Zokinvy 75 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zokinvy 75 mg
Zokinvy е показан за лечение на пациенти на възраст 12 месеца и повече с генетично потвърдена диагноза синдром на прогерия на Hutchinson-Gilford или прогероидна ламинопатия с дефекти на преработването, свързани или с хетерозиготна LMNA мутация с кумулиране на прогерин-подобен протеин, или с хомозиготни или комбинирани хетерозиготни ZMPSTE24 мутации.
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с потвърдени прогероидни синдроми или пациенти с редки генетични метаболитни синдроми.
Дозировка
Начална доза
За всички показания препоръчителната начална доза е 115 mg/m2 два пъти дневно. В клиничните изпитвания е използвана формулата на Du Bois и тя трябва да се използва за изчисляване на телесната повърхност при дозиране. Всички общи дневни дози трябва да се закръгляват до най-близката доза, кратна на 25 mg, и да се разделят на две равни или почти равни дози (вж. таблица 1). Дозите трябва да се приемат приблизително на интервал от 12 часа (сутрин и вечер).
Таблица 1: Препоръчителна начална доза и схема на прилагане за дозиране на базата на
115 mg/m2 телесна повърхност
| Телесна повърхност (m2) | Обща дневна доза, закръглена до най-близкатадоза, кратна на 25 mg | Брой капсули, сутрешна доза | Брой капсули, вечерна доза | ||
| лонафарниб50 mg | лонафарниб75 mg | лонафарниб50 mg | лонафарниб75 mg | ||
| 0,30 — 0,38 | 75 | 1* | 1* | ||
| 0,39 — 0,48 | 100 | 1 | 1 | ||
| 0,49 — 0,59 | 125 | 1 | 1 | ||
| 0,6 — 0,7 | 150 | 1 | 1 | ||
| 0,71 — 0,81 | 175 | 2 | 1 | ||
| 0,82 — 0,92 | 200 | 2 | 2 | ||
| 0,93 — 1 | 225 | 1 | 1 | 2 | |
* За пациенти с телесна повърхност от 0,30 m2 до 0,38 m2 съдържанието на капсула от 75 mg трябва да се смеси с 10 ml мека храна (вж. „Начин на приложение“). Тази доза се приготвя и консумира два пъти дневно (вж. точка 6.6).
Поддържаща доза
След 4 месеца на лечение, като се използва началната доза от 115 mg/m2 два пъти дневно, дозата трябва да се увеличи до поддържащата доза от 150 mg/m2 два пъти дневно (сутрин и вечер). Всички общи дневни дози трябва да се закръгляват до най-близката доза, кратна на 25 mg, и да се разделят на две равни или почти равни дози (вж. таблица 2).
Таблица 2: Препоръчителна поддържаща доза и график на приложение за дозиране на базата на 150 mg/m2 телесна повърхност
| Телесна повърхност (m2) | Обща дневна доза, закръглена до най-близкатадоза, кратна на 25 mg | Брой капсули, сутрешна доза | Брой капсули, вечерна доза | ||
| лонафарниб50 mg | лонафарниб75 mg | лонафарниб50 mg | лонафарниб75 mg | ||
| 0,30 — 0,37 | 100 | 1 | 1 | ||
| 0,38 — 0,45 | 125 | 1 | 1 | ||
| 0,46 — 0,54 | 150 | 1 | 1 | ||
| 0,55 — 0,62 | 175 | 2 | 1 | ||
| 0,63 — 0,7 | 200 | 2 | 2 | ||
| 0,71 — 0,79 | 225 | 1 | 1 | 2 | |
| 0,8 — 0,87 | 250 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 0,88 — 0,95 | 275 | 2 | 1 | 1 | |
| 0,96 — 1 | 300 | 2 | 2 | ||
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме възможно най-скоро, до 8 часа преди трябващата планирана доза, по време на хранене. Ако преди трябващата планирана доза остават по-малко от 8 часа, пропуснатата доза трябва да се пропусне и схемата на прилагане да се възобнови при трябващата планирана доза.
Пациенти, приемащи началната доза от 115 mg/m2, с телесна повърхност от 0,30 m2до 0,38 m2
Пациентите трябва да получават дневна доза от 75 mg (37,5 mg два пъти дневно). Съдържанието на капсула от 75 mg трябва да се смеси с 10 ml мека храна (вж. „Начин на приложение“). Тази доза се приготвя и консумура два пъти дневно (вж. точка 6.6).
Коригиране на дозата при пациенти с персистиращо повръщане и/или диария, водещи до дехидратация или загуба на тегло
При пациенти, които са повишили дозата си до 150 mg/m2 два пъти дневно и имат повтарящи се епизоди на повръщане и/или диария, водещи до дехидратация или загуба на тегло (вж. точка 4.4), дозата може да бъде намалена до началната доза от 115 mg/m2 два пъти дневно.
Всички дневни дози трябва да се закръглят до най-близката доза, кратна на 25 mg, и да се разделят на две равни или почти равни дози (вж. таблица 1).
Предотвратяване или лечение на повръщане и/или диария, водещи до дехидратация или загуба на тегло
Може да се обмисли предотвратяване или лечение на повръщане и/или диария с антиеметичен и/или антидиариен лекарствен продукт (вж. точка 4.4).
Коригиране на дозата за пациенти, които вече приемат умерен инхибитор на CYP3A (вж. точка 4.5)
Когато лонафарниб се добавя към съществуваща схема на прилагане, съдържаща умерен инхибитор на CYP3A, може да е уместна по-ниска начална доза лонафарниб. Ако съпътстващият умерен инхибитор на CYP3A ще бъде спрян, дозата лонафарниб може да се увеличи (на базата на телесната повърхност).
Коригиране на дозата при пациенти с известни дисфункционални полиморфизми в CYP3A4 Дневната доза лонафарниб на пациента трябва да се намали с 50 % и намалената дневна доза да се раздели на две равни части. Всяка трябва да се закръгли до най-близката доза, кратна на
25 mg. Режимът на дозиране ще бъде 25 mg два пъти дневно, 50 mg два пъти дневно или 75 mg два пъти дневно. Например, пациентите с намалена дневна доза от 50 mg (25 mg два пъти дневно) трябва да смесват съдържанието на капсулата лонафарниб 50 mg с 10 ml мека храна (вж. „Начин на приложение“). Трябва да се приложи половината от сместа (5 ml или 1 чаена лъжичка), която се равнява на доза 25 mg лонафарниб. Останалата смес трябва да се изхвърли и за всяко приложение трябва да се приготвя нова доза (вж. точка 6.6). Препоръчва се проследяване на QTc интервала.
Коригиране на дозата за пациенти, при които се изисква парентерално приложение на мидазолам по време на хирургична процедура
Съпътстващото приложение на мидазолам е противопоказано (вж. точки 4.3 и 4.5). Пациентите, за които е необходимо парентерално приложение на мидазолам по време на хирургична процедура, трябва да преустановят лечението с лонафарниб за период от 14 дни преди и 2 дни след приложението на мидазолам.
Специфични взаимодействия с храни и напитки
Лонафарниб не трябва да се приема с храни или сокове, съдържащи грейпфрут, червени боровинки, нар или севилски портокали (напр. мармалад от портокали), известни още като кисели или горчиви портокали (вж. точка 4.5). Приемането на лонафарниб с храни или напитки, съдържащи тези плодове или плодови сокове, може да увеличи нежеланите реакции на лонафарниб.
Коригиране на дозата при пациенти с удължаване на QTc интервала
Преди започване на лечение с лонафарниб трябва да се направят електрокардиограми (ЕКГ) и да се извършва проследяване с ЕКГ в хода на лечението (вж. точка 4.4). При пациенти с QTc интервал ≥ 500 ms лечението с лонафарниб трябва да се спре до достигане на нормални QTc интервали при многократни ЕКГ за проследяване. След това лонафарниб трябва да се възобнови при същата доза. Ако при многократните ЕКГ за проследяване се наблюдават QTc интервали ≥ 500 ms, трябва да се обмисли прекратяване на лонафарниб.
Специални популации
Пациенти с чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (съответно клас А или В по класификацията Child-Pugh). Лонафарниб е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по класификацията Child-Pugh) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Пациенти с бъбречно увреждане
Лонафарниб не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като лонафарниб и метаболитът HM21 се екскретират само в ограничена степен чрез урината, не се изискват корекции на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Дозировката е една и съща при възрастни и деца, навършили 12 месеца.
Безопасността и ефикасността на лонафарниб при деца на възраст под 12 месеца не са установени. Липсват данни (вж. точка 5.1).
Начин на приложение
Лонафарниб е предназначен за перорална употреба. Капсулата трябва да се поглъща цяла. Капсулата не трябва да се дъвче. Всяка доза се приема по време на хранене.
За пациенти, които не могат да преглъщат капсулата цяла, в точка 6.6 са дадени инструкции за смесване на съдържанието на капсулата с портокалов сок, намачкан банан, кисело мляко и каша от грис.
Свръхчувствителност към активното вещество или към друг представител на класа лекарства, повлияващи фарнезилтрансферазата, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Съпътстваща употреба със силни инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.5).
Съпътстваща употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP3A4, като мидазолам, аторвастатин, ловастатин и симвастатин (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по класификацията Child-Pugh) (вж. точка 5.2).
Възраст в началото на лечението
Лечението с лонафарниб трябва да започне веднага след поставянето на диагноза. Клиничните данни показват, че очакваната полза за преживяемостта от лечението с лонафарниб при пациенти със синдром на прогерия на Hutchinson-Gilford (HGPS), които са започнали лечение на възраст 10 или повече години, е по-малка в сравнение с тези, които са започнали лечение на по-млада възраст (вж. точка 5.1).
При пациенти на по-голяма възраст започването на лечение с лонафарниб трябва да се балансира спрямо нежеланите реакции (т.е. повръщане, гадене и диария) през първите няколко месеца от лечението.
Удължаване на QTc интервала
Доказано е, че лонафарниб удължава сърдечната вентрикуларна реполяризация според измереното чрез QTc интервала при стандартна ЕКГ по зависим от концентрацията начин при здрави възрастни доброволци. Удължаването на QTc интервала увеличава риска от torsade de pointes, други сериозни аритмии и внезапна смърт. Наблюдавано е удължаване на QTc интервала до 20 ms при субтерапевтична експозиция (вж. точка 5.1).
На базата на тази находка употребата на лонафарниб трябва да се избягва при пациенти
с анамнеза за сърдечни аритмии или със заболявания, които увеличават риска от torsade de pointes или внезапна смърт, като синдром на удължен QT интервал, симптоматична брадикардия, хипокалиемия, хипомагнезиемия или застойна сърдечна недостатъчност.
Значително удължаване на QTc интервала може да се наблюдава, когато лонафарниб се приема със силни инхибитори на CYP3A4 или други лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала (вж. точка 4.5). Този риск може да се увеличи при наличието на хипокалиемия или хипомагнезиемия, което допълнително увеличава потенциала за животозастрашаващи аритмии.
Трябва да се направи оценка на ЕКГ и серумните електролити преди започване и в хода на лечението с лонафарниб, като всички нарушения на електролитния баланс трябва да се коригират своевременно.
Избягвайте едновременно приложение на лонафарниб с други лекарства, за които е установено или има съмнения, че удължават QTc интервала (вж. точка 4.5).
Проследявайте преди започване, по време на лечението с лонафарниб и според клиничните показания.
Стомашно-чревни нежелани реакции и дехидратация
Съобщени са отклонения в електролитите (хипермагнезиемия, хипокалиемия, хипонатриемия) (вж. точка 4.8). Тежестта на стомашно-чревните нежелани реакции, особено през първите
4 месеца от лечението, трябва да се наблюдава внимателно. Когато настъпят стомашно-чревни нежелани реакции, трябва редовно да се наблюдават теглото на пациента, консумацията на калории и приемът на течности. В някои случаи персистираща диария може да доведе до хиповолемия, която трябва да се лекува с инфузия или перорално.
Пациенти с диария, лекувани с антидиарийното средство лоперамид, трябва да се наблюдават за нежелани реакции, свързани с повишена експозиция на лоперамид (вж. точка 4.5).
Пациенти, при които се изисква парентерално приложение на мидазолам за хирургична процедура
Съпътстващото приложение на лонафарниб и мидазолам е противопоказано (вж. точки 4.3 и 4.5) поради повишен риск от прекомерна седация и респираторна депресия. За пациенти, при които се изисква мидазолам като компонент на анестезия при хирургична процедура, лечението с лонафарниб трябва да се преустанови в продължение на 14 дни преди и 2 дни след прилагане на парентерален мидазолам.
Абнормна чернодробна функция
Съобщени са повишени стойности на чернодробните ензими, например аспартат аминотрансфераза или аланин аминотрансфераза (вж. точка 4.8). Признаците и симптомите на намалена чернодробна функция трябва да се оценяват системно. Чернодробната функция трябва да се измерва ежегодно или при поява на нови или влошаващи се признаци или симптоми на чернодробна дисфункция.
Нефротоксичност
Лонафарниб причинява нефротоксичност при плъхове, с промени в клиничната биохимия и в анализа на урината при плазмени експозиции, приблизително равни на дозата за хора (вж. точка 5.3). Признаците и симптомите на намалена бъбречна функция трябва да се оценяват системно. Бъбречната функция трябва да се измерва ежегодно или при поява на нови или влошаващи се признаци или симптоми на бъбречна дисфункция.
Токсичност за ретината
Лонафарниб причинява отслабване на зависимото от фоторецепторните клетки (пръчиците) зрение при слаба светлина, при маймуни при плазмени експозиции, подобни на дозата за хора (вж. точка 5.3). Офталмологичен преглед трябва да се извършва всяка година и при първа поява на нови зрителни смущения по време на лечението.
Съпътстваща употреба на умерени и силни индуктори на CYP3A
Съпътстващата употреба на умерени и силни индуктори на CYP3A може да намали ефикасността на лонафарниб и те трябва да се избягват (вж. точка 4.5).
Съпътстваща употреба на инхибитори на CYP3A
Съпътстващата употреба на лонафарниб и силни инхибитори на CYP3A е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.5).
Съпътстваща употреба на слаби индуктори на CYP3A
Съпътстващата употреба на лонафарниб и слаби индуктори на CYP3A може да намали ефикасността на лонафарниб и трябва да се избягва. Ако употребата им е неизбежна, не е необходима корекция на дозата на лонафарниб (вж. точка 4.5).
Участници с известни дисфункционални полиморфизми на CYP3A4
Пациентите с известен дисфункционален полиморфизъм на CYP3A4 трябва да започнат терапия при 50 % от посочената доза. Необходимо е проследяване на QTc интервала (вж. точки 4.2 и 4.5).
Други прогероидни синдроми
Не се очаква лонафарниб да бъде ефективен за лечение на прогероидни синдроми, причинени от мутации в гени, различни от LMNA или ZMPSTE24, и ламинопатии, които не са свързани с кумулирането на прогерин-подобни протеини. Лонафарниб не се очаква да бъде ефективен за лечение на следните прогероидни синдроми: синдром на Werner, синдром на Bloom, синдром на Rothmund–Thomson, синдром на Cockayne, синдром на ксеродерма пигментозум, трихотиодистрофия и атаксия телеангиектазия.
Помощни вещества с известно действие
Zokinvy съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Лонафарниб се метаболизира чрез CYP3A4 и 3A5, като също така е известно, че е умерен инхибитор на CYP3A4. Поради това той автоинхибира метаболизма си. Наблюдавано е приблизително 4-кратно повишаване на Cmax след многократни дози лонафарниб (75 mg два пъти дневно за 6 дни) спрямо единична доза лонафарниб (75 mg). На базата на стойностите на Cmax и AUC е видно кумулиране на активното вещество в стационарно състояние. Това се отнася и за основния метаболит на лонафарниб, но в намалена степен.
Влияние на други лекарства върху лонафарниб
Силни инхибитори на CYP3A
При съпътстващо приложение на лонафарниб с кетоконазол – силен инхибитор на CYP3A – при здрави възрастни пациенти кетоконазол (200 mg за 5 дози) повишава Cmax на лонафарниб (единична доза от 50 mg) 3,7 пъти и AUC 5,3 пъти. Това може да доведе до повишен риск от нежелани реакции. Поради това съпътстващата употреба на лонафарниб и силни инхибитори на CYP3A е противопоказана (вж. точка 4.3).
Умерени инхибитори на CYP3A
Когато флуконазол (200 mg веднъж дневно за 4 дни), умерен инхибитор на CYP3A4, се добави към схема с многократни дози лонафарниб (75 mg два пъти дневно за 6 дни и след това се прилага едновременно с флуконазол за 4 дни), разликите в експозициите на лонафарниб не се
считат за клинично значими (няма промяна в Cmax и има 1,2-кратно понижаване на AUC). Когато се добави умереният инхибитор на CYP3A4 флуконазал, не се наблюдава допълнително инхибиране освен автоинхибиторният ефект след многократни дози лонафарниб. Необходимо е обаче повишено внимание при добавянето на лонафарниб към съществуваща схема, съдържаща умерен инхибитор на CYP3A, и може да е уместна по-ниска начална доза
Слаби инхибитори на CYP3A
Не са провеждани проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство със слаб инхибитор на CYP3A. Не се счита за необходимо коригиране на дозата, ако обаче съпътстващата употреба на слаб инхибитор на CYP3A индуцира трайна токсичност, дозата на лонафарниб трябва да се намали с 50 % и се препоръчва проследяване на QTc (вж.
точки 4.2 и 6.6).
Силни индуктори на CYP3A
Съпътстващото приложение на единична перорална доза от 50 mg лонафариниб (в комбинация с единична перорална доза от 100 mg ритонавир) след 600 mg рифампин веднъж дневно в продължение на 8 дни води до намаляване на Cmax на лонафариниб 12,5 пъти, а на AUC —
50 пъти в сравнение със самостоятелно прилагане на рифампин при здрави възрастни участници. Липсват данни за ефикасност, които да покажат, че лонафариниб остава ефективен, когато се прилага едновременно със силен индуктор на CYP3A. Следователно трябва да се избягва съпътстващата употреба на лонафарниб и силен индуктор на CYP3A и да се търсят терапевтични алтернативи (вж. точка 4.4).
Умерени индуктори на CYP3A
Не са провеждани проучвания за взаимодействие с умерен индуктор на CYP3A. Липсват данни за ефикасност, които да покажат, че лонафарниб остава ефективен при съпътстваща употреба с умерен индуктор на CYP3A. Следователно трябва да се избягва съпътстващата употреба на лонафарниб и умерен индуктор на CYP3A и да се търсят терапевтични алтернативи (вж.
точка 4.4).
Слаби индуктори на CYP3A
Не са провеждани проучвания за взаимодействие със слаб индуктор на CYP3A. Липсват данни за ефикасност, които да покажат, че лонафарниб остава ефективен при съпътстваща употреба със слаб индуктор на CYP3A. Следователно трябва да се избягва съпътстващата употреба на лонафарниб и слаб индуктор на CYP3A и да се търсят терапевтични алтернативи (вж. точки 4.2 и 4.4). Ако съпътстващото приложение със слаб индуктор на CYP3A е неизбежно, трябва да се поддържа настоящата доза лонафарниб. Ако пациентът все още не е достигнал поддържащата доза от 150 mg/m2 два пъти дневно, времето на планираното увеличение на дозата трябва да се запази.
Храни и избрани сокове, които влияят върху метаболизма на лонафарниб
Грейпфрути, червени боровинки, нар и севилски портокали (напр., мармалад от портокали), познати още като кисели или горчиви портокали, инхибират CYP3A системата. Приемането на храни или сокове, съдържащи тези плодове, трябва да се избягва, докато се приема лонафарниб (вж. точка 4.2).
Влияние на лонафарниб върху други лекарства
Субстрати на CYP3A4
Лонафарниб е инхибитор на CYP3A4. При едновременно приложение на лонафарниб със субстрата на CYP3A4 мидазолам при здрави възрастни доброволци многократните дози лонафарниб (100 mg два пъти дневно за 5 последователни дни) повишават Cmax на мидазолам (единична перорална доза от 3 mg) 2,8 пъти и AUC 7,4 пъти. Следователно това взаимодействие увеличава риска от прекомерна седация и потискане на дишането. Поради това съпътстващата употреба на лонафарниб и мидазолам е противопоказана (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с инхибитори на HMG-CoA редуктазата. Метаболизмът на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата – аторвастатин, ловастатин и симвастатин, зависи изцяло от CYP3A. Лонафарниб е мощен необратим CYP3A инхибитор in vivo и при съпътстващо приложение с аторвастатин, ловастатин или симвастатин се очаква лонафарниб да увеличи плазмените концентрации на тези статини. Това води до повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза. Следователно съпътстващата употреба на лонафарниб и аторвастатин, ловастатин и симвастатин е противопоказана (вж. точка 4.3).
Лоперамид
Когато лонафарниб се прилага едновременно с лоперамид при здрави пълнолетни пациенти, многократна доза лоперамид (100 mg два пъти дневно в продължение на 5 последователни дни) увеличава Cmax на лоперамид (единична перорална доза от 2 mg) 3,1 пъти, а AUC —
4,0 пъти. Дозата лоперамид не трябва да надвишава 1 mg дневно (вж. точка 4.4). В случай че трябва да се приложи повече от 1 mg лоперамид дневно, дозата трябва да се увеличава бавно с повишено внимание, както е необходимо за лечението на диария.
Субстрати на CYP2C19
Когато лонафарниб се прилага едновременно със субстрата на CYP2C19 омепразол при здрави възрастни участници, многократна доза лонафарниб (75 mg два пъти дневно в продължение на 5 последователни дни) увеличава Cmax на омепразол (единична перорална доза от 40 mg) с 28 % и AUC с 60 %. Пациентите, приемащи лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2C19, трябва да се наблюдават през този период за потенциални нежелани реакции, като при необходимост се коригира дозата.
MATE1 и MATE2-K
Въз основа на in vitro данни лонафарниб е инхибитор на MATE1/MATE2-K при клинично значими максимални системни концентрации и може потенциално да ускори клинично значимо взаимодействие. Понастоящем единственият идентифициран клинично значим субстрат на MATE1/MATE2-K е метформин. Съпътстващата употреба на метформин и лонафарниб трябва да се избягва. Ако е необходим метформин, клиницистите трябва внимателно да наблюдават пациента за взаимодействия с лонафарниб.
Субстрати на P-гликопротеина
Когато лонафарниб се прилага едновременно със субстрата на P-гликопротеина фексофенадин при здрави възрастни участници, многократна доза лонафарниб (100 mg два пъти дневно в продължение на 5 последователни дни) увеличава Cmax на фексофенадин (единична 180 mg перорална доза) с 21 %, а AUC — с 24 %. Когато лонафарниб се прилага едновременно със субстрати на P-гликопротеина (напр. дигоксин, дабигатран), при което минималните промени в концентрацията могат да доведат до сериозна или животозастрашаваща токсичност,
наблюдавайте за нежелани реакции и намалявайте дозата на субстрата на P-гликопротеина в съответствие с одобрената кратка характерстика на продукта.
Субстрати на OCT1
Проучвания in vitro показват, че лонафарниб е инхибитор на OCT1 при клинично значими системни концентрации. Клиничната значимост обаче към момента не е известна.
Антиаритмични лекарствени продукти и други вещества, които могат да удължат QT интервала
Лонафарниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които имат или може да развият удължаване на QT интервала, включително пациентите, които приемат антиаритмични лекарствени продукти, като амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, или други лекарствени продукти, които могат да доведат до удължаване на QT интервала, като хлорохин, халофантрин, кларитромицин, халоперидол, метадон и моксифлоксацин (вж. точка 4.4). Това не е изчерпателен списък и всички антиаритмични средства трябва да се оценят за потенциално действие за удължаване на QT интервала.
Перорални контрацептиви
Не са провеждани проучвания за оценка на взаимодействието между едновременно прилаган лонафарниб и перорален контрацептив. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението със Zokinvy и поне 1 седмица след последната доза (вж. точка 4.6).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението със Zokinvy и поне 1 седмица след последната доза. Мъжете с партньорки с репродуктивен потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението със Zokinvy и поне 3 месеца след последната доза.
Ефектите на Zokinvy върху хормоналните контрацептиви не са проучени. Ако за контрацепция се използват хормонални контрацептиви, трябва да се добави бариерен метод.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на лонафарниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Лонафарниб не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали лонафарниб се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на лонафарниб в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови терапията с лонафарниб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на лонафарниб върху фертилитета при хора. При проучвания при животни лонафарниб води до промени в репродуктивната система при мъжките и женските животни и до резорбции (вж. точка 5.3). Потенциалният ефект на лонафарниб върху фертилитета при хора понастоящем не е известен.
Лонафарниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. След прием на лонафарниб може да настъпи умора (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Най-често срещаните нежелани реакции са: повръщане (86 %), диария (78 %), повишена аспартат аминотрансфераза (64 %), повишена аланин аминотрансфераза (50 %), понижен апетит (41 %), гадене (38 %), коремна болка (35 %), умора (29 %), намалено тегло (27 %), запек (18 %) и инфекция на горните дихателни пътища (11 %). Повечето нежелани реакции настъпват през първите 4 седмици след започване на лечението и като цяло намаляват устойчиво с увеличаване на продължителността на лечението.
Най-сериозните нежелани реакции са повишена аланин аминотрансфераза (3,6 %), повишена аспартат аминотрансфераза (3,6 %), церебрална исхемия (3,2 %), пирексия (1,6 %) и дехидратация (1,6 %).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, възникващи в клиничните изпитвания, са представени в таблица 3 по системо-органен клас и предпочитан термин. Честотата е определена по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред в рамките на всеки системо-органен клас.
Таблица 3: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища | Инфекция Ринит Гастроентерит ГрипПериорален дерматит Периректален абсцес ПневмонияСинузит |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Понижен хемоглобин | Намален брой на белите кръвни клетки |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Понижен апетит Понижено телесно тегло | Обезводняване Хипермагнезиемия ХипокалиемияХипоалбуминемия Хипонатриемия |
| Психични нарушения | Депресивно настроение | |
| Нарушения на нервната система | Мозъчна исхемия ГлавоболиеЗамаяност Параестезия | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица ЕпистаксисБолка в гърлото/орофарингеална болкаНазална конгестия | |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане Диария ГаденеКоремна болкаa Запек | Флатуленция Колит Диспепсия ГастритКръвоизлив в долната част на стомашно-чревния тракт |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аспартатаминотрансфераза Повишена аланинаминотрансфераза Понижени бикарбонати вкръвта | Понижен креатинин в кръвта |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Пруритус Суха кожаХиперпигментация на кожата | |
| Нарушения на мускулно-скелетнатасистема и съединителната тъкан | Мускулно-скелетна болка Болки в гърбаБолки в крайниците | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Умора | Повишена температура Болки в гръдния кошВтрисане |
| Наранявания, отравяния и усложнения,възникнали в резултат на интервенции | Фрактура на зъб |
a Коремната болка включва коремна болка и болка в горната част на корема Описание на избрани нежелани реакции
Стомашно-чревни нежелани реакции
Стомашно-чревните нежелани реакции (повръщане [85,7 %], диария [77,8 %], гадене [38,1 %]) са най-често съобщаваните нежелани реакции. От пациентите със свързано с лечението повръщане 29 (53,7 %) са с повръщане степен 1 (определено като липса на необходимост от интервенция), а 25 (46,3 %) са с повръщане степен 2 (определено като извънболнична интравенозна хидратация; необходима е медицинска интервенция). От пациентите с гадене, свързано с лечението 23 (95,8 %) са имали гадене степен 1 (определено като загуба на апетит
без промяна в хранителните навици), а 1 (4,2 %) пациент е имал гадене степен 2 (определено като понижен прием на храна без значителна загуба на тегло, дехидратация или недохранване). През първите 4 месеца от лечението в ProLon1 19 (67,9 %) пациенти са повръщали, а
10 (35,7 %) пациенти са имали гадене. До края на лечението 4 (14,3 %) пациенти са се нуждаели от антиеметици или средства против гадене (вж. точка 4.4). Общо 4 пациенти са прекратили лечението, най-вече поради гадене или повръщане.
Повечето пациенти с диария, свързана с лечението (приблизително 94 %), получават лека или умерена диария; 38 (77,6 %) пациенти съобщават за степен 1 (определена като повишение с по-малко от 4 изхождания на ден спрямо изходното ниво), а 8 (16,3 %) пациенти съобщават за диария, свързана с лечението, степен 2 (определена като повишение с 4 до 6 изхождания на ден спрямо изходното ниво; ограничаване на инструменталните дейности в ежедневието). Трима (6,1 %) пациенти съобщават за диария степен 3 (определена като повишение със 7 или повече изхождания на ден спрямо изходното ниво; показана хоспитализация; увеличение на продукцията от стомата в сравнение с изходното ниво; ограничаване на ежедневните дейности за самообслужване). През първите 4 месеца от лечението в ProLon1 23 (82,1 %) пациенти са имали диария; в края на лечението 3 (10,7 %) пациенти са имали диария. Дванадесет (42,9 %) пациенти са лекувани с лоперамид.
Отклонения в електролитите
Отклонения в електролитите (хипермагнезиемия, хипокалиемия, хипонатриемия) са наблюдавани при 4 (6,3 %) пациенти. От 2-мата пациенти с хипермагнезиемия 2 (100 %) пациенти са имали хипермагнезиемия степен 1 (определена като > горната граница на нормата [ГГН] до 3,0 mg/dl; > ГГН до 1,23 mmol/l). От 2-мата пациенти с хипокалиемия, 1 (50 %) пациент е имал хипокалиемия степен 1 (определяна като < долна граница на нормата [LLN] до 3,0 mmol/l), а 1 (50 %) пациент е имал хипокалиемия степен 3 (определяна като <3,0 до
2,5 mmol/l; показана е хоспитализация). От 1 пациент, който е получил хипонатриемия,
1 (100 %) пациент е имал хипонатриемия степен 1 (определена като <LLN до 130 mmol/l). Дехидратация е наблюдавана при 3 (4,8 %) пациенти. От 3-мата пациенти, получили дехидратация, 1 (33,3 %) пациент е имал дехидратация степен 1 (определяна като показано повишено количество перорални течности; сухи лигавици; намален тургор на кожата), а
2 (66,7 %) пациенти са имали дехидратация степен 2 (определяна като показани интравенозни течности).
Повишение на аминотрансферазата
Повишена аланин аминотрансфераза е регистрирана при 14 (50,0 %) от пациентите в ProLon1. От пациентите с повишена аланин аминотрансфераза 11 (78,6 %) са имали повишение степен 1 (определена като по-голямо от ГГН до 3,0 пъти над ГГН, ако изходното ниво е в границите на нормата; 1,5 до 3,0 пъти изходното ниво, ако изходното ниво е извън границите на нормата),
1 (7,1 %) пациент е имал повишение степен 2 (определена като > 3,0 до 5,0 пъти ГГН, ако изходното ниво е нормално; > 3,0 до 5,0 пъти изходното ниво, ако изходното ниво е извън границите на нормната), а 2 (14,3 %) пациенти са имали повишение степен 3 (определена като
> 5,0 до 20,0 пъти ГГН, ако изходното ниво е нормално; > 5,0 до 20,0 пъти изходното ниво, ако изходното ниво е необичайно).
Повишена аспартат аминотрансфераза е регистрирана при 18 (64,3 %) пациенти, лекувани в ProLon1. От тези пациенти 17 (94,4 %) са имали увеличение степен 1 (определена като по-голямо от ГГН до 3,0 пъти ГГН, ако изходното ниво е нормално; 1,5 до 3,0 пъти ГГН, ако изходното ниво е извън границите на ормната), а 1 (5,6 %) пациент е имал увеличение степен 3 (определена като > 5,0 до 20,0 x ГГН, ако изходното ниво е нормално; > 5,0 до 20,0 пъти изходно ниво, ако изходното ниво е извън границите на нормната).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Zokinvy 75 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, различни лекарства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ATC код: A16AX20
Механизъм на действие
Лонафарниб е болест-модифициращо средство, което предотвратява фарнезилирането, като по този начин намалява кумулирането на аберални прогерин и прогеринови протеини във вътрешната ядрена мембрана на клетката. Това води до запазване на целостта на клетките и нормалното им функциониране. Кумулирането на прогерин и прогеринови протеини в клетките в стените на големите кръвоносни съдове предизвиква възпаление и фиброза.
Фармакодинамични ефекти
Удължаване на QTc интервала
При прилагането на 200 mg лонафарниб два пъти дневно (обща доза 400 mg/ден) при здрави доброволци наблюдаваната Cmax на ден 10 е 2 233 ng/ml, сравнима със средната Cmax
2 695 ng/ml, наблюдавана в популацията пациенти с HGPS. При тази експозиция на лонафарниб плацебо-коригирани средни промени по метода на най-малките квадрати между 0 и 20 ms от изходното ниво на QTc интервала, коригиран за сърдечната честота с използване на формулата на Fridericia (QTcF), са наблюдавани на ден 10.
Клинична ефикасност и безопасност
Клиничната ефикасност и безопасност на лонафарниб са оценени в две проучвания фаза 2 (ProLon1 и ProLon2). И двете проучвания са едноцентрови открити изпитвания с едно рамо, в които се оценява ефикасността и безопасността на лонафарниб при пациенти с генетично потвърдена HGPS или с прогероидна ламинопатия с дефекти на преработването. Анализът е направен чрез комбиниране на проучванията в сборен анализ за оценка на разликите в преживяемостта между пациентите с HGPS, лекувани с лонафарниб, и пациентите, които не са лекувани с лонафарниб. Анализите за преживяемост са проведени на 1, 2 и 3 години въз основа на периода на монотерапия с лонафарниб или в ProLon1, или в ProLon2, като е използван витален статус към 1 август 2021 г., който е познат още като последно проследяване.
В ProLon1 има 28 пациенти (26 пациенти с класически HGPS, 1 пациент с некласическа HGPS и 1 пациент с прогероидна ламинопатия с LMNA хетерозиготна мутация с кумулиране на прогеринов протеин). Пациентите получават лонафарниб в продължение на 24 до 30 месеца.
Пациентите започват лечение с лонафарниб 115 mg/m2 два пъти дневно. След 4 месеца лечение дозата на пациентите, които понасят лечението, е увеличена до 150 mg/m2 два пъти дневно. От 28-те лекувани пациенти 27 с HGPS (16 от женски, 11 от мъжки пол) са включени в оценката за преживяемост. Медианата на възрастта в началото на лечението за 27-те пациенти е 7,5 години (диапазон: 3 до 16 години). В началото на проучването всички пациенти са били на възраст под 18 години.
В ProLon2 има 35 пациенти (34 пациенти с класическа HGPS и 1 пациент с некласическа HGPS). Пациентите получават лонафарниб в продължение на 12 до 36 месеца. Пациентите са лекувани с лонафарниб 150 mg/m2 два пъти дневно. Всички от лекуваните 35 пациенти са включени в оценката за преживяемост. Медианата на възрастта в началото на лечението е
6,0 години (диапазон: 2 до 17 години). В началото на проучването всички пациенти са били на възраст под 18 години.
От 63-мата пациенти в ProLon1 и ProLon2, 15 (24 %) са се нуждаели от адаптиране на дозата под някаква форма. При един (2 %) пациент лечението е прекратено, при 11 (17 %) от пациентите прилагането е прекъснато, а при 3 (5 %) от пациентите дозата е намалена. При
10 пациенти (10/63, 16 %) предприетото действие е свързано със стомашно-чревно нарушение, известна и често срещана нежелана реакция на лонафарниб.
Ретроспективният 3-годишен анализ за преживяемост се основава на данните за смъртността от 62 пациенти с HGPS (27 нелекувани преди това пациенти в ProLon1 и 35 нелекувани преди това пациенти в ProLon2), лекувани с монотерапия с лонафарниб, и данни от съответстващи нелекувани пациенти в отделна историческа кохорта.
През първите 3 години на проследяване средната продължителност на живота при пациентите с HGPS, лекувани с лонафарниб, се увеличава средно с 0,44 до 0,47 години (съответно без и с корекция за възрастта в началото на лечението). Поради несигурността на наличните данни обаче това увеличение може да е само 2,4 месеца.
В последната времева точка на проследяването (т.е. 1 август 2021 г.) средната продължителност на живота на пациентите с HGPS, лекувани с лонафарниб, се е увеличила средно с 4,3 години. Предвид ограничената информация в наборите от данни, това увеличение може да е само 2,6 години. Резултатите от последната времева точка трябва да се тълкуват с известна предпазливост, тъй като пациентите са подложени на допълнителни (потенциално полезни) лечения.
Резюмето от анализа за преживяемост е представено в таблица 4.
Таблица 4: Обобщение на анализа за преживяемост при пациенти със синдром на прогерия на Hutchinson-Gilford (лекувани с лонафарниб, спрямо външна историческа кохорта)
| Разлика в RMST* в години(95 %-CI) | Коефициент на риск*(95 %-CI) | |
| Проследяване 3 години | 0,466 (0,204, 0,728) P1+P20,414 (0,042, 0,785) P10,172 (-0,101, 0,445) P2 | 0,28 (0,107, 0,756) P1+P20,15 (0,017, 1,263) P10,71 (0,199, 2,556) P2 |
| последно проследяване (1 август 2021 г.) | 4,338 (2,551, 6,126) P1+P2 | 0,28 (0,154, 0,521) P1+P2 |
| Проследяване 2 години | 0,237 (0,074, 0,401) P1+P2 | 0,29 (0,097, 0,838) P1+P2 |
| Проследяване 1 година | 0,094 (0,034, 0,154) P1+P2 | 0,20 (0,054, 0,732) P1+P2 |
CI = доверителен интервал; P1 = ProLon1; P2 = ProLon2; RMST = ограничено средно време на преживяемост
Имало е 27 пациенти в ProLon1 и 35 пациенти в ProLon2.
* Оценките се основават на съчетаване, както трябва: за всеки пациент с лонафарниб е избран на случаен принцип нелекуван пациент от същия пол и от същия континент. Пациентите на лонафарниб са съчетавани последователно от пациента с лонафарниб на най-висока възраст в началото до най-младия. Възрастта в началото на лечението на нелекувания пациент в рамките на съчетана двойка е определена като тази на пациента на лонафарниб. Ако нелекуван пациент е бил проследяван по-дълго от този, лекуван с лонафарниб, при съчетана двойка, това проследяване е било цензурирано по продължителност на проследяването на пациента, лекуван с лонафарниб. При регресионния анализ на RMST и регресията на Cox за пропорционалност на риска за коефициентът на риск, стратификационни фактори са полът и континентът, а възрастта в началото на лечението е ковариата.
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбция
Абсолютната бионаличност не е оценена. Лонафарниб се абсорбира перорално. Средното време до максималната пикова концентрация (tmax) е от 2 до 4 часа. След многократно приложение на лонафарниб (100 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни) при здрави доброволци средната максимална пикова концентрация е 964 ng/ml, наблюдавана при медиана на времето 4 часа (2 до 5 часа).
При здрави доброволци експозицията след единична перорална доза от 75 mg лонафарниб, приемана като интактна капсула, е сравнена с експозицията след единична перорална доза от 75 mg лонафарниб капсула, чието съдържимо е смесено с портокалов сок, намачкан банан, кисело мляко и каша от грис (за указания относно смесването на съдържимото на капсулата с портокалов сок, намачкан банан, кисело мляко и каша от грис вж.точка 6.6). Установено е, че след смесване експозицията на лонафарниб се повишава или понижава, както е посочено в таблица 5.
Таблица 5: Ефект върху експозициите на лонафарниб, когато съдържанието на капсулите се смеси с храна
| Мека храна | Cmax | AUC |
| Портокалов сок | ↓9 % | ↓8 % |
| Намачкан банан | ↓11 % | ↓7 % |
| Каша от грис | ↑7 % | ↓9 % |
| Кисело мляко | ↑4 % | ↓12 % |
↑ = повишаване; ↓ = понижаване; AUC = площ под кривата концентрация-време; Cmax = максимална наблюдавана концентрация
При здрави доброволци след единична перорална доза от 100 mg лонафарниб храната намалява абсорбцията на лонафарниб и относителната перорална бионаличност след прием на храна в сравнение с условията на гладно е съответно 48 % и 77 % на базата на Cmax и AUC. Прилагането на многократни дози лонафарниб по време на хранене при здрави възрастни участници не е имало значим ефект върху бионаличността и е довело до по-ниска интериндивидуална вариабилност (~16 %).
При здрави доброволци коефициентът на кумулиране е изчислен на 4,46 за AUCTAU/AUC0-12 и 3,36 за Cmax.
Интраиндивидуалната вариабилност е 20,79 % за Cmax и 21,13 % за AUCTAU, а интериндивидуална вариабилност е 36,92 % за Cmax и 50,75 % за AUCTAU.
Разпределение
In vitro свързването на лонафарниб с плазмените протеини е ≥99 % в диапазона на концентрацията между 0,5 и 40,0 микрограма/ml. Съотношението кръв/плазма е 0,992 към 1,56.
Лонафарниб проявява зависима от времето фармакокинетика. Сравнението на проучванията при здрави възрастни доброволци с единична доза 75 mg лонафарниб и 75 mg лонафарниб два пъти дневно в продължение на 5 дни показва, че привидният обем на разпределение на лонафарниб намалява с 60 % (съответно 242 l и 97,4 l) след многократно прилагане на лонафарниб в продължение на 5 дни.
Биотрансформация
Лонафарниб се метаболизира екстензивно в черния дроб. Лонафарниб представлява 50 % до 57 % от профилираната плазмена радиоактивност. Пълно възстановяване от плазмата за двата метаболита, които представляват интерес: HM17 (15,1 %) и HM21 (13,9 %); следователно общо 79 % до 86 % от радиоактивността в плазмата се възстановява. Общите метаболитни пътища включват окисление, дехидрогениране и комбинации от тези два процеса. Повечето от метаболитите са резултат от структурни промени в пиперидиновия пръстен на лонафарниб.
HM21 е фармакологично активен метаболит. След перорално приложение на 100 mg лонафарниб два пъти дневно в продължение на 5 дни HM21 има пикова плазмена концентрация 94,8 ng/ml, която се достига след приблизително 4 часа (диапазон: 3 до 6), с AUCTAU 864 ng·h/ml. След перорално приложение на 75 mg лонафарниб два пъти дневно в продължение на 5 дни HM21 има пикова плазмена концентрация 82,1 ng/ml след приблизително 3 часа (диапазон: 3 до 5), с AUCTAU 767 ng·h/ml.
Проучванията за метаболизма in vitro показват, че CYP3A4 и CYP3A5 участват основно в окислителния метаболизъм на лонафарниб и че лонафарниб е in vivo чувствителен субстрат на CYP3A4.
Двадесет и един метаболити са охарактеризирани/идентифицирани в урината и изпражненията. Нито един неохарактеризиран метаболит не представлява повече от 5 % от дозата.
Транспортери
Въз основа на in vitro данните лонафарниб най-вероятно е субстрат на P-гликопротеина и не субстрат на BCRP, OCT1, OATP1B1 и OATP1B3.
Елиминиране
Изпитване за 14C- абсорбция, метаболизъм и екскреция, проведено при здрави доброволци след прилагане на единична доза лонафарниб, показва, че свързаната с лекарството радиоактивност се екскретира основно чрез фекалиите. Средната кумулативна екскреция на радиоактивност е 61 % в изпражненията и по-малко от 1 % в урината до 24 часа след дозата (общото възстановяване е ~62 % в проучването за баланс на масите).
Лонафарниб проявява зависима от времето фармакокинетика. Сравняването на проучванията при здрави възрастни доброволци на единична доза 75 mg лонафарниб и 75 mg лонафарниб два пъти дневно в продължение на 5 дни показва, че клирънсът на лонафарниб е намален със 75 % (съответно 48,2 l/h и 12,1 l/h), а t1/2 е намалено с 60 % (съответно 3,5 h спрямо 5,6 h) след многократно прилагане на лонафарниб в продължение на 5 дни.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Лонафарниб не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Съпътстващото приложение на единична перорална доза от 50 mg лонафарниб (комбинирана с единична перорална доза от 100 mg ритонавир) при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане показва сходни експозиции на лонафарниб в сравнение със съответстващата нормална контролна група (нормална чернодробна функция). Тези резултати показват, че не е оправдано коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Лонафарниб е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3) поради предвиждания проблем с безопасността, свързан с декомпенсацията поради риска от диария (вж. точки 4.4 и 4.8). Лонафарниб (и най-вероятно HM21) се метаболизира екстензивно в черния дроб. Следователно понижената чернодробна функция най-вероятно ще доведе до увеличаване на експозицията на лонафарниб (ефектът върху HM21 не е известен) (вж.
точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Лонафарниб не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4). Лонафарниб и HM21 се екскретират само в ограничена степен чрез урината. Следователно не се очаква бъбречното увреждане да повлияе експозицията на лонафарниб и HM21.
Пол
При здрави доброволци след единична перорална доза от 100 mg лонафарниб фармакокинетичните данни предполагат, че експозициите на лонафарниб (AUC0-inf) са по-високи при жените (44 % по-високи) в сравнение с мъжете. Полът има по-малък ефект (26 %) върху Cmax в сравнение с AUC0-inf.
Възраст
При здрави доброволци след единична перорална доза от 100 mg лонафарниб фармакокинетичните данни показват, че експозициите на лонафарниб (AUC0-inf) са по-високи при участници в старческа възраст (59 % по-високи при участници на възраст 65 години или по-възрастни) в сравнение с по-млади участници на възраст от 18 до 45 години. Възрастта има по-малък ефект (27 %) върху Cmax в сравнение с AUC0-inf.
