Vueway 0.5 mmol/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Vueway 0.5 mmol/ml
Този лекарствен продукт е предназначен само за диагностични цели.
Vueway е показан при възрастни и деца на възраст от раждането за ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) с контрастно усилване с цел подобряване на откриването и визуализацията на патологияи с нарушаване на кръвно-мозъчната бариера (КМБ) и/или нарушения в съдовата система на:
-
мозъка, гръбначния стълб и свързаните с тях тъкани на централната нервна система (ЦНС);
-
черния дроб, бъбреците, панкреаса, гърдите, белите дробове, простатата и опорно-двигателната система.
Трябва да се използва само когато диагностичната информация е от съществено значение и не може да се получи с ЯМР без усилване.
Този лекарствен продукт трябва да се прилага само от обучени медицински специалисти с технически опит в извършването на ЯМР с усилване с гадолиний.
Дозировка
Препоръчителната доза Vueway е 0,1 ml/kg телесно тегло (BW) (еквивалентно на 0,05 mmol/kg
BW), за да се осигури диагностично адекватен контраст при всички показания.
Дозата трябва да се изчисли въз основа на телесното тегло на пациента и не трябва да надвишава препоръчителната доза на килограм телесно тегло, описана подробно в тази точка.
В Таблица 1 по-долу е даден обема, който трябва да се приложи според BW.
Таблица 1: Обем Vueway, който трябва да се приложи според BW
| BWкилограми (kg) | Обеммилилитри (ml) | КОЛИЧЕСТВОмилимола (mmol) |
| 10 | 1 | 0,5 |
| 20 | 2 | 1,0 |
| 30 | 3 | 1,5 |
| 40 | 4 | 2,0 |
| 50 | 5 | 2,5 |
| 60 | 6 | 3,0 |
| 70 | 7 | 3,5 |
| 80 | 8 | 4,0 |
| 90 | 9 | 4,5 |
| 100 | 10 | 5,0 |
| 110 | 11 | 5,5 |
| 120 | 12 | 6,0 |
| 130 | 13 | 6,5 |
| 140 | 14 | 7,0 |
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата. Необходимо е повишено внимание при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата за пациенти с каквато и да е степен на бъбречно увреждане. Гадопикленол трябва да се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (гломерулна филтрация (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2) и при пациенти в периоперативния период на чернодробна трансплантация след внимателна оценка на съотношението полза/риск и ако диагностичната информация е от съществено значение и не може да се получи с ЯМР без контрастно усилване (вж. точка 4.4). Ако се налага да се използва гадопикленол, дозата не трябва да надвишава
0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW). Не трябва да се използва повече от една доза при сканиране. Поради липсата на информация за многократно приложение гадопикленол инжекционен разтвор не трябва да се прилага многократно, освен ако интервалът между инжекциите е най-малко 7 дни.
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата за пациенти с чернодробно увреждане. Препоръчва се повишено внимание, особено в случай на периоперативен период на чернодробна трансплантация (вж.
„Бъбречно увреждане“ по-горе).
Педиатрична популация (от раждането)
Препоръчителната и максимална доза Vueway е 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW) за всички показания. Не трябва да се използва повече от една доза при сканиране.
Тъй като при новородени на възраст до 4 седмици и малки деца на възраст до 1 година бъбречната функция е незряла, Vueway трябва да се използва при тези пациенти само след внимателно обмисляне и при доза, която не превишава 0,05 mmol/kg телесно тегло. Поради липсата на информация за многократно приложение Vueway инжекционен разтвор не трябва да се прилага повторно, освен ако интервалът между инжекциите е най-малко 7 дни.
Начин на приложение
Лекарственият продукт е само за интравенозно приложение.
Препоръчителната доза се прилага интравенозно като болус инжекция с приблизително 2 ml/sec, последвана от промиване с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор чрез ръчно инжектиране или чрез електрически инжектор.
Интравенозното приложение на контрастното вещество трябва при възможност да се извършва в легнало положение на пациента. Тъй като опитът показва, че повечето нежелани лекарствени реакции възникват в рамките на минути след прилагане, пациентът трябва да бъде държан под наблюдение по време на и след приложението в продължение на най-малко половин час (вж. точка 4.4).
За указания относно лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Педиатрична популация
При деца трябва да се използва Vueway във флакони със спринцовка за еднократна употреба с обем, адаптиран към количеството за инжектиране, за да има по-добра прецизност по отношение на инжектирания обем.
Получаване на изображения
ЯМР с контрастно усилване може да започне след инжектирането в зависимост от използваните пулсови секвенции и протокола за изследване. Оптимално усилване на сигнала обикновено се наблюдава по време на артериалната фаза и в рамките на период от около 15 минути след инжектиране. Секвенциите, претеглени според времето на лонгитудинална релаксация (T1), са особено подходящи за изследвания с контрастно усилване.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Гадопикленол не трябва да се прилага интратекално. Сериозни, животозастрашаващи и с летален изход случаи, предимно с неврологични реакции (напр. кома, енцефалопатия, гърчове), са съобщавани при интратекално приложение на контрастни вещества на базата на гадолиний.
Трябва да се приложат обичайните предпазни мерки при изследване с ЯМР, като изключване на пациенти с пейсмейкър, феромагнитни съдови клипсове, инфузионни помпи, нервни стимулатори, кохлеарни имплананти или съмнение за наличие на интракорпорални метални чужди тела, особено в окото.
ЯМР изображенията, получени с този лекарствен продукт, трябва да се анализират и интерпретират само от медицински специалисти, обучени в разчитането на на изображения от ядрено-магнитен резонанс с усилване с гадолиний.
Липсват или има ограничени клинични данни за ефективността на гадопикленол за образно изследване на ЦНС при пациенти с възпалителни, инфекциозни, автоимунни или демиелинизиращи заболявания (като множествена склероза), пациенти с остър или хроничен инфаркт или пациенти с интрамедуларни лезии на гръбначния стълб.
Също така липсват или има ограничени клинични данни за ефективността на гадопикленол за образно изследване на тялото при пациенти с възпалителни, инфекциозни и автоимунни заболявания, включително остър/хроничен панкреатит, възпалително заболяване на червата, възпалителни заболявания в областта на главата и шията и ендометриоза.
Потенциал за свръхчувствителност или анафилактични реакции
-
Както и при други контрастни вещества, съдържащи гадолиний, могат да възникнат реакции на свръхчувствителност, включително животозастрашаващи. Реакциите на свръхчувствителност могат да бъдат алергични (описвани като анафилактични реакции, когато са сериозни) или неалергични. Те могат да възникват незабавно (по-малко от
60 минути) след инжектиране или да бъдат забавени (до 7 дни). Анафилактичните реакции настъпват веднага и могат да бъдат фатални. Те не зависят от дозата, могат да настъпят дори след първата доза на продукта и често са непредвидими.
-
По време на изследването е необходимо наблюдение от лекар. Ако възникнат реакции на свръхчувствителност, приложението на контрастното вещество трябва незабавно да се прекрати и ако е необходимо, трябва да се приложи специфична терапия. Поради това трябва да се поддържа венозен достъп по време на цялото изследване. За да може в случай на спешност да се реагира незабавно, е необходимо наличието на подходящи лекарства (напр. епинефрин и антихистамини), ендотрахеална тръба и респиратор.
-
Рискът от реакция на свръхчувствителност може да бъде по-висок при пациенти с анамнеза за предходна реакция към контрастни вещества, съдържащи гадолиний, за бронхиална астма или алергия.
Бъбречно увреждане и нефрогенна системна фиброза (НСФ)
Преди приложение на гадопикленол всички пациенти трябва да бъдат скринирани за бъбречна дисфункция чрез провеждане на лабораторни изследвания.
Съобщава се за случаи на нефрогенна системна фиброза (НСФ), свързана с използването на някои контрастни вещества, съдържащи гадолиний, при пациенти с остро или хронично тежко бъбречно увреждане (гломерулна филтрация (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Пациенти, подложени на чернодробна трансплантация, са изложени на особено висок риск, тъй като честотата на остра бъбречна недостатъчност е висока в тази група. Поради възможната поява на НСФ при употреба на гадопикленол, при пациенти с тежко бъбречно увреждане и при пациенти в периоперативния период на чернодробна трансплантация той трябва да се използва само след внимателна оценка на съотношението полза/риск и ако диагностичната информация е от съществено значение и не може да се получи с ЯМР без контрастно усилване.
Провеждането на хемодиализа скоро след прилагане на гадопикленол може да е от полза за отстраняването на гадопикленол от организма. Няма данни, които да подкрепят започването на хемодиализа за предотвратяване или лечение на НСФ при пациенти, които все още не са подложени на хемодиализа.
Старческа възраст
Тъй като бъбречният клирънс на гадопикленол може да е нарушен при пациенти в старческа възраст, особено важно е пациентите на възраст над 65 години да бъдат изследвани за бъбречна дисфункция. Необходимо е повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Новородени и малки деца
Поради незряла бъбречна функция при новородени на възраст до 4 седмици и малки деца на възраст до 1 година Vueway трябва да се използва при тези пациенти само след внимателно обмисляне.
Липсват клинични данни, изследващи характеристиките на гадопикленол при недоносени новородени.
Гърчове
Както при другите контрастни вещества, съдържащи гадолиний, е необходимо повишено внимание при пациенти с понижен гърчов праг. Цялата апаратура и всички лекарства, необходими за овладяване на гърчове, възникващи по време на ЯМР изследване, трябва да бъдат предварително подготвени за използване.
Екстравазация
Необходимо е повишено внимание по време на приложение, за да се избегне екстравазация. В случай на екстравазация, инжектирането трябва да се спре незабавно. В случай на локални реакции трябва да се извърши оценка и лечение, ако е необходимо.
Сърдечносъдово заболяване
При пациенти с тежко сърдечносъдово заболяване гадопикленол трябва да се прилага само след внимателна оценка на съотношението полза/риск, тъй като към този момент няма налични данни.
Помощни вещества
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 15 ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Съпътстващи лекарствени продукти, които трябва да се вземат предвид
Бета-блокерите, вазоактивните вещества, инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, ангиотензин II рецепторните антагонисти намаляват ефективността на механизмите за сърдечносъдова компенсация при нарушения на кръвното налягане. Лекарят трябва да получи информация преди инжектиране на гадопикленол за съпътстващия прием на тези лекарствени продукти.
Бременност
Данните за употребата на контрастни вещества на базата на гадолиний, включително гадопикленол, при бременни жени са ограничени. Елементът гадолиний може да премине през плацентата. Не е известно дали експозицията на гадолиний е свързана с нежелани ефекти върху фетуса. Проучванията при животни показват преминаване през плацентата в ниска степен и не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Vueway не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква приложение на гадопикленол.
Кърмене
Контрастните вещества, съдържащи гадолиний, се екскретират в кърмата в много малки количества. При клинични дози не се очакват ефекти при кърмачето поради малкото количество, екскретирано в кърмата, и слабата абсорбция от червата. Продължаването или преустановяването на кърменето за период от 24 часа след приложение на Vueway трябва да бъде по преценка на лекаря и майката кърмачка.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват нарушение на фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са болка на мястото на инжектиране, главоболие, гадене, студенина на мястото на инжектиране, умора и диария.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 2 по-долу представя нежелани реакции въз основа на клинични изпитвания, включващи 1 083 участници с експозиция на гадопикленол от 0,05 ml/kg BW (еквивалентно на 0,025 mmol/kg BW) до 0,6 ml/kg BW (еквивалентно на 0,3 mmol/kg BW).
Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу по СОК (системо-органен клас) и по честота според следните указания: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нeчести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000).
Таблица 2: Нежелани лекарствени реакции, съобщени след приложение на гадопикленол
| Системо-органен клас | Честота | |
| Чести | Нечести | |
| Нарушения на имуннатасистема | - | Свръхчувствителност* |
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие | Дисгеузия |
| Стомашно-чревни нарушения | - | Диария, гадене, болка в корема, повръщане |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Реакция на мястото на инжектиране** | Умора, усещане за топлина |
* Включително реакции от бърз тип (алергичен дерматит, еритем, диспнея, дисфония, стягане в гърлото, дразнене в гърлото, парестезия в устата и зачервяване) и реакции от забавен тип(периорбитален едем, подуване, обрив и сърбеж).
** Реакция на мястото на инжектиране включва следните термини: болка на мястото на инжектиране, оток на мястото на инжектиране, студенина на мястото на инжектиране, топлина на мястото на инжектиране, хематом на мястото на инжектиране и еритем на мястото на инжектиране.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Свръхчувствителност
Реакциите от бърз тип включват една или повече реакции, които се проявяват едновременно или последователно, и които са най-често кожни, респираторни и/или съдови реакции. Всяка една от тях може да бъде предупредителен признак за започващ шок и много рядко може да доведе до смърт.
Нефрогенна системна фиброза (НСФ)
Има съобщения за случаи на НСФ с други контрастни вещества, съдържащи гадолиний (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
В две клинични изпитвания общо 80 педиатрични пациенти на възраст 2 и повече години. и 36 педиатрични пациенти на възраст под 2 години получават инжекция гадопикленол в доза 0,1 ml/kg BW (0,05 mmol/kg BW).
Профилът на безопасност на гадопикленол в педиатричната популация не показва никакви конкретни съображения, свързани с безопасността, в сравнение с възрастни.
Като цяло 69 нежелани събития, възникващи по време лечението (TEAE), са наблюдавани по време на и/или след приложение на гадопикленол при 33 пациенти от 116 (28,4%).
От тези TEAE 2 събитияпри 2 пациенти (1,7%), един пациент под 2 години и един на 9 години,се считат за свързани с гадопикленол (еритем и макулопапулозен обрив).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Максималната дневна единична доза, изпитвана при хора, е 0,6 ml/kg BW (еквивалентно на 0,3 mmol/kg BW), което съответства на 6 пъти препоръчителната доза.
Към настоящия момент не са съобщени признаци на интоксикация от предозиране.
Гадопикленол може да бъде отстранен чрез хемодиализа. Липсват обаче данни, че хемодиализата е подходяща за предотвратяване на нефрогенна системна фиброза (НСФ).
Фармакологични свойства - Vueway 0.5 mmol/ml
Фармакотерапевтична група: парамагнитни контрастни вещества, ATC код: V08CA12. Гадопикленол е парамагнитно средство за ядрено-магнитен резонанс (ЯМР).
Механизъм на действие
Ефектът на контрастно усилване се медиира от гадопикленол, който е макроцикличен нейонен комплекс на гадолиний, чиято активна част повишава скоростта на релаксация на водните протони
в близост до него в тялото, водейки до повишаване на интензитета (яркостта) на сигнала на тъканите.
Когато се постави в магнитно поле (пациент в апарат за ЯМР), гадопикленол скъсява T1 и Т2 времената на релаксация в таргетните тъкани. Степента, до която дадено контрастно вещество може да повлияе върху скоростта на релаксация на тъканната вода (1/T1 или 1/T2), се нарича релаксивност (r1 или r2).
Гадопикленол показва висока релаксивност във вода (вж. Таблица 3) поради своята химична структура, тъй като може да обменя две водни молекули, които са свързани с гадолиния, в съответствие с координационно му число, в допълнение към четирите азотни и трите кислородни атома на карбоксилните групи на хелата гадопикленол. Това обяснява защо гадопикленол, прилаган като половината от дозата гадолиний, в сравнение с други неспецифични контрастни вещества, съдържащи гадолиний, може да осигури същото контрастно усилване.
Таблица 3: Релаксивност при 37°C за гадопикленол
| r1 (mmol-1.l.s-1) | r2 (mmol-1.l.s-1) | |||||
| Магнитно поле | 0,47 T | 1,5 T | 3 T | 0,47 T | 1,5 T | 3 T |
| Релаксивност във вода | 12,5 | 12,2 | 11,3 | 14,6 | 15,0 | 13,5 |
| Релаксивност в биологичнасреда | 13,2 | 12,8 | 11,6 | 15,1 | 15,1 | 14,7 |
Клинична ефикасност и безопасност
Две основни проучвания включват възрастни пациенти, подложени на ЯМР с гадопикленол при 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW) и ЯМР с гадобутрол при 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,1 mmol/kg BW). Първото проучване (Проучване GDX-44-010; PICTURE) включва 256 пациенти с известни или силно подозирани лезии в ЦНС с фокални области на нарушение на КМБ (напр. първични и вторични тумори). Най-голямата част от пациентите (72%) са имали мозъчни тумори, 20% са имали метастази в мозъка или в гръбначния стълб, а 8% са имали другa патология.
Другото проучване (Проучване GDX-44-011; PROMISE) включва 304 пациенти с известни или подозирани нарушения или лезии в други части на тялото (8% в главата и шията, 28% в гръдния кош, 35% в корема, 22% в таза и 7% в опорно-двигателната система) въз основа на резултати от предходна процедура за образно изследване като КТ или ЯМР. Най-често срещаната патология са тумори на гърдата (23%) и чернодробни тумори (21%).
Първичната крайна точка е била оценка на визуализацията на лезиите, базирана на 3 съвместни критерия (очертаване на граници, вътрешна морфология и степен на контрастно усилване), извършена от трима независими заслепени специалисти в разчитането на изображения и 4-точкова скала. Средните скорове за всеки от 3-те съвместни критерия за визуализация на лезии е изчислена като сбор от скоровете за до 3 най-представителни лезии, разделена на броя на лезиите.
И двете проучвания са показали:
-
Превъзходство на комбинирания (сдвоен) неусилен ЯМР/контрастно усилен ЯМР с гадопикленол спрямо неусиления ЯМР (предходен) за всичките 3 критерия за визуализация на лезии (p < 0,0001 и за тримата специалисти в разчитането на изображения, сдвоени t-тестове за съвпадащи лезии).
-
Неинфериорност на гадопикленол при 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW) спрямо гадобутрол при 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,1 mmol/kg BW) (p < 0,0001 и за тримата специалисти в разчитането на изображения, сдвоени t-тестове за съвпадащи лезии).
Сборният анализ на първичния резултат за тримата специалисти в разчитането на изображения и за всеки критерий за визуализация на лезии също демонстрира неинфериорност на гадопикленол при 0,05 mmol/kg спрямо гадобутрол при 0,1 mmol/kg и в двете проучвания, както е показано в Таблица 4 по-долу.
Таблица 4: Визуализация на лезии – Разчитане извън центъра за изследване – цялата анализирана група
| n пациенти | средна стойност по LS (SE) | 95% ДИразлика | p-стойност | |||
| Гадопикленол | Гадобутрол | Разлика | ||||
| Проучване GDX-44-010 (PICTURE) | ||||||
| Очертаване на граници | 239 | 3,83 (0,02) | 3,82 (0,02) | 0,01 (0,02) | [-0,02; 0,05] | 0,5025 |
| Вътрешнаморфология | 239 | 3,83 (0,02) | 3,81 (0,02) | 0,02 (0,02) | [-0,01; 0,05] | 0,2006 |
| Степен наконтрастно усилване | 239 | 3,73 (0,03) | 3,68 (0,03) | 0,05 (0,02) | [0,01; 0,09] | 0,0172 |
| Проучване GDX-44-011 (PROMISE) | ||||||
| Очертаване на граници | 273 | 3,60 (0,03) | 3,60 (0,03) | -0,00 (0,02) | [-0,05; 0,04] | 0,8987 |
| Вътрешнаморфология | 273 | 3,75 (0,02) | 3,76 (0,02) | -0,01 (0,02) | [-0,05; 0,03] | 0,6822 |
| Степен наконтрастно усилване | 273 | 3,30 (0,04) | 3,29 (0,04) | 0,01 (0,03) | [-0,05; 0,07] | 0,8546 |
| ДИ: доверителен интервал; LS: метод на най-малките квадрати; SE: стандартна грешка. | ||||||
Вторичните оценени критерии включват количествени оценки (съотношение контраст/шум, съотношение лезия/мозък (фон) и процент на усилване на лезията), диагностично предпочитание като цяло и въздействие върху лечението на пациента.
В Проучване GDX-44-010съотношението лезия/мозък и процентът на усилване на лезията са статистически значимо по-високи с гадопикленол при 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на
0,05 mmol/kg BW) в сравнение с гадобутрол при 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,1 mmol/ kg BW) за тримата специалисти в разчитането на изображения. Съотношението контраст/шум е статистически значимо по-високо за двама специалисти в разчитането на изображенията. В Проучване GDX-44-011процентът на усилване на лезията е значително по-висок за гадопикленол при 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW) в сравнение с гадобутрол при 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,1 mmol/kg BW) и не се наблюдава статистически значима разлика за съотношението лезия/фон.
Показателите за визуализация на лезии (напр. копървични крайни точки и количествени оценки, като съотношение контраст/шум, съотношение лезия/мозък (фон) и процент на усилване на лезията) са оценени при всички лезии, идентифицирани от специалисти в разчитането на изображения, независимо от техния размер, при повече от 86% от пациентите в проучването по отношение на ЦНС и при повече от 81% от пациентите в проучването по отношение на тялото, които не са имали повече от 3 лезии. При останалите пациенти с повече от 3 видими лезии е избрано подмножество от 3-те най-представителни лезии за оценка на копървичните крайни точки. Поради това при тези пациенти допълнителните лезии не са оценявани. Следователно техническата възможност за визуализация на лезии и за двете контрастни вещества не може да се екстраполира за лезиите, които не са избрани.
Във всяко проучване диагностичното предпочитание като цяло е оценено чрез глобално съответстващи двойки (разчитане на изображенията от двата ЯМР, оценени един до друг) от трима
допълнителни заслепени специалисти в разчитането на изображения. Резултатите са обобщени в Таблица 5 по-долу. В Проучване GDX-44-010повечето специалисти в разчитането на изображения са изразили предпочитание към изображения, получени с гадопикленол. В Проучване GDX-44-011повечето специалисти в разчитането на изображения не са изразили диагностично предпочитание между изображения, получени с гадопикленол и с гадобутрол.
Таблица 5: Резултати по диагностични предпочитания като цяло за Проучване GDX-44-010
(ЦНС) и Проучване GDX-44-011 (тяло)
| Разчитащспециалист | N | Предпочетенгадопикленол | Безпредпочитания | Предпочетенгадобутрол | p-стойност* | |
| Проучване GDX-44-010 (ЦНС) | 4 | 241 | 108 (44,8%) | 98 (40,7%) | 35 (14,5%) | < 0,0001 |
| 5 | 241 | 131 (54,4%) | 52 (21,6%) | 58 (24,1%) | < 0,0001 | |
| 6 | 241 | 138 (57,3%) | 56 (23,2%) | 47 (19,5%) | < 0,0001 | |
| Проучване GDX-44-011 (Тяло) | 4 | 276 | 36 (13,0%) | 216 (78,3%) | 24 (8,7%) | 0,1223 |
| 5 | 276 | 40 (14,5%) | 206 (74,6%) | 30 (10,9%) | 0,2346 | |
| 6 | 276 | 33 (12,0%) | 228 (82,6%) | 15 (5,4%) | 0,0079 |
* Рангов тест на Wilcoxon.
За промяна в плана за лечение на пациентите се съобщава след прилагане на гадопикленол при 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW) съответно при 23,3% и 30,1% от пациентите в Проучване GDX-44-010и Проучване GDX-44-011.
Анализът по подгрупи в Проучване GDX-44-010разкрива, че планът за лечение е можело да бъде променен при 64% от 22-мата пациенти, за които изследователят счита, че не могат да бъдат оценени (или степента на глиалния тумор не може да бъде определена) въз основа на ЯМР без усилване, 28% от 81 пациенти с диагноза злокачествено заболяване и около 12% от 111 пациенти с диагноза незлокачествено заболяване.
В Проучване GDX-44-011планът за лечение е можело да бъде променен след ЯМР с гадопикленол при 41% от 22-мата пациенти с диагноза, която не е можело да бъде оценена въз основа на ЯМР без усилване, 32% от 165 пациенти с диагноза злокачествено заболяване и 14% от 64 пациенти с диагноза не-злокачествено заболяване.
Извършено е post hoc разчитане на всички изображения от двете основни проучвания при показания, свързани с ЦНС и тяло, по изцяло заслепен, несдвоен, рандомизиран начин.
Наблюдавано е високо ниво на съответствие на откриваемостта на лезии между гадопикленол при 0,05 mmol/kg и гадобутрол при 0,1 mmol/kg на ниво лезия и ниво пациент. Резултатите са обобщени в Таблица 6 по-долу.
Таблица 6: Съответствие на откриваемостта на лезии между гадопикленол при 0,05 mmol/kg
и гадобутрол при 0,1 mmol/kg
| Пълно съвпадение на ниво лезия* | Пълно съвпадение на ниво пациент* | |
| Проучване GDX-44-010(ЦНС) | 88,0% до 89,8% | 84,3% до 86,0% |
| Проучване GDX-44-011(Тяло) общо | 92,3% до 95,5% | 81,3% до 85,0% |
| Глава и шия | 89,5% до 100% | 70,6% до 94,1% |
| Гръден кош | 88,3% до 93,2% | 69,8% до 73,2% |
| Таз | 91,7% до 100% | 87,5% до 94,6% |
| Коремна област | 94,6% до 95,2% | 84,0% до 87,2% |
| Опорно-двигателна система | 100% | 100% |
*Диапазон на стойности според специалист в разчитането на изображения (3-ма специалисти в разчитането на изображения на регион)
Педиатрична популация
Две проучвания (Проучване GDX-44-007 и GDX-44-015) включват 80 педиатрични пациенти на възраст от 2 до 17 години и 36 новородени и малки деца на възраст под 2 години, на които е приложена единична доза гадопикленол (0,1 ml/kg BW, еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW).
Изображения преди и след контрастно усилване са оценени при 78 пациенти, подложени на ЯМР за образно изследване на ЦНС, 34 за образно изследване на тяло и 3 за образно изследване на кръвоносните съдове.
Диагностичната ефикасност е оценена и не е установена разлика сред педиатричните възрастови групи.
Абсорбция
Абсолютната бионаличност на гадопикленол (при хора) е 100%, тъй като той се прилага само интравенозно.
След интравенозна доза от 0,1 до 0,2 ml/kg BW (еквивалентно съответно на 0,05 и 0,1 mmol/kg
BW), Cmax е съответно 525 ± 70 µg/ml и 992 ± 233 µg/ml.
Cmax се повишава съответно 1,1-кратно, 1,1-кратно и 1,4-кратно, а AUCinf се повишава съответно 1,5-кратно, 2,5-кратно и 8,7-кратно при пациенти с лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане, след доза 0,2 ml/kg BW (еквивалентно на 0,1 mmol/kg BW).
Освен това се очаква повишаването на Cmax и AUCinf да бъде подобно при доза 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW) въз основа на резултатите от популационните фармакокинетични симулации.
Разпределение
След интравенозно приложение гадопикленол се разпределя бързо в извънклетъчните течности. След доза 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW) обемът на разпределение Vd е
12,9 ± 1,7 l.
Свързването in vitro на 153Gd-гадопикленол с човешките плазмени протеини е незначително и независимо от концентрацията на гадопикленол, тъй като 153Gd-гадопикленол се свързва в 0,0-1,8% с човешките плазмени протеини и в 0,0-0,1% с човешките червени кръвни клетки.
Биотрансформация
Гадопикленол не се метаболизира.
Липсата на метаболизъм се потвърждава от in vitro данни, при използване на сборни човешки чернодробни микрозоми, инкубирани с 153Gd-гадопикленол. След 120 минути ≥ 95% от 153Gd-гадопикленол остава в непроменена форма. Резултатите са подобни, когато топлинно
инактивирани сборни човешки чернодробни микрозоми (отрицателни контроли) се инкубират с 153Gd-гадопикленол, което показва, че 153Gd-гадопикленол не се метаболизира.
Елиминиране
Гадопикленол се елиминира бързо в непроменена форма през бъбреците чрез гломерулна филтрация. След доза от 0,1 до 0,2 ml/kg BW (еквивалентно съответно на 0,05 и 0,1 mmol/kg BW), средният плазмен елиминационен полуживот (t1/2) при здрави доброволци с нормална бъбречна
функция е съответно 1,5 и 1,7 часа, а клирънсът е съответно 100 ± 10 ml/min и 96 ± 12 ml/min. Екскрецията с урината е основният път на елиминиране на гадопикленол, като приблизително 98% от дозата се екскретира в урината след 48 часа, независимо от приложената доза.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетичният профил на гадопикленол е линеен в изследвания дозов диапазон (0,05 до 0,6 ml/kg BW, еквивалентно на 0,025 до 0,3 mmol/kg BW), без разлика между мъже и жени.
Средната максимална концентрация (Cmax) и площта под кривата (AUCinf) нарастват пропорционално на дозата.
Педиатрична популация
Две проучвания фаза 2 (GDX-44-007 и GDX-44-015) включват 80 педиатрични пациенти на възраст от 2 до 17 години (60 в кохортата с изследване на ЦНС са включени във ФК анализ) и 36 на възраст под 2 години. Всички пациенти получават гадопикленол в доза 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW).
Индивидуалните параметри, прогнозирани от последния популационен фармакокинетичен модел и нормализирани за BW, са сходни между възрастни и деца. Медианата на клирънса е в диапазона от 0,08 l/h/kg (за възрастовата група 12-17 години) до 0,12 l/h/kg (за възрастовата група
3-23 месеца).
Медианата на терминалния полуживот е 1,78 часа за възрастовата група 12-17 години, 1,61 часа за възрастовата група 7-11 години, 1,75 часа за възрастовата група 2-6 години, 1,45 часа за възрастовата група 3-23 месеца и 2,10 за възрастовата група под 3 месеца.
Фармакокинетиката на гадопикленол при деца е сравнима с фармакокинетиката при възрастни. Бъбречно увреждане и диализируемост
Елиминационният полуживот (t1/2) се удължава при пациенти с бъбречно увреждане, което се увеличава със степента на бъбречното увреждане. При пациенти с лека (60 ≤ eGFR < 90 ml/min), умерена (30 ≤ eGFR < 60 ml/min) и тежка (15 ≤ eGFR < 30 ml/min) степен на бъбречно увреждане, средният T1/2 е съответно 3,3, 3,8 и 11,7 часа, а клирънсът е съответно 1,02, 0,62 и 0,17 ml/min/kg.
Cmax се повишава съответно 1,1-кратно, 1,1-кратно и 1,4-кратно, а AUCinf се повишава съответно 1,5-кратно, 2,5-кратно и 8,7-кратно при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане, след доза 0,2 ml/kg BW (еквивалентно на 0,1 mmol/kg BW).
Освен това се очаква повишаването на Cmax и AUCinf да бъде подобно при доза 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW) въз основа на резултатите от популационните фармакокинетични симулации.
Екскрецията с урината се забавя с увеличаване на степента на бъбречно увреждане. При пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане над 90% от приложената доза се открива в урината в рамките на 48 часа. При пациенти с тежко увредена бъбречна функция около 84% от приложената доза се открива в урината в рамките на 5 дни.
При пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) 4-часова хемодиализа ефективно отстранява гадопикленол от плазмата, тъй като процентът на намаление на концентрациите в кръвта е 95% до 98% в края на първата сесия на хемодиализа.
Тегло
Ефектът на теглото е изследван с популационни фармакокинетични симулации при пациенти с BW в диапазон от 40 kg до 150 kg, получаващи доза гадопикленол 0,1 ml/kg BW (еквивалентно на 0,05 mmol/kg BW). Съотношенията на медианата на AUCinf на гадопикленол между средностатистически здрав възрастен с тегло 70 kg и хора с тегло 40 kg и 150 kg е съответно 0,86 и 2,06. Съотношенията на плазмените концентрации 10, 20 и 30 минути след прилагане между средностатистически здрав възрастен с тегло 70 kg и хора с тегло 40 kg и 150 kg варират от 0,93 до 1,26.
