Kisplyx 4 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kisplyx 4 mg
Лечението трябва да се започне и да се наблюдава от медицински специалист с опит в онкотерапията.
Дозировка
Kisplyx в комбинация с пембролизумаб като първа линия на лечение
Препоръчителната доза ленватиниб е 20 mg (две капсули от 10 mg) перорално веднъж дневно в комбинация с пембролизумаб или 200 mg на всеки 3 седмици, или 400 mg на всеки 6 седмици, приложен като интравенозна инфузия за 30 минути. Дневната доза ленватиниб трябва да се модифицира според нуждите съгласно плана за управление на съотношението доза/токсичност. Лечението с ленватиниб трябва да продължи до прогресиране на заболяването или
неприемлива токсичност. Пембролизумаб трябва да бъде продължен до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или максималната продължителност на терапията, както е определено за пембролизумаб.
Вижте кратката характеристика на продукта (КХП) за пембролизумаб за подробна информация относно дозирането на пембролизумаб.
Kisplyx в комбинация с еверолимус като втора линия на лечение
Препоръчителната дневна доза ленватиниб е 18 mg (една капсула от 10 mg и две капсули от 4 mg) перорално веднъж дневно в комбинация с 5 mg еверолимус веднъж дневно. Дневната доза ленватиниб и, ако е необходимо, еверолимус трябва да се модифицира според нуждите съгласно плана за управление на съотношението доза/токсичност.
Вижте КХП за еверолимус за подробна инфомация относно дозирането на еверолимус.
Ако пациентът пропусне доза ленватиниб и тя не може да се приеме в рамките на 12 часа, тази доза трябва да се пропусне и следващата доза трябва да се приеме в обичайното време на приложение.
Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или докато възникне неприемлива токсичност.
Корекция на дозата и спиране на ленватиниб
Лечението на нежелани реакции може да налага прекъсване на приема, корекция на дозата или спиране на терапията с ленватиниб (вж. точка 4.4). Леките до умерено тежки нежелани реакции (напр. степен 1 или 2) по правило не налагат прекъсване на приема на ленватиниб, освен при непоносимост на пациента въпреки оптималното лечение.
Тежките (напр. степен 3) или непоносими нежелани реакции налагат прекъсване на приема на ленватиниб до подобрение на реакцията от степен 0 до -1 или до изходното ниво.
Трябва да се започне оптимално медикаментозно лечение на гаденето, повръщането и диарията преди каквото и да е прекъсване на терапията или понижаване на дозата ленватиниб;
стомашно-чревната токсичност обаче трябва да се лекува активно, за да се намали рискът от развитие на бъбречно увреждане или бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.4).
При прояви на токсичност, за които се смята, че са свързани с ленватиниб (вж. Таблица 2), при отшумяване/подобрение на нежеланата реакция от степен 0 до -1 или до изходното ниво, лечението трябва да се възобнови с понижена доза ленватиниб, както се предлага в Таблица 1.
Таблица 1 Модификации на дозата от препоръчителната дневна доза ленватиниба
| Доза на ленватиниб в комбинация с пембролизумаб | Доза на ленватиниб в комбинация с еверолисум | |
| Препоръчителна дневна доза | 20 mg перорално веднъждневно (две капсули от 10 mg) | 18 mg перорално веднъж дневно (една капсула от 10 mg плюс две капсули от 4 mg) |
| Първо понижаване на дозата | 14 mg перорално веднъж дневно(eдна капсула от 10 mg плюс една капсула от 4 mg) | 14 mg перорално веднъж дневно (една капсула от 10 mg плюс една капсулаот 4 mg) |
| Второ понижаване на дозата | 10 mg перорално веднъж дневно(eдна капсула от 10 mg) | 10 mg перорално веднъж дневно (една капсула от 10 mg) |
| Трето понижаване на дозата | 8 mg перорално веднъж дневно(две капсули от 4 mg) | 8 mg перорално веднъж дневно (две капсули от 4 mg) |
а Има ограничени данни за дози под 8 mg
Когато се използва в комбинация с пембролизумаб, приложението на едното или и на двете лекарства трябва да се спре според случая. Приложението на ленватиниб трябва да се спре, да се намали дозата или да се преустанови според случая. Приложението на пембролизумаб трябва да се спре или преустанови в съответствие с инструкциите в КХП за пембролизумаб. Не се препоръчва намаляване на дозата за пембролизумаб.
При прояви на токсичност, за които се смята, че са свързани с еверолимус, лечението трябва да се прекрати, дозата да се понижи до приложение през ден или да се спре (вж. КХП за еверолимус за препоръки относно коригиране на дозата при конкретни нежелани реакции).
При прояви на токсичност, за които се смята, че са свързани и с ленватиниб, и с еверолимус, дозата ленватиниб трябва да се понижи (вж. Таблица 1) преди да се понижи дозата еверолимус.
Всички лечения трябва да се прекратят в случай на животозастрашаващи реакции (напр. степен 4) с изключение на лабораторни отклонения, за които се смята, че не са животозастрашаващи, в който случай те трябва да се лекуват като тежки реакции (напр. степен 3).
Степените се основават на общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) на Националния институт по ракови заболявания (National Cancer Institute, NCI) на САЩ.
Таблица 2 Нежелани реакции, изискващи модификации на дозата ленватиниб
| Нежелана реакция | Тежест | Действие | Понижаване на дозата и повторно започване на ленватиниб |
| Хипертония | Степен 3(въпреки оптималната антихипертензивна терапия) | Прекъсване | Отшумява до степен 0,1 или 2.Вижте подробните указания в Таблица 3 в точка 4.4 |
| Степен 4 | Спиране | Не започвайте отново | |
| Протеинурия | ≥ 2 g/24 часа | Прекъсване | Отшумява до под 2 g/24 часа |
| Нефрозен синдром | ------- | Спиране | Не започвайте отново |
| Бъбречно увреждане или недостатъчност | Степен 3 | Прекъсване | Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво |
| Степен 4* | Спиране | Не започвайте отново | |
| Сърдечна дисфункция | Степен 3 | Прекъсване | Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво |
| Степен 4 | Спиране | Не започвайте отново | |
| PRES/RPLS | Всяка степен | Прекъсване | Помислете за повторно започване при понижена доза, ако отшуми до степен 0-1 |
| Хепатотоксичност | Степен 3 | Прекъсване | Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво |
| Степен 4* | Спиране | Не започвайте отново | |
| Артериална тромбоемболия | Всяка степен | Спиране | Не започвайте отново |
| Хеморагия | Степен 3 | Прекъсване | Отшумява до степен 0-1 |
| Степен 4 | Спиране | Не започвайте отново | |
| Стомашно-чревна перфорация или фистула | Степен 3 | Прекъсване | Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво |
| Степен 4 | Спиране | Не започвайте отново | |
| Фистула, различна от стомашно-чревна | Степен 4 | Спиране | Не започвайте отново |
| Удължаване на QT интервала | >500 ms | Прекъсване | Отшумява до <480 ms или изходното ниво |
| Нежелана реакция | Тежест | Действие | Понижаване на дозата и повторно започване на ленватиниб |
| Диария | Степен 3 | Прекъсване | Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво |
| Степен 4 (въпреки медикаментозното лечение) | Спиране | Не започвайте отново |
*Степен 4 лабораторни отклонения, за които се смята, че не са животозастрашаващи, могат да се контролират като тежки реакции (напр. степен 3)
Специални популации
За информация относно клиничния опит с комбинирано лечение с ленватиниб и пембролизумаб вижте точка 4.8.
Пациенти на възраст ≥65 години с хипертония на изходно ниво или тези с бъбречно увреждане изглежда, че имат намалена поносимост към ленватиниб (вж. точка 4.8)
Липсват данни за комбинацията на ленватиниб и еверолимус при повечето от специалните популации. Следната информация е получена от клиничния опит с ленватиниб като самостоятелно средство при пациенти с диференциран тиреоиден карцином (ДТК; вж. КХП на Lenvima).
Всички пациенти освен тези с тежко чернодробно или бъбречно увреждане (вж. по-долу) трябва да започнат лечението с препоръчителната доза 20 mg ленватиниб веднъж дневно с пембролизумаб или 18 mg ленватиниб с 5 mg еверолимус, приемана веднъж дневно, както е показано, след което дозата трябва допълнително да се коригира въз основа на индивидуалната поносимост.
Пациенти с хипертония
Кръвното налягане трябва да бъде добре контролирано преди лечението с ленватиниб и трябва да се проследява редовно по време на лечението (вж. точка 4.4 и 4.8)
Пациенти с чернодробно увреждане
Налични са ограничени данни за комбинацията от ленватиниб с пембролизумаб при пациенти с чернодробно увреждане. Не се налага коригиране на началната доза на комбинацията въз основа на чернодробната функция при пациенти с леко (Child-Pugh A) или умерено (Child-Pugh B) чернодробно увреждане. При пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) препоръчителната начална доза ленватиниб е 10 mg, приемана веднъж дневно. Вижте КХП за пембролизумаб за дозиране при пациенти с чернодробно увреждане. Възможно е да са необходими допълнителни корекции на дозата въз основа на индивидуалната поносимост.
Комбинацията трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане само ако очакваната полза надвишава риска (вж. точка 4.8).
Липсват данни за комбинацията на ленватиниб и еверолимус при пациенти с чернодробно увреждане. Не са необходими корекции на началната доза от комбинацията въз основа на чернодробната функция при пациенти с леко (Child-Pugh A) или умерено тежко (Child-Pugh B) чернодробно увреждане. При пациенти с тежко (Child-Pugh C) чернодробно увреждане препоръчителната начална доза ленватиниб е 10 mg, приемана веднъж дневно в комбинация с дозата еверолимус, препоръчана за пациенти с тежко чернодробно увреждане в КХП на еверолимус. Може да са необходими допълнителни корекции на дозата въз основа на индивидуалната поносимост. Комбинацията трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане само ако очакваната полза надвишава риска (вж. точка 4.8).
Пациенти с бъбречно увреждане
Не са необходими корекции на началната доза въз основа на бъбречната функция при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане препоръчителната начална доза е 10 mg ленватиниб, приемана веднъж дневно. Направете справка с КХП за пембролизумаб или еверолимус за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане. Може да са необходими допълнителни корекции на дозата въз основа на индивидуалната поносимост. Пациенти с терминална бъбречна недостатъчност не са проучвани и затова не се препоръчва употребата на ленватиниб при тези пациенти (вж. точка 4.8).
Пациенти в старческа възраст
Не е необходима корекция на началната доза въз основа на възрастта. Има ограничени данни за употребата при пациенти на възраст ≥75 години (вж. точка 4.8).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ленватиниб при деца на възраст от 2 до <18 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Ленватиниб не трябва да се използва при деца под 2-годишна възраст поради съображения за безопасност, установени в проучвания при животни (вж. точка 5.3).
Етнически произход
Не е необходима корекция на началната доза въз основа на расата (вж. точка 5.2). Наличните към момента данни са описани в точка 4.8.
Телесно тегло под 60 kg
Не са необходими корекции на началната доза въз основа на телесното тегло. Има ограничени данни за лечението с ленватиниб в комбинация с еверолимус при пациенти с телесно тегло под 60 kg с БКК (вж. точка 4.8).
Функционален статус
Пациенти с функционален статус по ECOG (Източна кооперативна група по онкология, Eastern Cooperative Oncology Group) 2 или по-висок са изключени от проучването 205 при БКК (вж. точка 5.1). Пациенти с ФСК (функционален статус по Karnofsky) <70 са изключени от проучване 307 (CLEAR). При тези пациенти не е правена оценка на съотношението полза/риск.
Начин на приложение
Ленватиниб е за перорално приложение. Капсулите трябва да се приемат приблизително по едно и също време всеки ден със или без храна (вж. точка 5.2). Обгрижващите лица не трябва да отварят капсулата, за да се избегне многократна експозиция на съдържанието на капсулата.
Капсулите ленватиниб могат да се гълтат цели с вода или да се прилагат като суспензия, приготвена чрез диспергиране на цялата(лите) капсула(и) във вода, ябълков сок или мляко. Суспензията може да се прилага перорално или чрез сонда за хранене. Ако се прилага чрез сонда за хранене, тогава суспензията трябва да се приготви с вода (вж. точка 6.6 за приготвяне и приложение на суспензията).
Ако не се използва веднага след приготвянето, суспензията ленватиниб може да се съхранява в покрит контейнер в хладилник при 2 ºC до 8 ºC за максимум 24 часа. След изваждане от хладилника суспензията трябва да се разклати за около 30 секунди преди употреба. Ако не се приложи в рамките на 24 часа, суспензията трябва да се изхвърли.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Кърмене (вж. точка 4.6)
Хипертония
При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава за хипертония, настъпваща обикновено рано в хода на лечението (вж. точка 4.8). Кръвното налягане (КН) трябва да бъде добре контролирано преди лечение с ленватиниб и ако е известно, че пациентите са хипертоници, те трябва да бъдат на стабилна доза антихипертензивна терапия за най-малко една седмица преди лечението с ленватиниб. Съобщава се за сериозни усложнения, свързани с лошо контролиране на хипертонията, включително аортна дисекация. Ранното откриване и ефективното лечение на хипертонията са важни за свеждане до минимум на необходимостта от прекъсване и понижаване на дозата ленватиниб. Приложение на антихипертензивни средства трябва да се започне веднага, щом се потвърди повишено КН. КН трябва да се проследява след 1 седмица лечение с ленватиниб, после на всеки 2 седмици през първите 2 месеца, а след това ежемесечно. Изборът на антихипертензивно лечение трябва да бъде индивидуализиран спрямо клиничните обстоятелства при пациента и да следва стандартната медицинска практика. При пациенти, които преди това са били нормотензивни, трябва да се започне монотерапия с един от класовете антихипертензивни средства, когато се констатира повишено КН. При пациентите, които вече са на антихипертензивен лекарствен продукт, дозата на прилаганото средство може да бъде повишена, ако е уместно, или трябва да се добави едно или повече средства от друг клас антихипертензивни лекарства. Когато е необходимо, хипертонията трябва да се лекува както е препоръчано в Таблица 3.
Таблица 3 Препоръчително лечение на хипертонията
| Ниво на кръвното налягане (КН) | Препоръчително действие |
| Систолно КН ≥140 mmHg до <160 mmHg или диастолно КН ≥90 mmHg до <100 mmHg | Да се продължи ленватиниб и да се започне антихипертензивна терапия, ако все още не се приема.ИЛИДа се продължи ленватиниб и да се повиши дозата на текущата антихипертензивна терапия или да се започне допълнителна антихипертензивна терапия. |
| Систолно КН ≥160 mmHg или диастолно КН ≥100 mmHg,независимо от оптималната антихипертензивна терапия | |
| Животозастрашаващи последствия(малигнена хипертония, неврологичен дефицит или хипертонична криза) | Показана е спешна интервенция. Да се спре ленватиниб и да се започне подходящо медикаментозно лечение. |
-
Да се спре временно ленватиниб.
-
Когато систолното КН ≤150 mmHg, диастолното КН ≤95 mmHg и пациентът е бил на стабилна доза антихипертензивна терапия за поне 48 часа, да се започне отново ленватиниб с понижена доза (вж. точка 4.2).
Аневризми и артериални дисекации
Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на лечение с ленватиниб трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция, докато приемат ленватиниб и в продължение на един месец след спиране на лечението (вж. точка 4.6). Понастоящем не е известно дали ленватиниб увеличава риска от тромбоемболични събития, когато е комбиниран с перорални контрацептиви.
Протеинурия
При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава за протеинурия, обикновено настъпваща рано в хода на лечението (вж. точка 4.8). Белтъкът в урината трябва да се проследява редовно. Ако чрез лентовия тест се открие протеинурия ≥2+, може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2). При пациенти, използващи ленватиниб, се съобщават случаи на нефрозен синдром. Ленватиниб трябва да се спре в случай на нефрозен синдром.
Бъбречна недостатъчност и увреждане
При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават случаи на бъбречно увреждане и бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8). Определеният основен рисков фактор е дехидратацията и/или хиповолемията поради стомашно-чревна токсичност. Стомашно-чревната токсичност трябва да се лекува активно, за да се понижи рискът от развитие на бъбречно увреждане или бъбречна недостатъчност. Трябва да се подхожда предпазливо при пациенти, получаващи средства, които действат върху ренин-ангиотензин алдостероновата система, като се има предвид потенциално по-високия риск от остра бъбречна недостатъчност при лечение с комбинацията. Може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).
Ако пациентите имат тежко бъбречно увреждане, началната доза ленватиниб трябва да бъде коригирана (вж. точки 4.2 и 5.2).
Сърдечна дисфункция
При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават сърдечна недостатъчност (<1%) и намалена левокамерна фракция на изтласкване (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват за клинични симптоми или признаци на сърдечна декомпенсация, тъй като може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).
Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/Синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS)
При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава PRES, известен също като RPLS (<1%; вж. точка 4.8). PRES е неврологично заболяване, което може да се прояви като главоболие, гърчове, летаргия, обърканост, променена психична функция, слепота и други зрителни или неврологични нарушения. Възможно е наличие на лека до тежка хипертония. Необходимо е магнитно-резонансно изследване, за да се потвърди диагнозата на PRES. Трябва да се вземат подходящи мерки за контрол на кръвното налягане (вж. точка 4.4, Хипертония).
При пациентите с признаци или симптоми на PRES може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).
Хепатотоксичност
Най-често съобщаваните, свързани с черния дроб, нежелани реакции при пациенти, лекувани с ленватиниб, включват повишение на аланин аминотрансферазата, повишение на аспартат аминотрансферазата и повишение на билирубина в кръвта. При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават чернодробна недостатъчност и остър хепатит (<1%; вж. точка 4.8). Случаите на чернодробна недостатъчност обикновено се съобщават при пациенти с прогресиращи чернодробни метастази. Чернодробните функционални показатели трябва да се проследяват преди започване на лечението, после на всеки 2 седмици през първите 2 месеца и след това ежемесечно по време на лечението. В случай на хепатотоксичност може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).
Ако пациентите имат тежко чернодробно увреждане, началната доза ленватиниб трябва да се коригира (вж. точки 4.2 и 5.2).
Артериална тромбоемболия
При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават случаи на артериална тромбоемболия (мозъчносъдов инцидент, транзиторна исхемична атака и миокарден инфаркт (вж. точка 4.8). Ленватиниб не е проучван при пациенти, които са имали артериална тромбоемболия в рамките на предходните 6 месеца и затова трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти. Решението за лечение трябва да се вземе въз основа на оценката на съотношението полза/риск за отделния пациент. Ленватиниб трябва да се спре след артериално тромботично събитие.
Хеморагия
Сериозно, свързано с тумор кървене, включително хеморагични събития с летален изход, възникват при клиничните изпитвания и се съобщават от постмаркетинговия опит (вж.
точка 4.8). При постмаркетинговото наблюдение сериозни и летални хеморагии от каротидната артерия се срещат по-често при пациенти с анапластичен тироиден карцином (АТК), отколкото при ДТК или други видове тумори. Степента на туморна инвазия/инфилтрация в главни кръвоносни съдове (напр. каротидната артерия) трябва да се има предвид поради потенциалния риск от тежка хеморагия, свързан със свиването/некрозата на тумора след терапията с ленватиниб. Някои случаи на кървене възникват вторично при свиване на тумора и образуване на фистула, напр. трахео-езофагеални фистули. Случаи на летална вътречерепна хеморагия се съобщават при някои пациенти със или без мозъчни метастази. Съобщава се и за кървене на места, различни от мозъка (напр. в трахеята, в корема, в белите дробове).
В случай на кървене може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2, Таблица 2).
Стомашно-чревна перфорация и образуване на фистула
При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават случаи на стомашно-чревна перфорация или фистули (вж. точка 4.8). В повечето случаи стомашно-чревната перфорация и фистулите настъпват при пациенти с рискови фактори като предхождаща хирургична намеса или лъчетерапия. В случай на стомашно-чревна перфорация или фистула може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2).
Фистула, различна от стомашно-чревна
Пациентите могат да са с повишен риск от развитие на фистули, когато се лекуват с ленватиниб. Случаи на образуване или уголемяване на фистули, които засягат други части на тялото, различни от стомаха или червата, се наблюдават в клиничните изпитвания и от постмаркетинговия опит (напр. фистули на трахеята, трахео-езофагеални фистули, на хранопровода, кожни фистули и фистули на женския генитален тракт). В допълнение се
съобщава за пневмоторакс със и без ясно доказателство за бронхоплеврална фистула. В някои случаи се съобщава за развитие на фистула и пневмоторакс във връзка с туморна регресия или некроза. Предхождащи хирургична намеса и лъчелечение може да бъдат допринасящи рискови фактори. Белодробните метастази могат също да увеличат риска от пневмоторакс. Ленватиниб не трябва да се започва при пациенти с фистула, за да се избегне влошаване, и ленватиниб трябва да се прекрати окончателно при пациенти със засягане на хранопровода или трахео-бронхиалния тракт и при всякаква фистула степен 4 (вж. точка 4.2). Има ограничена информация за прилагането на прекъсване или намаляване на дозата при лечението на други събития, но в някои случаи се наблюдава влошаване и трябва да се подхожда предпазливо.
Като други средства от същия клас, ленватиниб може да повлияе негативно процеса на заздравяване на рани.
Удължаване на QT интервала
При пациентите, лекувани с ленватиниб, се съобщава по-висока честота на удължаване на QT/QTc интервала, отколкото при пациентите, лекувани с плацебо (вж. точка 4.8).
Електрокардиограмите трябва да се проследяват при всички пациенти със специално внимание към онези със синдром на вроден удължен QT интервал, застойна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и тези, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, включително антиаритмични средства клас Ia и III. Ленватиниб трябва временно да се спре, в случай че се развие удължаване на QT интервала по-голямо от 500 ms. Ленватиниб трябва да се поднови при понижена доза, когато удължаването на QTc отшуми до < 480 ms или до изходното ниво.
Електролитните нарушения като хипокалиемия, хипокалциемия или хипомагнезиемия увеличават риска от удължаване на QT интервала, следователно електролитните нарушения трябва да се проследяват и коригират при всички пациенти преди започване на лечението. По време на лечението трябва да се помисли за периодично проследяване на ЕКГ и електролитите (магнезий, калий и калций). Нивата на калций в кръвта трябва да се наблюдават най-малко всеки месец и, когато е необходимо, трябва да се набавя калций по време на лечението с ленватиниб. Приложението на ленватиниб трябва да бъде прекъснато или дозата да се коригира според нуждите в зависимост от тежестта, наличието на изменения в ЕКГ и персистирането на хипокалиемията.
Нарушение на супресията на тиреостимулиращия хормон/Тиреоидна дисфункция
При пациентите, лекувани с ленватиниб, се съобщава хипотиреоидизъм (вж. точка 4.8). Тиреоидната функция трябва да се наблюдава преди започване на лечението и периодично през цялото лечение с ленватиниб. Хипотиреоидизмът трябва да се лекува в съответствие със стандартната медицинска практика, за да се запази еутиреоидно състояние.
Ленватиниб нарушава екзогенната супресия на щитовидната жлеза (вж. точка 4.8). Нивата на тиреостимулиращия хормон (TSH) трябва да се проследяват редовно и приложението на тиреоиден хормон трябва да се коригира, за да се достигнат подходящите нива на TSH според терапевтичната цел за пациента.
Диария
При пациенти, лекувани с ленватиниб, често се съобщава за диария, обикновено възникваща рано в хода на лечение (вж. точка 4.8). Трябва да се приложи незабавно медикаментозно лечение на диарията, за да се предотврати дехидратация. Ленватиниб трябва да се спре в случай на персистиране на диария степен 4 въпреки медикаментозното лечение.
Усложнения при заздравяване на рани
Не са провеждани официални проучвания за ефекта на ленватиниб върху заздравяването на рани. При пациенти, получаващи ленватиниб, се съобщава за нарушено заздравяване на рани.
Трябва да се обмисли временно прекъсване на приема на ленватиниб при пациенти, които са подложени на големи хирургични операции. Клиничният опит относно времето за възобновяване на приема на ленватиниб след голяма хирургична операция е ограничен. Затова решението за възобновяване на приема на ленватиниб след голяма хирургична операция трябва да се основава на клиничната преценка за това дали раната зараства достатъчно добре.
Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)
Получени са съобщения за случаи на ОНЧ при пациенти, лекувани с ленватиниб. Някои случаи са съобщени при пациенти с предходно или съпътстващо лечение за потискане на костната резорбция и/или лечение с други инхибитори на ангиогенезата, напр. бевацизумаб, TKI, mTOR инхибитори. Трябва да се обръща особено внимание, когато ленватиниб се използва едновременно със или след лечение за потискане на костната резорбция и/или лечение с други инхибитори на ангиогенезата.
Инвазивните дентални процедури са идентифициран рисков фактор. Преди лечение с ленватиниб трябва да се обмислят дентален преглед и подходящи превантивни дентални процедури. При пациенти, които са получавали преди или получават интравенозни бифосфонати, инвазивните дентални процедури трябва да се избягват, ако е възможно (вж. точка 4.8).
Тумор-лизис синдром (ТЛС)
Ленватиниб може да причини ТЛС, който може да доведе до смърт. Рисковите фактори за ТЛС включват, но не се ограничават до висок туморен товар, наличие на бъбречно увреждане и дехидратация. Тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно и да се лекуват съобразно клиничните показания, като трябва да се обмисли профилактична хидратация.
Специални популации
Има ограничени данни за пациенти с етнически произход, различен от европеиден или азиатски, и при пациенти на възраст ≥75 години. Ленватиниб трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти, като се има предвид намалената поносимост към ленватиниб при пациенти от азиатски произход и болни в старческа възраст (вж. точка 4.8).
Липсват данни за употребата на ленватиниб непосредствено след сорафениб или други противоракови лекарства и може да съществува потенциален риск за допълнителна токсичност, ако няма подходящ период на очистване между леченията. Минималният период на очистване при клиничните проучвания е 4 седмици.
Ефект на други лекарствени продукти върху ленватиниб
Химиотерапевтични средства
Едновременното приложение на ленватиниб, карбоплатин и паклитаксел няма значимо въздействие върху фармакокинетиката на което и да е от тези 3 вещества. Също така при пациенти с БКК фармакокинетиката на ленватиниб не се е повлияла значително от съпътстващо приложение на еверолимус.
Ефект на ленватиниб върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A4
Клинично проучване за лекарствени взаимодействия (ЛВ) при пациенти с ракови заболявания показва, че плазмените концентрации на мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4 и P-gp)
не се променят в присъствието на ленватиниб. Също така при пациенти с БКК фармакокинетиката на еверолимус не се е повлияла значително от съпътстващо приложение на ленватиниб. Следователно не се очаква да има значими лекарствени взаимодействия между ленватиниб и други субстрати на CYP3A4/P-gp.
Перорални контрацептиви
Понастоящем не е известно дали ленватиниб може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви, затова жените, използващи перорални хормонални контрацептиви, трябва да добавят и бариерен метод (вж. точка 4.6).
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жените
Жени с детероден потенциал трябва да избягват забременяване и да използват високо ефективна контрацепция по време на лечението с ленватиниб и най-малко един месец след завършване на лечението. Понастоящем не е известно дали ленватиниб може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви, затова жените, използващи перорални хормонални контрацептиви, трябва да добавят и бариерен метод.
Бременност
Липсват данни от употребата на ленватиниб при бременни жени. Ленватиниб е ембриотоксичен и тератогенен, когато е прилаган на плъхове и зайци (вж. точка 5.3).
Ленватиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не е категорично необходимо, и то след внимателно обмисляне на нуждите на майката и риска за плода.
Кърмене
Не е известно дали ленватиниб се екскретира в кърмата. Ленватиниб и неговите метаболити се екскретират в млякото при плъхове (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за новородените или кърмачетата и затова ленватиниб е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Ефекти при хората не са известни. Наблюдавана е обаче тестикуларна и овариална токсичност при плъхове, кучета и маймуни (вж. точка 5.3).
Ленватиниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради нежелани ефекти като умора и замаяност. Пациентите, които почувстват тези симптоми, трябва да бъдат предпазливи, когато шофират или работят с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на ленватиниб се основава на сборни данни от 497 пациенти с БКК, лекувани с ленватиниб в комбинация с пембролизумаб, включително проучване 307 (CLEAR); сборни данни от 623 пациенти с БКК, лекувани с ленватиниб в комбинация с еверолимус: 458 пациенти с ДТК и 496 пациенти с ХЦК, лекувани с ленватиниб като монотерапия.
Ленватиниб в комбинация с пембролизумаб при БКК
Профилът на безопасност на ленватиниб в комбинация с пембролизумаб се основава на данни от 497 пациенти с БКК. Най-често съобщаваните нежелани реакции (възникващи при ≥30% от пациентите) са диария (61,8%), хипертония (51,5%), умора (47,1%), хипотиреоидизъм (45,1%),
намален апетит (42,1%), гадене (39,6%), стоматит (36,6%), протеинурия (33,0%), дисфония
(32,8%) и артралгия (32,4%).
Най-честите тежки (степен ≥3) нежелани реакции (≥5%) са хипертония (26,2%), повишена липаза (12,9%), диария (9,5%), протеинурия (8,0%), повишена амилаза (7,6%), намалено тегло
(7,2%) и умора (5,2%).
Спирането на ленватиниб, пембролизумаб или и двете поради нежелана реакция е настъпило при 33,4% от пациентите; 23,7% ленватиниб и 12,9% и двете лекарства. Най-честите нежелани реакции (≥1%), водещи до прекратяване на ленватиниб, пембролизумаб или и двете, са инфаркт на миокарда (2,4%), диария (2,0%), протеинурия (1,8%) и обрив (1,4%). Нежеланите реакции, които най-често водят до прекратяване на ленватиниб (≥1%), са инфаркт на миокарда (2,2%), протеинурия (1,8%) и диария (1,0%).
Прекъсване на приложението на ленватиниб, пембролизумаб или и двете поради нежелана реакция са настъпили при 80,1% от пациентите; ленватиниб е прекъснат при 75,3% и двете лекарства при 38,6% от пациентите. Дозата на ленватиниб е намалена при 68,4% от пациентите. Най-честите нежелани реакции (≥5%), водещи до намаляване на дозата или прекъсване на ленватиниб, са диария (25,6%), хипертония (16,1%), протеинурия (13,7%), умора (13,1%), намален апетит (10,9%), синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (ППЕ) (10,7%), гадене (9,7%), астения (6,6%), стоматит (6,2%), повишена липаза (5,6%) и повръщане (5,6%).
Ленватиниб в комбинация с еверолимус при БКК
Профилът на безопасност на ленватиниб в комбинация с еверолимус се основава на данни от 623 пациенти
Най-често съобщаваните нежелани реакции (настъпващи при ≥30% от пациентите), са диария (69,0%), умора (41,9%), хипертония (41,7%), понижен апетит (41,6%), стоматит (40,6%), гадене
(38,8%), протеинурия (34,2%), повръщане (32,7%) и загуба на тегло (31,3%).
Най-честите тежки (степен ≥3) нежелани реакции (≥5%) са хипертония (19,3%), диария (13,8%), протеинурия (8,8%), умора (7,1%), понижен апетит (6,3%) и загуба на тегло (5,8%).
Прекратяване на ленватиниб, еверолимус или и двете лекарства поради нежелана реакция настъпва при 27,0% от пациентите; 21,7% ленватиниб и 18,7% и двете лекарства. Най-честите нежелани реакции (≥1%), водещи до прекратяване на ленватиниб, еверолимус или и двете лекарства, са протеинурия (2,7%), диария (1,0%) и понижен апетит (1,0%). Нежеланата реакция, която най-често води до прекратяване на ленватиниб (≥1%), е протеинурия (2,1%).
Прекъсване на приема на ленватиниб, еверолимус или и двете лекарства поради нежелана реакция се наблюдава при 82,2% от пациентите; при пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, ленватиниб е прекъснат при 74,3%, а двете лекарства – при 71,9% от пациентите. Най-честите нежелани реакции (≥5%), водещи до намаляване на дозата или прекъсване на приема на ленватиниб, са диария (30,4%), умора (15,3%), протеинурия (14,7%), понижен апетит (13,4%), стоматит (13,2%), гадене (10,9%), повръщане (10,2%), хипертония (9,2%), астения (7,9%), понижен брой на тромбоцитите (5,7%) и загуба на тегло (5,1%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания и съобщени от постмаркетинговата употреба на ленватиниб, са изброени в Таблица 4. Нежеланите реакции, за
които е известно, че настъпват при ленватиниб или компонентите на комбинираната терапия, приложени самостоятелно, може да настъпят по време на лечение с тези лекарствени продукти в комбинация дори ако тези реакции не са съобщени при клинични проучвания с комбинирана терапия.
За допълнителна информация за безопасност, когато ленватиниб се прилага в комбинация, направете справка с КХП на съответните компоненти на комбинираната терапия.
Честотите се дефинират като:
-
Много чести (≥1/10)
-
Чести (≥1/100 до <1/10)
-
Нечести (≥1/1000 до <1/100)
-
Редки (≥1/10 000 до <1/1000)
-
Много редки (<1/10 000)
-
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
За всяка категория по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на тяхната сериозност.
Таблица 4 Нежелани реакции, съобщавани при пациентите, лекувани с ленватиниб
| Системо-органен клас (MedDRAтерминология) | Ленватиниб монотерапия | Комбинация с еверолимус | Комбинация с пембролизумаб |
| Инфекции и инфестации | |||
| Много чести | Инфекция на пикочните пътища | ||
| Чести | Инфекция на пикочните пътища | Инфекция на пикочните пътища | |
| Нечести | Перинеален абсцес | Перинеален абсцес | Перинеален абсцес |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Много чести | Тромбоцитопения‡ Лимфопения‡ Левкопения‡ Неутропения‡ | Тромбоцитопения‡ Лимфопения‡ Левкопения‡ Неутропения‡ | Тромбоцитопения‡ Лимфопения‡ Левкопения‡ Неутропения‡ |
| Нечести | Инфаркт на далака | ||
| Нарушения на ендокринната система | |||
| Много чести | Хипотиреоидизъм* Повишен тиреостимулиращ хормон в кръвта*,‡ | Хипотиреоидизъм* Повишен тиреостимулиращ хормон в кръвта*,‡ | Хипотиреоидизъм* Повишен тиреостимулиращ хормон в кръвта*,‡ |
| Чести | Надбъбречна недостатъчност | ||
| Нечести | Надбъбречна недостатъчност | Надбъбречна недостатъчност | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Много чести | Хипокалциемия*,‡ Хипокалиемия‡ Хипомагнезиемия‡ Хиперхолестеролемия‡ Понижаване на теглотоПонижен апетит | Хипокалциемия‡ Хипокалиемия‡ Хипомагнезиемия‡ Хиперхолестеролемия *,‡ Понижаване на теглото Понижен апетит | Хипокалциемия‡ Хипокалиемия‡ Хипомагнезиемия‡ Хиперхолестеролемия *,‡ Понижаване на теглото Понижен апетит |
| Чести | Дехидратация | Дехидратация | Дехидратация |
| Редки | Тумор-лизис синдром† | Тумор-лизис синдром† | Тумор-лизис синдром† |
| Психични нарушения | |||
| Системо-органен клас (MedDRAтерминология) | Ленватиниб монотерапия | Комбинация с еверолимус | Комбинация с пембролизумаб |
| Много чести | Безсъние | Безсъние | Безсъние |
| Нарушения на нервната система | |||
| Много чести | ЗамайванеГлавоболие Дисгеузия | Главоболие Дисгеузия | ЗамаяностГлавоболие Дисгеузия |
| Чести | Мозъчно-съдов инцидент† | Замаяност | |
| Нечести | Синдром на постериорна обратима енцефалопатия Монопареза Транзиторна исхемична атака | Мозъчно-съдов инцидент†Транзиторна исхемична атака | Мозъчно-съдов инцидент Синдром на постериорна обратима енцефалопатия Транзиторна исхемична атака |
| Сърдечни нарушения | |||
| Чести | Миокарден инфарктa,† Сърдечна недостатъчност Удължен QT интервал на електрокардиограмата Понижена фракция наизтласкване | Миокарден инфарктa,† Сърдечна недостатъчност† Удължен QT интервал на електрокардиограмата | Миокарден инфарктa Удължен QT интервал на електрокардиограмата |
| Нечести | Понижена фракция на изтласкване | Сърдечна недостатъчност† Понижена фракция на изтласкване | |
| Съдови нарушения | |||
| Много чести | Хеморагияб, *,† Хипертонияв,* Хипотония | Хеморагияб, *,†Хипертонияв,* | Хеморагияб, *,†Хипертонияв,* |
| Чести | Хипотония | Хипотония | |
| С неизвестна честота | Аневризми и артериални дисекации | Аневризми и артериални дисекации | Аневризми и артериални дисекации |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Много чести | Дисфония | Дисфония | Дисфония |
| Чести | Белодробен емболизъм† | Белодробен емболизъм Пневмоторакс | Белодробен емболизъм |
| Нечести | Пневмоторакс | Пневмоторакс | |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Много чести | Диария*Стомашно-чревни и коремни болкиг ПовръщанеГаденеВъзпаление на устатае Болка в устатажЗапек Диспепсия Сухота в устатаПовишена липаза‡ Повишена амилаза‡ | Диария*Стомашно-чревни и коремни болкиг ПовръщанеГаденеВъзпаление на устатае Болка в устатажЗапек ДиспепсияПовишена липаза‡ Повишена амилаза‡ | Диария*Стомашно-чревни и коремни болкиг ПовръщанеГаденеВъзпаление на устатае Болка в устатажЗапек Диспепсия Сухота в устатаПовишена липаза‡ Повишена амилаза‡ |
| Системо-органен клас (MedDRAтерминология) | Ленватиниб монотерапия | Комбинация с еверолимус | Комбинация с пембролизумаб |
| Чести | Анална фистула Флатуленция Стомашно-чревна перфорация | Сухота в устата Флатуленция Стомашно-чревна перфорация | Панкреатитж Колит Флатуленция Стомашно-чревна перфорация |
| Нечести | Панкреатитж Колит | ПанкреатитжАнална фистула Колит | Анална фистула |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Много чести | Повишен билирубин в кръвта*,‡ Хипоалбуминемия*,‡ Повишена аланин аминотрасфераза*,‡ Повишена аспартат аминотрасфераза*,‡ Повишена алкална фосфатаза в кръвта‡ Повишена гама-глутамилтрансфераза‡ | Хипоалбуминемия*,‡ Повишена аланин-аминотрансфераза‡ Повишена аспартат-аминотрансфераза‡ Повишена алкална фосфатаза в кръвта‡ | Повишен билирубин в кръвта ‡ Хипоалбуминемия‡ Повишена аланин-аминотрансфераза‡ Повишена аспартат-аминотрансфераза‡ Повишена алкална фосфатаза в кръвта‡ |
| Чести | Чернодробна недостатъчностз,† Чернодробна енцефалопатияи,† Холецистит Абнормна чернодробна функция | ХолециститАбнормна чернодробна функцияПовишена гама-глутамилтрансфераза Повишен билирубин в кръвта*,‡ | ХолециститАбнормна чернодробна функцияПовишена гама-глутамилтрансфераза |
| Нечести | Хепатоцелуларно увреждане/хепатитй | Чернодробна недостатъчностз,† Чернодробна енцефалопатияи | Чернодробна недостатъчностз,,† Чернодробна енцефалопатияиХепатоцелуларно увреждане/хепатитй |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Много чести | Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия ОбривАлопеция | Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия Обрив | Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия Обрив |
| Чести | Хиперкератоза | Алопеция | Хиперкератоза Алопеция |
| Нечести | Хиперкератоза | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Много чести | Болка в гърба Артралгия МиалгияБолка в крайниците Мускулно-скелетна болка | Болка в гърба Артралгия | Болка в гърба Артралгия МиалгияБолка в крайниците Мускулно-скелетна болка |
| Чести | МиалгияБолка в крайник Мускуло-скелетна болка | ||
| Нечести | Остеонекроза на челюстта | Остеонекроза на челюстта | |
| Системо-органен клас (MedDRAтерминология) | Ленватиниб монотерапия | Комбинация с еверолимус | Комбинация с пембролизумаб |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |||
| Много чести | Протеинурия* Повишен креатинин в кръвта‡ | Протеинурия* Повишен креатинин в кръвта‡ | Протеинурия* Повишен креатинин в кръвта‡ |
| Чести | Бъбречна недостатъчностк, *,† Бъбречно увреждане* Повишен креатинин в кръвта | Бъбречна недостатъчностк, *,† Бъбречно увреждане* Повишен креатинин в кръвта | Бъбречна недостатъчностk, * Повишен креатинин в кръвта |
| Нечести | Нефротичен синдром | Нефротичен синдром Бъбречно увреждане* | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Много чести | Умора АстенияПериферен оток | Умора АстенияПериферен оток | Умора АстенияПериферен оток |
| Чести | Отпадналост | Отпадналост | Отпадналост |
| Нечести | Нарушено зарастване | Нарушено зарастване Фистула, различна от стомашно-чревнал | Нарушено зарастване Фистула, различна от стомашно-чревнал |
| С неизвестна честота | Фистула, различна от стомашно-чревнал | ||
§: Честотата на нежеланите реакции, представени в Таблица 4, може да не се дължи изцяло на ленватиниб, а може да има принос на подлежащите заболявания или други лекарствени продукти, използвани в комбинация.
*: Вижте точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции за допълнително охарактеризиране.
†: Включва случаи с летален изход.
‡: Честота, базирана на лабораторни данни. Следните термини са комбинирани:
a: Миокарден инфаркт включва миокарден инфаркт и остър миокарден инфаркт. б: Включва всички термини за хеморагия:
Термините за хеморагия, която е настъпила при 5 или повече пациенти с БКК при ленватиниб плюс пембролизумаб са: епистаксис, хематурия, контузия, кървене от венците, ректална хеморагия, хемоптиза, екхимози и хематохезия.
в: Хипертония включва: хипертония, хипертонична криза, повишено диастолно кръвно налягане, ортостатична хипертония и повишено кръвно налягане.
г: Стомашно-чревна и коремна болка включват: коремен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, болезненост на корема, епигастрален дискомфорт и стомашно-чревна болка.
д: Възпалението на устата включва: афтозен стоматит, афтозна язва, гингивална ерозия, гингивална язва, образуване на мехури по лигавицата на устната кухина, стоматит, глосит, язви в устата и възпаление на лигавицата.
е: Болка в устата включва: болка в устата, глосодиния, гингивална болка, орофарингеален дискомфорт, орофарингеална болка и дискомфорт на езика.
ж: Панкреатит включва: панкреатит и остър панкреатит.
з: Чернодробна недостатъчност включва: чернодробна недостатъчност, остра чернодробна недостатъчност и хронична чернодробна недостатъчност.
и: Чернодробна енцефалопатия включва: чернодробна енцефалопатия, чернодробна кома, метаболитна енцефалопатия и енцефалопатия.
й: Хепатоцелуларно увреждане и хепатит включват: лекарство-индуцирано чернодробно увреждане, чернодробна стеатоза и холестатично чернодробно увреждане.
к: Бъбречна недостатъчност включва: остра преренална недостатъчност, бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, остро бъбречно увреждане и бъбречна тубулна некроза.
л: Фистула, различна от стомашно-чревна, включва случаи на фистула, възникваща извън стомаха и червата, като например на трахеята, трахео-езофагеална фистула, на хранопровода, кожна фистула и фистула на женския генитален тракт.
Описание на подбрани нежелани реакции
Хипертония (вж. точка 4.4)
В CLEAR (вж. точка 5.1) хипертония се съобщава при 56,3% от пациентите в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, и 42,6% от пациентите в групата, лекувана със сунитиниб. Честотата на хипертония, коригирана спрямо експозицията, е била 0,65 епизода на пациентогодина в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, и 0,73 епизода на пациентогодина в групата, лекувана със сунитиниб. Средното време до началото при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, е 0,7 месеца. Реакции степен 3 или по-висока са настъпили при 28,7% от групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, в сравнение с 19,4% от групата, лекувана със сунитиниб. При 16,8% от пациентите с хипертония са извършени промени на дозата ленватиниб (9,1% прекъсване на приложението и 11,9% намаляване на дозата). При 0,9% от пациентите хипертонията е довела до окончателно прекратяване на лечението с ленватиниб.
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, хипертония се съобщава при 42,5% от пациентите (честотата на хипертония степен 3 или степен 4 е 19,7%). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 9,8% от пациентите с хипертония са с корекции на дозата ленватиниб (5,3% понижаване на дозата и 6,2% прекъсване на приема) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 0,9% от пациентите.
Медианата на времето до появата на събития на хипертония при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 0,5 месеца.
Протеинурия (вж. точка 4.4)
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, протеинурия се съобщава при 34,8% от пациентите (9,0% степен ≥3). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 15,1% от пациентите с протеинурия са с корекции на дозата ленватиниб (9,6% понижаване на дозата и 9,8% прекъсване на приема) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 2,1% от пациентите. Медианата на времето до появата на събития на протеинурия при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус,
е 1,4 месеца.
Бъбречна недостатъчност и увреждане (вж. точка 4.4)
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, 1,3% от пациентите развиват бъбречна недостатъчност (0,6% степен ≥3) и 5,3% развиват остро бъбречно увреждане (2,7% степен ≥3). Бъбречни събития се съобщават при 17,2% от пациентите (4,3% степен ≥3). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 5,5% от пациентите с бъбречни събития са с корекции на дозата ленватиниб (2,3% понижаване на дозата и 4,0% прекъсване на приема) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 1,9% от пациентите. Медианата на времето до появата на бъбречни събития при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 3,5 месеца.
Сърдечна дисфункция (вж. точка 4.4)
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, сърдечна дисфункция се съобщава при 3,5% от пациентите (1,8% степен ≥3). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 0,9% от пациентите със сърдечна дисфункция са с корекции на дозата ленватиниб (0,4% понижаване на дозата и 0,8% прекъсване на приема) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 0,6% от пациентите. Медианата на времето до появата на събития на сърдечна дисфункция при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 3,6 месеца.
Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/Синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS) (вж. точка 4.4)
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, е наблюдавано 1 събитие на 1 PRES (степен 2), възникнало след 1,3 месеца лечение, за което не са били необходими корекции на дозата или прекратяване на приема.
Хепатотоксичност (вж. точка 4.4)
При CLEAR (вж. точка 5.1) най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с черния дроб, в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, са повишаване на нивата на чернодробните ензими, включително повишаване на аланин аминотрансферазата (11,9%), аспартат аминотрансферазата (11,1%) и кръвния билирубин (4,0%). Подобни събития се наблюдават в групата, лекувана със сунитиниб, съответно при 10,3%, 10,9% и 4,4%. Средното време до началото на чернодробните събития е 3,0 месеца (всяка степен) в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, и 0,7 месеца в групата, лекувана със сунитиниб. Честотата на хепатоксичните събития, коригирана спрямо експозицията, е 0,39 епизода на пациентогодина в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, и 0,46 епизода на пациентогодина в групата, лекувана със сунитиниб. Чернодробни реакции степен 3 се наблюдават при 9,9% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, и 5,3% от пациентите, лекувани със сунитиниб. Свързаните с черния дроб реакции са довели до прекъсване на приложението и намаляване на дозата ленватиниб съответно при 8,5% и 4,3% от пациентите и до окончателно прекъсване на ленватиниб при 1,1% от пациентите.
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с черния дроб, са повишени нива на чернодробните ензими, включително повишена аланин аминотрансфераза (11,9%), аспартат аминотрансфераза (11,4%) и повишена гама-глутамилтрансфераза (2,7%). Свързани с черния дроб реакции степен 3 възникват при 6,1% от пациентите лекувани с ленватиниб плюс еверолимус. При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 6,0% от пациентите с хепатотоксичност са с корекции на дозата ленватиниб (2,8% понижаване на дозата и 4,2% прекъсване на приема) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 0,9% от пациентите. Медианата на времето до появата на реакции, свързани с черния дроб, при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 1,8 месеца.
Артериална тромбоемболия (вж. точка 4.4)
В CLEAR (вж. точка 5.1) 5,4% от пациентите в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, съобщават за артериални тромбоемболични събития (от които 3,7% са били степен ≥3) в сравнение с 2,1% от пациентите в групата, лекувана със сунитиниб (от които 0,6% са били степен ≥3). Никое от събитията не е било летално. Коригираната спрямо експозицията честота на епизодите на артериални тромбоемболични събития е била 0,04 епизода на пациентогодина в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, и 0,02 епизода на пациентогодина в групата, лекувана със сунитиниб. Най-често съобщаваното артериално тромбоемболично събитие в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, е бил миокарден инфаркт (3,4%). Един случай на миокарден инфаркт (0,3%) е настъпил в групата, лекувана със сунитиниб. Средното време до началото на артериалните тромбоемболични събития е 10,4 месеца в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб.
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, сърдечни тромбоемболични събития се съобщават при 2,7% от пациентите (2,2% степен ≥3). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 0,6% от пациентите с артериални тромбоемболични събития са с корекции на дозата ленватиниб (0,6% прекъсване на приема) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 1,5% от пациентите. Най-често съобщаваните артериални тромбоемболични събития в групата, лекувана с ленватиниб плюс еверолимус, е инфаркт на миокарда (1,3%). Медианата на времето до появата на артериални
тромбоемболични събития при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 6,8 месеца.
Хеморагия (вж. точка 4.4)
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, събития на хеморагия се съобщават при 28,6% от пациентите (3,2% степен ≥3). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 4,9% от пациентите с хеморагични събития са с корекции на дозата ленватиниб (4,2% понижаване на дозата и 0,8% прекъсване на приема) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 0,6% от пациентите. Най-често съобщаваните хеморагични събития в групата, лекувана с ленватиниб плюс еверолимус, са епистаксис (19,4%) и хематурия (4,2%). Медианата на времето до появата на събития на хеморагия при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 1,9 месеца.
Хипокалциемия (вж. точка 4.4, Удължаване на QT интервала)
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, хипокалциемия се съобщава при 4,8% от пациентите (1,1% степен ≥3). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 0,8% от пациентите с хипокалциемия са с корекции на дозата ленватиниб (0,6% прекъсване на приема и 0,4% понижаване на дозата) и това не води до окончателно прекратяване на лечението при никой от пациентите. Медианата на времето до появата на събития на хипокалциемия при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 2,9 месеца.
Стомашно-чревна перфорация и образуване на фистула (вж. точка 4.4)
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, събития на СЧ перфорация се съобщават при 3,7% от пациентите (2,9% степен ≥3). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 2,1% от пациентите със събития на СЧ перфорация са с корекции на дозата ленватиниб (1,5% прекъсване на приема и 0,6% понижаване на дозата) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 1,1% от пациентите. Медианата на времето до появата на събития на СЧ перфорация при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 3,6 месеца.
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, събития на развиване на фистула се съобщават при 1,0% от пациентите (0,5% степен ≥3). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 0,8% от пациентите със събития на СЧ перфорация са с корекции на дозата ленватиниб (0,8% прекъсване на приема) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 0,4% от пациентите. Медианата на времето до появата на събития на образуване на фистула при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 3,7 месеца.
Фистули, различни от стомашно-чревни (вж. точка 4.4)
Употребата на ленватиниб се свързва със случаи на фистули, включително реакции, водещи до смърт. Съобщения за фистули, които засягат други части на тялото, различни от стомаха или червата, се наблюдават при различни показания. Реакции се съобщават в различни времеви точки на лечението, вариращи от две седмици до повече от 1 година след започване на ленватиниб, с медиана на латентност около 3 месеца.
Удължаване на QT интервала (вж. точка 4.4)
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, повишаване на QTcF интервала над 60 ms се съобщава при 9,8% от пациентите в групата, лекувана с ленватиниб плюс еверолимус. Честотата на QTc интервал над 500 ms е 3,3% в групата, лекувана с ленватиниб плюс еверолимус. Медианата на времето до появата на събития на удължаване на QT интервала при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 3,0 месеца.
Повишение на тиреостимулиращия хормон в кръвта/хипотиреоидизъм (вж. точка 4.4)
При CLEAR (вж. точка 5.1) хипотиреоидизъм се наблюдава при 47,2% от пациентите в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, и 26,5% от пациентите в групата, лекувана със сунитиниб. Честотата на хипотиреоидизъм, коригирана спрямо експозицията, е 0,39 епизода на пациентогодина в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, и 0,33 епизода на пациентогодина в групата, лекувана със сунитиниб. Като цяло повечето случаи на хипотиреоидизъм в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, са степен 1 или 2.
Хипотиреоидизъм степен 3 е докладван при 1,4% от пациентите в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, спрямо нито един в групата, лекувана със сунитиниб. На изходно ниво 90% от пациентите в групата, лекувана с ленватиниб плюс пембролизумаб, и 93,1% от пациентите в групата, лекувана със сунитиниб, са имали изходни нива на TSH ≤ горната граница на нормата. Повишения на TSH > горната граница на нормата са били наблюдавани след изходното ниво при 85,0% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, спрямо 65,6% от пациентите, лекувани със сунитиниб. При пациенти, лекувани с ленватиниб плюс пембролизумаб, събитията с хипотиреоидизъм са довели до промяна на дозата на ленватиниб (намаляване или прекъсване) при 2,6% от пациентите и прекратяване на ленватиниб при 1 пациент.
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, хипотиреоидизъм се съобщава при 24,1% от пациентите. Като цяло по-голямата част от събитията на хипотиреоидизъм са степен 1 или 2. Хипотиреоидизъм степен 3 се съобщава при 0,3% от пациентите.лекувани с ленватиниб плюс еверолимус. Медианата на времето до появата на събития на хипотиреоидизъм при пациенти, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус, е 2,7 месеца. На изходното ниво 83,0% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус,са с нива на TSH ≤ горната граница на нормата. Повишения на TSH > горната
граница на нормата се наблюдават след изходното ниво при 71,3% от пациентите, лекувани с ленватиниб плюс еверолимус. При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, събитията на хипотиреоидизъм водят до корекции на дозата ленватиниб (0,4% понижаване на дозата и 0,9% прекъсване на приема) при 1,3% от пациентите. Не се съобщава за прекратяване.
Диария (вж. точка 4.4)
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, диария се съобщава при 69,0% от пациентите (13,8% степен ≥3). При пациентите, при които са събрани данни за корекции на отделните лекарства, 30,4% от пациентите са с корекции на дозата ленватиниб (17,7% прекъсване на приема и 19,6% понижаване на дозата) и това води до окончателно прекратяване на лечението при 0,6% от пациентите.
Педиатрична популация
В педиатричните проучвания 216 и 231 (вж. точка 5.1) общият профил на безопасност на ленватиниб като самостоятелно средство или в комбинация с еверолимус е в съответствие с профила, наблюдаван при възрастни, лекувани с ленватиниб.
В проучване 216 пневмоторакс се съобщава при 3 пациенти (4,7%) със сарком на Ewing, рабдомиосарком (РМС) и тумор на Wilms; всичките 3 пациенти са с белодробни метастази на изходното ниво. В проучване 231 пневмоторакс се съобщава при 8 пациенти (6,3%) с вретеновидно-клетъчен сарком, недиференциран сарком, РМС, злокачествен тумор на обвивката на периферните нерви, синовиален сарком, вретеновидно-клетъчен карцином и злокачествен фибромиксоиден осифициращ тумор; всичките 8 пациенти са с белодробни метастази или първично заболяване в стената на гръдния кош или плевралната кухина на изходното ниво. В проучване 216 никой от пациентите не прекратява лечението по проучването поради пневмоторакс; в проучване 231 един пациент прекратява лечението по проучването поради пневмоторакс (за допълнителна педиатрична информация вижте също точка 4.8 на КХП на Lenvima).
Във фаза 1 (в кохортата за установяване на комбинираната доза) на проучване 216 най-често (≥ 40%) съобщаваните нежелани лекарствени реакции са хипертония, хипотиреоидизъм, хипертриглицеридемия, коремна болка и диария; а във фаза 2 (в кохортата за разширяване на комбинацията) най-често съобщаваните (≥ 35%) нежелани лекарствени реакции са
хипертриглицеридемия, протеинурия, диария, понижен брой на лимфоцитите, понижен брой на белите кръвни клетки, повишен холестерол в кръвта, умора и понижен брой на тромбоцитите.
В проучване 231 най-често съобщаваните (≥ 15%) нежелани лекарствени реакции са хипотиреоидизъм, хипертония, протеинурия, понижен апетит, диария и понижен брой на тромбоцитите.
Други специални популации
Старческа възраст
При CLEAR пациентите в старческа възраст (≥75 години) са имали по-висока (≥10% разлика) честота на протеинурия от по-младите пациентите (<65 години).
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, пациенти в старческа възраст (≥75 години) са с по-висока честота (≥10% разлика) на понижаване на броя на тромбоцитите, загуба на тегло, протеинурия, отколкото по-млади пациенти (<65 години).
Пол
При CLEAR мъжете са имали по-висока (≥10% разлика) честота на диария в сравнение с жените.
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, при жени се наблюдава по-висока честота (≥10% разлика), отколкото при мъже на гадене, повръщане, астения и хипертония.
Етнически произход
При CLEAR пациентите от азиатски произход са имали по-висока (≥10% разлика) честота на синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, протеинурия и хипотиреоидизъм (включително повишен тиреоиден хормон) в сравнение с пациенти от европеидната раса, докато пациентите от европеидна раса са имали по-висока честота на умора, гадене, артралгия, повръщане и астения.
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, при пациентите от азиатски произход са с по-висока честота (≥10% разлика), отколкото тези от европеиден произход на хипотиреоидизъм, стоматит, понижен брой на тромбоцитите, протеинурия, дисфония, PPE и хипертония, докато пациентите от европеиден произход са с по-висока честота на гадене, астения, умора и хиперхолестеролемия.
Хипертония на изходно ниво
При CLEAR пациентите с хипертония на изходно ниво са имали по-висока честота на протеинурия от пациентите без хипертония на изходно ниво.
Диабет на изходно ниво
В сборната БКК популация, лекувана с ленватиниб и еверолимус, пациентите с диабет на изходното ниво са с по-висока честота (≥10% разлика) на протеинурия, отколкото пациентите, които нямат диабет на изходното ниво.
Чернодробно увреждане
Има ограничени данни за пациентите с чернодробно увреждане при БКК.
Бъбречно увреждане
При пациентите с RCC, лекувани с ленватиниб и еверолимус, пациентите с бъбречно увреждане на изходното ниво са с по-висока честота на тромбоцитопения или понижен брой на тромбоцитите в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция.
Пациенти с телесно тегло <60 kg
При пациентите с RCC, лекувани с ленватиниб и еверолимус, тези с ниско телесно тегло (<60 kg) са с по-висока честота (≥10% разлика) на понижен брой на тромбоцитите и хипертония.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високите клинично проучени дози ленватиниб са 32 mg и 40 mg дневно. При клиничните изпитвания са допускани и случайни лекарствени грешки, водещи до единични дози от 40 до 48 mg. Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при тези дози са хипертония, гадене, диария, умора, стоматит, протеинурия, главоболие и обостряне на PPE. Има също и съобщения за предозиране на ленватиниб при еднократно приложение от 6 до 10 пъти препоръчителната дневна доза. Тези случаи се асоциират с нежелани реакции, съответстващи на известния профил на безопасност на ленватиниб (т.е. бъбречна и сърдечна недостатъчност) или не възникват нежелани реакции.
Няма специален антидот при предозиране на ленватиниб. При съмнение за предозиране ленватиниб трябва временно да се спре и да се окажат подходящи поддържащи грижи според нуждите.
Фармакологични свойства - Kisplyx 4 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EX08
Механизъм на действие
Ленватиниб е инхибитор на рецепторните тирозинкинази (РТК), който селективно инхибира киназната активност на рецепторите на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4), както и на останалите проангиогенни и свързани с онкогенни пътища РТК, включително рецепторите на фибробластния растежен фактор (FGF) – FGFR1, 2, 3 и 4 и рецептора на тромбоцитния растежен фактор (PDGF) – PDGFRα, KIT и RET. При туморни модели при сингенни мишки ленватиниб намалява свързаните с тумора макрофаги, увеличава активираните цитотоксични Т-клетки и демонстрира по-голямо
антитуморно действие в комбинация с анти-PD-1 моноклонално антитяло в сравнение с всяко едно от двете лечения самостоятелно.
Комбинацията на ленватиниб и еверолимус показва повишена антиангиогенна и антитуморна активност, както се доказва от понижената пролиферация на човешки ендотелни клетки, образуването на съдове и VEGF сигнализирането in vitro и туморния обем при миши ксенографтски модели на бъбречноклетъчен карцином при хора, по-голяма, отколкото при всяко от веществата поотделно.
Въпреки че механизмът на действие (МД) при хипертония не е проучван пряко с ленватиниб, се предполага, че той е медииран от инхибирането на VEGFR2 в съдовите ендотелни клетки. По подобен начин, въпреки че МД при протеинурия не е проучван пряко, се предполага, че е медииран чрез низходяща регулация на VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитите на гломерула.
Механизмът на действие при хипотиреоидизъм не е напълно изяснен.
Механизмът на действие при влошаване на хиперхолестеролемията с комбинацията на ленватиниб и еверолимус не е проучван пряко и не е изяснен напълно.
Въпреки че механизмът на действие при влошаване на диарията с комбинацията на ленватиниб и еверолимус не е проучван пряко, се смята, че е медииран от нарушението на чревната функция, свързано с механизма на действие на отделните средства – инхибиране на VEGF/VEGFR и c-KIT от ленватиниб съчетано с инхибиране на mTOR/NHE3 от еверолимус.
Клинична ефикасност и безопасност
Лечение от първа линия при пациенти с БКК (в комбинация с пембролизумаб)
Ефикасността на ленватиниб в комбинация с пембролизумаб е изследвана в проучване 307 (CLEAR), многоцентрово, отворено, рандомизирано проучване, което включва 1069 пациенти с напреднал БКК с ясноклетъчен компонент, включително други хистологични характеристики, като саркоматоидни и папиларни, в условията на лечение от първа линия. Пациентите са включени независимо от статуса на PD-L1 експресия на тумора. Пациенти с активно автоимунно заболяване или заболяване, което изисква имуносупресия, са неподходящи.
Рандомизацията е стратифицирана по географски регион (Северна Америка и Западна Европа спрямо „Останалия свят“) и прогностична група съгласно Мемориал Слоун Кетъринг Онкологичен център (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) (с ниска степен на риск, с интермедиерен риск, с висока степен на риск).
Пациентите са рандомизирани на ленватиниб 20 mg перорално веднъж дневно в комбинация с 200 mg пембролизумаб интравенозно на всеки 3 седмици (n=355) или ленватиниб 18 mg перорално веднъж дневно в комбинация с еверолимус 5 mg перорално веднъж дневно (n=357) или сунитиниб 50 mg перорално веднъж дневно в продължение на 4 седмици, след което се прекратява лечението за 2 седмици (n = 357). Всички пациенти от рамото с ленватиниб плюс пембролизумаб са започнали лечението с ленватиниб 20 mg перорално веднъж дневно.
Средното време до намаляване на първата доза за ленватиниб е 1,9 месеца. Средната дневна доза за ленватиниб е 14 mg. Лечението продължава до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването, както е определено от изследователя и потвърдено от Независима комисия за преглед на данните (IRC), като се използват критериите за оценка на отговора при солидни тумори, версия 1.1 (RECIST 1.1). Прилагането на ленватиниб с пембролизумаб е разрешено и след прогресия на заболяването, определена по RECIST, ако пациентът е клинично стабилен и според изследователя има клинична полза. Пембролизумаб е продължен максимум 24 месеца; лечението с ленватиниб обаче може да продължи повече от 24 месеца. Оценката на туморния статус се извършва на изходно ниво и след това на всеки 8 седмици.
Проучваната популация (355 пациенти в рамото на ленватиниб с пембролизумаб и 357 в рамото на сунитиниб) е била: средна възраст 62 години (диапазон: 29 до 88 години); 41% на възраст
65 или повече години, 74% мъже; 75% европеидна раса, 21% азиатци, 1% чернокожи и 2%
други раси; 17% и 83% от пациентите са имали изходен KPS съответно от 70 до 80 и 90 до 100; разпределението на пациентите по IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium, Международен консорциум за база данни относно метастатичен БКК) рисковите категории са 33% нисък риск, 56% интермедиерен риск и 10% висок риск, а прогностичните групи на MSKCC са 27% с нисък риск, 64% с интермедиерен риск и 9% с висок риск. Метастатично заболяване е налице при 99% от пациентите, а локално напреднало заболяване – при 1%.
Обичайната локализация на метастази при пациентите са белите дробове (69%), лимфните възли (46%) и костите (26%).
Първичният измерител на резултата за ефикасност е преживяемостта без прогресия (ПБП) въз основа на RECIST 1.1 според IRC. Основните вторични измерители на резултата за ефикасност включват обща преживяемост (ОП) и честота на обективен отговор (ЧОО). Ленватиниб в комбинация с пембролизумаб демонстрира статистически значими подобрения в ПБП, ОП и ЧОО в сравнение със сунитиниб в предварително зададения междинен анализ (окончателен анализ за ПБП). Медианата на ПБП за ленватиниб в комбинация с пембролизумаб е била
23,9 месеца (95% CI: 20,8, 27,7) в сравнение с 9,2 месеца (95% CI: 6,0, 11,0) за сунитиниб с HR
0,39 (95% CI: 0,32, 0,49; P-стойност < 0,0001). За ОП HR е била 0,66 (95% CI: 0,49, 0,88; P-
стойност 0,0049) с медиана на проследяване на ОП 26,5 месеца и медиана на продължителност на лечението с ленватиниб плюс пембролизумаб 17,0 месеца. ЧОО за ленватиниб в комбинация с пембролизумаб е била 71% (95% CI: 66, 76) спрямо 36% (95% CI: 31, 41) P-стойност < 0,0001 за сунитиниб. Резултатите за ефикасност за ПБП, ОП и ЧОО в посочения в протокола окончателен анализ (медиана на времето на проследяване 49,4 месеца) са обобщени в
Таблица 5,Фигура 1 и Фигура 2. Резултатите за ПБП са консистентни в предварително определените подгрупи, MSKCC прогностични групи и статуса на PD-L1 експресия на тумора. Резултатите за ефикасност по MSKCC прогностична група са обобщени в Таблица 6.
Окончателният анализ на ОП не е коригиран, за да вземе предвид последващи терапии, като 195/357 (54,6) пациенти в рамото със сунитиниб и 56/355 (15,8) пациенти в рамото с ленватиниб плюс пембролизумаб са приемали последваща анти-PD-1/PD-L1 терапия.
Таблица 5 Резултати за ефикасност при бъбречноклетъчен карцином според IRC в CLEAR
| ленватиниб 20 mg с пембролизумаб 200 mg N=355 | сунитиниб 50 mg N=357 | |
| Преживяемост без прогресия (ПБП)* | ||
| Брой случаи, n (%) | 207 (58%) | 214 (60%) |
| Медиана на ПБП в месеци (95% ДИ)a | 23,9 (20,8, 27,7) | 9,2 (6,0, 11,0) |
| Коефициент на риск (95% ДИ)б,в | 0,47 (0,38, 0,57) | |
| p-стойноств | <0,0001 | |
| Обща преживяемост (ОП) | ||
| Брой смъртни случаи, n (%) | 149 (42%) | 159 (45%) |
| Медиана на ОП в месеци (95% ДИ)a | 53,7 (48,7, НИ) | 54,3 (40,9, НИ) |
| Коефициент на риск (95% CI)b,c | 0,79 (0,63, 0,99) | |
| p-стойноств | 0,0424 | |
| Честота на обективния отговор (потвърден) | ||
| Честота на обективен отговор, n (%) | 253 (71,3%) | 131 (36,7%) |
| (95% ДИ) | (66,6, 76,0) | (31,7, 41,7) |
| Брой пълни отговори (ОП), n (%) | 65 (18,3%) | 17 (4,8%) |
| Брой частични отговори (ЧО), n (%) | 188 (53,0%) | 114 (32%) |
| p-стойностг | <0,0001 | |
| ленватиниб 20 mg с пембролизумаб 200 mg N=355 | сунитиниб 50 mg N=357 | |
| Продължителност на отговораа | ||
| Медиана в месеци (обхват) | 26,7 (1,64+, 55,92+) | 14,7 (1,64+, 54,08+) |
| Оценките на тумора се основават на критериите RECIST 1.1; включени са само потвърдени отговори за ЧОО. Дата на заключване на данните (ДЗД) = 31 юли 2022 г.ДИ = доверителен интервал, НИ = не може да бъде изчислено* Първичният анализ на ПБП включва цензуриране за ново противотуморно лечение. Резултатите за ПБП със и без цензуриране за ново противотуморно лечение са консистентни.сунитиниб, (съотношение на вероятностите: 3,84 (95% ДИ: 2,81, 5,26), P-стойност <0,0001). | ||
-
Квартилите са изчислени по метода на Kaplan Meier.
-
Коефициентът на риск се основава на модел на Cox за пропорционалност на риска, включващ групата на лечение като фактор; методът на Efron е използван за връзките.
-
Стратифициран по географски регион (Регион 1: Западна Европа и Северна Америка, Регион 2: Останалият свят) и MSKCC прогностични групи (с ниска степен на риск, с интермедиерен риск и с висока степен на риск) в IxRS. Номинална двустранна P-стойност, базирана на стратифициран логаритмичен рангов тест.
-
Номинална двустранна P-стойност въз основа на стратифицирания тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). При по-ранния предварително определен окончателен анализ на ЧОО (медиана на време на проследяване 17,3 месеца) е постигнато статистически значимо превъзходство за ЧОО, сравняващо ленватиниб плюс пембролизумаб със
Медиана Процент на Процент на HR (месеци) ПБП на ПБП на (95% ДИ) (95% ДИ) 24 месеца 36 месеца
Ленватиниб+ Пембролизумаб 23,9 (20,8, 27,7) 49% 37% 0,47
Сунитиниб 9,2 (6,0, 11,0) 23% 18% (0,38, 0,57)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Време (месеци) Брой участници в риск:Ленватиниб+ 355
Пембролизумаб
Сунитиниб
357
Преживяемост без прогресияФигура 1 Криви на преживяемостта без прогресия по Kaplan-Meier в CLEAR*
| 276 | 213 | 161 | 128 | 99 | 81 | 49 | 25 | 4 | 0 |
| 145 | 85 | 59 | 41 | 30 | 23 | 12 | 7 | 1 | 0 |
ДЗД: 31 юли 2022 г.
*На базата на актуализиран анализ на ПБП, извършен по времето на посочения в протокола окончателен анализ на ОП.
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1Медиана Процент ОП (месеци) на
(95% ДИ) 24 месеца
53,7 (48,7, NE) 80%
54,3 (40,9, NE) 70%
Процент ОП на
36 месеца
66%
60%
HR (95% ДИ)
0Ленватиниб+ Пембролизумаб Сунитиниб
0,79
(0,63, 0,99)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Време (месеци) Брой участници в риск:Ленватиниб+ 355
Пембролизумаб Сунитиниб 357
Вероятност за преживяемостФигура 2 Криви на общата преживяемост по Kaplan-Meier в CLEAR*
| 338 | 313 | 296 | 269 | 245 | 216 | 158 | 177 | 34 | 5 | 0 |
| 308 | 264 | 242 | 226 | 208 | 188 | 145 | 108 | 33 | 3 | 0 |
НИ = не може да бъде изчислено ДЗД: 31 юли 2022 г.
*На базата на посочения в протокола финален анализ на ОП
Проучването CLEAR няма мощност да оцени ефикасността при отделните подгрупи. Таблица 6 обобщава измерителите за ефикасност по MSKCC прогностична група на базата на финалния анализ на ОП при медиана на проследяването 49,4 месеца.
Таблица 6 Резултати за ефикасност в CLEAR по MSKCC прогностична група
| ленватиниб + пембролизумаб (N=355) | сунитиниб (N=357) | ленватиниб + пембролизумаб спр. сунитиниб | |||
| Брой пациенти | Брой събития | Брой пациенти | Брой събития | ||
| Преживяемост без прогресия (ПБП) според IRCa | ПБН КР (95% ДИ) | ||||
| Благоприятна | 96 | 56 | 97 | 65 | 0,46 (0,32, 0,67) |
| Междинна | 227 | 129 | 228 | 130 | 0,51 (0,40, 0,65) |
| Лоша | 32 | 22 | 32 | 19 | 0,18 (0,08, 0,42) |
| ленватиниб + пембролизумаб (N=355) | сунитиниб (N=357) | ленватиниб + пембролизумаб спр. сунитиниб | |||
| Брой пациенти | Брой събития | Брой пациенти | Брой събития | ||
| Обща преживяемостa | ОП КР (95% ДИ) | ||||
| Благоприятна | 96 | 27 | 97 | 31 | 0,89 (0,53, 1,50) |
| Междинна | 227 | 104 | 228 | 108 | 0,81 (0,62, 1,06) |
| Лоша | 32 | 18 | 32 | 20 | 0,59 (0,31, 1,12) |
a Медиана на времето на проследяване 49,4 месеца (ДЗД – 31 юли 2022 г.)
Открито проучване фаза 2 с едно рамо
Налични са допълнителни данни от откритото проучване фаза 2 с едно рамо KEYNOTE-B61 на ленватиниб (20 mg веднъж дневно) в комбинация с пембролизумаб (400 mg на всеки 6 седмици) като лечение от първа линия при пациенти с напреднал или метастатичен БКК с неясна клетъчна хистология (n = 158), включително 59% папиларен, 18% хромофобен, 4%
транслокационен, 1% медуларен, 13% некласифициран и 6% друг. ЧОО е 50,6% (95% ДИ (42,6; 58,7), а медианата на продължителността на отговора е 19,5 месеца (95% ДИ 15,3; НД).
Лечение от втора линия при пациенти с БКК (в комбинация с еверолимус)
Проведено е проучване 205, едно многоцентрово, рандомизирано, открито изпитване за определяне на безопасността и ефикасността на ленватиниб, прилаган самостоятелно или в комбинация с еверолимус, при пациенти с нерезектабилен напреднал или метастатичен БКК. Проучването се състои от две части - фаза 1b за определяне на дозата и фаза 2. Частта фаза 1b включва 11 пациенти, които получават комбинацията от 18 mg ленватиниб плюс 5 mg еверолимус. Частта фаза 2 включва общо 153 пациенти с нерезектабилен напреднал или метастатичен БКК след една предхождаща VEGF-таргетна терапия. Общо 62 пациенти получават комбинацията от ленватиниб и еверолимус в препоръчителната доза. При пациентите се изисква, между другото, да имат хистологично потвърждение за преобладаващ светлоклетъчен БКК, рентгенологични доказателства за прогресия на заболяването в съответствие с RECIST 1.1, една предхождаща VEGF-таргетна терапия и функционален статус (PS) по Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 или 1.
Пациентите са рандомизирани в едно от 3 рамена: 18 mg ленватиниб плюс 5 mg еверолимус, 24 mg ленватиниб или 10 mg еверолимус, при съотношение 1:1:1. Пациентите са стратифицирани по ниво на хемоглобина (≤13 g/dl спр. >13 g/dl за мъже и ≤11.5 g/dl спр.
>11.5 g/dl за жени) и коригиран серумен калций (≥10 mg/dl спр. <10 mg/dl). Медианата на средната дневна доза в рамото на комбинацията за пациент е 13,5 mg ленватиниб (75,0% от предвидената доза от 18 mg) и 4,7 mg еверолимус (93,6% от предвидената доза от 5 mg).
Окончателното дозово ниво в рамото на комбинацията е 18 mg за 29% от пациентите, 14 mg за 31% от пациентите, 10 mg за 23% от пациентите, 8 mg за 16% от пациентите и 4 mg за 2% от пациентите.
От всички 153 рандомизирани пациенти 73% са мъже, с медиана на възрастта 61 години, 37% са на 65 или повече години, 7% са на 75 или повече години, а 97% са от европеиден произход. Метастази имат 95% от пациентите, а нерезектабилно авансирало заболяване имат 5%. Всички пациенти имат ECOG PS на изходно ниво или 0 (55%), или 1 (45%) с подобно разпределение в 3-те рамена за лечение. Риск за лоша прогноза според Мемориалния център за борба с рака
„Слоун Кетъринг“ (Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)) се наблюдава при 39% от пациентите в рамото на ленватиниб плюс еверолимус, 44% в рамото на ленватиниб и 38% в рамото на еверолимус. Риск за лоша прогноза според International mRCC Database Consortium (IMDC) се наблюдава при 20% от пациентите в рамото на ленватиниб плюс еверолимус, 23% in в рамото на ленватиниб и 24% в рамото на еверолимус. Медианата на времето от диагнозата до първата доза е 32 месеца в рамото за лечение на ленватиниб плюс еверолимус, 33 месеца в рамото на ленватиниб и 26 месеца в рамото на еверолимус. Всички пациенти са лекувани с
1 предшестващ VEGF-инхибитор; 65% със сунитиниб, 23% с пазопаниб, 4% с тивозаниб, 3% с бевацизумаб и по 2% със сорафениб или акситиниб.
Първичният измерител на резултатите за ефикасност, основан върху оценен от изследователя туморен отговор, е ПБП в рамото на ленватиниб плюс еверолимус спр. рамото на еверолимус и рамото на ленватиниб спр. рамото на еверолимус. Другите измерители на резултатите за ефикасност включват ОП и СОО. Туморните оценки са направени в съответствие с RECIST 1.1.
Рамото на ленватиниб плюс еверолимус показва статистически и клинично значимо подобрение на ПБП в сравнение с рамото на еверолимус (вж. Таблица 7 и Фигура 3). Въз основа на резултатите от един post hoc експлораторен анализ при ограничен брой пациенти във всяка подгрупа се забелязва положителен ефект върху ПБП, независимо коя предшестваща VEGF-таргетна терапия е използвана: сунитиниб (коефициент на риск [КР] = 0,356 [95% ДИ: 0,188, 0,674] или други терапии (КР = 0,350 [95% ДИ: 0,148, 0,828]). Рамото на ленватиниб показва също подобрение на ПБП в сравнение с рамото на еверолимус. Общата преживяемост е по-продължителна в рамото на ленватиниб плюс еверолимус (вж. Таблица 7 и Фигура 4).
Данните от проучването нямат статистическа значимост по отношение на анализа на ОП.
Терапевтичният ефект от комбинацията върху ПБП (преживяемост без прогресия) и СОО (степен на обективния отговор) се подкрепя също и от един post hoc ретроспективен независим заслепен преглед на скенерните изображения. Рамото на ленватиниб плюс еверолимус показва статистически и клинично значимо подобрение на ПБП в сравнение с рамото на еверолимус.
Резултатите за СОО са съвместими с тези от изследователските оценки, 35,3% в рамото на ленватиниб плюс еверолимус, с един пълен отговор и 17 частични отговора; никой пациент не е имал обективен отговор в рамото на еверолимус (P < 0,0001) в полза на рамото на ленватиниб плюс еверолимус.
Таблица 7 Резултати за ефикасност след една предишна VEGF-таргетна терапия в проучване 205 при БКК
| ленватиниб 18 mg +еверолимус 5 mg(N=51) | ленватиниб 24 mg(N=52) | еверолимус 10 mg(N=50) | |
| Преживяемост без прогресия (ПБП)a по оценка на изследователя | |||
| Медиана на ПБП в месеци (95% ДИ) | 14,6 (5,9, 20,1) | 7,4 (5,6, 10,2) | 5,5 (3,5, 7,1) |
| Коефициент на риск (95% ДИ)б ленватиниб + еверолимус спр. еверолимус | 0,40 (0,24, 0,67) | - | - |
| P-стойностленватиниб + еверолимус спр. еверолимус | 0,0005 | - | - |
| Преживяемост без прогресия (ПБП)a според post hoc ретроспективен независим преглед | |||
| Медиана на ПБП в месеци (95% ДИ) | 12,8 (7,4, 17,5) | 9,0 (5,6, 10,2) | 5,6 (3,6, 9,3) |
| Коефициент на риск (95% ДИ)б ленватиниб + еверолимус спр. еверолимус | 0,45 (0,26, 0,79) | - | - |
| P-стойностленватиниб + еверолимус спр. еверолимус | 0,003 | - | - |
| Обща преживяемоств | |||
| Брой смъртни случаи, n (%) | 32 (63) | 34 (65) | 37 (74) |
| Медиана на ОП в месеци (95% ДИ)б | 25,5 (16,4, 32,1) | 19,1 (13,6, 26,2) | 15,4 (11,8, 20,6) |
| Коефициент на риск (95% ДИ)б ленватиниб + еверолимус спр. еверолимус | 0,59 (0,36, 0,97) | - | - |
| ленватиниб 18 mg +еверолимус 5 mg (N=51) | ленватиниб 24 mg(N=52) | еверолимус 10 mg(N=50) | |
| Честота на обективния отговор n (%) по оценка на изследователя | |||
| Пълни отговори | 1 (2) | 0 | 0 |
| Частични отговори | 21 (41) | 14 (27) | 3 (6) |
| Честота на обективния отговор | 22 (43) | 14 (27) | 3 (6) |
| Стабилно заболяване | 21 (41) | 27 (52) | 31 (62) |
| Продължителност на отговора, месеци, медиана (95% ДИ) | 13,0 (3,7, НИ) | 7,5 (3,8, НИ) | 8,5 (7,5, 9,4) |
Оценката на тумора се основава на критериите RECIST 1.1. Крайна дата за събиране на данни = 13 юни 2014 г. Процентите се основават на общия брой пациенти в цялата анализирана популация в съответната група за лечение.
ДИ = доверителен интервал, НИ = неизчислимо
a Точковите оценки се основават на метода на Kaplan-Meier, а 95% ДИ се основават на формулата на Greenwood с използване на log-log трансформация.
б Стратифицираният коефициент на риск се основава на стратифициран регресионен модел на Cox, включително лечението като ковариатен фактор и хемоглобина и коригираният серумен калций като страти. Методът Efron се използва за коригиране за свързани събития.
в Крайна дата за събиране на данни = 31 юли 2015 г.
Медиана (месеци) (95% ДИ) Ленватиниб (18mg) + Еверолимус (5mg) спр. Еверолимус (10mg) КР (95% ДИ): 0,40 (0,24, 0,67) Лог-ранг тест: Р=0,0005 L(18mg) + E(5mg)=Ленватиниб 18mg + Еверолимус 5mg. L(24mg)=Ленватиниб 24 mg: E(10mg)=Еверолимус 10mg Крайна дата за събиране на данни = 13 юни 2014 г. Преживяемост без прогресияФигура 3 Графика на преживяемостта без прогресия по Kaplan-Meier (Оценка на изследователя)
| Ленватиниб (18mg) + Еверолимус (5mg) | 14,6 (5,9, 20,1) |
| Ленватиниб (24mg) | 7,4 (5,6, 10,2) |
| Еверолимус (10mg) | 5,5 (3,5, 7,1 |
| Време (месеци) | ||||||||
| Брой пациенти в риск:L(18mg) + E(5mg) 51 | 41 | 27 | 23 | 16 | 10 | 5 | 1 | 0 |
| L(24mg) 52 | 41 | 29 | 20 | 11 | 6 | 4 | 1 | 0 |
| E(10mg) 50 | 29 | 15 | 11 | 7 | 3 | 1 | 0 | |
Фигура 4: Графика на общата преживяемост по Kaplan-Meier
| Ленватиниб (18mg) + Еверолимус (5mg) | 25,5 (16,4, 32,1) |
| Ленватиниб (24mg) | 19,1 (13,6, 26,2) |
| Еверолимус (10mg) | 15,4 (11,8, 20,6 |
| L(18mg) + E(5mg) | 51 | 48 | 46 | 44 | 37 | 35 | 32 | 30 | 26 | 17 | 11 | 7 | 2 | 0 | 0 |
| L(24mg) | 52 | 50 | 45 | 42 | 37 | 31 | 28 | 23 | 19 | 12 | 7 | 3 | 2 | 1 | 0 |
| E(10mg) | 50 | 46 | 42 | 38 | 30 | 27 | 20 | 17 | 13 | 10 | 9 | 5 | 1 | 0 | 0 |
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отхвърля задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ленватиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на бъбречноклетъчен карцином (БКК) (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията).
Педиатрични проучвания
Ефикасността на ленватиниб е оценена, но не е установена в две открити проучвания (за допълнителна педиатрична информация вижте също точка 5.1 в КХП на Lenvima):
Проучване 216 е многоцентрово, открито проучване фаза 1/2 с едно рамо за определяне на безопасността, поносимостта и антитуморната активност на ленватиниб, приложен в комбинация с еверолимус при педиатрични пациенти (и млади лица на възраст ≤ 21 години) с рецидивирали или рефрактерни солидни злокачествени заболявания, включително тумори на ЦНС. Общо 64 пациенти са включени и лекувани. Във фаза 1 (за установяване на комбинираната доза) 23 пациенти са включени и лекувани: 5 на дозово ниво –1 (ленватиниб 8 mg/m2 и еверолимус 3 mg/m2) и 18 на дозово ниво 1 (ленватиниб 11 mg/m2 и еверолимус
3 mg/m2). Препоръчителната доза (ПД) за комбинацията е ленватиниб 11 mg/m2 и еверолимус 3 mg/m2, приемана перорално веднъж дневно. Във фаза 2 (разширяване на комбинацията)
41 пациенти са включени и лекувани с ПД в следните кохорти: сарком на Ewing (EWS, n = 10), рабдомиосарком (РМС, n = 20) и високостепенна глиома (ВСГ, n = 11). Измерването на резултата за първична ефикасност е честотата на обективен отговор (ЧОО) на седмица 16 при оценимите пациенти въз основа на оценката на изследователя с използване на RECIST v1.1 или RANO (за пациентите с ВСГ). Не са наблюдавани обективни отговори в кохортите на EWS и ВСГ; 2 частични отговора (ЧО) са наблюдавани в кохортата на РМС за ЧОО на седмица 16 от 10% (95% ДИ: 1,2; 31,7).
Проучване 231 е многоцентрово, открито, пакетно (basket) проучване фаза 2 за оценка на антитуморната активност и безопасност на ленватиниб при деца, юноши и млади възрастни на възраст между 2 и ≤ 21 години с рецидивирали или рефрактерни солидни злокачествени заболявания, включително EWS, РМС и ВСГ. Общо 127 пациенти са включени и лекувани с ПД ленватиниб (14 mg/m2) в следните кохорти: EWS (n = 9), РМС (n = 17), ВСГ (n = 8) и други
солидни тумори (n = 9 всеки за дифузна срединна глиома, медулобластома и епендимома; всички други солидни тумори n = 66). Измерването на резултата за първична ефикасност е ЧОО на седмица 16 при оценимите пациенти въз основа на оценката на изследователя с използване на RECIST v1.1 или RANO (за пациентите с ВСГ). Не са наблюдавани обективни отговори при пациентите с ВСГ, дифузна срединна глиома, медулобластома или епендимома. Наблюдавани са два ЧО в кохортите на EWS и РМС за ЧОО на седмица 16 от 22,2% (95% ДИ: 2,8; 60,0) и 11,8% (95% ДИ: 1,5; 36,4). Пет ЧО (при пациенти със синовиален сарком [n = 2], хемангиоендотелиома Капоши-форма [n = 1], нефробластома тумор на Wilms [n = 1] и светлоклетъчен карцином [n = 1]) са наблюдавани при всички други солидни тумори за ЧОО на седмица 16 от 7,7% (95% ДИ: 2,5; 17,0).
Фармакокинетичните параметри на ленватиниб са проучени при здрави възрастни индивиди, възрастни лица с чернодробно увреждане, бъбречно увреждане и солидни тумори.
Абсорбция
Ленватиниб се абсорбира бързо след перорално приложение, като tmax обикновено се наблюдава от 1 до 4 часа след прилагане. Храната не повлиява степента на абсорбция, но забавя скоростта й. Когато се прилага с храна при здрави индивиди, пиковите плазмени концентрации се забавят с 2 часа. Абсолютната бионаличност не е определена при хора, но данни от едно проучване на баланса на масата предполагат, че е от порядъка на 85%.
Разпределение
In vitro свързването на ленватиниб с човешките плазмени протеини е във висока степен и варира от 98% до 99% (0,3 – 30 μg/ml, мезилат). Това свързване е главно с албумина, с незначително свързване с α1-киселия гликопротеин и γ-глобулина. Сходно свързване с плазмените протеини (97% до 99%) без зависимост от концентрациите на ленватиниб (0,2 до 1,2 μg/ml) се наблюдава в плазмата от участници с чернодробно увреждане, с бъбречно увреждане и съответстващи здрави участници.In vitro съотношението на кръвната към плазмената концентрация на ленватиниб варира от 0,589 до 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, мезилат).
Проучванията in vitro показват, че ленватиниб е субстрат за P-gp и BCRP. Ленватиниб демонстрира минимално или липса на инхибиторно действие по отношение на P-gp медиираната и BCRP медиираната транспортна активност. Не се наблюдава също така и индуциране на експресията на P-gp мРНК. Ленватиниб не е субстрат на OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP. При човешки чернодробен цитозол ленватиниб не инхибира активността на алдехид оксидазата.
При пациентите медианата на привидния обем на разпределение (Vz/F) на първата доза варира от 50,5 l до 92 l и общо взето е съответстваща в групите на дози от 3,2 mg до 32 mg.
Аналогичната медиана на привидния обем на разпределение в стационарно състояние (Vz/Fss) също е общо взето съответстваща и варира от 43,2 l до 121 l.
Биотрансформация
In vitro е доказано, че цитохром P450 3A4 е преобладаващата (>80%) изоформа, участваща в P450-медиирания метаболизъм на ленватиниб. In vivo обаче данните показват, че не-P450-медиираните пътища допринасят за значителна част от общия метаболизъм на ленватиниб. Следователно, in vivo индукторите и инхибиторите на CYP 3A4 имат минимален ефект върху експозицията на ленватиниб (вж. точка 4.5).
В човешки чернодробни микрозоми деметилираната форма на ленватиниб (M2) е определена като основния метаболит. M2’ и M3’, които са основните метаболити в човешкия фецес, се образуват съответно от M2 и ленватиниб чрез алдехидоксидазата.
В проби от плазма, взети до 24 часа след приложението, ленватиниб представлява 97% от радиоактивността в плазмените радиохроматограми, докато M2 метаболитът дава допълнителни 2,5%. Въз основа на AUC(0 – inf) ленватиниб отговаря съответно за 60% и 64% от общата радиоактивност в плазмата и кръвта.
Данните от проучване при хора на съотношението на баланса на масата/екскрецията показват, че ленватиниб се метаболизира в значителна степен при хора. Основните установени метаболитни пътища при хора са определени като окисление чрез алдехидоксидазата, деметилиране чрез CYP3A4, конюгиране с глутатион с елиминиране на O-арилната група (хлорфенилова част) и комбинации от тези пътища, последвано от допълнителна биотрансформация (напр. глюкурониране, хидролиза на глутатионовата част, разграждане на цистеиновата част и вътремолекулно прегрупиране на цистеинилглициновите и цистеиновите конюгати с последваща димеризация). Тези in vivo метаболитни пътища съответстват на данните при in vitro проучванията, използващи човешки биоматериали.
In vitro проучвания за транспортери
Моля, вижте точката за разпределението. Елиминиране
Плазмените концентрации се понижават биекспоненциално след Cmax. Средният терминален експоненциален полуживот на ленватиниб е приблизително 28 часа.
След приложението на изотопно маркиран ленватиниб на 6 пациенти със солидни тумори приблизително две трети до една четвърт от изотопния маркер се елиминира съответно във фецеса и урината. M3 метаболитът е основният аналит в екскретите (~17% от дозата), последван от М2’ (~11% от дозата) и М2 (~4,4% от дозата).
Линейност/нелинейност
Пропорционалност на дозата и кумулиране
При пациентите със солидни тумори, получавали единични или многократни дози ленватиниб веднъж дневно, експозицията на ленватиниб (Cmax и AUC) нараства правопропорционално на приложената доза в границите от 3,2 до 32 mg веднъж дневно.
Ленватиниб показва минимално кумулиране в стационарно състояние. Извън тези граници медианата на индекса на кумулиране (Rac) варира от 0,96 (20 mg) до 1,54 (6,4 mg).
Специални популации
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на ленватиниб след единична доза от 10 mg е оценена при 6 участници, всеки от които с леко и умерено тежко чернодробно увреждане (съответно Child-Pugh A и Child-Pugh B). Доза от 5 mg е оценена при 6 участници с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C). Осем здрави, съответстващи по демографски показатели индивиди служат за контроли и получават доза от 10 mg. Медианата на полуживот е сравнима при лицата с леко, умерено тежко и тежко чернодробно увреждане, както и при тези с нормална чернодробна функция, и е в границите от 26 часа до 31 часа. Процентът от дозата ленватиниб, екскретиран с урината, е нисък при всички кохорти (<2,16% за всички кохорти за лечение).
Експозицията на ленватиниб въз основа на коригираната за дозата AUC0-t и данни за AUC0-inf е 119%, 107% и 180% от нормалната стойност за лица със съответно леко, умерено тежко и тежко чернодробно увреждане. Установено е, че свързването с плазмените протеини в плазма на
участници с чернодробно увреждане е подобно на това при съответстващите здрави участници, като не е наблюдавана зависимост от концентрацията. Вижте точка 4.2 за препоръки за дозиране.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на ленватиниб след единична доза от 24 mg е оценена при 6 участници от всяка група с леко, умерено тежко и тежко бъбречно увреждане и сравнена с 8 здрави, съответстващи по демографски показатели индивиди. Лица с терминална бъбречна недостатъчност не са проучвани.
Експозицията на ленватиниб, базирана върху данни за AUC0-inf, е съответно 101%, 90% и 122% от нормалното за лица с леко, умерено тежко и тежко бъбречно увреждане. Установено е, че свързването с плазмените протеини в плазма на участници с бъбречно увреждане е подобно на това при съответстващите здрави участници, като не е наблюдавана зависимост от концентрацията. Вижте точка 4.2 за препоръки за дозиране.
Възраст, пол, тегло, етнически произход
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на пациентите, получаващи до 24 mg ленватиниб веднъж дневно, възрастта, полът, теглото и расата (японци спрямо други, бели спрямо други) нямат никакви значими ефекти върху клирънса (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на педиатрични пациенти на възраст от 2 до 12 години, които включват данни от 3 педиатрични пациенти на възраст от 2 до
< 3 години, 28 педиатрични пациенти на възраст от ≥ 3 до < 6 години и 89 педиатрични пациенти на възраст от 6 до ≤ 12 години в рамките на педиатричната програма за ленватиниб, пероралният клирънс на ленватиниб (CL/F) се повлиява от телесното тегло, но не и от възрастта. Предвижданите нива на експозиция по отношение на площта под кривата в стационарно състояние (AUCss) при педиатрични пациенти, получаващи 14 mg/m2, са сравними с тези при възрастни пациенти, получаващи фиксирана доза 24 mg. В тези проучвания няма явни разлики във фармакокинетиката на активното вещество ленватиниб при деца
(2 – 12 години), юноши и млади възрастни пациенти с изследваните видове тумори, но данните при деца са относително ограничени за достигане на окончателни заключения (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Kisplyx 4 mg
Капсулно съдържимо
Калциев карбонат Манитол Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза
Ниско заместена хидроксипропилцелулоза Талк
Състав на капсулата
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)
Печатно мастило
Шеллак
Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид Пропиленгликол
Да не се съхранява над 25°C.
Да се съхранява в оригиналния блистер, за да се предпази от влага.
Блистери от полиамид/алуминий/PVC/алуминий, съдържащи 10 капсули. Всяка кутия съдържа 30, 60 или 90 твърди капсули.Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Обгрижващите лица не трябва да отварят капсулата, за да се избегне многократна експозиция на съдържанието на капсулата.
Приготвяне и приложение на суспензията:
-
Суспензията може да се приготви с вода, ябълков сок или мляко. Ако се прилага чрез сонда за хранене, тогава суспензията трябва да се приготви с вода.
-
Поставете капсулата(ите), съответстваща(и) на предписаната доза (до 5 капсули) в малък контейнер (вместимост приблизително 20 ml (4 ч.л.) или спринцовка за перорални форми (20 ml); не чупете и не смачквайте капсулите.
-
Добавете 3 ml течност към контейнера или спринцовката за перорални форми. Изчакайте 10 минути, докато капсулата се разпадне, след това разбъркайте или разклатете сместа в продължение на 3 минути, докато капсулите се разпаднат напълно.
-
Ако използвате спринцовка за перорални форми, затворете капачката на спринцовката, отстранете буталото и използвайте втора спринцовка или калибриран капкомер, за да добавите течността в първата спринцовка, след което сложете обратно буталото преди смесване.
-
-
Приложете цялото съдържание на контейнера или спринцовката за перорални форми. Суспензията може да се прилага от контейнера директно в устата или от спринцовката за перорални форми директно в устата, или чрез сонда за хранене.
-
След това добавете допълнителни 2 ml течност към контейнера или спринцовката за перорални форми, като използвате втора спринцовка или капкомер, завъртете или разклатете и приложете. Повторете тази стъпка най-малко два пъти и докато няма видими остатъци, за да сте сигурни, че цялото количество от лекарството е прието.
Забележка: Съвместимостта е потвърдена за полипропиленови спринцовки и за сонди за хранене с диаметър най-малко 5 French (поливинилхлоридна или полиуретанова сонда), с диаметър поне 6 French (силиконова сонда) и диаметър до 16 French за поливинилхлоридни, полиуретанови или силиконови сонди.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.