

Цикли 2 – 6

Препоръчителната доза на Gazyvaro в комбинация с хлорамбуцил е 1 000 mg, приложена на Ден 1 от всеки цикъл.

Таблица 2 Доза на Gazyvaro, която трябва да се прилага по време на 6 цикъла на лечение всеки с продължителност от 28 дни при пациенти с ХЛЛ

1Вж. точка 5.1 за информация относно дозата хлорамбуцил

Продължителност на лечение

Шест цикъла на лечение, всеки с продължителност от 28 дни. Забавени или пропуснати дози

Ако се пропусне планирана доза на Gazyvaro, тя трябва да се приложи възможно най-скоро; не изчаквайте до следващата планирана доза. Трябва да се поддържа планирания интервал между дозите при лечението с Gazyvaro.

Фоликуларен лимфом

При пациенти с ФЛ, препоръчителната доза Gazyvaro в комбинация с химиотерапия е показана в Tаблица 3.

Пациенти с нелекуван фоликуларен лимфом Индукционно лечение (в комбинация с химиотерапия²)

Gazyvaro трябва да се приложи с химиотерапия както следва:

• Шест 28-дневни цикъла в комбинация с бендамустин² или

• Шест 21-дневни цикъла в комбинация с циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон (CHOP), последвани от 2 допълнителни цикъла само с Gazyvaro, или

• Осем 21-дневни цикъла в комбинация с циклофосфамид, винкристин и преднизон/преднизолон/метилпреднизолон (CVP).

Поддържащо лечение

Пациенти, които постигнат пълен или частичен отговор към индукционно лечение с Gazyvaro в комбинация с химиотерапия (CHOP или CVP, или бендамустин), трябва да продължат да получават Gazyvaro 1 000 mg като поддържаща монотерапия веднъж на всеки 2 месеца в продължение на 2 години или до прогресия на заболяването (което настъпи първо).

Пациенти с фоликуларен лимфом, които не се повлияват или с прогресия на заболяването по време на или до 6 месеца след лечение с ритуксимаб или със схема, съдържаща ритуксимаб

Индукционно лечение (в комбинация с бендамустин²)

Gazyvaro трябва да се приложи в шест 28-дневни цикъла в комбинация с бендамустин².

Поддържащо лечение

Пациентите, които постигнат пълен или частичен отговор към индукционното лечение (т.е. първоначалните 6 цикъла на лечение) с Gazyvaro в комбинация с бендамустин или имат стабилно заболяване, трябва да продължат да получават Gazyvaro 1 000 mg като поддържаща монотерапия веднъж на всеки 2 месеца в продължение на 2 години или до прогресия на заболяването (което настъпи първо).

Таблица 3 Фоликуларен лимфом: Доза Gazyvaro, която трябва да се прилага по време на индукционно лечение, последвано от поддържащо лечение

2 Вж. точка 5.1 за информация относно дозата бендамустин

Продължителност на лечението

Индукционно лечение от приблизително шест месеца (шест цикъла на лечение с Gazyvaro, всеки с продължителност 28 дни, когато се комбинира с бендамустин или осем цикъла на лечение с Gazyvaro, всеки с продължителност 21 дни, когато се комбинира с CHOP или CVP), последвани от поддържащо лечение веднъж на всеки 2 месеца в продължение на 2 години или до прогресия на заболяването (което настъпи първо).

Отложени или пропуснати дози

Ако се пропусне планирана доза Gazyvaro, тя трябва да се приложи възможно най-скоро, да не се пропуска или чака до следващата планирана доза.

При поява на токсичност преди Цикъл 1 Ден 8 или Цикъл 1 Ден 15, налагаща забавяне на лечението, тези дози трябва да се дадат след отзвучаване на токсичността. В такива случаи всички последващи посещения и началото на Цикъл 2 ще се преместят във времето, за да се съобразят със забавянето на Цикъл 1.

По време на поддържащото лечение трябва да се спазва първоначалната схема на прилагане за следващите дози.

Лупусен нефрит

Препоръчителната доза Gazyvaro е 1 000 mg, прилагана интравенозно (вж. Таблица 4).

Gazyvaro трябва да се използва в комбинация с микофенолат мофетил.

Таблица 4 Доза Gazyvaro при пациенти с лупусен нефрит

*Доза 5 трябва да се прилага шест месеца след Доза 4

Състоянието и отговорът на пациента трябва да се оценяват на седмица 76 и след това, като трябва да се направи подходяща оценка на съотношението полза/риск за продължаване на терапията.

Отложени или пропуснати дози

Ако се пропусне планирана доза Gazyvaro, тя трябва да се приложи възможно най-скоро – не чакайте до следващата планирана доза. Схемата на прилагане трябва да се коригира, за да се поддържа подходящият интервал между дозите.

Промени в дозата по време на лечение (за всички показания)

Не се препоръчва намаляване на дозата Gazyvaro.

За овладяване на симптоматичните нежелани реакции (включително РСИ), вижте точката по-долу (Лечение на РСИ, или точка 4.4).

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Безопасността и ефикасността на Gazyvaro при пациенти с ЛН над 65 години не са установени.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] 30 – 89 ml/min) (вж. точка 5.2). Безопасността и ефикасността на Gazyvaro при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) не са установени (вж. точки 4.8 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на Gazyvaro при пациенти с увредена чернодробна функция не са установени. Не могат да се направят специфични препоръки за дозировката.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Gazyvaro при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Gazyvaro e за интравенозно приложение. Трябва да се прилага като интравенозна инфузия след разреждане, през отделна система (вж. точка 6.6). Инфузиите с Gazyvaro не трябва да се прилагат като интравенозни струйни или болус инжекции.

За указания относно разреждането на Gazyvaro преди приложение вижте точка 6.6.

Указания относно скоростта на инфузия са показани в Таблици 5-8.

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)

Таблица 5 Хронична лимфоцитна левкемия: Стандартна скорост на инфузията при липса на РСИ/свръхчувствителност и препоръки в случай на РСИ, настъпила при предишна инфузия

Фоликуларен лимфом (ФЛ)

Gazyvaro трябва да се прилага със стандартната скорост на инфузия в Цикъл 1 (вж. Таблица 6). При пациенти, които не са получили реакции, свързани с инфузията (РСИ), степен ≥ 3 по време на Цикъл 1, Gazyvaro може да се прилага като инфузия с кратка (приблизително 90 минути) продължителност (ИКП) от Цикъл 2 нататък (вж. Таблица 7).

Таблица 6 Фоликуларен лимфом: Стандартна скорост на инфузията и препоръки в случай на РСИ, настъпила при предишна инфузия

Таблица 7 Фоликуларен лимфом: Скорост на инфузията с кратка продължителност (ИКП) и препоръки в случай на РСИ, настъпила при предишна инфузия

Лупусен нефрит

Първоначалната инфузия с Gazyvaro трябва да се прилага при стандартната скорост на инфузията (вж. Таблица 8).

Пациентите, които не са получили реакции, свързани с инфузията, степен ≥ 3 по време на предишната инфузия, могат да получат Gazyvaro като инфузия с кратка продължителност (приблизително 90 минути) от доза 2 нататък (вж. Таблица 9) с продължаваща премедикация.

Таблица 8 Лупусен нефрит: стандартна скорост на инфузията

*Доза 5 трябва да се прилага шест месеца след Доза 4

Таблица 9 Лупусен нефрит: Скорост на инфузията с кратка продължителност (ИКП) и препоръки в случай на РСИ, настъпила при предишна инфузия

Лечение на РСИ

Лечението на РСИ може да наложи временно прекъсване, намаление на скоростта на инфузия или преустановяване на лечението с Gazyvaro, както е обяснено по-долу (вж. също точка 4.4).

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) и фоликуларен лимфом (ФЛ)

• Степен 4 (животозастрашаващи): Инфузията трябва да се спре и терапията трябва да се преустанови окончателно.

• Степен 3 (тежки): Инфузията трябва временно да се спре и симптомите да се лекуват. След отзвучаване на симптомите инфузията може да се започне отново. Новата скорост на инфузията трябва да бъде не повече от половината на предшестващата скорост (скоростта, която е използвана по времето на възникването на РСИ). Ако пациентът не получи никакви симптоми на РСИ, увеличението на скоростта на инфузията може да се поднови с постепенни повишения и на интервали, подходящи за дозата на лечение (вж. Таблици 5-7). При пациенти с ХЛЛ, получаващи дозата на Ден 1 (Цикъл 1) разделена в два дни, скоростта на инфузията в Ден 1 може отново да се увеличи до 25 mg/час след 1 час, но не трябва да се увеличава повече.

  Ако пациентът получи втора РСИ степен 3, инфузията трябва да се спре и терапията да се преустанови окончателно.

• Степен 1-2 (леки до умерени): Скоростта на инфузията трябва да се намали и симптомите да се лекуват. Инфузията може да се поднови след отзвучаване на симптомите. Ако пациентът не получи никакви симптоми на РСИ, увеличението на скоростта на инфузията може да се поднови с постепенни повишения и на интервали, подходящи за дозата на лечение (вж. Таблици 5-7). При пациенти с ХЛЛ, получаващи дозата на Ден 1 (Цикъл 1) разделена в двата дни, скоростта на инфузията в Ден 1 може отново да се увеличи до

  25 mg/час след 1 час, но не трябва да се увеличава повече.

  РСИ, настъпващи по време на ИКП:

• Степен 4 (животозастрашаващи): Инфузията трябва да се спре и терапията трябва да се преустанови окончателно.

• Степен 3 (тежки): Инфузията трябва временно да се спре и симптомите да се лекуват. След отзвучаване на симптомите инфузията може да се започне отново. Новата скорост на инфузията трябва да бъде не повече от половината на предшестващата скорост (скоростта, която е използвана по времето на възникването на РСИ) и не повече от

  400 mg/час. Ако пациентът получи втора РСИ степен 3 след подновяване на инфузията, инфузията трябва да се спре и терапията да се преустанови окончателно. Ако пациентът може да завърши инфузията без по-нататъшни РСИ степен 3, следващaта инфузия трябва да се приложи със скорост не по-висока от стандартната скорост.

• Степен 1-2 (леки до умерени): Скоростта на инфузията трябва да се намали и симптомите да се лекуват. Инфузията може да се поднови след отзвучаване на симптомите. Ако пациентът не получи никакви симптоми на РСИ, увеличението на скоростта на инфузията може да се поднови с постепенни повишения и на интервали, подходящи за дозата на лечение (вж. Таблици 6-7).

  Лупусен нефрит (ЛН)

• Степен 4 (животозастрашаващи): Инфузията трябва да се спре и терапията трябва да се преустанови окончателно.

• Степен 3 (тежки): Инфузията трябва да се спре временно и симптомите трябва да се лекуват. При отзвучаване на симптомите инфузията може да се възобнови с не повече от половината от предходната скорост (скоростта, която е използвана към момента на възникване на РСИ) и ако пациентът не получи други симптоми на РСИ, повишаването на скоростта на инфузия може да се подови на стъпки и интервали, подходящи за дозата на лечението (вж. Таблица 8).

  Инфузията трябва да се спре и терапията трябва да се преустанови окончателно, ако при пациента се наблюдава втори случай на РСИ степен 3.

• Степен 1-2 (леки до умерени): Скоростта на инфузия трябва да се намали до половината от скоростта, която е използвана към момента на възникване на реакцията, и симптомите да се лекуват. Инфузията може да се продължи при отзвучаване на симптомите при намалена скорост за още 30 минути. Ако пациентът не получи други симптоми на РСИ, повишаването на скоростта на инфузия може да се възобнови на стъпки и интервали, подходящи за дозата на лечението (вж. Таблици 8 и 9).

  РСИ, настъпили по време на ИКП:

• Степен 4 (животозастрашаваща): Инфузията трябва да бъде спряна и терапията трябва да бъде окончателно прекратена.

• Степен 3 (тежка): Инфузията трябва да бъде временно спряна и симптомите да бъдат лекувани. След отшумяване на симптомите, инфузията може да бъде възобновена с не повече от половината от предишната скорост (скоростта, използвана по време на възникване на РСИ) и не по-голяма от 400 mg/час.

• Ако пациентът получи втора РСИ степен 3 след възобновяване на инфузията, инфузията трябва да бъде спряна и терапията трябва да бъде окончателно прекратена. Ако пациентът е в състояние да завърши инфузията без допълнителни РСИ степен 3, следващата инфузия трябва да се приложи със скорост, не по-висока от стандартната скорост (вижте Таблица 8).

• Степен 1-2 (лека до умерена): Скоростта на инфузия трябва да бъде намалена и симптомите да бъдат лекувани. Инфузията може да продължи след отшумяване на симптомите и ако пациентът не получи никакви симптоми на РСИ, увеличаването на скоростта на инфузия може да се възобнови със стъпките и интервалите, подходящи за дозата за лечение (вж. Таблици 8-9).Ако по време на предишната 90-минутна инфузия е настъпила РСИ степен 1-2 с продължаващи симптоми или степен 3 или по-висока, приложете всички последващи иинфузии на Gazyvaro със стандартната скорост на инфузия (вж. Таблица 8).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Проследимост

За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Специалните предупреждения и предпазни мерки са представени отделно за онкологичните показания (хронична лимфоцитна левкемия и фоликуларен лимфом) и за показанията за лупусен нефрит.

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) и фоликуларен лимфом (ФЛ)

Въз основа на субпопулационен анализ при пациенти с нелекуван преди това ФЛ и с FLIPI с нисък риск (0-1), ефикасността към момента е нееднозначна (вж. точка 5.1). При избор на терапия за тези пациенти трябва внимателно да се оцени общия профил на безопасност на Gazyvaro плюс химиотерапия и състоянието на конкретния пациент.

Реакции, свързани с инфузията

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) при пациенти, получаващи Gazyvaro, са РСИ, които възникват предимно по време на инфузията на първите 1 000 mg. РСИ могат да бъдат свързани със синдром на освобождаване на цитокини. Наблюдавана е намалена честота на РСИ от всички степени, при пациенти с ХЛЛ, които са получили комбинираните мерки за предотвратяване на РСИ (подходящ кортикостероид, перорален аналгетик/антихистамин, пропускане на антихипертензивното лекарство сутринта на първата инфузия, и дозата на Цикъл 1 в Ден 1 е приложена за 2 дни), както е описано в точка 4.2.

Честотата на РСИ степен 3-4 (която се основава на относително малък брой пациенти) е подобна преди и след прилагането на мерки за облекчаване. Трябва да се спазват мерките за облекчаване, за да се намалят РСИ (вж. точка 4.2). Честотата и тежестта на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително след вливането на първите 1 000 mg, като повечето пациенти не получават РСИ по време на следващите приложения на Gazyvaro (вж. точка 4.8).

При повечето пациенти, независимо от показанието, РСИ са леки до умерени и може да се лекуват със забавяне или временно спиране на първата инфузия. Съобщават се също и тежки и животозастрашаващи РСИ, налагащи симптоматично лечение. РСИ могат да бъдат клинично неразличими от имуноглобулин E (IgE) медиирани алергични реакции (напр. анафилаксия).

Пациенти с високо туморно натоварване и/или голям брой лимфоцити в кръвта при ХЛЛ [> 25 x 10⁹/l] може да са изложени на повишен риск от тежки РСИ. Пациенти с бъбречно увреждане (CrCl < 50 ml/min) и пациенти с оценка > 6 по кумулативната скала за оценка на

заболяването (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) и CrCl < 70 ml/min са с по-висок риск за РСИ, включително и тежки РСИ (вж. точка 4.8). За лечение на РСИ вижте точка 4.2 Дозировка и начин на приложение.

Пациентите не трябва да получават повече инфузии с Gazyvaro при появата на:

• остри животозастрашаващи респираторни симптоми,

• РСИ степен 4 (т.e. животозастрашаваща) или,

• втора поява на РСИ степен 3 (удължени/рецидивиращи) (след подновяване на първата инфузия или по време на последваща инфузия).

Пациенти с предшестващи сърдечни или белодробни заболявания трябва да се проследяват внимателно през цялото време на инфузията и в постинфузионния период. По време на интравенозни инфузии с Gazyvaro може да възникне хипотония. Поради това, трябва да се има предвид задържане на антихипертензивното лечение за 12 часа преди и по време на всяка инфузия с Gazyvaro и през първия час след приложението. При пациентите с много висок риск от хипертонична криза трябва да се преценят ползите и рисковете от задържането на лечението с антихипертензивното им лекарство.

Реакции на свръхчувствителност

При пациенти лекувани с Gazyvaro се съобщава за реакции на свръхчувствителност с бързо (напр. анафилаксия) и отложено начало (напр. серумна болест). Свръхчувствителността може да бъде трудно клинично отличима от РСИ. Симптоми на свръхчувствителност може да настъпят след предхождащо приложение и много рядко при първа инфузия. Ако се подозира реакция на свръхчувствителност по време на или след инфузия, инфузията трябва да бъде спряна и лечението да бъде окончателно преустановено. Пациентите с известна свръхчувствителност към обинутузумаб не трябва да се лекуват (вж. точка 4.3).

Синдром на туморен разпад (СТР)

Има съобщения за СТР при приложение на Gazyvaro. Пациентите, които се считат изложени на риск от СТР (напр. пациенти с висок туморен товар и/или голям брой лимфоцити в кръвообръщението [> 25 x 10⁹/l]) и/или бъбречно увреждане [CrCl < 70 ml/min]) трябва да получават профилактика. Профилактиката трябва да се състои от адекватна хидратация и приложение на урикостатици (напр. алопуринол), или подходящо алтернативно лечение, като уратоксидаза (напр. расбуриказа) започваща 12-24 часа преди инфузията с Gazyvaro, съгласно стандартната практика(вж. точка 4.2). Всички рискови пациенти трябва да се наблюдават внимателно по време на първите дни от лечението, със специално внимание към бъбречната функция, стойностите на калия и пикочната киселина. Трябва да се спазват всички допълнителни указания съгласно стандартната практика. За лечение на СТР трябва да се коригират електролитните отклонения, да се проследява бъбречната функция и водния баланс и да се прилагат поддържащи грижи, включително и диализа, както е показано.

Неутропения

По време на лечение с Gazyvaro се съобщава за тежка и животозастрашаваща неутропения, включително фебрилна неутропения. Пациентите, които получат неутропения, трябва да се наблюдават внимателно с редовни лабораторни тестове до отзвучаването й. Ако е необходимо лечение, то трябва да се прилага в съответствие с местните ръководства и трябва да се има предвид приложението на гранулоцит-колониoстимулиращи фактори (G-CSF). Всички признаци на съпътстваща инфекция трябва да бъдат лекувани по подходящ начин. В случаи на тежка или животозастрашаваща неутропения, трябва да се забави приложението на дозата.

Строго се препоръчва пациентите с тежка неутропения, продължаваща повече от 1 седмица, да получават антимикробна профилактика през целия период на лечение до отзвучаване до степен 1 или 2. Трябва да се има предвид също и антивирусна и антимикотична профилактика (вж. точка 4.2). Може да възникне неутропения с късно начало (възникваща 28 или повече дни

след края на лечението) или продължителна неутропения (продължаваща повече от 28 дни след завършване/спиране на лечението). Пациенти с бъбречно увреждане (CrCl < 50 ml/min) са по-застрашени от неутропения (вж. точка 4.8).

Тромбоцитопения

Наблюдавана е тежка и животозастрашаваща тромбоцитопения, включително остра тромбоцитопения (възникваща до 24 часа след инфузията) по време на лечение с Gazyvaro. Пациентите с бъбречно увреждане (CrCl < 50 ml/min) са по-застрашени от развитие на тромбоцитопения (вж. точка 4.8). При пациенти, лекувани с Gazyvaro, в Цикъл 1 се съобщават също и хеморагични събития с летален изход. Не е установена ясна връзка между тромбоцитопенията и хеморагичните събития.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за тромбоцитопения, особено по време на първия цикъл; трябва да се извършват редовни лабораторни тестове до отзвучаване на събитието и трябва да се има предвид забавяне на прилагането в случай на тежка или животозастрашаваща тромбоцитопения. Преливането на кръвни продукти (т.e. трансфузия на тромбоцити) според практиката на лечебното заведение е по преценка на лекуващия лекар.

Употребата на каквито и да е едновременно прилагани лекарства, които биха могли евентуално да влошат събитията, свързани с тромбоцитопенията, като тромбоцитни инхибитори и антикоагуланти, трябва също да се има предвид, особено по време на първия цикъл.

Нарушения на кръвосъсирването, включително дисеминирано вътресъдово съсирване (ДИК)

В клинични проучвания и при постмаркетинговото наблюдение при пациенти, получаващи Gazyvaro, се съобщава за събития на ДИК, включително с летален изход. По-голямата част от случаите с неизявен ДИК имат субклинични (асимптоматични) промени в тромбоцитите и лабораторните параметри на кръвосъсирването, които настъпват в рамките на 1 – 2 дни след

първата инфузия и обикновено спонтанно отшумяват в рамките на една до две седмици, без да се налага прекъсване на приложението на лекарството или специална интервенция. В някои случаи събитията се асоциират с реакции, свързани с инфузията и/или със синдром на туморен лизис (TLS). Не са установени специфични рискови фактори на изходното ниво за развитие на ДИК. Пациентите, за които има съмнение, че имат неизявен ДИК, трябва внимателно да се наблюдават, като се следят параметрите на кръвосъсирването, включително тромбоцитите, и да се извършва клинично наблюдение за признаци или симптоми на изявен ДИК. При първата поява на съмнение за изявен ДИК употребата на Gazyvaro трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.

Влошаване на съществуващи сърдечни заболявания

При пациенти със съпътстващо сърдечно заболяване са възниквали аритмии (като предсърдно мъждене и тахиаритмия), стенокардия, остър коронарен синдром, миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност, когато са лекувани с Gazyvaro (вж. точка 4.8). Тези събития може да възникват като част от РСИ и може да бъдат летални. Поради това пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване трябва да се проследяват внимателно. Освен това, тези пациенти трябва да се хидратират предпазливо, за да се предотврати потенциално претоварване с течности.

Инфекции

Gazyvaro не трябва да се прилага при наличие на активна инфекция. Трябва да се внимава, когато се обмисля употребата на Gazyvaro при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции. Сериозни бактериални, микотични и нови или реактивирани вирусни инфекции може да възникнат по време на и след завършване на терапията с Gazyvaro. Има съобщения за инфекции с летален изход.

Пациенти (ХЛЛ), които са с CIRS > 6 и CrCl < 70 ml/min са с по-висок риск от инфекции, включително и тежки инфекции (вж. точка 4.8). Във всички фази на проучванията с фоликуларен лимфом, включително при проследяването, е наблюдавана висока честота на инфекции, като най-висока честота се установява във фазата на поддържане. По време на фазата на проследяване инфекции степен 3-5 са наблюдавани повече при пациенти, получавали Gazyvaro плюс бендамустин в индукционната фаза.

Реактивиране на хепатит B

Реактивирането на вируса на хепатит B (HBV), водещо в някои случаи до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт, може да възникне при пациенти, лекувани с анти-CD20 антитела, включително Gazyvaro (вж. точка 4.8). Преди започване на лечение с Gazyvaro, при всички пациенти трябва да се направи скрининг за HBV. Като минимум, това трябва да включва статус на хепатит В повърхностен антиген (HBsAg) и хепатит В ядрено антитяло (HBcAb). Те може да се допълнят с други подходящи маркери според местните ръководства. Пациентите с активно заболяване на хепатит B не трябва да се лекуват с Gazyvaro. Пациентите с положителна серология за хепатит B трябва да се консултират със спецалисти по чернодробни заболявания преди началото на лечението и трябва да се проследяват и лекуват според местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивиране на хепатита.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Съобщава се за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) при пациенти, лекувани с Gazyvaro (вж. точка 4.8). Диагнозата ПМЛ трябва да се има предвид при всеки пациент с новопоявили се или с промени в съществуващите неврологични прояви. Симптомите на ПМЛ са неспецифични и може да варират в зависимост от засегнатата област на мозъка.

Двигателните симптоми с находки от кортико-спиналния тракт (напр. мускулна слабост, парализа и сензорни нарушения), сензорни отклонения, малкомозъчни симптоми и дефекти на зрителното поле са чести. Може да възникнат някои признаци/симптоми, считани за “кортикални” (напр. афазия или зрително-пространствена дезориентация). Оценката на ПМЛ

включва (но не се ограничава до) консултация с невролог, изследване на мозъка с магнитен резонанс (ЯМР) и лумбална пункция (изследване на гръбначно-мозъчна течност за ДНК на вируса на John Cunningham). Терапията с Gazyvaro трябва да се забави по време на изследването за потенциална ПМЛ и да се преустанови окончателно в случай на потвърждение на ПМЛ. Трябва също да се има предвид преустановяване или намаление на едновременно прилагана химиотерапия или имуносупресорна терапия. Пациентът трябва да бъде изпратен за консултация с невролог, за оценка и лечение на ПМЛ.

Имунизация

Безопасността на имунизацията с живи или атенюирани вирусни ваксини след терапия с Gazyvaro не е изследвана. Не се препоръчва имунизация с живи вирусни ваксини по време на лечение с Gazyvaro и до възстановяване на B-клетките.

Експозиция in utero на обинутузумаб и имунизации с живи вирусни ваксини при кърмачета

Поради потенциалното изчерпване на В-клетките при кърмачета, родени от майки с експозиция на Gazyvaro по време на бременността, кърмачетата трябва да се проследяват за изчерпване на В-клетките, а имунизациите с живи вирусни ваксини трябва да се отложат, докато броят на В-клетките се възстанови. Безопасността и времето на имунизацията трябва да се обсъдят с лекуващия лекар на детето (вж. точка 4.6).

Лупусен нефрит (ЛН)

Инфекции

Gazyvaro не трябва да се прилага при наличието на активна инфекция и трябва да се обръща особено внимание, когато се обмисля употребата на Gazyvaro при пациенти с анамнеза за повтарящи се или хронични инфекции. По време на и след завършване на терапията с Gazyvaro е възможно да възникнат сериозни бактериални, гъбични и нови или реактивирани вирусни инфекции. Съобщава се за летални инфекции.

При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит B (HBV) преди започване на лечението с Gazyvaro. Това трябва да включва най-малко статус по отношение на хепатит В повърхностен антиген (HBsAg) и хепатит В ядрено антитяло (HBcAb). Те могат да бъдат допълнени с други подходящи маркери съгласно местните ръководства. Пациентите с активно хепатит B заболяване не трябва да се лекуват с Gazyvaro. Пациентите с положителна серология за хепатит B трябва да се проследяват и лекуват според местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивиране на хепатита.

Неутропения

По време на лечение с Gazyvaro се съобщава за животозастрашаваща неутропения, включително фебрилна неутропения. Пациентите, които получат неутропения, трябва да се наблюдават внимателно с редовни лабораторни тестове до отзвучаването й. Ако е необходимо лечение, то трябва да се прилага в съответствие с местните ръководства и трябва да се има предвид приложението на гранулоцит-колониoстимулиращи фактори (G-CSF). Всички признаци на съпътстваща инфекция трябва да бъдат лекувани по подходящ начин.

Реакции, свързани с инфузията

При пациенти с ЛН, реакции, свързани с инфузията (РСИ), настъпват предимно по време на инфузия на първите 1 000 mg. РСИ като цяло са леки (степен 1) до умерени (степен 2) и могат да се овладяват чрез забавяне или временно спиране на инфузията (вж. Лечение на РСИ).

Съобщава се обаче за тежки (степен 3) и животозастрашаващи (степен 4) РСИ, при които се изисква симптоматично лечение. Вижте точка 4.2 за информация относно профилактиката.

Пациентите не трябва да получават по-нататъшни инфузии с Gazyvaro, ако получат:

• остри животозастрашаващи респираторни симптоми,

• РСИ степен 4 (т.е. животозастрашаваща) или

• втори случай на РСИ степен 3 (продължителна/повтаряща се) (след възобновяване на първата инфузия или по време на последваща инфузия).

Пациенти с предшестващи сърдечни или белодробни заболявания трябва да се проследяват внимателно през цялото време на инфузията и в постинфузионния период. По време на интравенозни инфузии с Gazyvaro може да възникне хипотония. Поради това трябва да се има предвид спиране на антихипертензивното лечение 12 часа преди и по време на всяка инфузия с Gazyvaro и през първия час след приложението. При пациентите с висок риск от хипертонична криза трябва да се преценят ползите и рисковете от спирането на лечението с антихипертензивното им лекарство.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ се съобщава при пациенти, лекувани с Gazyvaro за ХЛЛ и/или ФЛ (вж. точка 4.8), и не се съобщава при пациенти, лекувани с Gazyvaro по време на плацебо-контролирани проучвания за ЛН. Диагнозата ПМЛ трябва да се има предвид при всеки пациент с новопоявили се или с промени в съществуващите неврологични прояви. Симптомите на ПМЛ са неспецифични и може да варират в зависимост от засегнатата област на мозъка. Двигателните симптоми с кортико-спинални находки (напр. мускулна слабост, парализа и сензорни нарушения), сензорни отклонения, малкомозъчни симптоми и дефекти на зрителното поле са чести. Може да възникнат някои признаци/симптоми, считани за „кортикални“ (напр. афазия или зрително-пространствена дезориентация). Оценката на ПМЛ включва (но не се ограничава до) консултация с невролог, изследване на мозъка с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и лумбална пункция (изследване на гръбначномозъчна течност за ДНК на вируса на John Cunningham).

Терапията с Gazyvaro трябва да се преустави по време на изследването за потенциална ПМЛ и да се преустанови окончателно в случай на потвърждение на ПМЛ. Трябва също да се има предвид преустановяване или намаляване на едновременно прилагана химиотерапия или имуносупресорна терапия. Пациентът трябва да бъде изпратен за консултация с невролог, за оценка и лечение на ПМЛ.

Имунизация

Безопасността на имунизацията с живи или атенюирани вирусни ваксини след терапия с Gazyvaro не е проучена. Не се препоръчва имунизация с живи вирусни ваксини по време на лечение с Gazyvaro и до възстановяване на B-клетките.

Експозиция in utero на обинутузумаб и имунизация с живи вирусни ваксини при кърмачета

Поради потенциалното изчерпване на В-клетките при кърмачета, родени от майки с експозиция на Gazyvaro по време на бременността, кърмачетата трябва да се проследяват за изчерпване на В-клетките, а имунизациите с живи вирусни ваксини трябва да се отложат, докато броят на В-клетките се възстанови. Безопасността и времето на имунизацията трябва да се обсъдят с лекуващия лекар на детето (вж. точка 4.6).

Старческа възраст

Безопасността и ефикасността на Gazyvaro при пациенти с ЛН над 65 години не са установени.

Бъбречно увреждане

Безопасността и ефикасността на Gazyvaro при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане

(CrCl < 30 mL/min) не са официално проучвани.

Не са провеждани конкретни проучвания за лекарствени взаимодействия, въпреки че са проведени ограничени подпроучвания за лекарствени взаимодействия на Gazyvaro с бендамустин, СНOP, флударабин и циклофосфамид (FC), и хлорамбуцил.

Не може да се изключи риск за взаимодействия с други едновременно прилагани лекарствени продукти.

Фармакокинетични взаимодействия

Обинутузумаб не е нито субстрат, нито инхибитор или индуктор на цитохром Р450 (CYP450), нито на ензимите на уридин дифосфат глюкуронилтрансферазата (UGT) и транспортерите като Р-гликопротеин. Не се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез тези ензимни системи.

Едновременното приложение с Gazyvaro не оказва влияние върху фармакокинетиката на бендамустин, FC, хлорамбуцил или отделните компоненти на CHOP схемата. Освен това няма очевидно въздействие на бендамустин, FC, хлорамбуцил или CHOP върху фармакокинетиката на Gazyvaro.

Фармакодинамични взаимодействия

Поради имуносупресивния ефект на обинутузумаб не се препоръчват ваксинациите с живи вирусни ваксини по време на лечение както и до В-клетъчното възстановяване (вж. точка 4.4).

Комбинацията от обинутузумаб с хлорамбуцил, бендамустин, CHOP или CVP може да увеличи риска от неутропения (вж. точка 4.4).

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и в продължение на 18 месеца след лечение с Gazyvaro.

Бременност

Репродуктивно проучване при дългоопашати макаци не показва данни за ембрио-фетална токсичност или тератогенни ефекти, но се стига до пълно изчерпване на B-лимфоцитите в потомството. Броят на B-клетките в потомството се връща към нормалните нива и имунологичната функция се възстановява до 6 месеца след раждането. Серумните концентрации на обинутузумаб в потомството са подобни на тези в майките на ден 28 след раждането, докато концентрациите в млякото на същия ден са много ниски, което показва, че обинутузумаб преминава през плацентата (вж. точка 5.3). Няма данни от употребата на обинутузумаб при бременни жени. Gazyvaro не трябва да се прилага на бременни жени, освен ако възможната полза не надхвърля потенциалния риск.

При експозиция по време на бременност, може да се очаква изчерпване на B-клетките при кърмачета, поради фармакологичните свойства на продукта. Трябва да се обмисли отлагане на имунизацията с живи ваксини при кърмачета, родени от майки с експозиция на Gazyvaro по време на бременността, докато броят на В-клетките на кърмачето влезе в рамките на нормата (вж. точка 4.4).

Кърмене

Проучванията при животни показват секреция на обинутузумаб в млякото (вж. точка 5.3).

Жените трябва да се посъветват да преустановят кърменето по време на терапия с Gazyvaro и в продължение на 18 месеца след последната доза Gazyvaro, тъй като човешкият имуноглобулин G (IgG) се секретира в кърмата и потенциалът за абсорбция и увреждане на кърмачето е неизвестен.

Фертилитет

Не са провеждани конкретни проучвания при животни за оценка на ефекта на обинутузумаб върху фертилитета. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху мъжките и женските репродуктивни органи при проучванията за токсичност при многократно приложение при дългоопашати макаци (вж. точка 5.3).

Gazyvaro не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. РСИ са много чести по време на първата инфузия на Gazyvaro. Пациентите, които получат симптоми свързани с инфузията, трябва да се посъветват да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на симптомите.

Нежеланите реакции са представени отделно за онкологичните показания (хронична лимфоцитна левкемия и фоликуларен лимфом) и за показанията лупусен нефрит.

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) и фоликуларен лимфом (ФЛ)

Резюме на профила на безопасност

Нежеланите лекарствени реакции (НЛР) от клиничните изпитвания, са идентифицирани по време на индукционно лечение, поддържащо лечение и проследяване на индолентен неходжкинов лимфом (иНХЛ), включително ФЛ; лечение и проследяване на ХЛЛ в трите основни клинични проучвания:

• BO21004/CLL11 (N=781): Пациенти с нелекувана ХЛЛ

• BO21223/GALLIUM (N=1 390): Пациенти с нелекуван иНХЛ (86% от пациентите са били с ФЛ)

• GAO4753g/GADOLIN (N=409): Пациенти с иНХЛ (81% от пациентите са били с ФЛ), които не са се повлияли, или при които е настъпила прогресия по време на или до

  6 месеца след лечение с ритуксимаб или схема, съдържаща ритуксимаб.

  Тези изпитвания изследват Gazyvaro в комбинация с хлорамбуцил за ХЛЛ и с бендамустин, CHOP или CVP, последвани от поддържаща терапия с Gazyvaro за иНХЛ. Проучванията BO21223/GALLIUM и GAO4753g/GADOLIN включват пациенти с иНХЛ включително ФЛ. Поради това с цел да се осигури най-изчерпателна информация за безопасността, анализът на НЛР, представен по-долу, е извършен върху цялата популация на проучването (т.е. иНХЛ).

  Таблица 10 обобщава всички НЛР, включително тези от основните проучвания (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM GAO4753g/GADOLIN), които са възникнали с по-висока честота (разлика от ≥ 2%) спрямо съответното рамо със сравнителен лекарствен продукт в най-малко едно основно проучване при:

• Пациенти с ХЛЛ, получаващи Gazyvaro плюс хлорамбуцил, в сравнение с хлорамбуцил самостоятелно или ритуксимаб плюс хлорамбуцил (проучване BO21004/CLL11)

• Пациенти с нелекуван иНХЛ, получаващи Gazyvaro плюс химиотерапия (бендамустин, CHOP, CVP), последвано от поддържащо лечение с Gazyvaro, при пациенти, постигнали отговор, в сравнение с ритуксимаб плюс химиотерапия, последвано от поддържащо лечение с ритуксимаб, при пациенти, постигнали отговор (проучване BO21223/GALLIUM)

• Пациенти с иНХЛ, които не са се повлияли или са с прогресия на заболяването по време на или до 6 месеца след лечение с ритуксимаб или със схема на лечение, съдържаща ритуксимаб, получаващи Gazyvaro плюс бендамустин, последвано от поддържащо лечение с Gazyvaro при някои пациенти, в сравнение с бендамустин самостоятелно (проучване GAO4753g).

  Честотите, представени в Таблица 10 (всички степени и Степени 3-5), са най-високите честоти на тази НЛР, съобщени в някое от трите проучвания.

  Честотите са определени като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред, по отношение на тяхната сериозност.

  Табличен списък на нежеланите реакции

  Таблица 10 Резюме на НЛР, съобщени при пациенти^#, получаващи Gazyvaro +

  химиотерапия*

  Системо-органен клас Честота	Всички степени Gazyvaro + химиотерапия* (ХЛЛ, иНХЛ), последвано отподдържащо лечение сGazyvaro (иНХЛ)	Степени 3-5† Gazyvaro + химиотерапия* (ХЛЛ, иНХЛ), последвано отподдържащо лечение сGazyvaro (иНХЛ)
  Инфекции и инфестации
  Много чести	Инфекция на горните дихателни пътища, синузит §, инфекция на пикочните пътища, пневмония §, херпес зостер §, назофарингит
  Чести	Орален херпес, ринит, фарингит, белодробна инфекция, грип	Инфекция на пикочните пътища, пневмония, белодробна инфекция, инфекция на горнитедихателни пътища, синузит, херпес зостер
  Нечести	Реактивиране на хепатит B	Назофарингит, ринит, грип, орален хепрес
  Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)
  Чести	Плоскоклетъчен карцином на кожата, базалноклетъчен карцином	Плоскоклетъчен карцином на кожата, базалноклетъчен карцином
  Нарушения на кръвта и лимфната система
  Много чести	Неутропения §,тромбоцитопения, анемия, левкопения	Неутропения, тромбоцитопения
  Чести	Фебрилна неутропения	Анемия, левкопения, фебрилна неутропения
  Нечести	Дисеминирано вътресъдово съсирване ##

  Системо-органен клас Честота	Всички степени Gazyvaro + химиотерапия* (ХЛЛ, иНХЛ), последвано отподдържащо лечение сGazyvaro (иНХЛ)	Степени 3-5† Gazyvaro + химиотерапия* (ХЛЛ, иНХЛ), последвано отподдържащо лечение сGazyvaro (иНХЛ)
  Нарушения на метаболизма и храненето
  Чести	Синдром на туморен разпад, хиперурикемия, хипокалиемия	Синдром на туморен разпад, хипокалиемия
  Нечести		Хиперурикемия
  Психични нарушения
  Много чести	Безсъние
  Чести	Депресия, безпокойство
  Нечести		Безсъние, депресия, безпокойство
  Нарушения на нерната система
  Много чести	Главоболие
  Нечести		Главоболие
  С неизвестна честота	Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия
  Сърдечни нарушения
  Чести	Предсърдно мъждене	Предсърдно мъждене
  Съдови нарушения
  Чести	Хипертония	Хипертония
  Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
  Много чести	Кашлица§
  Чести	Назална конгестия, хрема, орофарингеална болка
  Нечести		Кашлица, орофарингеална болка
  Стомашно-чревни нарушения
  Много чести	Диария, запек§
  Чести	Диспепсия, хемороиди, стомашно-чревна перфорация	Диария
  Нечести		Запек, хемороиди
  Нарушения на кожата и подкожната тъкан
  Много чести	Алопеция, пруритус
  Чести	Екзема
  Нечести		Пруритус
  Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
  Много чести	Артралгия§, болка в гърба, болка в крайниците
  Чести	Мускулно-скелетна болка в гърдите, болка в костите	Болка в крайниците
  Нечести		Артралгия, болка в гърба, мускулно-скелетна болка в гърдите, болка в костите
  Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
  Чести	Дизурия, инконтиненция на урина
  Нечести		Дизурия, инконтиненция на урината
  Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
  Много чести	Пирексия, астения, умора
  Чести	Болка в гърдите	Пирексия, астения, умора
  Нечести		Болка в гърдите
  Нарушения на имунната система
  Редки	Синдром на освобождаване на цитокини**

  Системо-органен клас Честота	Всички степени Gazyvaro + химиотерапия* (ХЛЛ, иНХЛ), последвано отподдържащо лечение сGazyvaro (иНХЛ)	Степени 3-5† Gazyvaro + химиотерапия* (ХЛЛ, иНХЛ), последвано отподдържащо лечение сGazyvaro (иНХЛ)
  Изследвания
  Чести	Намален брой бели кръвниклетки, намален брой неутрофили, повишено тегло	Намален брой бели кръвниклетки, намален брой неутрофили
  Нечести	Хипогамаглобулинемия
  Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
  Много чести	РСИ	РСИ

  # Съобщена е само най-високата честота, наблюдавана в клиничните проучвания (въз основа на проучвания BO21004/нелекувана ХЛЛ, BO21223/нелекуван авансирал иНХЛ и GAO4753g/рефрактерен на ритуксимаб иНХЛ) ## В клинични проучвания и при постмаркетинговото наблюдение при пациенти, получаващи Gazyvaro, се съобщава за събития на дисеминирано вътресъдово съсирване (ДИК), включително с летален изход (вж. точка 4.4).

  † Не са наблюдавани нежелани реакции степен 5 с разлика от ≥ 2% между групите на лечение

  * Химиотерапия: Хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при иНХЛ, включително ФЛ

  § наблюдавана също и по време на поддържащото лечение с най-малко 2% по-висока честота в рамото с Gazyvaro

  (BO21223)

  **Въз основа на експозиции от клинични проучвания при ФЛ и ХЛЛ

  Профилът на нежеланите реакции при пациенти с ФЛ е в съответствие с общата популация на иНХЛ и в двете проучвания.

  Описание на избрани нежелани реакции

  Честотите, представени в следващите раздели, ако се отнасят до иНХЛ, са най-високите честоти на тази НЛР, съобщени във всяко основно проучване (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

  Проучване МО40597 е проведено с цел да се охарактеризира профилът на безопасност на инфузиите с кратка продължителност (приблизително 90 минути) от Цикъл 2 при пациенти с нелекуван преди това ФЛ (вж. точка 5.1 Фармакодинамични свойства).

  Реакции, свързани с инфузията

  Най-често съобщаваните (≥ 5%) симптоми, свързани с РСИ, са гадене, повръщане, диария, главоболие, замайване, отпадналост, втрисане, пирексия, хипотония, зачервяване, хипертония, тахикардия, диспнея и дискомфорт в гърдите. Съобщени са също респираторни симптоми, като бронхоспазъм, дразнене на ларинкса и гърлото, хрипове, оток на ларинкса и сърдечни симптоми като предсърдно мъждене (вж. точка 4.4).

  Хронична лимфоцитна левкемия

  Честотата на РСИ е по-висока в групата на Gazyvaro плюс хлорамбуцил в сравнение с групата на ритуксимаб плюс хлорамбуцил. Честотата на РСИ е 66% при инфузия на първите 1 000 mg Gazyvaro (като 20% от пациентите, получават РСИ степен 3-4). Като цяло, 7% от пациентите са получили РСИ, водещи до преустановяване на Gazyvaro. Честотата на РСИ при последващите инфузии е 3% при втората доза 1 000 mg и 1% след това. Не се съобщават РСИ степен 3-5 след първата инфузии с 1 000 mg от Цикъл 1.

  При пациенти, при които са приложени препоръчителните мерки за предотвратяване на РСИ, както е описано в точка 4.2, се наблюдава намалена честота на РСИ от всички степени.

  Честотата на РСИ степен 3-4 (които са настъпили при сравнително малко на брой пациенти), е била сходна преди и след прилагане на мерките за намаляване на риска.

  Индолентен неходжкинов лимфом, включително фоликуларен лимфом

  РСИ степен 3-4 възникват при 12% от пациентите. По времето на Цикъл 1, общата честота на РСИ е по-висока при пациенти получаващи Gazyvaro плюс химиотерапия спрямо пациентите в рамото със сравнителен лекарствен продукт. При пациентите, получаващи Gazyvaro плюс химиотерапия, честотата на РСИ е най-висока на Ден 1 и постепенно намалява при последващи инфузии. Тази тенденция на намаление продължава по време на поддържащата терапия с Gazyvaro самостоятелно. След Цикъл 1 честотата на РСИ при следващите инфузии е сравнима между рамото с Gazyvaro и съответното рамо със сравнителен лекарствен продукт. Общо 4% от пациентите са получили реакция, свързана с инфузията, която е довела до прекъсване на лечението с Gazyvaro.

  Инфузия с кратка продължителност при пациенти с фоликуларен лимфом

  В проучване MO40597, оценяващо безопасността на ИКП, по-голям процент от пациентите получават РСИ от всички степени в Цикъл 2 в сравнение с тези, които получават РСИ след стандартната инфузия в Цикъл 2 в проучване BO21223 (съответно 10/99 [10,1%] спрямо 23/529 [4,3%]; РСИ са определени от изследователя като свързани с който и да е компонент от проучваната терапия). Нито един пациент не е получил РСИ степен ≥ 3 след ИКП в Цикъл 2 в MO40597; 3/529 (0,6%) са получили РСИ степен ≥ 3 в проучване BO21223. Признаците и симптомите на РСИ са подобни в двете проучвания.

  Реакциите, свързани с инфузията, наблюдавани в Проучване MO40597/GAZELLE, са обобщени в Таблица 11.

  Таблица 11 Проучване MO40597/GAZELLE с инфузия с кратка продължителност: реакции, свързани с инфузията^a по цикъл (популация за оценка на безопасността)

  Степен по CTCAE	C1 общо (стандартна инфузия)	C1б по ден				C2в	C3	C4	C5	C6	C7	Общо индук-ционни цикли
  		Ден 1	Ден 2г	Ден 8	Ден 15
  Всички	65/113	57/113	4/51	6/112	5/111	13/110	9/108	7/108	6/107	5/105	2/55	71/113
  степени	(57,5%)	(50,4%)	(7,8%)	(5,4%)	(4,5%)	(11,8%)	(8,3%)	(6,5%)	(5,6%)	(4,8%)	(3,6%)	(62,8%)
  Степен ≥3	6/113 (5,3%)	5/113	1/51	0	0	0	0	0	1/107	0	0	7/113
  		(4,4%)	(2,0%)						(0,9%)			(6,2%)

  C=цикъл; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events; РСИ=реакция, свързана с инфузията

  a Реакция, свързана с инфузията се определя като всяко събитие, възникнало по време или в рамките на 24 часа от завършване на инфузията по проучваното лечение, което е определено от изследователя като свързано, с който и да е компонент от терапията.

  б C1 се състои от три инфузии със стандартна скорост, приложени през седмични интервали

  в Пациентите получават инфузия с кратка продължителност от C2 нататък. Знаменателят в C2 и последвaщите цикли отразява броя пациенти, които са получили инфузия с кратка продължителност в съответния цикъл.

  г Пациенти, лекувани с бендамустин в Ден 2 от Цикъл 1.

  Неутропения и инфекции

  Хронична лимфоцитна левкемия

  Честотата на неутропения е по-висока в групата на Gazyvaro плюс хлорамбуцил (41%) в сравнение с групата на ритуксимаб плюс хлорамбуцил, като неутропенията отзвучава спонтанно или след употреба на гранулоцит-колониостимулиращи фактори. Честотата на инфекция в групата на Gazyvaro плюс хлорамбуцил е 38%, а в групата на ритуксимаб плюс хлорамбуцил е 37% (като събития степен 3-5 се съобщават съответно при 12% и 14%; летални събития се съобщават при < 1% в двете групи на лечение). Съобщават се също случаи на продължителна неутропения (2% в групата на Gazyvaro плюс хлорамбуцил и 4% в групата на

  ритуксимаб плюс хлорамбуцил) и неутропения с късно начало (16% в групата на Gazyvaro

  плюс хлорамбуцил и 12% в групата на ритуксимаб плюс хлорамбуцил) (вж. точка 4.4).

  Индолентен неходжкинов лимфом, включително фоликуларен лимфом

  В рамото с Gazyvaro плюс химиотерапия честотата на неутропения степен 1-4 (50%) е по-висока спрямо рамото със сравнителен лекарствен продукт, с повишен риск по време на периода на индукция. Честотата на продължителна неутропения и неутропения с късно начало е съответно 3% и 8%. Честотата на инфекция е 81% в рамото с Gazyvaro плюс химиотерапия (събития степен 3-5 се съобщават съответно при 22% от пациентите и летални събития се съобщават при 3% от пациентите). Пациентите, получавали профилактика с G-CSF, имат по-ниска честота на инфекции степен 3-5 (вж. точка 4.4).

  Инфузия с кратка продължителност при пациенти с фоликуларен лимфом

  В проучване MO40597, оценяващо безопасността на ИКП, неутропения се съобщава като нежелано събитие при по-голям процент пациенти в сравнение с проучване BO21223, в което пациентите получават инфузия със стандартна скорост (съответно 69/113 [61,1%] спрямо 247/595 [41,5%] по време на индукцията). Медианата и границите на броя на неутрофилите са подобни в двете проучвания при всички времеви точки. Фебрилна неутропения се съобщава в подобен процент пациенти в MO40597 и BO21223 (съответно 6/113 [5,3%] спрямо 31/595 [5,2%]). Инфекция се съобщава по-рядко в MO40596 отколкото в BO21223 (съответно 45/113 [39,8%] спрямо 284/595 [47,7%]).

  Тромбоцитопения и хеморагични събития

  Хронична лимфоцитна левкемия

  Честотата на тромбоцитопения е по-висока в рамото на Gazyvaro плюс хлорамбуцил в сравнение с рамото на ритуксимаб плюс хлорамбуцил (16% спрямо 7%), особено по време на първия цикъл. Четири процента от пациентите, лекувани с Gazyvaro плюс хлорамбуцил, са получили остра тромбоцитопения (възникваща до 24 часа след инфузията на Gazyvaro) (вж. точка 4.4). Общата честота на хеморагични събития е подобна в групата, лекувана с Gazyvaro, и в групата, лекувана с ритуксимаб. Броят на хеморагичните събития с летален изход е балансиран между групите на лечение; всички събития при пациентите, лекувани с Gazyvaro, обаче са съобщени в Цикъл 1. Не са съобщени събития на тромбоцитопения степен 5. Не е установена категорична връзка между тромбоцитопенията и хеморагичните събития.

  Индолентен неходжкинов лимфом, включително фоликуларен лимфом

  Честотата на тромбоцитопения е 15%. Тромбоцитопения настъпва по-често в Цикъл 1 в рамото с Gazyvaro плюс химиотерапия. Тромбоцитопения, възникваща по време на или 24 часа след края на инфузията (остра тромбоцитопения), е наблюдавана по-често при пациентите в рамото с Gazyvaro плюс химиотерапия, отколкото в рамото със сравнителен лекарствен продукт.

  Честотата на хеморагични събития е подобна във всички рамена на лечение. Хеморагични събития и хеморагични събития степен 3-5 възникват съответно при 12% и 4% от пациентите. Въпреки че летални хеморагични събития настъпват при по-малко от 1% от пациентите, нито едно летално нежелано събитие не е настъпило в Цикъл 1.

  Инфузия с кратка продължителност при пациенти с фоликуларен лимфом

  В проучване MO40597, оценяващо безопасността на ИКП, тромбоцитопения се съобщава като нежелано събитие при по-голям процент пациенти в сравнение с проучване BO21223, в което пациентите получават инфузия със стандартна скорост (съответно 21/113 [28,6%] спрямо 63/595 [10,6%] по време на индукцията). Медианата и границите на броя тромбоцити са подобни в двете проучвания във всички времеви точки. Нито едно събитие на тромбоцитопения, съобщено в MO40597, не е свързано с кървене.

  Лупусен нефрит

  Резюме на профила на безопасност

  В сборни данни от плацебо-контролирани проучвания при 200 пациенти с лупусен нефрит, лекувани с Gazyvaro, най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции са инфекция на горните дихателни пътища (29%), COVID-19 (22,5%) и инфекция на пикочните пътища (21%).

  Списък на нежеланите реакции в табличен вид

  Изброените НЛР в Таблица 12 се основават на сборни данни за безопасност от две клинични проучвания при пациенти с лупусен нефрит клас III или IV, със или без съпътстващ клас V, по класификацията на на ISN/RPS 2003, до седмица 76:

  REGENCY (CA41705): проучване фаза III, което включва 136 пациенти, лекувани с Gazyvaro плюс стандартна терапия, състояща се от микофенолат мофетил (MMF) и кортикостероиди. NOBILITY (WA29748): проучване фаза ІІ, което включва 64 пациенти, лекувани с Gazyvaro плюс стандартна терапия с MMF/микофенолова киселина и кортикостероиди.

  Честотите се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране въз основа на честотата нежеланите реакции се представят в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

  Таблица 12 НЛР, съобщени при пациенти, получаващи Gazyvaro + стандартна терапия* при ЛН

  Системо-органен клас Честота	Всички степени	Степени 3-5
  Инфекции и инфестации
  Много чести	Инфекция на горните дихателнипътища, COVID-19, инфекция на пикочните пътища, бронхит,
  Чести	Пневмония, херпес симплекс	COVID-19, инфекция на пикочните пътища, пневмония
  Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
  Много чести	РСИ
  Чести		РСИ
  Нарушения на кръвта и лимфната система
  Много чести	Неутропения
  Чести		Неутропения
  Изследвания
  Много чести	Понижен имуноглобулин M в кръвта**

  *микофенолат мофетил (MMF) и кортикостероиди

  **Категория по честотата, получена от лабораторни стойности, събрани като част от рутинно лабораторно наблюдение при клинични изпитвания.

  Описание на избрани нежелани реакции

  Инфекции

  Инфекции се съобщават при 72,0% от пациентите в рамото с Gazyvaro спрямо 61,7% от пациентите в рамото с плацебо. Най-често съобщаваните инфекции са инфекции на горните и долните дихателни пътища. Случаи на инфекции степен 3-5 се съобщават при 11,5% от пациентите в рамото с Gazyvaro спрямо 9,8% от пациентите в рамото с плацебо. Съобщава се за летални случаи при 1% от пациентите в рамото с Gazyvaro спрямо 0,5% от пациентите в рамото с плацебо (вж. точка 4.4).

  Неутропения

  Неутропения и свързани събития се съобщават при 14,0% от пациентите в рамото с Gazyvaro спрямо 6,2% от пациентите в рамото с плацебо. Неутропения степен 3-4 се съобщава при 7% от пациентите, лекувани с Gazyvaro, спрямо 0,5% от пациентите в рамото с плацебо. По-голямата част от случаите на неутропения и свързаните събития отзвучават/се подобряват спонтанно или с използване на гранулоцит-колоностимулиращ фактори (вж. точка 4.4).

  Реакции, свързани с инфузията

  РСИ се съобщават при 13,5% от пациентите в рамото с Gazyvaro спрямо 10,4% от пациентите в рамото с плацебо. РСИ в двете рамена са предимно степен 1-2 и настъпват по време на/след първата инфузия. При 1,5% от пациентите в рамото с Gazyvaro спрямо 0,5% от пациентите в рамото с плацебо са наблюдавани РСИ степен 3-4. Всички събития степен 3-4 настъпват по време на/след първата или втората инфузия. Честотата и тежестта на РСИ намаляват при последващите инфузии (вж. точка 4.4).

  В проучването REGENCY най-честите признаци/симптоми на РСИ включват главоболие, гадене и повръщане. В проучването NOBILITY най-честите симптоми на РСИ са пирексия и тахикардия.

  Специални популации

  Старческа възраст

  Хронична лимфоцитна левкемия

  В основното клинично проучване BO21004/CLL11 46% (156 от 336) от пациентите с ХЛЛ, лекувани с Gazyvaro плюс хлорамбуцил, са на 75 години или по-възрастни (медианата на възрастта е 74 години). Тези пациенти са получили повече сериозни нежелани събития и нежелани събития, водещи до смърт, от пациентите на възраст < 75 години.

  Индолентен неходжкинов лимфом, включително фоликуларен лимфом

  В основни клинични проучвания (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), пациентите с иНХЛ на възраст 65 години или повече получават по-сериозни нежелани събития и нежелани събития, водещи до прекъсване на лечението или смърт, в сравнение с пациентите < 65-годишна възраст.

  Бъбречно увреждане

  Хронична лимфоцитна левкемия

  В основно проучване BO21004/CLL11, 27% (90 от 336) от пациентите, лекувани с Gazyvaro плюс хлорамбуцил, имат бъбречно увреждане в умерена степен (CrCl < 50 ml/min). Тези пациенти са получили повече сериозни нежелани събития и нежелани събития, водещи до смърт, в сравнение с пациентите с CrCl ≥ 50 ml/min (вж. точка 4.2, 4.4 и 5.2). Пациентите с CrCl < 30 ml/min са изключени от проучването (вж. точка 5.1).

  Индолентен неходжкинов лимфом, включително фоликуларен лимфом

  В основни клинични проучвания (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) при иНХЛ, 5% (35 от 698) и съответно 7% (14 от 204) от пациентите, лекувани с Gazyvaro, имат умерено бъбречно увреждане (CrCl < 50 ml/min). Тези пациенти са получили повече сериозни нежелани събития, нежелани събития степен 3-5 и нежелани събития водещи до прекъсване на лечението (само при пациенти в проучване BO21223) в сравнение с пациентите с CrCl ≥ 50 ml/min (вж. точка 4.2 и 5.2). Пациентите с CrCl < 40 ml/min са изключени от проучванията (вж. точка 5.1).

  Лупусен нефрит

  Популационният фармакокинетичен анализ (n = 196) на Gazyvaro показва, че креатининовият клирънс не влияе върху фармакокинетиката на обинутузумаб при пациенти с ЛН. Фармакокинетиката на обинутузумаб при пациенти с лека (CrCl 60 - < 90 ml/min, n = 45) или умерена (CrCl 30 - < 60 ml/min, n = 17) степен на бъбречно увреждане е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция. Безопасността и ефикасността на Gazyvaro при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане не са проучени официално.

  Допълнителна информация относно безопасността от опита в клиничните проучвания

  Влошаване на съществуващи сърдечни заболявания

  Случаи на аритмия (като предсърдно мъждене и тахиаритмия), стенокардия, остър коронарен синдром, миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност са възниквали при лечение с Gazyvaro при ХЛЛ и НХЛ (вж. точка 4.4). Тези събития може да възникнат като част от РСИ и могат да бъдат с летален изход.

  Лабораторни отклонения

  Преходно повишение на чернодробните ензими (аспартат аминотрансфераза [АСАТ], аланин аминотрансфераза [АЛАТ], алкална фосфатаза) е наблюдавано при ХЛЛ малко след първата инфузия на Gazyvaro.

  Лечението с обинутузумаб води до намаляване на общите имуноглобулини в сборни данни за ЛН от плацебо-контролирани проучвания, предизвикано главно от намаляване на IgM.

  Съобщаване на подозирани нежелани реакции

  Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма опит с предозиране при проучванията при хора. В клиничните проучвания с Gazyvaro са прилагани дози, вариращи от 50 mg до 2000 mg на инфузия включително. Изглежда че честотата и интензитетът на нежеланите реакции, съобщени при тези проучвания, не зависят от дозата.

Инфузията трябва незабавно да се прекъсне или намали при пациентите, които получат предозиране, и те трябва внимателно да се наблюдават. Трябва да се обсъди необходимостта от редовно проследяване на кръвната картина и да се има предвид повишения риск от инфекции, докато B-клетките на пациентите са изчерпани.