Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zytiga 250 mg
ZYTIGA в комбинация с преднизон или преднизолон e показан за:
-
лечение на новодиагностициран високорисков метастатичен чувствителен към хормонална терапия карцином на простатата (mHSPC) при възрастни мъже в комбинация с андроген-депривационна терапия (ADT) (вж. точка 5.1)
-
лечение на метастатичен резистентен на кастрация карцином на простатата (mCRPC) при възрастни мъже, които са без симптоми или с леки симптоми след неуспешна андроген- депривационна терапия, при които все още няма клинични показания за химиотерапия (вж. точка 5.1).
-
лечение на mCRPC при възрастни мъже, чието заболяване е прогресирало по време на или след доцетаксел-базирана химиотерапия.
Този лекарствен продукт трябва да се предписва от подходящ медицински специалист. Дозировка
Препоръчителната доза е 1 000 mg (четири таблетки по 250 mg) като единична дневна доза, която не трябва да се приема с храна (вж. по-долу „Начин на приложение“). Приемането на таблетките с храна повишава системната експозиция на абиратерон (вж. точки 4.5 и 5.2).
Дозировка на преднизон или преднизолон
При mHSPC, ZYTIGA се прилага с 5 mg преднизон или преднизолон дневно. При mCRPC, ZYTIGA се прилага с 10 mg преднизон или преднизолон дневно.
Медикаментозната кастрация с аналог на хормон, освобождаващ лутеинизиращия хормон (LHRH) трябва да продължи по време на лечението при пациенти, които не са оперативно кастрирани.
Препоръчително проследяване
Серумните трансаминази трябва да се измерват преди началото на лечението, на всеки 2 седмици през първите три месеца от лечението и след това веднъж месечно. Кръвното налягане, серумният калий и задържането на течности трябва да се следят ежемесечно.
Въпреки това, пациентите със значителен риск за застойна сърдечна недостатъчност, трябва да се проследяват на всеки 2 седмици през първите три месеца от лечението и веднъж месечно след това. (вж. точка 4.4).
При пациенти със съществуваща хипокалиемия или такива, развили хипокалиемия по време на лечението със ZYTIGA, трябва да се обмисли поддържане на ниво на калий ≥ 4,0 mM.
При пациенти, развили степен на токсичност ≥ 3, включително хипертония, хипокалиемия, едем и други неминералкортикоидни токсични ефекти, лечението трябва да бъде прекъснато и да се приложат подходящи медицински мерки. Лечението със ZYTIGA не трябва да се възобновява, докато симптомите на токсичност не достигнат степен 1 или изходно ниво.
В случай на пропусната дневна доза ZYTIGA, преднизон или преднизолон, лечението трябва да продължи на следващия ден с обичайната дневна доза.
Хепатотоксичност
При пациенти, развили хепатотоксичност по време на лечението (аланин аминотрансферазата [ALAT] или аспартат аминотрансферазата [ASAT] се увеличават повече от 5 пъти над горната граница на нормата [ULN]), терапията трябва незабавно да се прекъсне (вж. точка 4.4). След възстановяване на изходните стойности на чернодробните функционални показатели на пациента, лечението може да се поднови с намалена доза от 500 mg (две таблетки) веднъж дневно. При пациенти, провеждащи повторно лечение, серумните трансаминази трябва да се проследяват минимум на всеки 2 седмици за 3 месеца, след което веднъж месечно. Ако хепатотоксичността се повтори при намалена доза от 500 mg дневно, лечението трябва да се прекрати.
Ако пациентите развият тежка хепатотоксичност (увеличение на ALAT или ASAT с 20 пъти над ULN) по всяко време на терапията, терапията трябва да се спре и пациентите не трябва да се лекуват повторно.
Чернодробно увреждане
Не се налага промяна на дозата при пациенти с предшестващо леко чернодробно увреждане, Child-Pugh Клас А.
При умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh Клас B) е доказано, че системната експозиция на абиратерон се увеличава около четири пъти, след еднократни перорални дози от 1 000 mg абиратеронов ацетат (вж. точка 5.2). Няма данни за клиничната безопасност и ефикасност на многократни дози абиратеронов ацетат, прилагани при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh Клас B или С). Коригирането на дозата не може да бъде предвидено. Използването на ZYTIGA трябва внимателно да се оценява при пациенти с умерено чернодробно увреждане, при които ползата ясно трябва да надхвърля възможния риск (вж. точки 4.2 и 5.2). ZYTIGA не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага промяна на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Липсва, обаче, клиничен опит при пациенти с рак на простатата и тежко бъбречно увреждане. При тези пациенти се препоръчва повишено внимание (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на ZYTIGA при педиатричната популация.
Начин на приложение
ZYTIGA е за перорално приложение.
Таблетките трябва да се приемат като единична доза веднъж дневно на гладно. ZYTIGA трябва да се приема поне два часа след хранене и не трябва да се консумира храна поне един час след приема на ZYTIGA. Таблетките ZYTIGA трябва да се гълтат цели с вода.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества изброени в точка 6.1.
-
Жени, които са бременни или е възможно да са бременни (вж. точка 4.6).
-
Тежко чернодробно увреждане [Child-Pugh Клас С (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2)].
-
ZYTIGA с преднизон или преднизолон е противопоказан в комбинация с Ra-223.
Хипертония, хипокалиемия, задържане на течности и сърдечна недостатъчност поради излишък на минералкортикоиди
ZYTIGA може да предизвика хипертония, хипокалиемия и задържане на течности (вж. точка 4.8) като следствие от повишените нива на минералкортикоидите в резултат на инхибирането на CYP17 (вж. точка 5.1). Едновременното приложение на кортикостероид
потиска стимулирането на адренокортикотропния хормон (ACTH), което води до намаляване на честотата и тежестта на тези нежелани реакции. Необходимо е повишено внимание при лечението на пациенти, чиито основни заболявания може да бъдат влошени при повишаване на кръвното налягане, хипокалиемия (например приемащи сърдечни гликозиди) или задържане на течности (например пациенти със сърдечна недостатъчност, тежка или нестабилна стенокардия, наскоро прекаран инфаркт на миокарда или вентрикуларна аритмия и пациенти с тежко бъбречно увреждане).
ZYTIGA трябва да се прилага предпазливо при пациенти с анамнеза за сърдечносъдово заболяване. Проучванията Фаза III проведени със ZYTIGA изключват пациенти с неконтролирана хипертония, клинично значимо сърдечно заболяване, проявено като инфаркт на миокарда или случаи на артериална тромбоза през последните 6 месеца, тежка или нестабилна стенокардия, или сърдечна недостатъчност Клас III или IV според Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA) (проучване 301) или сърдечна недостатъчност Клас II до Клас IV (проучвания 3011 и 302), или измерена фракция на изтласкване < 50%. В проучвания 3011 и 302 са изключени пациенти с предсърдно мъждене или друга сърдечна аритмия, изискваща лечение. Безопасността при пациенти с левокамерна фракция на изтласкване (LVEF) < 50% или сърдечна недостатъчност Клас III или Клас IV по NYHA (в проучване 301) или сърдечна недостатъчност Клас II до Клас IV по NYHA (в проучвания 3011 и 302) не е установена (вж. точки 4.8 и 5.1).
Преди лечение на пациенти със значителен риск за застойна сърдечна недостатъчност (напр. анамнеза за сърдечна недостатъчност, неконтролирана хипертония или сърдечни събития като например исхемична болест на сърцето), трябва да се обмисли получаването на оценка на функцията на сърцето (напр. ехокардиография). Преди лечение със ZYTIGA сърдечната недостатъчност трябва да се лекува и сърдечната дейност да се оптимизира. Хипертонията, хипокалиемията и задържането на течности трябва да се коригират и контролират. По време на лечението кръвното налягане, серумният калий, задържането на течности (покачване на теглото, периферен едем), и други признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност трябва да се проследяват на всеки 2 седмици за 3 месеца, след това веднъж месечно и отклоненията да се коригират. Наблюдава се удължаване на QT интервала при пациенти, страдащи от хипокалиемия, свързана с лечението със ZYTIGA. Трябва да се направи оценка на сърдечната дейност, когато е клинично показано, да се определи адекватна терапия и да се обмисли прекратяване на това лечение в случай на клинично значимо отслабване на сърдечната дейност (вж. точка 4.2).
Хепатотоксичност и чернодробно увреждане
В контролирани клинични проучвания се наблюдава изразено повишение на чернодробните ензими, водещо до прекъсване на лечението или промяна на дозата (вж. точка 4.8). Нивата на серумните трансаминази трябва да се измерят преди началото на лечението, на всеки 2 седмици през първите 3 месеца от лечението, и след това веднъж месечно. Ако се развият клинични симптоми или признаци, показващи хепатотоксичност, серумните трансаминази трябва да се измерят незабавно. Ако в даден момент ALAT или ASAT се увеличат повече от 5 пъти над ULN, лечението трябва незабавно да се прекъсне, а чернодробната функция трябва да се следи отблизо. Лечението се подновява при възстановяване на изходните стойности на чернодробните функционални показатели на пациента и при намалена доза (вж. точка 4.2).
В случай че пациентите развият тежка хепатотоксичност (увеличение на ALAT или ASAT с 20 пъти над ULN) по всяко време на терапията, терапията трябва да се спре и пациентите не трябва да се лекуват повторно.
Пациенти с активен или симптоматичен вирусен хепатит са изключени от клиничните проучвания; поради тази причина липсват данни за употребата на ZYTIGA при тази популация.
Няма данни за клиничната безопасност и ефикасност при многократни дози абиратеронов ацетат, когато се прилага при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (Child- Pugh клас B или C). Използването на ZYTIGA трябва внимателно да се оценява при пациенти с умерено чернодробно увреждане, при които ползата ясно трябва да надхвърля възможния риск (вж. точки 4.2 и 5.2). ZYTIGA не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Има редки постмаркетингови съобщения за остра чернодробна недостатъчност и фулминантен хепатит, някои с летален изход (вж. точка 4.8).
Спиране на приема на кортикостероиди и мерки при стресови ситуации
Препоръчва се повишено внимание и проследяване за адренокортикална недостатъчност, в случай че на пациентите е спрян приемът на преднизон или преднизолон. Ако приемът на ZYTIGA продължи след спирането на кортикостероидите, пациентите трябва да се наблюдават за поява на симптоми на минералкортикоиден излишък (вж. информацията по-горе).
При пациенти на преднизон или преднизолон, които са подложени на необичаен стрес, е показано повишаване на дозата на кортикостероидите преди, по време на и след стресовата ситуация.
Костна плътност
Намаляване на костната плътност може да се появи при мъже с метастатичен напреднал карцином на простатата. Използването на ZYTIGA в комбинация с глюкокортикоиди може да увеличи този ефект.
Предишна употреба на кетоконазол
По-ниска степен на отговор може да се очаква при пациенти, лекувани преди това с кетоконазол за карцином на простатата.
Хипергликемия
Приложението на глюкокортикоиди може да повиши хипергликемията, затова нивото на кръвната захар трябва често да се проследява при пациенти с диабет.
Хипогликемия
Съобщавани са случаи на хипогликемия, когато ZYTIGA плюс преднизон/преднизолон се прилагат при пациенти, които вече са имали диабет, получаващи пиоглитазон или репаглинид (вж. точка 4.5); следователно, кръвната захар трябва да се наблюдава при пациенти с диабет.
Употреба при химиотерапия
Безопасността и ефикасността на едновременното приложение на ZYTIGA с цитотоксична химиотерапия не са установени (вж. точка 5.1).
Непоносимост към помощните вещества
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство. Този лекарствен продукт съдържа 27,2 mg (1,18 mmol) натрий на доза от четири таблетки, които са еквивалентни на 1,36% от препоръчителния на СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Потенциални рискове
Анемия и сексуална дисфункция може да се появят при мъже с метастатичен карцином на простатата, включително при тези, които са подложени на лечение със ZYTIGA.
Ефекти върху скелетната мускулатура
Съобщават се случаи на миопатия и рабдомиолиза при пациенти, лекувани със ZYTIGA. В повечето случаи те са се развили в рамките на първите 6 месеца от лечението и са отшумели след преустановяване приема на ZYTIGA. Препоръчва се повишено внимание при пациенти, лекувани едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че са свързани с миопатия/рабдомиолиза.
Взаимодействия с други лекарствени продукти
Приложението на силни индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва по време на лечението, освен ако няма друга терапевтична алтернатива, поради риск от намалена експозиция на абиратерон (вж. точка 4.5).
Комбиниране на абиратерон и преднизон/преднизолон с Ra-223
Лечението с абиратерон и преднизон/преднизолон в комбинация с Ra-223 е противопоказано (вж. точка 4.3) поради повишен риск от фрактури и тенденция към повишена смъртност при пациенти с карцином на простатата, които са асимптоматични или с леки симптоми, както е наблюдавано в клиничните изпитвания.
Препоръчва се последващото лечение с Ra-223 да не започва поне 5 дни след последното приложение на ZYTIGA в комбинация с преднизон/преднизолон.
Ефект на храната върху абиратерон
Приложението с храна значително повишава абсорбцията на абиратерон. Ефикасността и безопасността, когато е приет с храна, не са установени, затова този лекарствен продукт не трябва да се приема с храна (вж. точки 4.2 и 5.2).
Взаимодействия с други лекарствени продукти
Потенциал на други лекарствени продукти да повлияят експозициите на абиратерон
В проведено клинично проучване на фармакокинетичните взаимодействия при здрави доброволци, лекувани преди това със силния индуктор на CYP3A4 рифампицин 600 mg дневно в продължение на 6 дни, след което с единична доза абиратеронов ацетат 1 000 mg, средната плазмена AUC∞ на абиратерон се е понижила с 55%.
Приложението на силни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, жълт кантарион [Hypericum perforatum]) по време на лечението трябва да се избягва, освен ако няма терапевтична алтернатива.
В отделно клинично проучване на фармакокинетичните взаимодействия, проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4, не е оказало клинично значим ефект върху фармакокинетиката на абиратерон.
Потенциал на абиратерон да повлияе експозициите на други лекарствени продукти Абиратерон е инхибитор на чернодробните лекарство-метаболизиращи ензими CYP2D6 и CYP2C8.
В проучване на ефектите на абиратеронов ацетат (в комбинация с преднизон) върху единична доза CYP2D6 субстрат декстрометорфан, системната експозиция (AUC) на декстрометорфан се повишава приблизително 2,9 пъти. AUC24 на декстрорфан, активния метаболит на декстрометорфан, се повишава приблизително с 33%.
Препоръчва се повишено внимание, когато се прилага с лекарствени продукти, които се активират или метаболизират от CYP2D6 и по-специално лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на лекарствата с тесен терапевтичен индекс, метаболизирани от CYP2D6. Примери за лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2D6, включват метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, халоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол (последните три лекарствени продукта се нуждаят от CYP2D6 за образуване на активните им обезболяващи метаболити).
В проучване с CYP2C8 на лекарствени взаимодействия при здрави индивиди, AUC на пиоглитазон е повишена с 46%, а AUC на M-III и M-IV, активните метаболити на пиоглитазон, е понижена с по 10%, когато пиоглитазон се прилага заедно с единична доза 1 000 mg абиратеронов ацетат. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци на токсичност, свързани със субстрат на CYP2C8 с тесен терапевтичен индекс, ако се използват едновременно. Примери за лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2C8, включват пиоглитазон и репаглинид (вж. точка 4.4).
In vitro основните метаболити абиратеронов сулфат и N-оксид абиратеронов сулфат инхибират транспортера на чернодробното захващане ОАТР1В1 и като следствие могат да се повишат концентрациите на лекарствените продукти, които се елиминират чрез ОАТР1В1. Няма налични клинични данни, потвърждаващи взаимодействието, основаващо се на транспортера.
Приложение с продукти, за които е известно, че удължават QT интервала
Тъй като лечението с андроген-депривационна терапия може да удължи QT интервала, се препоръчва повишено внимание при прилагане на ZYTIGA с лекарствени продукти, удължаващи QT интервала, или лекарствени продукти, които могат да предизвикат torsades de pointes, като клас IA (т.е хинидин, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол, дoфетилид, ибутилид) антиаритмични лекарствени продукти, метадoн, моксифлоксацин, антипсихотици и т.н.
Приложение със спиронолактон
Спиронолактон се свързва с андрогенните рецептори и може да повиши нивата на простатноспецифичния антиген (PSA). Приложението със ZYTIGA не се препоръчва (вж. точка 5.1).
Жени с детероден потенциал
Няма данни за употребата на ZYTIGA при бременни жени и този лекарствен продукт не е предназначен за употреба при жени с детероден потенциал.
Контрацепция при мъже и жени
Не е известно дали абиратерон или неговите метаболити присъстват в семенната течност. Употребата на презерватив е задължителна, ако пациентът има сексуален контакт с бременна жена. Ако пациентът има сексуален контакт с жена с детероден потенциал, презервативът е задължителен заедно с още един ефективен метод за контрацепция. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Бременност
ZYTIGA не се употребява при жени и е противопоказан при жени, които са бременни или е възможно да са бременни (вж. точки 4.3 и 5.3).
Кърмене
ZYTIGA не е предназначен за употреба при жени.
Фертилитет
Абиратеронов ацетат повлиява фертилитета при мъжки и женски плъхове, но тези ефекти са напълно обратими (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
При анализ на нежеланите реакции в комбинирани проучвания Фаза III със ZYTIGA нежеланите реакции, наблюдавани при ≥ 10% от пациентите, са периферен едем, хипокалиемия, хипертония, инфекция на пикочните пътища и повишена стойност на аланин аминотрансферазата и/или повишена стойност на аспартат аминотрансферазата. Други важни нежелани реакции включват сърдечни нарушения, хепатотоксичност, фрактури и алергичен алвеолит.
ZYTIGA може да предизвика хипертония, хипокалиемия и задържане на течности като фармакодинамично следствие от неговия механизъм на действие. В проучванията Фаза III очакваните минералкортикоидни нежелани реакции са наблюдавани по-често при пациенти, лекувани с абиратеронов ацетат, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо: хипокалиемия – 18% срещу 8%, хипертония 22% срещу 16% и респективно, задържане на течности (периферен едем) 23% срещу 17%. При пациенти, лекувани с абиратеронов ацетат, спрямо пациенти, лекувани с плацебо, са наблюдавани: CTCAE (версия 4.0) степени 3 и 4 хипокалиемия при 6% спрямо 1%, CTCAE (версия 4.0) степени 3 и 4 хипертония при 7% спрямо 5% и степени 3 и 4 задържане на течности (периферен едем) съответно при 1% спрямо 1% от пациентите. Като цяло минералкортикоидните реакции могат да се овладяват успешно с лекарства.
Едновременното приложение на кортикостероиди води до намаляване на честотата и степента на тези нежелани реакции (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
В проучвания при пациенти с напреднал метастатичен карцином на простатата, лекувани с LHRH или лекувани преди това с орхиектомия, ZYTIGA се прилага в доза от 1 000 mg дневно в комбинация с ниска доза преднизон или преднизолон (или 5, или 10 mg дневно в зависимост от показанието).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания и постмаркетинговия опит, са представени по-долу по категория честота. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране по честота нежеланите лекрствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции, наблюдавани в клинични проучвания и от постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас | Нежелана реакция и честота |
| Инфекции и инфестации | много чести: инфекция на пикочните пътища чести: сепсис |
| Нарушения на имунната система | с неизвестна честота: анафилактични реакции |
| Нарушения на ендокринната система | нечести: надбъбречна недостатъчност |
| Нарушения на метаболизма и храненето | много чести: хипокалиемия чести: хипертриглицеридемия |
| Сърдечни нарушения | чести: сърдечна недостатъчност*, стенокардия, предсърдно мъждене, тахикардиянечести: други аритмиис неизвестна честота: инфаркт на миокарда, удължаване на QT интервала (вж. точки 4.4 и 4.5) |
| Съдови нарушения | много чести: хипертония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | редки: алергичен алвеолитa |
| Стомашно-чревни нарушения | много чести: диария чести: диспепсия |
| Хепатобилиарни нарушения | много чести: повишена стойност на аланин аминотрансферазата и/или повишена стойност на аспартат аминотрансферазатабредки: фулминантен хепатит, остра чернодробна недостатъчност |
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | чести: обрив |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | нечести: миопатия, рабдомиолиза |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | чести: хематурия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | много чести: периферен едем |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции | чести: фрактури ** |
* Сърдечната недостатъчност включва и застойна сърдечна недостатъчност, левокамерна дисфункция и намалена фракция на изтласкване
** Фрактури включва остеопороза и всички фрактури с изключение на патологични фрактури
a Спонтанни съобщения от постмаркетинговия опит
б Повишена стойност на аланин аминотрансферазата и/или повишена стойност на аспартат аминотрансферазата включва увеличение на ALAT, увеличение на ASAT и абнормна чернодробна функция
Следните нежелани реакции CTCAE (версия 4.0) степен 3 се наблюдават при пациенти, лекувани с абиратеронов ацетат: хипокалиемия 5%; инфекция на пикочните пътища 2%; повишена стойност на аланин аминотрансферазата и/или повишена стойност на аспартат аминотрансферазата 4%; хипертония 6%; фрактури 2%, периферен едем, сърдечна недостатъчност и предсърдно мъждене – всяка 1%. Хипертриглицеридемия CTCAE (версия 4.0) степен 3 и стенокардия се наблюдават при < 1% от пациентите. Инфекция на пикочните пътища CTCAE (версия 4.0) степен 4, повишена стойност на аланин аминотрансферазата и/или повишена стойност на аспартат аминотрансферазата, хипокалиемия, сърдечна недостатъчност, предсърдно мъждене и фрактури се наблюдават при < 1% от пациентите.
По-голяма честота на случаите на хипертония и хипокалиемия се наблюдава при популацията от пациенти, чувствителни към хормонална терапия (проучване 3011). Хипертония се наблюдава при 36,7% от популацията пациенти, чувствителни към хормонална терапия (проучване 3011), в сравнение с 11,8% и 20,2% в проучвания 301 и 302. Хипокалиемия се
наблюдава при 20,4% от популацията пациенти, чувствителни към хормонална терапия (проучване 3011) в сравнение с 19,2% и 14,9% в проучвания 301 и 302.
Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции са по-високи при подгрупите от пациенти с изходен скор 2 за функционално състояние по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), както и при пациенти в старческа възраст (≥ 75 years).
Описание на избрани нежелани реакции
Сърдечно-съдови реакции
В трите проучвания Фаза III се изключват пациенти с неконтролирана хипертония, клинично значимо сърдечно заболяване, проявено като инфаркт на миокарда или случаи на артериална тромбоза през последните 6 месеца, тежка или нестабилна стенокардия, или сърдечна недостатъчност Клас III или IV по NYHA (проучване 301) или сърдечна недостатъчност Клас II до Клас IV (проучвания 3011 и 302), или измерена фракция на изтласкване < 50%. Всички включени пациенти (лекувани с активното вещество и с плацебо) са лекувани едновременно с андроген-депривационна терапия, главно с приложение на LHRH аналози, която е свързана с диабет, инфаркт на миокарда, мозъчносъдов инцидент и внезапна сърдечна смърт. Честотата на сърдечно-съдовите нежелани реакции в проучвания Фаза III при пациенти, приемащи абиратеронов ацетат спрямо пациенти, приемащи плацебо, е, както следва: предсърдно мъждене 2,6% спрямо 2,0%, тахикардия 1,9% спрямо 1,0%, ангина пекторис 1,7% спрямо 0,8%,
сърдечна недостатъчност 0,7% спрямо 0,2% и аритмия 0,7% спрямо 0,5%.
Хепатотоксичност
Хепатотоксичност, с повишени стойности на ALAT, ASAT и общ билирубин, се съобщава при пациенти лекувани с абиратеронов ацетат. От клиничните проучвания Фаза III хепатотоксичност степени 3 и 4 (например увеличение на ALAT или ASAT с > 5 пъти над ULN или увеличение на билирубина > 1,5 пъти над ULN) се съобщава при около 6% от пациентите, приемали абиратеронов ацетат, обикновено през първите 3 месеца след началото на лечението. В проучване 3011 хепатотоксичност степен 3 или 4 се наблюдава при 8,4% от пациентите, лекувани със ZYTIGA. Десет от пациентите, които са приемали ZYTIGA, са преустановили участието си в проучването поради хепатотоксичност; двама са получили хепатотоксичност степен 2, шестима – хепатотоксичност степен 3 и двама – хепатотоксичност степен 4. В проучване 3011 няма смъртни случаи на пациенти вследствие на хепатотоксичност. В клиничните проучвания Фаза III увеличение на стойностите на чернодробните функционални показатели е по-вероятно да се наблюдава при пациенти с повишени изходни стойности на ALAT или ASAT, отколкото при такива с нормални изходни стойности. Когато се наблюдава увеличение на ALAT или ASAT > 5 пъти над ULN или на билирубин > 3 пъти над ULN, приемът на абиратеронов ацетат временно се прекъсва или се прекратява. В два случая е настъпило изразено увеличение на стойностите на чернодробните функционални показатели (вж. точка 4.4). При тези двама пациенти с нормална изходна чернодробна фукция се наблюдава увеличение на ALAT и ASAT с 15 до 40 пъти над ULN и увеличение на билирубина с 2 до 6 пъти над ULN. След спиране на лечението, чернодробните функционални показатели са се нормализирали и при двамата пациенти, а единият от тях е подложен на повторно лечение със ZYTIGA без ново повишаване на стойностите. В проучване 302 повишаване на стойностите на ALAT и ASAT степен 3 и 4 се наблюдава при 35 (6,5%) пациенти, лекувани с абиратеронов ацетат. Повишените стойности на аминотрансферазата са се възстановили до нормата при всички пациенти с изключение на трима (двама с нови многобройни чернодробни метастази и 1 с повишени стойности на ASAT близо 3 седмици след последната доза абиратеронов ацетат). В клинични проучвания Фаза III за преустановяване на лечението в резултат на повишени стойности на ALAT и ASAT или абнормна чернодробна функция се съобщава при 1,1% от пациентите, лекувани с абиратеронов ацетат и при 0,6% от пациентите, лекувани с плацебо; не се съобщават смъртни случаи в резултат на хепатотоксичност.
В клинични проучвания рискът от хепатотоксичност е намален с изключването от участие на пациенти с хепатит на изходно ниво или абнормни стойности на функционалните чернодробни показатели. В проучване 3011 пациентите с изходни стойности на ALAT и ASAT > 2,5 пъти над
горната граница на нормата (ULN), билирубин > 1,5 пъти над ULN или тези с активен или симптоматичен вирусен хепатит или хронично чернодробно заболяване, асцит или нарушения на кръвосъсирването вследствие на чернодробна дисфункция са изключени от участие. В проучване 301, са изключени пациенти с изходни стойности на ALAT и ASAT ≥ 2,5 пъти
над ULN при отсъствие на чернодробни метастази, или > 5 пъти над ULN при наличие на чернодробни метастази. В проучване 302 не се допускат пациенти с чернодробни метастази, а тези с изходни стойности на ALAT и ASAT ≥ 2,5 пъти над ULN са изключени. Абнормните стойности на чернодробните функционални показатели, проявявили се при пациенти, участващи в клинични проучвания, са били строго контролирани, като се е изисквало прекъсване на лечението и се е допускало повторно лечение само след като чернодробните функционални показатели при пациентите се възстановят до изходните (вж. точка 4.2).
Пациенти с увеличение на ALAT или ASAT с > 20 пъти над ULN не са лекувани повторно. Безопасността на повторното лечение при тези пациенти не е известна и не е изяснен механизмът на хепатотоксичност.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Данните за предозиране на ZYTIGA при хора са ограничени.
Няма специфичен антидот. В случай на предозиране приложението трябва временно да се прекъсне и да се предприемат обичайните поддържащи мерки, включващи проследяване за аритмии, хипокалиемия и за признаци и симптоми на задържане на течности. Чернодробната функция също трябва да се оценява.
Фармакологични свойства - Zytiga 250 mg
Фармакотерапевтична група: ендокринна терапия, други хормонални антагонисти и сродни средства, ATC код: L02BX03
Механизъм на действие
Абиратеронов ацетат (ZYTIGA) се превръща in vivo в абиратерон – инхибитор на андрогенната биосинтеза. Конкретно абиратерон инхибира селективно действието на ензима
17α-хидроксилаза/C17,20-лиаза (CYP17). Този ензим се експресира в и е необходим за андрогенната биосинтеза в тестикуларната, надбъбречната и простатната туморна тъкан. CYP17 катализира превръщането на прегненолон и прогестерон в прекурсори на тестостерон, съответно в дехидроепиандростерон (ДХЕА) и андростендион чрез 17α-хидроксилиране и разцепване на C17,20 връзката. Инхибирането на CYP17 също води до засилено производство на минералкортикоиди от надбъбречните жлези (вж. точка 4.4).
Андроген-чувствителният простатен карцином отговаря на лечение, което намалява нивата на андрогените. Андроген-депривационните терапии, като лечение с LHRH аналози или орхиектомия, намаляват производството на андрогени в тестисите, но не засягат тяхното производство от надбъбречните жлези или в тумора. Лечението със ZYTIGA намалява серумния тестостерон до неоткриваеми нива (при използване на предлаганите на пазара готови тестове), когато се прилага едновременно с LHRH аналози (или орхиектомия).
Фармакодинамични ефекти
ZYTIGA понижава серумния тестостерон и други андрогени до нива, по-ниски от постигнатите с прилагане на LHRH аналози самостоятелно или при орхиектомия. Това е резултат от селективното инхибиране на ензим CYP17, необходим за андрогенната биосинтеза. PSA служи като биомаркер при пациенти с карцином на простатата. В клинично проучване Фаза ІІІ при пациенти, показали неуспех към предходна химиотерапия с таксани, 38% от пациентите, лекувани с абиратеронов ацетат, срещу 10% от пациентите, лекувани с плацебо, са показали минимум 50% спад спрямо изходните нива на PSA.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността е установена в три рандомизирани, плацебо-контролирани, многоцентрови, клинични проучвания Фаза III (проучвания 3011, 302 и 301) при пациенти с mHSPC и mCRPC. Проучване 3011 включва пациенти с новодиагностициран mHSPC (в рамките на 3 месеца след рандомизирането), които имат високорискови прогностични фактори. Високорисковата прогноза се определя като наличие на минимум 2 от следните 3 рискови фактора: (1) скор по Gleason ≥ 8; (2) наличие на 3 или повече лезии при сканиране на костите; (3) наличие на измерими висцерални (с изключение на заболяване на лимфните възли) метастази. В активното рамо ZYTIGA се прилага с доза 1 000 mg дневно в комбинация с ниска доза преднизон 5 mg веднъж дневно в допълнение към ADT (агонист на LHRH или орхиектомия), което е стандарното лечение. Пациентите в контролното рамо получават ADT и плацебо както за ZYTIGA, така и за преднизон. В проучване 302 са включени пациенти, които не са лекувани с доцетаксел, а в проучване 301 – пациенти, преминали предходно лечение с доцетаксел.
Пациентите са приемали LHRH аналог или са преминали лечение с орхиектомия. В групата на активно лечение ZYTIGA се прилага в доза от 1 000 mg дневно в комбинация с ниска доза преднизон или преднизолон 5 mg два пъти дневно. Контролните пациенти получават плацебо и ниска доза преднизон или преднизолон 5 mg два пъти дневно.
Промените в серумните концентрации на PSA не винаги говорят за клинични ползи. Затова и във всички проучвания се препоръчва пациентите да останат на леченията, провеждани по проучването, до постигане на критериите за преустановяване, посочени по-долу за всяко проучване.
В нито едно от проучванията прилагането на спиронолактон не е разрешено, тъй като спиронолактон се свързва с андрогенните рецептори и може да повиши нивата на PSA.
Проучване 3011 (пациенти с новодиагностициран високорисков mHSPC)
В проучване 3011 (n=1199) медианата на възрастта на включените пациенти е 67 години. Броят на пациентите, лекувани със Zytiga, по расова група е бели 832 (69,4%), азиатци 247 (20,5%), чернокожи или афроамериканци 25 (2,1%), други 80 (6,7%), неизвесна/не се съобщава 13 (1,1%) и американски индианци или коренно население на Аляска (0,3%). Скорът за функционално състояние по ECOG е 0 или 1 при 97% от пациентите. Пациентите с известни метастази в мозъка, неконтролирана хипертония, сериозно сърдечно заболяване или сърдечна недостатъчност клас II по NYHA са изключени. Пациентите, които са лекувани с предшестваща фармакотерапия, лъчелечение или операция за метастатичен рак на простатата са изключени, с изключение на до 3 месеца ADT или 1 курс палиативно облъчване или хирургична терапия за лечение на симптоми, произтичащи от метастази. Съвместните първични крайни точки за ефикасност са обща преживяемост (OS) и преживяемост без рентгенографска прогресия (rPFS). Медианата на изходния скор за болка, измерен с помощта на съкратената форма на Кратък въпросник за болката (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF), е 2,0 както в групата на активно лечение, така и в групата на плацебо. Освен чрез измерителите на съвместните първични крайни точки ползата е оценена и с помощта на времето до събитие, свързано
с костната система (SRE), времето до последваща терапия за простатен карцином, времето до започване на химиотерапия, времето до прогресия на болката и времето до прогресия на PSA. Лечението продължава до прогресия на заболяването, оттегляне на съгласието за участие, появата на неприемлива токсичност или смърт.
Преживяемостта без рентгенографска прогресия се определя като времето от рандомизирането до появата на рентгенографска прогресия или смърт по каквато и да е причина.
Рентгенографската прогресия включва прогресия, установена чрез сканиране на костите (съгласно изменените критерии на работната група за простатен карцином 2 (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2)) или прогресия на мекотъканните лезии, установена с помощта на КТ или ЯМР (съгласно критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)).
Наблюдавана е значима разлика в rPFS между терапевтичните групи (вж. таблица 2 и фигура 1).
| Таблица 2: Преживяемост без рентгенографска прогресия – стратифициран анализ; Intent-to-treat популация (проучване PCR3011) | ||
| AA-P | Плацебо | |
| Рандомизирани пациенти | 597 | 602 |
| Със събитие | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) |
| Цензурирани | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) |
| Време до събитие (месеци) | ||
| Медиана (95% CI) | 33,02 (29,57, NE) | 14,78 (14,69, 18,27) |
| Диапазон | (0,0+, 41,0+) | (0,0+, 40,6+) |
| p-стойностa | < 0,0001 | |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,466 (0,394, 0,550) | |
Бележка: +=цензурирано наблюдение, NE=не може да бъде изчислено. Случаите на рентгенографска прогресия и смърт се считат за определящи rPFS събитието. AA-P=пациенти, приемали абиратерон ацетат и преднизон.
a p-стойността е получена от log-rank тест, стратифициран по ECOG скор за функционално състояние (0/1 или 2) и висцерални лезии (липса или наличие).
б Коефициентът на риск е получен от стратифициран пропорционален рисков модел. Коефициент на риск <1 е в полза на AA-P.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без рентгенографска прогресия;
Intent-to-treat популация (проучване PCR3011)
Наблюдава се статистически значимо подобрение на общата преживяемост (OS) в полза на AA- P плюс ADT с 34% понижение на риска от смърт в сравнение с плацебо плюс ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56, 0,78; p<0,0001) (вж. Таблица 3 и фигура 2).
Table 3: Обща преживяемост на пациенти лекувани или със ZYTIGA или с плацебо в проучване PCR3011 (Intent-to-Treat анализ)
| Обща преживяемост | ZYTIGA спреднизон (N=597) | Плацебо (N=602) |
| Смърт (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| Медиана на преживяемостта (месеци) | 53,3 | 36,5 |
| (95% CI)Коефициент на риск (95% CI)1 | (48,2; NE) | (33,5; 40.0)0,66 (0,56; 0,78) |
NE=не може да бъде изчислено
1 Коефициентът на риск е получен от стратифициран пропорционален модел на рисковете. Коефициент на риск <1 е в полза на ZYTIGA с преднизон.
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост; Intent-to-treat популация (анализ на проучване PCR3011)
Анализите на подгрупите неизменно са в полза на лечението със ZYTIGA. Ефектът от лечението с AA-P върху rPFS и OS в предварително определените подгрупи е благоприятен и съвместим с общата популация в проучването, с изключение на подгрупата с ECOG скор 2, където не се наблюдава тенденция към полза, но малкият размер на извадката (n=40) ограничава извличането на значимо заключение.
В допълнение към наблюдаваното подобрение на общата преживяемост и rPFS е демонстрирана полза от лечението със ZYTIGA спрямо плацебо при всички проспективно определени измерители на вторичните крайни точки.
Проучване 302 (пациенти, които не са провеждали химиотерапия)
Това проучване включва пациенти които не са провеждали предходна химиотерапия, които са асимптоматични или с леко изразени симптоми и за които химиотерапия все още не е клинично показана. Скор от 0-1 по Brief Pain Inventory- Short Form (BPI-SF) за най-лошата болка в
последните 24 часа е счетена за асимптоматична, като скор от 2-3 се счита за леко изразена симптоматика.
В проучване 302 (n=1 088) медианата на възрастта на включените пациенти е 71 години за тези, лекувани със ZYTIGA плюс преднизон или преднизолон и 70 години за пациентите, лекувани с плацебо плюс преднизон или преднизолон. Броят на пациентите, лекувани със ZYTIGA, по расови групи е: бели 520 (95,4%), чернокожи 15 (2,8%), азиатци 4 (0,7%) и други 6 (1,1%). 76% от пациентите имат скор 0 за функционално състояние по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), а 24% от пациентите– скор 1 и в двете рамена. 50% от пациентите имат само костни метастази, други 31% имат костни и мекотъканни метастази или метастази на лимфните възли, а 19% имат само мекотъканни метастази или метастази на лимфните възли. Пациентите с висцерални метастази са изключени. Съвместните първични крайни точки за ефикасност са общата преживяемост и преживяемостта без рентгенографска прогресия (rPFS). В допълнение към показателите за съвместните първични крайни точки е оценена и ползата с помощта на времето до приложение на опиат срещу карциномната болка, времето до започване на цитотоксична химиотерапия, времето до влошаване на ECOG скора с ≥ 1 точка и времето до прогресия на PSA съгласно критериите на работната група за простатен карцином 2 (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2). Леченията по проучванията се прекратяват в момента на очевидна клинична прогресия. Леченията може да се прекратят и в момента на потвърдена рентгенографска прогресия по преценка на изследователя.
Преживяемостта без рентгенографска прогресия (rPFS) е оценена с помощта на секвенциални образни проучвания съгласно PCWG2 критериите (за костни лезии) и изменените критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (за мекотъканни лезии). При анализа на rPFS е използвана централно съгласувана рентгенографска оценка на прогресията.
В планирания анализ на rPFS при 401 случая 150 (28%) от пациентите, лекувани със ZYTIGA и 251 (46%) от лекуваните с плацебо са имали рентгенографски доказателства за прогресия или са починали. Наблюдавана е значима разлика в rPFS между терапевтичните групи (вж. таблица 4 и фигура 3).
Таблица 4: Проучване 302: Преживяемост без рентгенографска прогресия при пациенти, лекувани със ZYTIGA или плацебо в комбинация с преднизон или преднизолон плюс аналози на LHRH или предшестваща орхиектомия
| ZYTIGA (N=546) | Плацебо (N=542) | |
| Преживяемост без рентгенографска прогресия (rPFS) | ||
| Прогресия или смърт | 150 (28%) | 251 (46%) |
| Медиана на rPFS в месеци (95% CI) | Не е постигната (11,66; NE) | 8,3(8,12; 8,54) |
| p-стойност* | < 0,0001 | |
| Коефициент на риск (HR)** (95% CI) | 0,425 (0,347; 0,522) | |
NE=не е изчислена
* p-стойността е получена от log-rank тест, стратифициран по изходен ECOG скор (0 или 1)
** HR < 1 в полза на ZYTIGA
Фигура 3: Криви на Каплан-Майер за преживяемост без рентгенографска прогресия при пациенти, лекувани със ZYTIGA или плацебо в комбинация с преднизон или преднизолон плюс аналози на LHRH или предшестваща орхиектомия
AA= ZYTIGA
Данни за пациентите продължават да бъдат събирани до датата на втория междинен анализ на общата преживяемост (OS). Рентгенографската оценка на изследователя на rPFS, направена като последващ анализ на чувствителността, е представена в таблица 5 и фигура 4.
Шестстотин и седем (607) пациенти са имали рентгенографска прогресия или са починали: 271 (50%) в групата на абиратеронов ацетат и 336 (62%) в групата на плацебо. Лечението с абиратеронов ацетат намалява риска от рентгенографска прогресия или смърт с 47% в сравнение с плацебо (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Медианата на rPFS е 16,5 месеца в групата на абиратеронов ацетат и 8,3 месеца в групата на плацебо.
Таблица 5: Проучване 302: Преживяемост без рентгенографска прогресия при пациенти, лекувани със ZYTIGA или плацебо в комбинация с преднизон или преднизолон плюс аналози на LHRH или предшестваща орхиектомия (при втори междинен анализ на общата преживяемост- оценка на изследователя)
| ZYTIGA (N=546) | Плацебо (N=542) | |
| Преживяемост без рентгенографска прогресия (rPFS) | ||
| Прогресия или смърт | 271 (50%) | 336 (62%) |
| Медиана на rPFS в месеци (95% CI) | 16,5(13,80; 16,79) | 8,3(8,05; 9,43) |
| p-стойност* | < 0,0001 | |
| Коефициент на риск** (95% CI) | 0,530 (0,451; 0,623) | |
-
p-стойността е получена от log-rank тест, стратифициран по изходен ECOG скор (0 или 1)
** Коефициент на риск < 1 в полза на ZYTIGA
Фигура 4: Криви на Каплан-Майер за преживяемост без рентгенографска прогресия при пациенти, лекувани със ZYTIGA или плацебо в комбинация с преднизон или преднизолон плюс аналози на LHRH или предшестваща орхиектомия (при втори междинен анализ на OS-оценка на изследователя)
AA=ZYTIGA
Проведен е планиран междинен анализ (interim analysis, IA) на OS след 333 смъртни случая. Проучването е незаслепено с оглед на значимостта на наблюдаваните клинични ползи и на пациентите в групата на плацебо е предложено лечение със ZYTIGA. Общата преживяемост е по-дълга при ZYTIGA спрямо плацебо с 25% понижение на риска от смърт (HR = 0,752; 95 % CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), но данните за OS не са достатъчни и междинните резултати не отговарят на предварително определената граница за спиране със статистическа значимост (вж. таблица 4). Проследяването на преживяемостта е продължило след този IA.
Планираният окончателен анализ за OS е проведен, след като са наблюдавани 741 смъртни случая (средно проследяване 49 месеца). Починали са 65% (354 от 546) от пациентите, лекувани със ZYTIGA, в сравнение със 71% (387 от 542) от пациентите, лекувани с плацебо. Демонстрирана е статистически значима OS в полза на групата, лекувана със ZYTIGA с 19,4% понижение на риска от смърт (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], р=0,0033) и подобрение на средната OS с 4,4 месеца (ZYTIGA 34,7 месеца, плацебо 30,3 месеца) (вж. таблица 6 и
фигура 5). Това подобрение е доказано, въпреки че 44% от пациентите в групата на плацебо са получили ZYTIGA като последваща терапия.
Таблица 6: Проучване 302: Обща преживяемост на пациентите, лекувани със ZYTIGA или плацебо в комбинация с преднизон или преднизолон плюс аналози на LHRH или предшестваща орхиектомия
ZYTIGA (N=546) Плацебо (N=542) Междинен анализ за преживяемост Смърт (%) 147 (27%) 186 (34%) Медиана на преживяемостта (месеци) (95% CI) Не е постигната (NE, NE) 27,2(25,95; NE) p-стойност* 0,0097 Коефициент на риск** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934) Окончателен анализ за преживяемост Смърт (%) 354 (65%) 387 (71%) Медиана на общата преживяемост (месеци) (95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) p-стойност* 0,0033 Коефициент на риск** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931) NE=не е изчислена
-
p-стойността е получена от log-rank тест, стратифициран по изходен ECOG скор (0 или 1)
** Коефициент на риск < 1 в полза на ZYTIGA
Фигура 5: Криви на Каплан-Майер за преживяемост при пациенти, лекувани със ZYTIGA или плацебо в комбинация с преднизон или преднизолон плюс аналози на LHRH или предшестваща орхиектомия, окончателен анализ
AA=ZYTIGA
В допълнение към наблюдаваните подобрения в общата преживяемост и rPFS са демонстрирани ползи на лечението със ZYTIGA спрямо плацебо при всички показатели на вторични крайни точки, както следва:
Времето до прогресия на PSA съгласно PCWG2 критериите: медианата на времето до прогресия на PSA е 11,1 месеца за пациенти, приемащи ZYTIGA и 5,6 месеца за пациенти, приемащи плацебо (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Времето до прогресия на PSA приблизително се е удвоило при лечението със ZYTIGA (HR=0,488). Процентът на пациентите с потвърден PSA отговор е по-голям в групата на ZYTIGA, отколкото в тази на плацебо (62% спрямо 24%; p < 0,0001). При пациенти с измерими мекотъканни заболявания се наблюдава значимо повишен брой пълни и частични отговори на тумора при лечението със ZYTIGA.
Времето до приложение на опиат срещу карциномната болка: медианата на времето до приложение на опиат срещу болката при простатен карцином по време на окончателния анализ е 33,4 месеца при пациенти, приемащи ZYTIGA, а при тези, приемащи плацебо, е 23,4 месеца (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Време до започване на цитотоксична химиотерапия: Медианата на времето до започване на цитотоксична химиотерапия е 25,2 месеца при пациенти, приемащи ZYTIGA и 16,8 месеца при пациенти, приемащи плацебо (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Време до влошаване на функционалния ECOG скор с ≥ 1 точка: Медианата на времето до влошаване на ECOG скора с ≥ 1 точка е 12,3 месеца при пациенти, приемащи ZYTIGA и 10,9 месеца при пациенти, приемащи плацебо (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943]; p=0,0053).
Следните крайни точки в проучванията показват статистически значимо предимство в полза на лечението със ZYTIGA:
Обективен отговор: Обективният отговор е определен като процент на пациентите с измеримо заболяване, получили пълен или частичен отговор съгласно RECIST критериите (размерът на лимфните възли на изходно ниво трябва да е ≥ 2 cm, за да се счита за таргетна лезия).
Процентът на пациентите с измеримо заболяване на изходно ниво, получили обективен отговор, е 36% в групата на ZYTIGA и 16% в групата на плацебо (p < 0,0001).
Болка: Лечението със ZYTIGA значимо намалява риска от прогресия на средния интензитет на болката с 18% в сравнение с плацебо (p=0,0490). Медианата на времето до прогресия е
26,7 месеца в групата на ZYTIGA и 18,4 месеца в групата на плацебо.
Време до влошаване на FACT-P (общ скор): лечението със ZYTIGA намалява риска от влошаване на FACT-P (общ скор) с 22% в сравнение с плацебо (p=0,0028). Медианата на времето до влошаване на FACT-P (общ скор) е 12,7 месеца в групата на ZYTIGA и 8,3 месеца в групата на плацебо.
Проучване 301 (пациенти, които са провеждали предходна химиотерапия)
В проучване 301 са включени пациенти, лекувани преди с доцетаксел. Не се изисква те да показват прогресия на заболяването при лечението с доцетаксел, тъй като токсичността от тази химиотерапия може да е довела до прекратяване на лечението. Пациентите продължават на проучваното лечение до прогресия на PSA (потвърдено увеличение с 25% над изходната стойност/надира на пациента) заедно с ретгенографска и симптоматична или клинична прогресия, дефинирани по протокол. Пациенти, лекувани преди с кетоконазол за рак на простатата, са изключени от проучването. Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост.
Медианата на възрастта на пациентите, участващи в проучването, е 69 години (диапазон 39-95). Броят на пациентите, лекувани със ZYTIGA, по расови групи е бели 737 ( 93,2%), чернокожи 28 (3,5%), азиатци 11 (1,4%) и други 14 (1,8%). Единадесет процента от включените пациенти имат скор 2 на функционалното състояние по скалата на ECOG; 70% имат рентгенографски данни за прогресия на заболяването със или без прогресия на PSA; 70% са получили преди това една цитотоксична химиотерапия, а 30% са получили две. Наличие на чернодробни метастази има при 11% от пациентите, лекувани със ZYTIGA.
Съгласно планирания анализ, проведен след 552 смъртни случая, са починали 42% (333 от 797) от пациентите, лекувани със ZYTIGA, в сранение с 55% (219 от 398) от пациентите, лекувани с плацебо. Статистически значимо подобрение в средната обща преживяемост се наблюдава при паиентите, лекувани със ZYTIGA (вж. Таблица 7).
Таблица 7: Обща преживяемост на пациенти, лекувани със ZYTIGA или с плацебо в комбинация с преднизон или преднизолон плюс LHRH аналози или предшестваща орхиектомия
| ZYTIGA (N=797) | Плацебо (N=398) | |
| Първичен анализ на преживяемостта | ||
| Смъртност (%) | 333 (42%) | 219 (55%) |
| Медиана на преживяемост (месеци) (95% CI) | 14,8(14,1; 15,4) | 10,9(10,2; 12,0) |
| p-стойностa | < 0,0001 | |
| Коефициент на риск (95% CI)b | 0,646 (0,543; 0,768) | |
| Актуализиран анализ на преживяемостта | ||
| Смъртност (%) | 501 (63%) | 274 (69%) |
| Медиана на преживяемост (месеци) (95% CI) | 15,8(14,8; 17,0) | 11,2(10,4; 13,1) |
| Коефициент на риск (95% CI)b | 0,740 (0,638; 0,859) | |
-
p-стойността е получена от log-rank тест, стратифициран по ECOG скор за функционално състояние (0-1 спрямо 2), скор за болка (липса спрямо наличие), брой предишни курсове химиотерапия (1 спрямо 2) и вид на прогресията на заболяването (само PSA спрямо рентгенографска).
-
Коефициентът на риск е получен от стратифициран пропорционален рисков модел. Коефициент на риск <1 е в полза на ZYTIGA
Във всички времеви точки на оценяване след първите няколко месеца на лечение процентът на пациентите останали живи е по-висок при пациенти, лекувани със ZYTIGA, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо (вж. Фигура 6).
Фигура 6: Криви на Каплан-Майер за преживяемост при пациенти, лекувани със ZYTIGA или плацебо в комбинация с преднизон или преднизолон плюс LHRH аналози или предшестваща орхиектомия
AA=ZYTIGA
Анализите на преживяемостта в подгрупите отчитат съответстващи ползи по отношение на преживяемостта при лечението със ZYTIGA (вж. Фигура 7).
Фигура 7: Обща преживяемост по подгрупи: коефициент на риск и 95% доверителен интервал
AA=ZYTIGA; BPI=Кратък Скор на Болката; C.I.=доверителен интервал; ECOG=скор на функционалното състояние по скалата на Източна кооперативна онкологична група; HR= коефициент на риск; NE=не подлежи на оценка
В допълнение към наблюдаваното подобряване на общата преживяемост, всички вторични крайни точки на проучването са в полза на ZYTIGA и са статистически значими след коригиране за многократно изследване, както следва:
Пациентите, получаващи ZYTIGA, показват значително по-висока обща степен на отговор по отношение на PSA (определен като намаление с ≥ 50% от изходната стойност) в сравнение с пациентите, получаващи плацебо, 38% срещу 10%, p < 0,0001.
Медианата на времето до прогресия на PSA е 10,2 месеца за пациенти, лекувани със ZYTIGA и 6,6 месеца за пациенти, лекувани с плацебо (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
Медианата на преживяемост без рентгенографска прогресия е 5,6 месеца за пациенти, лекувани със ZYTIGA и 3,6 месеца за пациенти, лекувани с плацебо (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776],
p < 0,0001).
Болка
Процентът на пациентите с временно облекчаване на болката е статистически значимо по- висок в групата на ZYTIGA, отколкото в групата на плацебо (44% срещу 27%, p=0,0002). Пациент с отговор на палиативно лечение на болката се определя като пациент с минимум 30% спад от изходната сила на болката при най-висок интензитет на болката по скалите за кратък скор на болката (BPI-SF) за последните 24 часа без увеличение на скора за приложение на аналгетик, наблюдавана при два последователни прегледа през интервал от 4 седмици. На анализ за временно облекчаване на болката са подложени само пациенти със скор на изходната болка ≥ 4 и най-малко един скор на болката след началото на проучването (N=512).
Прогресия на болката се наблюдава при по-малък процент от пациентите, лекувани със ZYTIGA, отколкото при тези, лекувани с плацебо, в месец 6 (22% срещу 28%), месец 12 (30% срещу 38%) и месец 18 (35% срещу 46%). Прогресия на болката се определя като увеличение от изходната сила на болката с ≥ 30% при най-висок интензитет на болката по скалата на BPI-SF през изминалите 24 часа без намаляване на скора за приложение на аналгетик, наблюдавана при две последователни визити или увеличение с ≥ 30% на скора за приложение на аналгетик, наблюдавана при две последователни визити. Времето до прогресия на болката на 25-я персентил е 7,4 месеца в групата на ZYTIGA срещу 4,7 месеца в групата на плацебо.
Скелетно-свързани събития
Скелетно-свързани събития са наблюдавани при по-малък процент от пациентите в групата на ZYTIGA, в сравнение с групата на плацебо в месец 6 (18% срещу 28%), месец 12 (30% срещу 40%) и месец 18 (35% срещу 40%). Времето до първото скелетно-свързано събитие на 25-я персентил от групата на ZYTIGA е два пъти по-дълго от това в контролната група, а именно 9,9 месеца срещу 4,9 месеца. Скелетно-свързано събитие се определя като патологична фрактура, компресия на гръбначния мозък, палиативно лъчелечение на кост или операция на кост.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със ZYTIGA във всички подгрупи на педиатричната популация при напреднал карцином на простатата. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Фармакокинетиката на абиратерон е проучена след приложение на абиратеронов ацетат при здрави лица, пациенти с напреднал метастатичен карцином на простатата и лица без карцином с чернодробно или бъбречно увреждане. Абиратеронов ацетат бързо се превръща in vivo в абиратерон – инхибитор на андрогенната биосинтеза (вж. точка 5.1).
Абсорбция
След перорално приложение на абиратеронов ацетат на гладно времето за достигане на максимална плазмена концентрация на абиратерон е приблизително 2 часа.
Приложението на абиратеронов ацетат с храна, сравнено с това на гладно, води до 10-кратно [AUC] и до 17-кратно [Cmax] увеличение на средната системна експозиция на абиратерон в зависимост от съдържанието на мазнини в храната. Предвид обичайното разнообразие в съдържанието и състава на храните, приемът на ZYTIGA с храна има потенциал да доведе до много различни експозиции. Затова ZYTIGA не трябва да се приема с храна. Таблетките ZYTIGA трябва да се приемат като единична доза веднъж дневно на гладно. ZYTIGA трябва да се приема поне два часа след хранене и не трябва да се консумира храна поне един час след приема на ZYTIGA. Таблетките ZYTIGA трябва да се гълтат цели с вода (вж. точка 4.2).
Разпределение
Свързването на 14C-абиратерон с плазмените протеини в човешката плазма е 99,8%. Привидният обем на разпределение е приблизително 5 630 l, което предполага, че абиратерон се разпределя екстензивно в периферните тъкани.
Биотрансформация
След перорално приложение на 14C-абиратеронов ацетат под формата на капсули абиратеронов ацетат се хидролизира до абиратерон, който след това претърпява метаболизъм, включващ сулфатиране, хидроксилиране и окисление предимно в черния дроб. Голяма част от радиоактивността в кръвта (приблизително 92%) се открива под формата на метаболити на абиратерон. От 15 откриваеми метаболита, 2 са основни метаболити, абиратеронов сулфат и
N-оксид абиратеронов сулфат, всеки от които представлява около 43% от общата радиоактивност.
Елиминиране
Средният полуживот на абиратерон в плазмата е приблизително 15 часа въз основа на данните, получени при здрави лица. След перорално приложение на 14C-абиратеронов ацетат 1 000 mg приблизително 88% от радиоактивната доза се възстановява във фекалиите и около 5% в урината. Основните съединения, които присъстват във фекалиите, са непроменен абиратеронов ацетат и абиратерон (съответно около 55% и 22% от приложената доза).
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на абиратеронов ацетат е изследвана при пациени с предшестващо леко или умерено чернодробно увреждане (съответно Child-Pugh Клас A и B) и при контролна група от здрави лица. Системната експозиция на абиратерон след единична перорална доза от
1 000 mg се увеличава с приблизително 11% и 260% съответно при пациенти с леко и умерено предшестващо чернодробно увреждане. Средният полуживот на абиратерон се удължава до около 18 часа при пациенти с леко чернодробно увреждане и до около 19 часа при пациенти с умерено чернодробно увреждане.
При друго изпитване, фармакокинетиката на абиратерон е изследвана при пациенти с предшестващо тежко (n=8) чернодробно увреждане (Child-Pugh Клас C) и при контролна група от 8 здрави лица с нормална чернодробна функция. AUC на абиратерон се увеличава с приблизително 600% и фракцията на несвързаното лекарство се увеличава с 80% при пациенти с тежко чернодробно увреждане в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция.
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с предшестващо леко чернодробно увреждане. Използването на абиратеронов ацетат трябва внимателно да се преценява при пациенти с умерено чернодробно увреждане, при които ползата ясно трябва да надхвърля възможния риск (вж. точки 4.2 и 4.4). Абиратеронов ацетат не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
При пациенти, които са развили хепатотоксичност по време на лечението, може да се наложи прекъсване на лечението и коригиране на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на абиратеронов ацетат е сравнена при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност на стабилен режим на хемодиализа и при контролна група от пациенти с нормална бъбречна функция. Системната експозиция на абиратерон след единична перорална доза от 1 000 mg не се увеличава при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, които са на диализа. Прилагането при пациенти с бъбречно увреждане, включително и тежко бъбречно увреждане, не изисква намаляване на дозата (вж. точка 4.2). Липсва, обаче, клиничен опит при пациенти с рак на простатата и тежко бъбречно увреждане. При тези пациенти се препоръчва повишено внимание.
Фармацевтични данни - Zytiga 250 mg
Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Повидон (К29/К32)
Силициев диоксид, колоиден безводен Натриев лаурилсулфат
Този лекарствен продукт не изиксва никакви специални условия на съхранение.
Кръгли, бели HDPE бутилки, снабдени с полипропиленова запушалка, защитена от деца, съдържащи 120 таблетки. Всяка кутия съдържа една бутилка.
Въз основа на механизма си на действие, този лекарствен продукт може да навреди на развитието на фетуса; затова жени, които са бременни или е възможно да са бременни, не трябва да работят с него без предпазни средства, например ръкавици.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. Този лекарствен продукт може да представлява риск за водните басейни и техните обитатели (вж. точка 5.3).