Stivarga 40 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Stivarga 40 mg
Stivarga е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с:
-
метастатичен колоректален карцином (КРК), които преди това са били лекувани с наличните терапии, или не сe разглеждат като кандидати за такова лечение. Те включват химиотерапия на базата на флуоропиримидин, анти-VEGF терапия и анти-EGFR терапия (вж. точка 5.1).
-
нерезектабилни или метастатични гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ), при които има прогресия или които имат непоносимост към предходното лечение с иматиниб и сунитиниб.
-
хепатоцелуларен карцином (ХЦК), които преди това са били лекувани със сорафениб.
Stivarga трябва да се предписва от лекари с опит в прилагането на противоракова терапия. Дозировка
Препоръчителната доза регорафениб е 160 mg (4 таблетки от 40 mg), приемани един път дневно
в продължение на 3 седмици, последвани от 1 седмица без лечение. Този период от 4 седмици се приема за цикъл на лечение.
Ако бъде пропусната една доза, тя трябва да се приеме още същия ден, веднага щом пациентът се сети за това. Пациентът не трябва да приема две дози в един и същи ден, с цел да компенсира пропусната доза. В случай на повръщане след прилагане на регорафениб, пациентът не трябва да приема допълнителни таблетки.
Лечението трябва да продължава, докато се наблюдава полза или до появата на неприемлива токсичност (вж. точка 4.4).
Пациенти с функционален статус (performance status - PS) 2 или по-висок са били изключени от клиничните проучвания. Има ограничени данни при пациенти с PS ≥2.
Коригиране на дозировката
В зависимост от индивидуалната безопасност и поносимост може да са необходими прекъсвания на приема и/или намаляване на дозата. Промените в дозата трябва да се извършват на стъпки по 40 mg (една таблетка). Най-ниската препоръчителна дневна доза е 80 mg.
Максималната дневна доза е 160 mg.
За препоръчителни промени на дозата и мерки в случай на кожна реакция ръка-крак (hand-foot skin reaction, HFSR)/синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия вижте Таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителни промени на дозата и мерки в случай на HFSR
| Степен на кожна токсичност | Проява | Препоръчителни промени на дозата и мерки |
| Степен 1 | Всяка | Поддържайте дозовото ниво и незабавно започнете прилагането на поддържащимерки за облекчаване на симптомите. |
| Степен 2 | 1-ва проява | Намалете дозата с 40 mg (една таблетка) и незабавно започнете прилагането на поддържащи мерки.Ако въпреки намалението на дозата не настъпи подобрение, прекъснете терапията за минимум 7 дни, докато токсичността се понижи до Степен 0-1.Връщане към първоначалната доза се разрешава по преценка на лекаря. |
| Липса на подобрение в рамките на 7 дни или 2-ра проява | Прекъснете терапията до понижаване на токсичността до Степен 0-1.При подновяване на лечението намалете дозата с 40 mg (една таблетка).Връщане към първоначалната доза се разрешава по преценка на лекаря. | |
| 3-та проява | Прекъснете терапията до понижаване на токсичността до Степен 0-1.При подновяване на лечението намалете дозата с 40 mg (една таблетка).Връщане към първоначалната доза се разрешава по преценка на лекаря. | |
| 4-та проява | Окончателно преустановете лечението съсStivarga. | |
| Степен 3 | 1-ва проява | Незабавно започнете прилагането на поддържащи мерки. Прекъснете терапията за минимум 7 дни, докато токсичността се понижи до Степен 0-1.При подновяване на лечението намалете дозата с 40 mg (една таблетка).Връщане към първоначалната доза се разрешава по преценка на лекуващиялекар. |
| Степен на кожна токсичност | Проява | Препоръчителни промени на дозата и мерки |
| 2-ра проява | Незабавно започнете прилагането на поддържащи мерки. Прекъснете терапията за минимум 7 дни, докато токсичността се понижи до Степен 0-1.При подновяване на лечението намалете дозата с 40 mg (една таблетка). | |
| 3-та проява | Окончателно преустановете лечението съсStivarga. |
Вижте Таблица 2 относно препоръчваните мерки и промени на дозата в случай на влошаване на резултатите от функционалните чернодробни тестове, за което се смята, че е свързано с лечението със Stivarga (вж. също точка 4.4).
Таблица 2: Препоръчвани мерки и промени на дозата в случай на свързани с лекарството отклонения в резултатите от чернодробните функционални тестове
| Наблюдавани повишенияна ALT и/или AST | Проява | Препоръчвани мерки и промени на дозата |
| ≤ 5 пъти над горната граница на нормата (ГГН) (максимумСтепен 2) | Всяка проява | Продължете лечението със Stivarga.Проследявайте чернодробната функция ежеседмично, докато стойностите на трансаминазите се върнат до < 3 пъти ГГН (Степен 1) или до изходни нива. |
| > 5 пъти ГГН≤ 20 пъти ГГН (Степен 3) | 1-ва проява | Прекъснете лечението със Stivarga.Проследявайте трансаминазите ежеседмично до връщане до< 3 пъти ГГН или до изходни нива. |
| Подновяване: Ако потенциалните ползи надхвърлят риска от хепатотоксичност, подновете лечението със Stivarga, намалете дозата с 40 mg (една таблетка) и проследявайтечернодробната функция ежеседмично в продължение на най-малко 4 седмици. | ||
| Следваща проява | Окончателно преустановете лечението със Stivarga. | |
| > 20 пъти ГГН (Степен 4) | Всяка проява | Окончателно преустановете лечението със Stivarga. |
| > 3 пъти ГГН (Степен 2 или по-висока), съпътствано с билирубин > 2 пъти ГГН | Всяка проява | Окончателно преустановете лечението със Stivarga. Проследявайте чернодробната функция ежеседмично до отзвучаване или връщане до изходни нива.Изключение: мерките при пациенти със синдром на Гилбърт, при които се повишат трансаминазите, трябва да бъдатлекувани съгласно посочените по-горе препоръки за съответното наблюдавано повишение на ALT и/или AST. |
Чернодробно увреждане
Регорафениб се елиминира основно през черния дроб.
В клиничните проучвания не са наблюдавани значими разлики по отношение на експозицията, безопасността или ефикасността между пациентите с леко чернодробно увреждане
(Child-Pugh A) и тези с нормална чернодробна функция. Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Поради наличието само на ограничени данни за пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B), не могат да бъдат дадени препоръки за дозата. При тези пациенти се препоръчва внимателно проследяване на безопасността (вж. точки 4.4 и 5.2).
Не се препоръчва употребата на Stivarga при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C), понеже Stivarga не е проучвана при тази популация.
Бъбречно увреждане
Наличните клинични данни показват подобна експозиция на регорафениб и неговите метаболити М-2 и М-5 при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане, в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция. Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (вж. също точка 5.2).
Пациенти в старческа възраст
В клиничните проучвания не са наблюдавани значими разлики в експозицията, безопасността или ефикасността между пациенти в старческа възраст (на възраст 65 години и повече) и по-млади пациенти (вж. също точка 5.2).
Пол
В клиничните проучвания не са наблюдавани значими разлики в експозицията, безопасността или ефикасността между пациенти от мъжки и женски пол. Не е необходима корекция на дозата в зависимост от пола (вж. също точка 5.2).
Етнически различия
В клиничните проучвания не са наблюдавани значими разлики в експозицията или ефикасността между пациенти от различни етнически групи. При пациенти от азиатски произход (по-точно японски), лекувани със Stivarga, е наблюдавана по-висока честота на кожна реакция ръка-крак (hand foot skin reaction, HFSR) / синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, тежки отклонения в чернодробните функционални показатели и чернодробна дисфункция в сравнение с тези от бялата раса. При пациенти от азиатски произход, които са лекувани със Stivarga в клинични проучвания са били предимно от Източна Азия (~90%). Има само ограничена информация за регорафениб при популацията на пациентите от черната раса. Не е необходима корекция на дозата в зависимост от етническата принадлежност (вж.
точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Stivarga в педиатричната популация за показанията метастатичен колоректален карцином, гастроинтестинални стромални тумори и хепатоцелуларен карцином. Безопасността и ефикасността на Stivarga при деца и юноши (на възраст под 18 години) не са установени (вж. точка 5.1).
Начин на приложение
Stivarga е за перорално приложение.
Stivarga трябва да се приема по едно и също време всеки ден. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода след лека закуска, която съдържа по-малко от 30% мазнини. Примерна лека (с ниско съдържание на мазнини) закуска включва 1 порция зърнени храни (около 30 g), 1 чаша обезмаслено мляко, 1 препечена филийка с мармалад, 1 чаша ябълков сок и 1 чаша кафе или чай (520 калории, 2 g мазнини).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Ефекти върху черния дроб
При лекувани със Stivarga пациенти често са наблюдавани отклонения от нормата в чернодробните функционални показатели (аланин аминотрансфераза [ALT], аспартат аминотрансфераза [AST] и билирубин). При малка част от пациентите се съобщава за тежки отклонения в чернодробните функционални показатели (Степен 3 до 4) и чернодробна дисфункция с клинични прояви (включително чернодробна недостатъчност и летален изход) (вж. точка 4.8).
В клинични изпитвания е наблюдавана по-висока честота на тежки отклонения в чернодробните функционални показатели и чернодробна дисфункция при пациенти от азиатски произход (по-точно японски), лекувани със Stivarga, в сравнение с тези от бялата раса (вж. точка 4.2).
Препоръчва се провеждането на тестове за чернодробната функция (ALT, AST и билирубин) преди започване на лечението със Stivarga и внимателното им проследяване (най-малко един път на две седмици) по време на първите 2 месеца от лечението. След това периодичното им проследяване трябва да продължи най-малко един път месечно и според клиничните показания.
Регорафениб е инхибитор на уридин дифосфат глюкуронилтрансферазата (UGT) 1A1 (вж. точка 4.5). При пациенти със синдром на Гилбърт е възможно да се развие лека, индиректна (неконюгирана) хипербилирубинемия.
При пациенти с наблюдавано влошаване на чернодробните функционални показатели, за което се смята, че е свързано с лечението със Stivarga (т.е. ако не се открива друга вероятна причина, като постхепатална холестаза или прогресия на заболяването), трябва да се следват препоръките за корекция на дозата и проследяване в Таблица 2 (вж. точка 4.2).
Регорафениб се елиминира основно през черния дроб.
Препоръчва се внимателно проследяване на общата безопасност при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. също точки 4.2 и 5.2). Stivarga не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C), понеже Stivarga не е била проучвана при тази популация и е възможно при тези пациенти експозицията да е повишена.
Инфекции
Stivarga се свързва с повишена честота на инфекциозни събития, някои от които летални (вж. точка 4.8).
В случаи на влошаване на инфекциозни събития, трябва да се обмисли прекъсване на лечението със Stivarga.
Кръвоизлив
Stivarga се свързва с повишена честота на хеморагични събития, някои от които летални (вж. точка 4.8). Трябва да се проследяват кръвната картина и резултатите от тестовете на кръвосъсирването при пациенти със състояния, предразполагащи към кървене, или при такива, които са на лечение с антикоагуланти (напр. варфарин или фенпрокумон) или други съпътстващи лекарствени продукти, които повишават риска от кървене. Според стандарта за грижа, преди да се започне лечение със Stivarga при пациенти с чернодробна цироза, трябва да се извърши скрининг за езофагиални варици и последващото им лечение. В случай на тежко кървене, налагащо спешна медицинска интервенция, трябва да се обмисли възможността за окончателно преустановяване на приема на Stivarga.
Перфорация и фистула на стомашно-чревния тракт
Има съобщения за перфорация (включително с летален изход) и фистули на стомашно-чревния тракт при пациенти, лекувани със Stivarga (вж. точка 4.8). Известно е също, че тези събития са чести, свързани със заболяването усложнения при пациенти с интраабдоминални неоплазми.
Препоръчва се прекратяване на лечението със Stivarga при пациенти, при които се развие перфорация или фистула на стомашно-чревния тракт.
Сърдечна исхемия и инфаркт
Stivarga се свързва с повишена честота на миокардна исхемия и инфаркт (вж. точка 4.8). Пациенти с нестабилна стенокардия или с новопоявила се стенокардия (в рамките на 3 месеца от започването на лечението със Stivarga), скорошен инфаркт на миокарда (в рамките на
6 месеца от започването на лечението със Stivarga) и тези със сърдечна недостатъчност клас 2 или по-висок по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association – NYHA) са били изключени от клиничните проучвания.
Пациентите с анамнеза за исхемична болест на сърцето трябва да бъдат проследявани за клинични признаци и симптоми на миокардна исхемия. При пациентите, които развият сърдечна исхемия и/или инфаркт, се препоръчва преустановяване на приема на Stivarga до отзвучаването им. Решението за възобновяване на лечението със Stivarga трябва да се базира на внимателна оценка на евентуалните ползи и рискове за отделния пациент. Лечението със Stivarga трябва да се преустанови окончателно, ако нарушенията не отзвучат.
Хиперамониемична енцефалопатия
При лечение с регорафениб е наблюдавана хиперамониемична енцефалопатия, включително случаи с летален изход (вж. точка 4.8). При пациенти, които развиват необяснима летаргия или промени в психичното състояние, трябва да се измерват нивата на амоняк и да се започне подходящо клинично лечение. Ако се потвърди хиперамониемична енцефалопатия, трябва да се обмисли окончателно прекратяване на лечението с регорафениб.
Синдром на обратима задна левкоенцефалопатия (Posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES)
Има съобщения за PRES във връзка с лечение със Stivarga (вж. точка 4.8). Признаците и симптомите на PRES включват гърчове, главоболие, променено психично състояние, зрително нарушение или кортикална слепота със или без асоциирана хипертония. Диагнозата PRES изисква потвърждение с образно изследване на мозъка. При пациенти, при които се развива PRES, се препоръчва спиране на употребата на Stivarga, заедно с контрол върху хипертонията и поддържащо лечение на другите симптоми.
Артериална хипертония
Stivarga се свързва с повишена честота на артериална хипертония (вж. точка 4.8). Трябва да се постигне контрол върху кръвното налягане преди започване на лечение със Stivarga.
Препоръчва се проследяване на кръвното налягане и лечение на хипертонията в съответствие с обичайната медицинска практика. В случаите на тежка или персистираща хипертония, въпреки адекватните терапевтични мерки, лечението трябва временно да бъде спряно и/или да бъде намалена дозата по преценка на лекаря (вж. точка 4.2). В случай на хипертонична криза приемът на Stivarga трябва да се преустанови.
Аневризми и артериални дисекации
Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на лечение със Stivarga трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.
Тромботична микроангиопатия (ТМА)
Тромботичната микроангиопатия (ТМА), включително тромботичната тромбоцитопенична пурпура (ТТП), се свързват с употребата на регорафениб (вж. точка 4.8). Диагнозата за ТМА трябва да се вземе предвид при пациенти с хемолитична анемия, тромбоцитопения, умора, променливи неврологични прояви, бъбречно увреждане и висока температура. Лечението с регорафениб трябва да се преустанови при пациенти, които развиват ТМА, и е необходимо да се приложи своевременно лечение. След прекъсване на лечението е наблюдавано обратно развитие на ефектите на TMA.
Усложнения при зарастване на рани
Тъй като лекарствените продукти с антиангиогенни свойства могат да потиснат или да повлияят на зарастването на раните, се препоръчва временно преустановяване на приема на
Stivarga като предпазна мярка при пациенти, подложени на големи хирургични операции. Решението за подновяване на лечението със Stivarga след голяма хирургична интервенция трябва да е базирано на клиничната преценка за задоволително заздравяването на раните.
Дерматологична токсичност
Кожна реакция ръка-крак (HFSR) или синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия и обрив представляват най-често наблюдаваните дерматологични нежелани реакции при Stivarga (вж. точка 4.8). В клинични изпитвания е наблюдавана по-висока честота на HFSR при пациенти от азиатски произход (по-точно японски), лекувани със Stivarga в сравнение с тези от бялата раса (вж. точка 4.2). Мерките за профилактика на HFSR включват контрол на калусите и използване на стелки за обувки и ръкавици, за да се избегне стрес от натиск върху ходилата и дланите. Мерките при HFSR могат да включват използване на кератолитични кремове (напр. кремове на базата на урея, салицилова киселина или алфа хидроксилна киселина, приложени пестеливо само върху засегнатите зони) и овлажняващи кремове (приложени обилно) за облекчаване на симптомите. Трябва да се обмисли намаляване на дозата и/или временно преустановяване на приема на Stivarga или, при тежки или персистиращи случаи, окончателно прекратяване на приема на Stivarga (вж. точка 4.2).
Отклонения в биохимичните и метаболитни лабораторни тестове
Stivarga се свързва с повишена честота на отклоненията в стойностите на електролитите (включително хипофосфатемия, хипокалцемия, хипонатриемия и хипокалиемия) и метаболитни отклонения (включително повишение на тирeоидстимулиращия хормон, липаза и амилаза).
Отклоненията обикновено са леки до умерени по тежест, не са свързани с клинични прояви и обикновено не изискват прекъсване на приема или намаляване на дозата. Препоръчва се проследяване на резултатите от биохимичните и метаболитни тестове по време на лечението със Stivarga и, ако е необходимо, започване на подходяща заместваща терапия съгласно стандартната клинична практика. Прекъсване на приема или намаляване на дозата, или окончателно преустановяване на приема на Stivarga трябва да се обмисли в случай на персистиращи или рецидивиращи значителни отклонения (вж. точка 4.2).
Важна информация относно някои от съставките
Този лекарствен продукт съдържа 56,06 mg натрий на дневна доза 160 mg, еквивалентни на 3% от максималния дневен прием 2 g натрий за възрастни, препоръчан от СЗО. Всяка дневна доза от 160 mg съдържа 1,68 mg лецитин (от соя).
Инхибитори на CYP3A4 и UGT1A9/индуктори на CYP3A4
In vitro данни показват, че регорафениб се метаболизира чрез цитохром CYP3A4 и уридин дифосфат глюкуронилтрансфераза UGT1A9.
Приложението на кетоконазол (400 mg в продължение на 18 дни), мощен инхибитор на CYP3A4, заедно с единична доза регорафениб (160 mg в ден 5) е довело до повишаване на средната експозиция (AUC) на регорафениб с приблизително 33% и до спад на средната експозиция на активните метаболити, M-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-деметил), с приблизително 90%. Препоръчва се да се избягва едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кларитромицин, сок от грейпфрут, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), понеже ефектът им върху експозицията на регорафениб и метаболитите му при стационарно състояние не е проучван.
Едновременото приложение на мощен инхибитор на UGT1A9 (напр. мефенамова киселина, дифлунизал и нифлуминова киселина) по време на лечение с регорафениб трябва да се избягва, понеже ефектът им върху експозицията на регорафениб и метаболитите му при стационарно състояние не е проучван.
Прилагането на рифампицин (600 mg в продължение на 9 дни), мощен индуктор на CYP3A4, заедно с единична доза регорафениб (160 mg в ден 7) е довело до намаление на AUC на
регорафениб с приблизително 50%, 3- до 4-кратно повишение в средната експозиция на активния метаболит М-5 и не е довело до промяна в експозицията на активния метаболит M-2. Възможно е и други мощни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и жълт кантарион) да засилят метаболизма на регорафениб. Мощните индуктори на CYP3A4 трябва да бъдат избягвани или трябва да се обмисли избор на алтернативен лекарствен продукт за едновременно приложение без или с минимален потенциал за индуциране на CYP3A4.
Субстрати на UGT1A1 и UGT1A9
In vitro данните показват, че регорафениб, както и активният му метаболит M-2, инхибират глюкуронирането, медиирано от UGT1A1 и UGT1A9, докато М-5 инхибира само UGT1A1 в концентрации, които се постигат in vivo в стационарно състояние. Приложението на регорафениб с 5-дневно прекъсване преди прилагане на иринотекан е довело до повишаване с приблизително 44% на AUC на SN-38 – субстрат на UGT1A1 и активен метаболит на иринотекан. Наблюдавано е също така увеличение на AUC на иринотекан с приблизително 28%. Това показва, че едновременното приложение на регорафениб може да повиши системната експозиция на субстрати на UGT1A1 и UGT1A9.
Субстрати на протеина на резистентност на рак на гърдата (Breast cancer resistance protein – (BCRP)) и P-гликопротеина
Приложението на регорафениб (160 mg за 14 дни) преди приложението на еднократна доза розувастатин (5 mg), BCRP субстрат, е довело до 3,8-кратно повишаване на средната експозиция (AUC) на розувастатин и 4,6-кратно повишаване на Cmax.
Това показва, че едновременното приложение на регорафениб може да повиши плазмената концентрация на другия съпътстващ BCRP субстрат (напр. метотрексат, флувастатин, аторвастатин). По тази причина, се препоръчва пациентите да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на повишена експозиция на BCRP субстрати.
Клиничните данни показват, че регорафениб не повлиява фармакокинетиката на дигоксин и следователно може да се дава едновременно с P-гликопротеин субстрати като дигоксин, без клинично значимо лекарствено взаимодействие.
Инхибитори на P-гликопротеин и BCRP/индуктори на P-гликопротеин и BCRP
In vitro проучвания показват, че активните метаболити M-2 и M-5 са субстрати на
P-гликопротеина и BCRP. Инхибиторите и индукторите на BCRP и P-гликопротеина могат да повлияят на експозицията на M-2 и M-5. Не е известно клиничното значение на тези данни (вж. също точка 5.2).
Селективни субстрати на CYP изоформи
In vitro данни показват, че регорафениб е конкурентен инхибитор на цитохром CYP2C8 (Ki стойност 0,6 микромола), CYP2C9 (Ki стойност 4,7 микромола), CYP2B6 (Ki стойност
5,2 микромола) при концентрации, които се достигат in vivo в стационарно състояние (пикова плазмена концентрация 8,1 микромола). В по-малка степен е изразен in vitro инхибиторния потенциал към CYP3A4 (Ki стойност 11,1 микромола) и CYP2C19 (Ki стойност
16,4 микромола).
Проведено е едно клинично проучване със стандартизирани проби на субстрати за оценка на ефекта от 14-дневно приложение на 160 mg регорафениб върху фармакокинетиката на стандартизирани проби на субстрати на CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).
Фармакокинетичните данни показват, че регорафениб може да се прилага едновременно със субстрати на CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19 без клинично значими лекарствени взаимодействия (вж. също точка 4.4).
Антибиотици
Профилът концентрация-време показва, че регорафениб и неговите метаболити могат да бъдат включени в ентерохепаталната циркулация (вж. точка 5.2). Едновременното приложение с неомицин (слабо абсорбирано антимикробно средство, използвано за елиминиране на стомашно-чревната микрофлора, което може да повлияе на ентерохепаталната циркулация на регорафениб) няма ефект върху експозицията на регорафениб, но има приблизително 80% намаляване на експозицията на активните метаболити М-2 и М-5, които показват in vitro и in vivo сравнима фармакологична активност като регорафениб. Клиничното значение на това взаимодействие с неомицин не е известно, но може да доведе до намаляване на ефикасността на регорафениб. Фармакокинетичните взаимодействия с други антибиотици не са проучвани.
Секвестранти на жлъчните соли
Има вероятност регорафениб, M-2 и M-5 да преминават през ентеро-хепаталното кръвообращение (виж точка 5.2). Секвестрантите на жлъчните соли, като напр. холестирамин и холестагел, може да взаимодействат с регорафениб като образуват нерастворими комплекси, които може да повлияят на абсорбцията (или реабсорбцията) и по този начин да доведат до потенциално намалена експозиция. Клиничното значение на тези потенциални взаимодействия не е известно, но може да доведе до намалена ефикасност на регорафениб.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че регорафениб може да увреди плода.
Жените с детероден потенциал и мъжете трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и до 8 седмици след приключване на терапията.
Бременност
Липсват данни от употребата на регорафениб при бременни жени.
Въз основа на неговия механизъм на действие се предполага, че регорафениб причинява увреждане на плода, когато се прилага по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Stivarga не трябва да се използва по време на бременност, освен при категорична необходимост и след внимателна оценка на ползите за майката и риска за плода.
Кърмене
Не е известно дали регорафениб или метаболитите му се екскретират в кърмата.
При плъхове регорафениб или метаболитите му се екскретират в млякото. Не може да се изключи риск за кърмачето. Регорафениб може да увреди растежа и развитието на кърмачето (вж. точка 5.3).
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение със Stivarga.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на Stivarga върху фертилитета при хора. Резултати от проучвания върху животни показват, че регорафениб може да увреди мъжкия и женския фертилитет (вж.
точка 5.3).
Не са провеждани проучвания за ефектите на Stivarga върху способността за шофиране или работа с машини. Ако по време на лечението със Stivarga пациентите забележат симптоми, повлияващи способността им да се концентрират и да реагират, се препоръчва те да не шофират и да не използват машини, докато тези ефекти не отзвучат.
Резюме на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на Stivarga се основава на данни от повече от 4 800 пациенти, лекувани в клиничните изпитвания, включително плацебо-контролирани данни от проучване фаза III за 636 пациенти с метастатичен колоректален карцином (КРК), 132 пациенти със гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ) и 374 пациенти с хепатоцелуларен царцином (ХЦК).
Профилът на безопасност на регорафениб в тези проучвания е в съгласие с резултатите за безопасността от проучване фаза III B, проведено с 2872 пациенти с метастатичен колоректален карцином, чието заболяване е прогресирало след лечение със стандартни терапии.
Най-сериозните нежелани лекарствени реакции при пациенти, приемащи Stivarga, са тежко увреждане на черния дроб, хеморагия, перфорация на стомашно-чревния тракт и инфекция.
Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (≥ 30%) при пациенти, приемащи Stivarga, са болка , кожна реакция ръка-крак, астения/умора, диария, намален апетит и прием на храна, хипертония и инфекция.
Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Нежеланите лекарствени реакции, които се съобщават от клиничните изпитвания при пациенти, лекувани със Stivarga, са представени в Таблица 3. Те са класифицирани по системо-органни класове и е използван най-подходящият MedDRA термин за описание на определена реакция и нейните синоними и свързани състояния.
Нежеланите лекарствени реакции са групирани в съответствие с тяхната честота. Групите по честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести
(≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3: Нежелани лекарствени реакции (НЛР), съобщавани в клиничните изпитвания и постмаркетингови проучвания при пациенти, лекувани със Stivarga
| Системо-органен клас (MedDRA) | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция* | ||||
| Неоплазми – добро-качествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти иполипи) | Керато-акантом/ Плоско-клетъчен карцином на кожата | ||||
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Тромбо-цитопения Анемия | Левкопения | Тромботична микроангио-патия | ||
| Нарушения наимунната система | Свръхчувст-вителност | ||||
| Нарушения на ендокринната система | Хипо-тиреоидизъм |
| Системо-органен клас (MedDRA) | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит и прием на храна | Хипо-калиемия Хипо-фосфатемия Хипо-калциемия Хипо-натриемия Хипо-магнезиемия Хипер-урикемия Дехи-дратация | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие Тремор Периферна невропатия | Синдром на обратима задналевко-енцефалопатия (PRES) | Хиперамон иемична енцефалопа тия | ||
| Сърдечни нарушения | Инфаркт на миокардаМиокардна исхемия | ||||
| Съдови нарушения | Хеморагия* Хипертония | Хипертонич-на криза | Аневризми и артериалнидисекации | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинал-ни нарушения | Дисфония | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария Стоматит Повръщане Гадене Констипация | Нарушения на вкуса Сухота в устата Гастро-езофагеален рефлукс Гастро-ентерит | Перфорация на стомашно-чревния тракт* Фистула на стомашно-чревния трактПанкреатит | ||
| Хепато-билиарни нарушения | Хипербили-рубинемия Повишени трансамина-зи | Тежко увреждане на черния дроб (включително чернодробнанедостатъч-ност)*# | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Кожна реакция ръка-крак** Обрив | Алопеция Суха кожаЕксфо- | Нарушения на ноктите Еритема мултиформе | Синдром на Stevens-Johnson Токсичнаепидермална |
| Системо-органен клас (MedDRA) | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| лиативен обрив | некролиза | ||||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителна-та тъкан | Мускулни спазми | ||||
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Протеинурия | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Астения/ умора Болка*** Повишена температура Възпалениена лигавиците | ||||
| Изследвания | Загуба на тегло | Повишена амилаза Повишена липаза Отклонение в меж-дународното нор-мализирано съо-тношение(INR) |
* съобщава се за случаи с летален изход
** синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия по MedDRA терминологията
***най-често съобщаваните видове болка (≥10%) са болка в корема и болка в гърба
# съгласно критериите за лекарствено индуцирано чернодробно увреждане (DILI) на международната експертна работна група на DILI
Описание на избрани нежелани реакции
В повечето случаи на тежко чернодробно увреждане, чернодробната дисфункция е започнала в рамките на първите 2 месеца от лечението и се е характеризирала с хепатоцелуларен тип увреждане, с повишение на трансаминазите >20xГГН, последвано от повишение на билирубина. В клинични изпитвания, по-висока честота на тежко чернодробно увреждане с летален изход е наблюдавана при пациенти от японски произход (~1,5%) лекувани със Stivarga, в сравнение с пациенти, които не са от японски произход, (<0,1%).
В плацебо-контролирани изпитвания фаза III общата честота на хеморагия е 18,2% при пациентите, лекувани със Stivarga и 9,5% при пациенти, получаващи плацебо. Повечето случаи на събития с кървене при пациенти на лечение със Stivarga са леки до умерени по тежест (степени 1 и 2: 15,2%), най-често - епистаксис (6,1%). Летален изход при пациенти лекувани със Stivarga е нечест (0,7%) и включва събития, свързани с мозъка, дихателната, стомашно-чревната и пикочо-половата система.
В плацебо-контролирани изпитвания фаза III по-често се наблюдават инфекции при пациентите, лекувани със Stivarga, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо (всички
степени: 31,6% спрямо 17,2%). Повечето инфекции при пациентите, лекувани със Stivarga, са леки до умерени по тежест (степени 1 и 2: 23,0%) и включват инфекции на пикочните пътища (5,7%), назофарингит (4,0%) кожно-лигавични и системни гъбични инфекции (3,3%), както и пневмония (2,6). Летален изход, свързан с инфекция, се наблюдава по-често при пациенти, лекувани със Stivarga (1.0%), в сравнение с пациенти, получаващи плацебо (0,3%), и са били предимно събития, свързани с дихателната система.
В плацебо-контролираните изпитвания фаза III общата честота на кожна реакция ръка-крак е била по-висока при пациентите, лекувани със Stivarga, в сравнение с пациенти, получаващи плацебо (всички категории: 51,4% спрямо 6,5% КРК, 66,7% спрямо 15,2% ГИСТ и 51,6% спрямо 7,3% ХЦК). Повечето случаи на кожна реакция ръка-крак при пациенти на лечение със Stivarga са се проявявали по време на първия цикъл от лечението и са били леки до умерени по тежест (степени 1 и 2: 34,3% КРК,44,7% ГИСТ и 39,3% ХЦК). Честотата на кожна реакция ръка-крак степен 3 е била 17,1% (КРК), 22,0% (ГИСТ) и 12,3% (ХЦК) . Общата честота на кожна реакция ръка-крак (74,8%, КРК, 88,2%, ГИСТ и 67,1% ХЦК) е по-висока при пациентите от азиатски произход, лекувани със Stivarga, в сравнение с другите етноси. Честотата на кожна
реакция ръка-крак степен 3 при пациентите от азиатски произход е 20,5% (КРК), 23.5% (ГИСТ) и 13,5% (ХЦК) (вижте точки 4.2 и 4.4).
В плацебо-контролираното изпитване фаза III, общата честота на хипертония е била по-висока при пациенти, лекувани със Stivarga, в сравнение с пациенти получаващи плацебо (29,6% спрямо 7,5% КРК, 60,6% спрямо 25,8% ГИСТ и 31,0% спрямо 6,2% ХЦК). Повечето случаи на хипертония при пациенти, лекувани със Stivarga, се проявяват по време на първия цикъл на лечение и са леки до умерени по тежест (степени 1 и 2: 20,9% КРК, 31,8% ГИСТ и 15,8% ХЦК). Честотата нa хипертония от степен 3 е 8,7% (КРК), 28,0% (ГИСТ) и 15,2% ХЦК. Съобщава се за един случай с хипертония степен 4 при ГИСТ изпитването.
В плацебо-контролираното изпитване фаза III общата честота на свързаната с лечението протеинурия е била 9,1% при пациенти, лекувани със Stivarga, в сравнение с 1,9% при пациентите, получаващи плацебо. От тези събития при 35,6% в групата на лечение със Stivarga и при 54,5% в групата на лечение с плацебо се съобщава, че не са отзвучали.
Общо от всички клинични изпитвания за случаите на сърдечни нарушения (всички степени) има по-чести (13,7% в сравнение с 6,5%) съобщения при лекуваните със Stivarga пациенти на възраст на и над 75 години (N=410) в сравнение с лекуваните със Stivarga пациенти на възраст под 75 години (N=4108).
Отклонения в резултатите от лабораторните тестове
Отклонения в резултатите от лабораторните тестове в хода на лечението, наблюдавани в плацебо-контролираните изпитвания фаза III, са представени в Таблица 4 и Таблица 4a (вж. също точка 4.4).
Таблица 4: Отклонения в резултатите от лабораторните тестове в хода на лечението, съобщавани в плацебо-контролирано изпитване фаза III при пациенти с метастатичен КРК (CORRECT), ГИСТ (GRID) и ХЦК (RESORCE)
| m КРК (CORRECT) | ГИСТ (GRID) | ХЦК (RESORCE) | ||||||||||
| Лабораторен показател(в % от изследваните проби) | Stivarga плюс BSC (n= 500) | Плацебо плюс BSC (n=253) | Stivarga плюс BSC (n= 500) | Плацебо плюс BSC (n=253) | Stivarga плюс BSC (n= 132) | Плацебо плюс BSC (n= 66) | Stivarga плюс BSC (n=132) | Плацебо плюс BSC (n= 66) | Stivarga плюс BSC (n= 374) | Плацебо плюс BSC (n=193) | Stivarga плюс BSC (n= 374) | Плацебо плюс BSC (n=193) |
| Степен a | Степен b | Степен b | ||||||||||
| Всички Степени % | Степен 3/4 % | Всички Степени % | Степен 3/4 % | Всички Степени % | Степен 3/4 % | |||||||
| Нарушения на кръвта и лимфната система Понижен хемоглобин Тромбоцитопения НеутропенияЛимфопения | 78.540.52.854.1 | 66.316.8034.8 | 5.32.80.69.3 | 2.80.404.0 | 75.012.915.929.9 | 72.71.512.124.2 | 3.00.83.17.6 | 1.51.53.03.0 | 72.563.113.667.8 | 71.350.014.958.5 | 6.05.43.017.4 | 4.801.011.7 |
| Нарушения на метаболизма и храненето Хипокалциемия ХипокалиемияХипофосфатемия | 59.325.757.4 | 18.38.311.1 | 1.24.331.1 | 1.20.43.6 | 16.720.554.5 | 4.53.03.1 | 1.53.021.2 | 001.5 | 23.430.770.4 | 10.19.031.4 | 0.34.333.9 | 02.16.9 |
| Хепатобилиарни нарушения Хипербилирубинемия Повишена ASTПовишена ALT | 44.665.045.2 | 17.145.629.8 | 12.25.95.5 | 8.45.23.2 | 33.358.339.4 | 12.147.039.4 | 3.83.84.6 | 1.53.01.5 | 78.292.770.4 | 54.584.358.6 | 15.917.86.2 | 15.719.94.7 |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Протеинурия | 83.6 | 61.0 | 1.8 | 0.8 | 59.2 | 52.5 | 3.1 | 3.4 | 51.0 | 36.5 | 16.7 | 3.1 |
| Изследвания Повишено INR* Повишена липаза Повишена амилаза | 23.746.025.5 | 16.618.716.7 | 4.211.42.6 | 1.64.42.4 | 9.314.4- | 12.54.6- | 1.60.8- | 4.70- | 44.440.523.0 | 35.427.019.0 | 0.714.22.8 | 2.18.72.7 |
а Общи терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), Версия 3.0
б Общи терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), Версия 4.0
* Международно нормализирано съотношение BSC = най-добри поддържащи грижи
В сравнение с глобалното изпитване фаза III (CORRECT) при КРК с включени пациенти предимно от бялата раса (~80%), по-висока честота на повишени стойности на чернодробните ензими е наблюдавана при лекувани със Stivarga пациенти от азиатското изпитване фаза III (CONCUR) при КРК, с включени предимно (>90%) пациенти от Източна Азия.
Таблица 4a: Свързани с лечението отклонения в тестове за чернодробните ензими в плацебо-контролирано изпитване фаза III при пациенти от азиатски произход с метастатичен КРК (CONCUR)
| Лабораторен показател (в % от изследваните проби) | Stivarga плюс BSC§ (N=136) | Плацебо плюс BSC§ (N=68) | ||||
| Всички степени* | Степен 3* | Степен 4* | Всички степени* | Степен 3* | Степен 4* | |
| Повишен билирубин | 66,7 | 7,4 | 4,4 | 32,8 | 4,5 | 0,0 |
| Повишен AST | 69,6 | 10,4 | 0,7 | 47,8 | 3,0 | 0,0 |
| Повишен ALT | 54,1 | 8,9 | 0,0 | 29,9 | 1,5 | 0,0 |
§ Най-добри поддържащи грижи
* Общи терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), Версия 4.0
При плацебо-контролирани изпитвания фаза III, тестовете за тиреостимулиращ хормон (thyroid stimulating hormone - TSH) показват >ГГН след изходно ниво при 34,6% от пациентите, които са на лечение със Stivarga и при 17,2% от пациентите на плацебо. За TSH >4 пъти ГГН след изходно ниво е съобщавано при 6,5% от пациентите, лекувани със Stivarga и при 1,3% от пациентите, получаващи плацебо. Съобщават се концентрации на свободния трийодтиронин (FT3) след изходно ниво по-ниски от долната граница на нормата (<ДГН) при 29,2% от пациентите на лечение със Stivarga и при 20,4% от пациентите, получаващи плацебо.
Съобщават се концентрации на свободния тироксин (FT4) след изходно ниво <ДГН при 8,1% от пациентите на лечение със Stivarga и при 5,6% от пациентите, получаващи плацебо. Общо приблизително 4,6% от пациентите, лекувани със Stivarga са развили хипотиреоидизъм, изискващ хормонозаместителна терапия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високата клинично проучвана доза на Stivarga е била 220 mg на ден. Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при тази доза са дерматологични прояви, дисфония, диария, възпаление на лигавиците, сухота в устата, намален апетит, хипертония и умора.
Няма специфичен антидот за предозиране със Stivarga. В случай на съмнение за предозиране, приемът на Stivarga трябва незабавно да бъде преустановен и трябва да се започне прилагане на най-добрите поддържащи грижи от медицински специалист, и пациентът трябва да се наблюдава до настъпване на клинично стабилизиране.
Фармакологични свойства - Stivarga 40 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори; ATC код: L01EX05
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Регорафениб е перорално средство за деактивиране на тумори, който мощно блокира множество протеинкинази, включително киназите, участващи в туморната ангиогенеза (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезата (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), метастази
(VEGFR1, PDGFR, FGFR) и туморен имунитет (CSF1R). По-специално, регорафениб инхибира мутиралия KIT – главен онкогенен фактор при гастроинтестинални стромални тумори, и по този начин блокира пролиферацията на туморни клетки. В предклинични проучвания регорафениб демонстрира мощна противотуморна активност при широк спектър от туморни модели, включително модели на колоректални и гастроинтестинални стромални и хепатоцелуларни тумори, която вероятно се медиира от неговите антиангиогенни и антипролиферативни ефекти. В допълнение регорафениб намалява нивата на макрофагите, свързани с тумора, показва антиметастатични ефекти in vivo. Основните метаболити при хора (M-2 и М-5) проявяват сходна ефикасност, сравнена с регорафениб при in vitro и in vivo модели.
Клинична ефикасност и безопасност
Метастатичен колоректален карцином (КРК)
Клиничните ефикасност и безопасност на Stivarga са проучени в международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III (CORRECT) при пациенти с метастатичен колоректален карцином, при които е имало прогресия след неуспех на стандартната терапия.
Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (Overall Survival, OS). Вторичните крайни точки са преживяемост без прогресия (Progression Free Survival, PFS), обективизирана степен на отговор на тумора (Objective Tumour Response Rate, ORR) и степен на контрол на заболяването (Disease Control Rate, DCR).
Общо 760 пациенти са рандомизирани 2:1 да получават регорафениб 160 mg (4 таблетки Stivarga, всяка от които съдържа 40 mg регорафениб) перорално веднъж дневно (N=505) плюс най-добри поддържащи грижи (BSC) или съответно плацебо (N=255) плюс BSC в продължение на 3 седмици на лечение, последвани от 1 седмица без лечение. Средната получена дневна доза регорафениб е 147 mg.
Пациентите са продължили терапията до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Предварително планиран междинен анализ за ефикасност е извършен, когато са настъпили 432 смъртни случая. Заслепяването в проучването е отменено, след като този планиран междинен анализ на OS преминава предварително определената граница за ефикасност.
При 760-те рандомизирани пациенти средната възраст е 61 години, 61% са мъже, 78% са от бялата раса, а всички пациенти имат изходен функционален статус (PS) по ECOG 0 или 1.PS ≥ 2 по време на лечението със Stivarga се съобщава при 11,4% от пациентите. Медианата на продължителност на лечението и дневната доза, както и честотата на промяна на дозата и намаляване на дозата са били сходни с тези, наблюдавани при получаващи плацебо пациенти с PS ≥ 2 (8,3%). Повечето пациенти с PS ≥2 са преустановили лечението поради прогресия на заболяването. Основната локализация на заболяването е дебелото черво (65%), ректума (29%) или и двете (6%). За KRAS мутация се съобщава при 57% от пациентите към момента на включване в проучването.
Повечето пациенти (52%) са получили 3 или по-малко предишни линии на лечение за метастатично заболяване. Терапиите са включвали лечение с химиотерапия на базата на флуоропиримидини, анти-VEGF терапия и, ако пациентът е носител на див тип KRAS, анти-EGFR терапия.
Добавянето на Stivarga към BSC е довело до значително по-продължителна преживяемост в сравнение с плацебо плюс BSC с р-стойност 0,005178 от стратифициран log rank тест, коефициент на риск 0,774 [95% CI 0,636; 0,942] и медиана на OS 6,4 месеца в сравнение с 5,0 месеца (вж. Таблица 5 и Фигура 1). PFS е била значително по-дълга при пациенти, приемащи Stivarga плюс BSC (коефициент на риск: 0,494, р<0,000001, вж. Таблица 5).
Честотата на отговор (пълен или частичен отговор) е била съответно 1% и 0,4% за пациентите, лекувани със Stivarga и с плацебо (p=0,188432, едностранно). DCR (пълен отговор или частичен отговор или стабилно заболяване) е била значително по-висока при пациенти, лекувани със Stivarga (41,0% спрямо 14,9%, p<0,000001, едностранно).
Таблица 5: Резултати за ефикасност от проучването CORRECT
| Параметър за ефикасност | Коефициент на риск* (95% CI) | p-стойност (едностран-но) | Медиана (95% CI) | |
| Stivarga плюс BSC§(N=505) | Плацебоплюс BSC§ (N=255) | |||
| Oбща | 0,774 | 0,005178 | 6,4 месеца | 5,0 месеца |
| преживяемост | (0,636; 0,942) | (5,9; 7,3) | (4,4; 5,8) | |
| (OS) | ||||
| Преживяе- | 0,494 | < 0,000001 | 1,9 месеца | 1,7 месеца |
| мост без | (0,419; 0,582). | (1,9; 2,1) | (1,7; 1,7) | |
| прогресия** | ||||
| (PFS) | ||||
§ Най-добри поддържащи грижи
* Коефициентът на риск < 1 е в полза на Stivarga
** на база на оценката на туморния отговор от страна на изследователя
Пациенти в риск Регорафениб 160 mg Плацебо
Месеци след рандомизацията
Регорафениб 160 mg (N=505)
Плацебо (N=255)
Вероятност за преживяемост (%)
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS)
Анализите по подгрупи на OS и PFS според възрастта (<65; ≥65), пола, ECOG PS, първичното място на заболяването, времето от първото диагностициране на метастазиралото заболяване, предшестващото противораково лечение, предишните линии на лечение на метастазиралото заболяване и KRAS мутациoнния статус показват ефект от лечението в полза на схемата с регорафениб в сравнение със схемата с плацебо.
Резултатите от анализа по подгрупи по исторически KRAS мутационен статус показва ефект от лечението по отношение на OS в полза на регорафениб в сравнение с плацебо при пациентите с тумори с KRAS див тип, докато при болните с KRAS мутация се съобщава за числено по-нисък ефект. Ефектът от лечението по отношение на PFS в полза на регорафениб е наблюдаван независимо от KRAS мутационния статус. Коефициентът на риск (95% CI) за OS е 0,653 (0,476 до 0,895) при пациенти с тумори с KRAS див тип и 0,867 (0,670 до 1,123) при болни с тумори с KRAS мутация без данни за хетерогенност на ефекта от лечението (тест за взаимодействие без статистическа значимост). Коефициентът на риск (95% CI) за PFS е 0,475 (0,362 до 0,623) при пациентите с тумори с KRAS див тип и 0,525 (0,425 до 0,649) при болните с тумори с KRAS мутация.
Второ международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, проучване фаза III (CONCUR) оценява ефикасността и безопасността на Stivarga при
204 предварително лекувани пациенти от азиатски произход (>90% Източна Азия) с метастатичен колоректален карцином, които са прогресирали след неуспех на флуоропиримидин-базирана химиотерапия. Само 59,5% от включените в проучването CONCUR пациенти, в миналото са били лекувани с насочени към VEGF или EGFR агенти. Първичната крайна точка за ефикасност е OS. Добавянето на Stivarga към BSC е довело до значително по-продължителна преживяемост в сравнение с плацебо плюс BSC, с коефициент на риска 0,550 (р = 0,000159 стратифициран log rank тест) и медиана на OS 8,8 месеца в сравнение с 6,3 месеца [95% CI 0,395; 0,765]. PFS е също така значително по-дълъга при пациенти, приемащи Stivarga плюс BSC (кофициент на риск: 0,311, р <0,000001), медиана на PFS 3,2 месеца със Stivarga спрямо 1,7 месеца с плацебо. Профилът на безопасност на Stivarga плюс BSC в проучването CONCUR е сходен с профила на безопасност, наблюдаван в проучването CORRECT.
Гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ)
Клиничната ефикасност и безопасност на Stivarga са проучени в международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване от фаза III (GRID) при пациенти със гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ), лекувани преди това с 2 инхибитора на тирозин-киназата (иматиниб и сунитиниб).
Анализът за първичната крайна точка за ефикасността време на преживяемост без прогресия (PFS) е извършен след 144 PFS събития (централна заслепена оценка). Също така са оценени вторичните крайни точки, включително времето до прогресия (TTP) и общата преживяемост (OS) (междинен анализ).
Общо 199 пациенти със ГИСТ са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават или 160 mg регорафениб плюс най-добри поддържащи грижи (BSC; N=133) перорално един път дневно, или съответстващо плацебо плюс BSC (N=66) в продължение на 3 седмици на лечение, последвани от 1 седмица без лечение. Средната получена дневна доза регорафениб е 140 mg.
Пациентите са били на терапия до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. На пациентите с прогресия на заболяването е предложено отворено лечение с регорафениб (опция за прехвърляне). На пациентите, приемащи регорафениб, с прогресия на заболяването, при които по преценка на изследователя има клинична полза от лечението с регорафениб, е предложено да продължат при отворено лечение с регорафениб.
От рандомизираните общо 199 пациенти, средната възраст е била 58 години, 64% са мъже, 68% били от бялата раса, като всички пациенти са имали изходен пърформанс статус (PS) по ECOG 0 или 1. Общото средно време от най-наскорошната прогресия или рецидив до рандомизацията е било 6 седмици.
Регорафениб плюс BSC обуславя значително по-дълга PFS в сравнение с плацебо плюс BSC с коефициент на риск от 0,268 [95% CI 0,185; 0,388] и медиана на PFS 4,8 месеца спрямо
0,9 месеца (p < 0,000001). Относителният риск за прогресия на заболяването или смърт е намален с около 73,2% при пациенти, лекувани с регорафениб, в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо (вж. Таблица 6, Фигура 2). Удължаването на PFS е стабилно, независимо от възрастта, пола, географското разположение, предходни терапии, PS по ECOG.
TTP е значително по-дълго при пациенти, получаващи регорафениб плюс BSC, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо плюс BSC с коефициент на риск от 0,248 [95% CI 0,170; 0,364], и медиана на TTP 5,4 месеца спрямо 0,9 месеца (р < 0,000001) (вж. Таблица 6).
Коефициентът на риск за анализа на OS е бил 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408, р = 0,199; медиана на OS не е достигната в нито едно от рамената); 85% от пациентите, които първоначално са били рандомизирани за групата с плацебо са получили лечение с регорафениб след прогресия (вж.
Таблица 6, Фигура 3).
Таблица 6: Резултати за ефикасност от проучването GRID
| Параметър за ефикасност | Коефициент на риск* (95% CI) | p-стойност (едностранно) | Медиана (95% CI) | |
| Stivarga плюс BSC§(N=133) | Плацебо плюсBSC§ (N=66) | |||
| Преживяемост без | 0,268 | < 0,000001 | 4,8 месеца | 0,9 месеца |
| прогресия (PFS) | (0,185; 0,388) | (4,0; 5,7) | (0,9; 1,1) | |
| Време до | 0,248 | < 0,000001 | 5,4 месеца | 0,9 месеца |
| прогресия (Time | (0,170; 0,364) | (4,1; 5,7) | (0,9; 1,1) | |
| To Progression, | ||||
| TTP) | ||||
| Обща | 0,772 | 0,199 | НД** | НД** |
| Преживяемост (OS) | (0,423; 1,408) |
§ Най-добри поддържащи грижи
* Коефициент на риск < 1 е в полза на Stivarga
** НД: не е достигната
Пациенти с риск Регорафениб 160 mg Плацебо
Месеци от рандомизацията
Регорафениб 160 mg (N=133)
Плацебо (N=66)
Вероятност за преживяемост без прогресия (%)
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (PFS)
Пациенти с риск Регорафениб 160 mg Плацебо
Месеци от рандомизацията
Регорафениб 160 mg (N=133)
Плацебо (N=66)
Вероятност за обща преживяемост (%)
Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS)
В допълнение, 56 пациенти на плацебо плюс BSC са получили открито Stivarga след прехвърлянето от едната в другата група след прогресия на заболяването и общо 41 пациенти на Stivarga плюс BSC са продължили лечението със Stivarga след прогресия на заболяването. Медианата на вторичната PFS (измерена по оценката на изследователя) е била съответно 5,0 и 4,5 месеца.
Хепатоцелуларен карцином (ХЦК)
Клиничната ефикасност и безопасност на Stivarga са оценени в международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III (RESORCE) при пациенти с хепатоцелуларен карцином, които преди това са лекувани със сорафениб.
Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (OS). Вторичните крайни точки са преживяемост без прогресия (PFS), време до прогресия (TTP) степен на обективен отговор на тумора (ORR) и степен на контрол на заболяването (DCR).
Общо 573 пациенти с ХЦК са рандомизирани 2:1 да получават или 160 mg регорафениб перорално веднъж дневно (n=379) плюс най-добри поддържащи грижи (BSC), или плацебо (n=194) плюс BSC за 3 седмици на терапия, последвано една седмица без терапия. Средната дневна доза регорафениб е 144 mg. Пациентите са подходяши за включване в проучването, ако имат радиологична прогресия на заболяването по време на лечение със
сорафениб и ако имат чернодробен функционаен статус Child-Pugh клас A. Пациентите, които прекратяват окончателно лечението със сорафениб поради токсичност, свързана със сорафениб, или понасят по-малко от 400 mg сорафениб веднъж дневно преди прекратяването, са изключени от проучването. Рандомизирането е извършено в рамките на 10 седмици след последната доза сорафениб. Пациентите продължават терапията със Stivarga до клинична или радиологична прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. По преценка на изследователя обаче пациентите могат да продължат лечението със Stivarga след прогресия.
Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходно ниво при групите на лечение със Stivarga и плацебо са сравними и са показани по-долу за всичките 573 рандомизирани пациенти:
-
медиана на възрастта: 63 години
-
мъже: 88%
-
европейци: 36%, азиатци: 41%
-
функционален статус (PS) 0 по ECOG: 66% или PS 1 по ECOG: 34%
-
Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%
-
етиологията включва хепатит B (38%), хепатит C (21%), неалкохолен стеатозен хепатит (NASH, 7%)
-
отсъствие на макроскопска съдова инвазия и екстрахепатално разпространение на тумора: 19%
-
стадий B по BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer): 13%; стадий С по BCLC: 87%
-
локорегионална трансартериална емболизация или химиотерапевтични процедури: 61%
-
лъчетерапия преди лечението с регорафениб: 15%
-
средна продължителност на лечението със сорафениб: 7,8 месеца
Добавянето на Stivarga към BSC води до статистически значимо подобрение на OS в сравнение с плацебо плюс BSC, с коефициент на риск 0,624 [95% CI 0,498, 0,782], p=0,000017 стратифициран log rank тест и медиана на OS 10,6 месеца, спрямо 7,8 месеца (вж. Таблица 7 и Фигуара 4).
Table 7: Резултати от проучването за ефикасност RESORCE
| Показател за ефикасност | Коефициент на риск* (95% CI) | p-стойност (едностранно) | Медиана (95% CI) | |
| Stivarga плюс BSC§ (N=379) | Плацебо плюс BSC§ (N=194) | |||
| Oбщапреживяемост (OS) | 0,624(0,498,0,782) | 0,000017 | 10,6 months(9,1, 12,1) | 7,8 months(6,3, 8,8) |
| Преживяемост без прогресия ** (PFS) | 0,453(0,369, 0,555) | <0,000001 | 3,1 months(2,8, 4,2) | 1.5 months(1,4, 1,6) |
| Време до прогресия **(TTP) | 0,439(0,355,0.542) | <0,000001 | 3,2 months(2,9, 4,2) | 1.5 months(1,4, 1,6) |
| Проценти | ||||
| Обективенотговор**# (ORR) | NA | 0,003650 | 11% | 4% |
| Честота на постигане на контрол на заболяването **#(DCR) | NA | <0,000001 | 65% | 36% |
§ Най-добри поддържащи грижи
* Коефициент на риск < 1 е в полза на Stivarga
** на база на оценката на туморния отговор от изследователя чрез модифициран RECIST
# Степен на отговор (пълен или частичен отговор), DCR (пълен или частичен отговор или стабилно заболяване постигнато за 6 седмици)
Stivarga (N=379)Плацебо (N=194)
Пациенти с риск
Stivarga Плацебо
Месеци от рандомизацията
Вероятност за преживяемост (%)
Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS)
Stivarga (N=379)Плацебо (N=194)
Пациенти с риск
Stivarga Плацебо
Месеци от рандомизацията
Вероятност за преживяемост без прогресия (%)
Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (PFS) (mRECIST)
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Stivarga във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на аденокарцином на дебелото черво и ректума, гастроинтестинални стромални тумори и хепатоцелуларен карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
В едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано, открито проучване (CT3 част на проучването FaR-RMS) са оценени безопасността и ефикасността на регорафениб в комбинация с винкристин и иринотекан (VIRR) в сравнение със стандартна терапия с винкристин, иринотекан и темозоломид (VIRT) при пациенти с първи или следващ рецидив на рабдомиосарком.
При преглед на данните от 103 пациенти, включително 84 педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до под 18 години, при първия междинен анализ за безполезност, набирането на участници в проучването е прекратено без официално оценяване на първичната крайна точка - 1-годишна преживяемост без събития (event-free survival, EFS). Границата за безполезност е достигната (EFS HR > 1), показвайки ниска вероятност VIRR да постигне дефинираното в протокола превъзходство с 15% спрямо VIRT.
Абсорбция
Регорафениб достига средни пикови плазмени нива от около 2,5 mg/l около 3 до 4 часа след единична перорална доза от 160 mg регорафениб, приложена като 4 таблетки, всяка от които съдържа 40 mg. След единични дози от 60 mg или 100 mg средната относителна бионаличност на таблетките в сравнение с перорален разтвор е била съответно 69% и 83%.
Концентрациите на регорафениб и неговите основни фармакологично активни метаболити (М-2 и М-5) са най-високи, когато се приема след закуска с ниско съдържание на мазнини (лека) в сравнение със закуска с високо съдържание на мазнини или на гладно. Експозицията на регорафениб е била повишена с 48% при прием с богата на мазнини закуска и с 36% при приложение с бедна на мазнини закуска в сравнение с прием на гладно. Експозицията на метаболитите M-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-дезметил) е по-висока при прилагане на регорафениб заедно с бедна на мазнини закуска в сравнение с прием на гладно и по-ниска при прием с богата на мазнини храна в сравнение с прием на гладно.
Разпределение
Профилът плазмена концентрация-време за регорафениб както и за основните му циркулиращи метаболити показва множество пикове в хода на дозовия интервал от 24 часа, които се отдават на ентерохепаталната циркулация. In vitro регорафениб се свързва с човешките плазмени протеини е във висока степен (99,5%). In vitro М-2 и M-5 се свързват с протеините на в по-висока степен (съответно 99,8% и 99,95%) в сравнение с регорафениб. Метаболитите M-2 и M-5 са слаби субстрати на P-gp. Метаболитът M-5 е слаб субстрат на BCRP.
Биотрансформация
Регорафениб се метаболизира основно в черния дроб чрез оксидативен метаболизъм, медииран от CYP3A4, както и чрез глюкурониране, медиирано от UGT1A9. Два основни и шест второстепенни метаболита на регорафениб са идентифицирани в плазмата. Основните циркулиращи в човешката плазма метаболити на регорафениб са M-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил), които са фармакологично активни и имат подобни концентрации с тези на регорафениб в стационарно състояние. M-2 допълнително се метаболизира чрез оксидативен метаболизъм, медииран от CYP3A4, както и чрез глюкурониране, медиирано от UGT1A9.
Метаболитите могат да бъдат редуцирани или хидролизирани в стомашно-чревния тракт от микробната флора, което позволява реабсорбцията на неконюгираното лекарствено вещество и метаболити (ентерохепатална циркулация).
Елиминиране
След перорално приложение средният елиминационен полуживот за регорафениб и неговия метаболит M-2 в плазмата варира от 20 до 30 часа в различни проучвания. Средният елиминационен полуживот за метаболита M-5 е приблизително 60 часа (диапазон от 40 до 100 часа).
Приблизително 90% от радиоактивната доза се отделя в рамките на 12 дни след приложение, като около 71% от дозата се екскретира във фекалиите (47% като изходно вещество, 24% като метаболити) и около 19% от дозата се екскретира в урината като глюкурониди. При стационарно състояние екскрецията на глюкуронидите с урината спада под 10%. Установеното във фекалиите изходно вещество може да се дължи на разграждането в червата на глюкуронидите или на редукцията на метаболита M-2 (N-оксид), както и на неабсорбиран регорафениб.
M-5 може да се редуцира до M-4 в стомашно-чревния тракт от микробната флора, което позволява реабсорбцията на M-4 (ентерохепатална циркулация). Накрая M-5 се екскретира чрез M-4 като M-6 (карбоксилна киселина) във фекалиите.
Линейност/нелинейност
Системната експозиция на регорафениб в стационарно състояние се увеличава пропорционално на дозата до 60 mg и по-малко от пропорционално при дози, по-големи от 60 mg. Кумулирането на регорафениб в стационарно състояние води до приблизително двукратно повишаване на плазмените концентрации, което е в съответствие с елиминационния полуживот и честотата на приложение. В стационарно състояние регорафениб достига средни пикови плазмени нива от около 3,9 mg/l (8,1 микромола) след перорално приложение на 160 mg регорафениб, а съотношението между пиковото и най-ниското ниво на средната плазмена концентрация е по-малко от 2.
И двата метаболита M-2 и M-5 демонстрират нелинейно кумулиране, което може да се дължи на ентерохепатална рециркулация или на насищане на метаболитния път на UGT1A9. Докато плазмените концентрации на M-2 и M-5 след единична доза регорафениб са много по-ниски от тези на изходното вещество, плазмените концентрации при стационарно състояние на M-2 и M-5 са сравними с тези на регорафениб.
Чернодробно увреждане
Експозицията на регорафениб и неговите метаболити М-2 и M-5 е сравнима при пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh A) и пациенти с нормална чернодробна функция. Ограничени данни при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) показват сходна експозиция в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция след прилагане на единична доза от 100 mg регорафениб. Няма данни за пациенти с Child-Pugh C (тежко) чернодробно увреждане. Регорафениб основно се елиминира през черния дроб и е възможно експозицията да е повишена в тази популация пациенти.
Бъбречно увреждане
Наличните клинични данни и фармакокинетичното моделиране на базата на физиологията показват сходна експозиция в стационарно състояние на регорафениб и метаболитите му M-2 и М-5 при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. При пациенти с тежко бъбречно увреждане, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, експозицията на регорафениб е била сходна, докато експозицията на M-2 и М-5 е намаляла с около 30% при стационарно състояние, което не се счита за клинично значимо.
Фармакокинетиката на регорафениб не е проучена при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Фармакокинетичното моделиране на база физиологията обаче не прогнозира релевантни промени в експозицията при тези пациенти.
Старческа възраст
Възрастта не повлиява фармакокинетиката на регорафениб в проучвания възрастов интервал (29 - 85 години).
Пол
Фармакокинетиката на регорафениб не зависи от пола.
Етнически различия
Експозицията на регорафениб в различни азиатски популации (китайска, японска, корейска) е в същите граници, каквито се наблюдават при хора от европеидната раса.
Сърдечна електрофизиология/удължаване на QT-интервала
Не са наблюдавани ефекти на удължаване на QTc след приложение на 160 mg регорафениб в стационарно състояние в специално проучване на QT-интервала при мъже и жени с ракови заболявания.
Фармацевтични данни - Stivarga 40 mg
Ядро на таблетката Целулоза, микрокристална Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат Повидон (К-25)
Силициев диоксид, колоиден безводен
Филмовo покритие
Железен оксид, червен (Е172) Железен оксид, жълт (Е172) Лецитин (от соя)
Макрогол 3350
Поливинилов алкохол, частично хидролизиран Талк
Титанов диоксид (E171)
3 години
След отваряне на бутилката лекарственият продукт е доказано стабилен в рамките на 7 седмици. След това лекарственият продукт трябва да се изхвърли.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.
Бяла, непрозрачна бутилка от HDPE, затворена с капачка на винт от PP/PP (полипропилен) със запечатваща вложка и сушител с молекулярно сито.
Всяка бутилка съдържа 28 филмирани таблетки. Видове опаковки
Опаковка с 28 филмирани таблетки.
Опаковка с 84 (3 бутилки по 28) филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C16.1: Дъно на стомаха,
C16.2: Тяло на стомаха,
C16.3: Антрум на пилора,
C16.4: Пилор,
C16.5: Малка кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.6: Голяма кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на стомаха,
C16.9: Стомах, неуточнена локализация,
C17.0: Дванадесетопръстник (дуоденум),
C17.1: Иеюнум,
C17.2: Илеум,
C17.3: Дивертикул на Meckel,
C17.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на тънките черва,
C17.9: Тънки черва, неуточнена част,
C18.0: Цекум,
C18.1: Апендикс,
C18.2: Колон асценденс,
C18.3: Флексура хе…