Фармакотерапевтична група: Други продукти за лечение на дихателната система, ATC код: R07AX32

Механизъм на действие

ELX и TEZ са коректори на CFTR, които се свързват към различни участъци върху белтъка CFTR и имат адитивен ефект за улесняване на клетъчното преработване и пренасяне на F508del-CFTR, за да се увеличи количеството на белтъка CFTR, доставян до клетъчната повърхност, в сравнение с всяка от двете молекули поотделно. IVA потенциира вероятността за отваряне на канала (или каналопатията) на белтъка CFTR на клетъчната повърхност.

Комбинираният ефект на ELX, TEZ и IVA се състои в това, че е увеличено количеството и е подобрена функцията на CFTR върху клетъчната повърхност, което води до повишена активност на CFTR, измерена чрез CFTR-медиирания транспорт на хлориди.

Изследване на CFTR чрез транспорта на хлориди в клетки от щитовидна жлеза на плъх на Fischer (FRT), експресиращи CFTR с мутация

Отговорът на белтъка CFTR с мутация към действието на IVA/TEZ/ELX, измерен чрез транспорта на хлориди, е определен при електрофизиологични изследвания в камерата на Ussing, като е използван панел от FRT клетъчни линии, трансфектирани с отделни CFTR мутации. IVA/TEZ/ELX повишава транспорта на хлориди във FRT клетки, експресиращи избрани CFTR мутации.

Прагът на отговор на CFTR in vitro, измерен чрез транспорта на хлориди, е определен като нетно повишение от най-малко 10% от нормалната стойност спрямо изходното ниво, тъй като е прогнозен или се очаква да прогнозира клиничния отговор. При отделните мутации величината на нетната промяна спрямо изходното ниво на CFTR-медиирания транспорт на хлориди in vitro не е свързана с величината на клиничния отговор.

При КФ наличието на една CFTR мутация, която се повлиява от IVA/TEZ/ELX въз основа на данни in vitro във FRT клетки, е вероятно да доведе до клиничен отговор.

В Таблица 5 са изброени мутациите на CFTR, включени в показанията за лечение с Kaftrio. Наличието на CFTR мутации, изброени в тази таблица, не трябва да заменят диагнозата кистозна фиброза, нито като единствен определящ фактор за целите на предписването.

Фармакодинамични ефекти

Ефекти върху хлоридите в потта

В проучване 445-102 (пациенти с F508del мутация в единия алел и мутация във втория алел, която прогнозира или липса на продукция на белтък CFTR, или белтък CFTR, който не транспортира хлорид и не реагира на други CFTR модулатори [IVA и TEZ/IVA] in vitro) намаление на хлоридите в потта се наблюдава от изходното ниво на седмица 4 и се поддържа през целия 24-седмичен период на лечение. Разликата в лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA в сравнение с плацебо по отношение на средната абсолютна промяна на

хлоридите в потта от изходното ниво до края на седмица 24 е -41,8 mmol/l (95% ДИ: -44,4; -39,3; P < 0,0001).

В проучване 445-103 (пациенти, хомозиготни за мутацията F508del) разликата в лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA в сравнение с TEZ/IVA в комбинация с IVA по отношение на средната абсолютна промяна от изходното ниво на хлоридите в потта на седмица 4

е -45,1 mmol/l (95% ДИ: -50,1; -40,1; P < 0,0001).

В проучване 445-104 (пациенти, хетерозиготни за мутацията F508del и с мутация във втория алел с дефект, водещ до каналопатия, или с остатъчна активност на CFTR) средната абсолютна промяна на хлоридите в потта от изходното ниво до края на седмица 8 за групата на IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA е -22,3 mmol/l (95% ДИ: -24,5; -20,2; P < 0,0001). Разликата в лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA в сравнение с контролната група (групата на IVA или групата на TEZ/IVA в комбинация с IVA) е -23,1 mmol/l (95% ДИ: -26,1; -20,1;

P < 0,0001).

В проучване 445-106 (пациенти на възраст от 6 до под 12 години, които са хомозиготни за мутацията F508del или хетерозиготни за мутацията F508del и мутация с минимална функция) средната абсолютна промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво (n=62) до седмица 24 (n=60) e -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)^*. Средната абсолютна промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво до седмица 12 (n=59) е -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).

* Не всички участници, включени в анализите, са имали налични данни за всички визити за проследяване, особено от седмица 16 нататък. Възможността за събиране на данни на

седмица 24 е възпрепятствана от пандемията на COVID-19. Данните от седмица 12 са по-малко повлияни от пандемията.

В проучване 445-116 (пациенти на възраст от 6 до под 12 години, които са хетерозиготни за мутацията F508del и мутация с минимална функция) лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA довежда до намаление на хлоридите в потта до края на седмица 24 в сравнение с плацебо. Средната разлика в лечението според метода на най-малките квадрати (LS mean) за групата на IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA спрямо плацебо за абсолютната промяна на хлоридите в потта от изходното ниво до края на седмица 24 е -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; номинално P < 0,0001).

В проучване 445-111 (пациенти на възраст от 2 до под 6 години, които са хомозиготни за мутацията F508del или които са хетерозиготни за мутацията F508del и мутация с минимална функция) средната абсолютна промяна на хлорните йони в потта от изходното ниво до седмица 24 е -57,9 mmol/l (95% ДИ: -61,3; -54,6).

В проучване 445-124 (пациенти на възраст 6 и повече години с отговаряща на изискванията мутация CFTR, различна от F508del, повлияваща се от IVA/TEZ/ELX [вж. таблица 6]) средната абсолютна промяна на хлоридите в потта от изходното ниво до седмица 24 в сравнение с плацебо е -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Сърдечносъдови ефекти

Ефект върху QT интервала

При дози до 2 пъти максималната препоръчителна доза ELX и 3 пъти максималната препоръчителна доза TEZ и IVA, QT/QTc интервалът при здрави лица не е удължен в клинично значима степен.

Сърдечен пулс

В проучване 445-102 при пациентите, лекувани с IVA/TEZ/ELX, се наблюдава средно понижение на сърдечния пулс от 3,7 до 5,8 удара в минута (beats per minute, bpm) от изходното ниво (76 bpm).

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA при пациенти с КФ е демонстрирана в седем проучвания Фаза 3. Пациентите, включени в тези проучвания, са хомозиготни за F508del мутацията или хетерозиготни за F508del мутацията и с мутация с минимална функция (МФ), дефект, водещ до каналопатия или с остатъчна активност на CFTR във втория алел. В проучване 445-124 са включени пациенти, които са имали поне една различна от F508del мутация на CFTR, определяща повлияване от IVA/TEZ/ELX (вж. Таблица 6).

Проучване 445-102 е 24-седмично, рандомизирано, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване при пациенти, които имат F508del мутация в единия алел и MF мутация във втория алел. Изисква се подходящите за това проучване пациенти с КФ да имат или мутации от клас I, при които е предвидено, че няма синтез на белтък CFTR (включително нонсенс мутации, канонични сплайс мутации и мутации, вследствие изместване на рамката на четене (frameshift) с инсерции/делеции, както малки (≤3 нуклеотида), така и немалки (>3 нуклеотида)), или миссенс мутации, което води до синтез на белтък CFTR, който не транспортира хлориди и няма отговор към IVA и TEZ/IVA in vitro. Най-честите алели с минимална функция, оценени в проучването, са: G542X, W1282X, R553X и R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A и 1898+1G→A;

3659delC и 394delTT; CFTRdele2,3 и N1303K, I507del, G85E, R347P и R560T. Рандомизирани са общо 403 пациенти на възраст 12 и повече години (средна възраст 26,2 години), които да получават плацебо или IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA. Пациентите са имали процент прогнозиран форсиран експираторен обем за една секунда (ппФЕО¹) при скрининга между 40 и 90%. Средният ппФЕО¹ на изходното ниво е 61,4% (диапазон: 32,3% до 97,1%).

Проучване 445-103 е 4-седмично, рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано проучване при пациенти, които са хомозиготни за F508del мутацията. Общо 107 пациенти на възраст 12 и повече години (средна възраст 28,4 години) получават TEZ/IVA в комбинация с IVA по време на 4-седмичен открит период на въвеждане, след което са рандомизирани да получават или IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA, или TEZ/IVA в комбинация с IVA по време на 4-седмичен период на двойносляпо лечение. Пациентите са имали ппФЕО¹ при скрининга между 40-90%. Средният ппФЕО¹ на изходното ниво, след периода на въвеждане, е 60,9% (диапазон: 35,0% до 89,0%).

Проучване 445-104 е 8-седмично, рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано проучване при пациенти, които са хетерозиготни за F508del мутацията и с мутация във втория алел с дефект, водещ до каналопатия, или с остатъчна активност на CFTR (RF). Общо

258 пациенти на възраст 12 и повече години (средна възраст 37,7 години) получават или IVA (F/каналопатия), или TEZ/IVA в комбинация с IVA (F/RF) по време на 4-седмичен открит период на въвеждане, а пациентите с генотипа F/R117H получават IVA в периода на въвеждане. След това пациентите са рандомизирани да получават или IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA, или остават на CFTR модулаторна терапия, която са получавали в периода на въвеждане.

Пациентите имат ппФЕО¹ при скрининга между 40-90%. Средният ппФЕО¹ на изходното ниво, след периода на въвеждане, е 67,6% (диапазон: 29,7%; 113,5%).

Проучване 445-106 е 24-седмично, открито проучване при пациенти, които са хомозиготни за мутацията F508del или хетерозиготни за мутацията F508del и мутация с минимална функция. Общо 66 пациенти на възраст от 6 до под 12 години (средна възраст на изходното ниво

9,3 години) получават доза според теглото си. На пациентите с тегло <30 kg на изходното ниво са прилагани две таблетки IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg сутрин и една таблетка IVA

75 mg вечер. На пациентите с тегло ≥30 kg на изходното ниво са прилагани две таблетки

IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg сутрин и една таблетка IVA 150 mg вечер. Пациентите имат ппФЕО¹ ≥ 40% и тегло при скрининга. Средният ппФЕО¹ на изходното ниво е 88.8% (диапазон: 39,0%; 127,1%).

Проучване 445-116 е 24-седмично, рандомизирано, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване при пациенти на възраст от 6 до под 12 години (средна възраст на изходното ниво 9,2 години), които са хетерозиготни за мутацията F508del и мутация с минимална функция.

Общо 121 пациенти са рандомизирани да получават или плацебо, или IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA. На пациентите, които получават IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA с тегло

<30 kg на изходното ниво, са прилагани две таблетки IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg сутрин и една таблетка IVA 75 mg вечер. На пациентите с тегло ≥30 kg на изходното ниво са прилагани две таблетки IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg сутрин и една таблетка IVA 150 mg вечер. При скрининга пациентите имат ппФЕО¹ ≥70% [среден ппФЕО¹ на изходното ниво 89,3% (диапазон: 44,6%; 121,8%)], резултат за LCI^2.5 ≥7,5 [средна стойност на LCI^2.5 на изходното ниво 10,01 (диапазон: 6,91; 18,36)] и тегло ≥15 kg.

Проучване 445-111 е 24-седмично открито проучване при пациенти на възраст от 2 до под 6 години (средна възраст на изходното ниво 4,1 години). Общо 75 пациенти, които са хомозиготни за мутацията F508del или хетерозиготни за мутацията F508del с мутация с

минимална функция са включени и получават доза според теглото си. На пациентите с тегло от 10 kg до <14 kg на изходното ниво е прилаган IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg веднъж всяка сутрин и IVA 59,5 mg веднъж всяка вечер. На пациентите с тегло ≥14 kg на изходното ниво е прилаган IVA 75 mg на всеки 12 часа/TEZ 50 mg веднъж дневно/ELX 100 mg веднъж дневно

Проучване 445-124 е 24-седмично, рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно сляпо проучване с паралелни групи при пациенти на възраст 6 и повече години. Пациенти, които са имали поне една отговаряща на условията мутация на CFTR, различна от F508del, повлияваща се от IVA/TEZ/ELX (вж. Таблица 6), и не са имали изключваща (друга повлияваща се от IVA/TEZ/ELX) мутация, са били допустими за участие в проучването.

Общо 307 пациенти са включени и са лекувани в зависимост от възрастта и теглото. Пациентите на възраст от ≥6 до <12 години с тегло <30 kg на изходно ниво (n=31) са получавали ELX 100 mg веднъж дневно/TEZ 50 mg веднъж дневно/IVA 75 mg на всеки 12 часа. Пациенти на възраст от ≥6 до <12 години с тегло ≥30 kg на изходно ниво са получавали ELX 200 mg веднъж дневно/TEZ 100 mg веднъж дневно/IVA 150 mg на всеки 12 часа. Пациентите на възраст ≥12 години на изходно ниво са приемали ELX 200 mg веднъж дневно/TEZ 100 mg веднъж дневно/IVA 150 mg на всеки 12 часа. Пациентите са имали ппФЕО¹ ≥40% и ≤100% и са били на възраст 6 или повече години при скрининга. Средната стойност на ппФЕО¹ на изходно ниво е 67,7% (диапазон: 34,0%; 108,7%).

Пациентите в тези проучвания са продължили да използват терапиите си за лечение на КФ (напр. бронходилататори, инхалаторни антибиотици, дорназа алфа и хипертоничен разтвор), но са преустановили всички предишни терапии с CFTR модулатори с изключение на лекарствените продукти по проучването. Пациентите са имали потвърдена диагноза на КФ.

Проучване CFD-016 е обсервационно, ретроспективно проучване, оценяващо клиничните резултати в реални условия при пациенти на възраст 6 и повече години. Пациентите са имали поне една мутация, повлияваща се от IVA/TEZ/ELX, и не са имали мутация F508del. Оценени са общо 422 пациенти, като са представени общо 82 повлияващи се от IVA/TEZ/ELX мутации, различни от F508del. Средната стойност на ппФЕО¹ на изходно ниво е 74,15%.

В проучвания 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 и 445-124 пациентите продължават своите терапии за КФ, но спират всички предишни терапии с модулатори на CFTR с изключение на лекарствените продукти по проучването. Пациентите, които имат белодробна инфекция с микроорганизми, свързвани с по-бързо влошаване на белодробния статус, включително, но не само Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa или Mycobacterium abscessus, или които имат отклонения в чернодробните функционални показатели при

скрининга (ALT, AST, ALP или GGT ≥3 × ULN или общ билирубин ≥2 × ULN), са изключени. В проучване 445-111 пациентите, които имат ALT или AST ≥2 × ULN, също са изключени.

Пациентите в проучвания 445-102, 445-103 и 445-104 са подходящи за преминаване в 192- седмично ролоувър открито разширено проучване (проучване 445-105). Пациентите в проучвания 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 и 445-124 са подходящи за преминаване в други открити разширени проучвания.

Проучване 445-102

В проучване 445-102 първичната крайна точка е средната абсолютна промяна на ппФЕО¹ от изходното ниво до седмица 24. Лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA в сравнение с плацебо довежда до статистически значимо подобрение на ппФЕО¹ от 14,3 процентни точки (95% ДИ: 12,7; 15,8; P<0,0001) (вж. Таблица 7). Средното подобрение на ппФЕО¹ се наблюдава при първата оценка на ден 15 и се поддържа през целия 24-седмичен период на лечението.

Подобрения на ппФЕО¹ се наблюдават независимо от възрастта, ппФЕО¹ на изходното ниво, пола и географския регион.

Общо 18 пациенти, получаващи IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA, имат ппФЕО¹ <40 процентни точки на изходното ниво. Безопасността и ефикасността в тази подгрупа са съвместими с наблюдаваните за цялата популация. Средната разлика в лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA в сравнение с третираните с плацебо пациенти за абсолютната промяна на ппФЕО¹ до края на седмица 24 в тази подгрупа е 18,4 процентни точки (95% ДИ: 11,5; 25,3).

Вижте в Таблица 7 обобщение на първичните и основните вторични резултати.

Проучване 445-103

В проучване 445-103 първичната крайна точка е средната абсолютна промяна на ппФЕО¹ от изходното ниво на седмица 4 от периода на двойносляпо лечение. Лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA в сравнение с TEZ/IVA в комбинация с IVA довежда до статистически значимо подобрение на ппФЕО¹ от 10,0 процентни точки (95% ДИ: 7,4; 12,6; P<0,0001) (Таблица 8). Подобрения на ппФЕО¹ се наблюдават независимо от възрастта, пола, ппФЕО¹ на изходното ниво и географския регион.

Вижте Таблица 8 за обобщение на първичните и основните вторични резултати в общата популация за изпитването.

В един post hoc анализ на пациенти със (N=66) и без (N=41) скорошна употреба на CFTR модулатори се наблюдава подобрение на ппФЕО¹ от съответно 7,8 процентни точки (95% ДИ: 4,8; 10,8) и 13,2 процентни точки (95% ДИ: 8,5; 17,9).

Проучване 445-104

В проучване 445-104 първичната крайна точка е средната абсолютна промяна на ппФЕО¹ в рамките на групата от изходното ниво до края на седмица 8 за групата на IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA. Лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA довежда до статистически значимо подобрение на ппФЕО¹ от изходното ниво с 3,7 процентни точки (95% ДИ: 2,8; 4,6; P<0,0001) (вж. Таблица 9). Общи подобрения на ппФЕО¹ се наблюдават независимо от възрастта, пола, ппФЕО^1, на изходното ниво, географския регион и генотипната група (F/каналопатия или F/RF).

Вижте Таблица 9 за обобщение на първичните и вторичните резултати в общата популация от изпитването.

В анализ по подгрупи на пациенти с генотип F/каналопатия разликата в лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA (N=50) в сравнение с IVA (N=45) по отношение на средната абсолютна промяна на ппФЕО¹ е 5,8 процентни точки (95% ДИ: 3,5; 8,0). В анализ по подгрупи на пациенти с генотип F/RF разликата в лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA (N=82) в сравнение с TEZ/IVA в комбинация с IVA (N=81) по отношение на средната абсолютна промяна на ппФЕО¹ е 2,0 процентни точки (95% ДИ: 0,5; 3,4). Резултатите за подгрупите с генотип F/каналопатия и F/RF по отношение на подобрението на стойностите на хлоридите в потта и на скора на респираторния домейн CFQ-R съответстват на общите резултати.

Проучване 445-105

Проучване 445-105 е 192-седмично открито разширено проучване за оценка на безопасността и ефикасността на дългосрочното лечение с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA. Пациентите,

преминали от проучвания 445-102 (N=399) и 445-103 (N=107), получават IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA.

В проучване 445-105 пациенти от контролните групи в изходните проучвания показват подобрения в крайните точки за ефикасност, съответстващи на наблюдаваните при участниците, които получават IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA в изходните проучвания. Пациентите от контролните групи, както и пациентите, които получават IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA в изходните проучвания, показват трайни подобрения. Вторичните крайни точки за ефикасност са обобщени в Таблица 10.

Проучване 445-124

Оценени са безопасността и ефикасността на IVA/TEZ/ELX при 307 пациенти с КФ на възраст 6 и повече години без мутация F508del, но с мутация на CFTR, отговаряща на изискванията, която се повлиява от IVA/TEZ/ELX (проучване 445-124).

В проучване 445-124 първичната крайна точка за ефикасност е средната абсолютна промяна в ппФЕО¹ от изходното ниво до седмица 24. Вторичните крайни точки са абсолютната промяна на хлоридите в потта, скорът на респираторния домейн CFQ-R, параметрите на растежа (BMI, тегло) и броят на PEx. Вижте Таблица 11 за обобщение на първичните и вторичните резултати за ефикасност.

Проучване CFD-016

Проучване CFD-016 включва 422 хомозиготни пациенти с КФ с мутация различна от F508del, които са носители поне на една мутация на CFTR, повлияваща се от IVA/TEZ/ELX, въз основа на данни от in vitro FRT. След проследяване с медиана 1,31 години средната промяна на ппФЕО¹ е 4,53% (95% CI: 3,5; 5,56). Почти всички подгрупи според мутацията на CFTR, които включват ≥5 пациенти, показват подобрение на ппФЕО¹ за това време, с изключение на подгрупата с R74W.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти на възраст от 2 до <12 години Проучване 445-106

В проучване 445-106 първичната крайна точка за безопасност и поносимост е оценена за период от 24 седмици при пациенти на възраст от 6 до под 12 години. Вторичните крайни точки са оценка на фармакокинетиката и ефикасността.

Вижте Таблица 12 за резюме на вторичните резултати за ефикасност.

Проучване 445-107

Проучване 445-107 е 192-седмично, открито продължение на проучване в две части (част A и част B) за оценка на безопасността и ефикасността на дългосрочно лечение с IVA/TEZ/ELX при пациенти, които са завършили проучване 445-106. Крайните точки за ефикасност са включени като вторични крайни точки. Окончателният анализ на това проучване е проведен при

64 педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години. Със 192 допълнителни седмици лечение са показани трайни подобрения на ппФЕО¹, SwCl, скора по CFQ-R RD и LCI^2.5, съответстващи на резултатите, наблюдавани в проучване 445-106.

Проучване 445-116

В проучване 445-116 лечението с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA при пациенти на възраст от 6 до под 12 години довежда до статистически значимо подобрение за период от 24 седмици на първичната крайна точка (LCI^2.5). Средната разлика в лечението според метода на най- малките квадрати (LS mean) за групата на IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA спрямо плацебо за абсолютната промяна на LCI^2.5 от изходното ниво до края на седмица 24 е -2,26

(95% CI: -2,71; -1,81; P < 0,0001).

Проучване 445-111

В проучване 445-111 първичната крайна точка за безопасност и поносимост е оценена за

24 седмици. Вторичните крайни точки включват оценка на фармакокинетиката, а крайните

точки за ефикасност включват абсолютна промяна на хлоридите в потта (вж.

„Фармакодинамични ефекти“) и LCI^2.5 от изходното ниво до седмица 24. Вижте Таблица 13 за резюме на вторичните резултати за ефикасност.

Проучване 445-124

В проучване 445-124 са оценени безопасността и ефикасността на IVA/TEZ/ELX при пациенти с КФ на възраст 6 и повече години без мутация F508del. Проведен е post-hoc анализ на ефикасността при 31 пациенти на възраст 6-12 години, от които 23 пациенти са получили IVA/TEZ/ELX. Средната промяна (SD) спрямо изходното ниво е 10,2 % (16,2) за ппФЕО¹

и -37,7 (18,8) mmol/l за хлоридите в потта.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA в една или повече подгрупи на педиатричната популация за кистозна фиброза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на ELX, TEZ и IVA е подобна при здрави възрастни лица и пациенти с КФ. След започване на приложението на ELX и TEZ един път дневно и на IVA два пъти дневно, плазмените концентрации на ELX, TEZ и IVA достигат стационарно състояние в рамките на приблизително 7 дни за ELX, в рамките на 8 дни за TEZ и в рамките на 3 до 5 дни за IVA. При прилагането на IVA/TEZ/ELX до достигане на стационарното състояние индексът на кумулиране е приблизително 3,6 за ELX, 2,8 за TEZ и 4,7 за IVA. Основните фармакокинетични параметри на ELX, TEZ и IVA в стационарно състояние при пациенти с КФ на възраст 12 и повече години са дадени в Таблица 14.

Абсорбция

Абсолютната бионаличност на ELX, когато се прилага перорално след хранене, е приблизително 80%. ELX се абсорбира с медиана (диапазон) на времето до достигане на

максимална концентрация (t^max) приблизително 6 часа (4 до 12 часа), докато медианата (диапазона) на t^max на TEZ и IVA е приблизително съответно 3 часа (2 до 4 часа) и 4 часа (3 до 6 часа). Експозицията на ELX (AUC) се увеличава приблизително 1,9 до 2,5 пъти, когато се прилага с храна, съдържаща умерено количество мазнини, в сравнение с приложението на гладно. Експозицията на IVA се повишава приблизително 2,5 до 4,0 пъти, когато се прилага с храна, съдържаща мазнини, в сравнение с приложението на гладно, но храната няма ефект върху експозицията на TEZ (вж. точка 4.2).

Тъй като експозицията на ELX е приблизително 20% по-ниска след приложение на гранулите IVA/TEZ/ELX спрямо таблетките IVA/TEZ/ELX, съставите не се смятат за взаимозаменяеми.

Разпределение

ELX се свързва >99% с плазмените протеини, а TEZ се свързва приблизително 99% с плазмените протеини, и в двата случая предимно с албумин. Приблизително 99% от IVA се свързва с плазмените протеини, предимно с албумин, а също и с алфа-1-кисел гликопротеин и човешки гама глобулин. След перорално приложение на IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA средната стойност (±SD) на привидния обем на разпределение за ELX, TEZ и IVA е съответно 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) и 293 l (89,8). ELX, TEZ и IVA не се разпределят преференциално в човешките еритроцити.

Биотрансформация

ELX се метаболизира в значителна степен при хора главно от CYP3A4/5. След пероралното приложение на единична доза 200 mg ¹⁴C- ELX при здрави участници-мъже M23-ELX е единственият основен циркулиращ метаболит. M23-ELX има подобна активност като тази на ELX и се счита за фармакологично активен.

TEZ се метаболизира в значителна степен при хора главно от CYP3A4/5. След перорално приложение на единична доза 100 mg ¹⁴C-TEZ при здрави участници-мъже M1-TEZ, M2-TEZ и M5-TEZ са трите основни циркулиращи метаболита на TEZ при хора. M1-TEZ има подобна активност като тази на TEZ и се счита за фармакологично активен. M2-TEZ е много по-малко фармакологично активен от TEZ или M1-TEZ, а M5-TEZ не се счита за фармакологично активен. Друг второстепенен циркулиращ метаболит, M3-TEZ, се образува чрез директно глюкурониране на TEZ.

IVA също се метаболизира в значителна степен при хора. In vitro и in vivo данните показват, че IVA се метаболизира предимно от CYP3A4/5. M1-IVA и M6-IVA са двата основни метаболита на IVA при хора. M1-IVA има приблизително една шеста от активността на IVA и се счита за фармакологично активен. M6-IVA не се счита за фармакологично активен.

Ефектът на CYP3A4*22 хетерозиготния генотип върху експозицията на TEZ, IVA и ELX съответства на ефекта при едновременното приложение със слаб инхибитор на CYP3A4, което не е клинично значимо. Не се смята за необходима корекция на дозата на TEZ, IVA или ELX. Ефектът при пациентите с CYP3A4*22 хомозиготен генотип се очаква да бъде по-силен.

Липсват обаче данни за тези пациенти. Елиминиране

След многократно прилагане след хранене средните стойности(±SD) на привидния клирънс на ELX, TEZ и IVA в стационарно състояние са съответно 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h и

10,2 (3,13) l/h. Средните стойности (SD) на терминалния полуживот на ELX, TEZ и IVA след приложение на комбинираните таблетки IVA/TEZ/ELX с фиксирани дози са съответно приблизително 24,7 (4,87) часа, 60,3 (15,7) часа и 13,1 (2,98) часа. Средната стойност (SD) на ефективния полуживот на TEZ след приложение на комбинираните таблетки IVA/TEZ/ELX с фиксирани дози е 11,9 (3,79) часа.

След перорално приложение само на ¹⁴C-ELX по-голямата част от ELX (87,3%) се елиминира с фецеса, предимно като метаболити.

След перорално приложение само на ¹⁴C-TEZ по-голямата част от дозата (72%) се екскретира с фецеса (непроменена или като M2-TEZ), а около 14% се възстановяват в урината (предимно като M2-TEZ), което води до средно общо възстановяване на 86% до 26 дни след прилагане.

След перорално приложение само на ¹⁴C-IVA по-голямата част от IVA (87,8%) се елиминира с фецеса след метаболитно преобразуване.

За ELX, TEZ и IVA има незначителна екскреция чрез урината като непроменено лекарство. Чернодробно увреждане

ELX самостоятелно или в комбинация с TEZ и IVA не е проучен при лица с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh, скор 10-15). След многократни дози ELX, TEZ и IVA в продължение на 10 дни участниците с умерено увредена чернодробна функция (клас В по Child-Pugh, скор 7-9) имат приблизително 25% по-висока AUC и 12% по-висока C^max за ELX, 73% по-висока AUC и 70% по-висока C^max за M23-ELX, 20% по-висока AUC, но подобна C^max за TEZ, 22% по-ниска AUC и 20% по-ниска C^max за M1-TEZ и 1,5 пъти по-висока AUC и 10% по- висока C^max за IVA в сравнение със здравите участници със съответстващи демографски показатели. Ефектът на умерено увредена чернодробна функция върху общата експозиция (въз основа на сборните стойности на ELX и неговия метаболит M23-ELX) е 36% по-висока AUC и 24% по-висока C^max в сравнение със здравите участници със съответстващи демографски показатели (вж. точка 4.8).

Тезакафтор и ивакафтор

След многократно приложение на дози TEZ и IVA за 10 дни участниците с умерено увредена чернодробна функция имат приблизително 36% по-висока AUC и 10% по-висока C^max за TEZ и 1,5 пъти по-висока AUC, но подобна C^max за IVA в сравнение със здравите участници със съответстващи демографски показатели.

Ивакафтор

В проучване само с IVA участниците с умерено увредена чернодробна функция имат подобна C^max за IVA, но приблизително 2,0 пъти по-висока AUC^0-∞ за IVA в сравнение със здравите участници със съответстващи демографски показатели.

Бъбречно увреждане

ELX самостоятелно или в комбинация с TEZ и IVA не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане [изчислена скорост на гломерулна филтрация (estimated glomerular filtration rate, eGFR) по-малко от 30 ml/min или при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест.

При фармакокинетични проучвания на ELX, TEZ и IVA при хора има минимално елиминиране на ELX, TEZ и IVA чрез урината (само съответно 0,23%, 13,7% [0,79% като непроменено лекарство] и 6,6% от общата радиоактивност).

Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) анализ експозицията на ELX е подобна при пациентите с лека степен на бъбречно увреждане (N 75, eGFR 60 до по-малко от 90 ml/min), съпоставено с хора с нормална бъбречна функция (N=341, eGFR 90 ml/min или повече).

При популационен ФК анализ, проведен при 817 пациенти, на които е приложен само TEZ или в комбинация с IVA в клиничните проучвания фаза 2 или фаза 3, е установено, че леката степен на бъбречно увреждане (N=172; eGFR 60 до по-малко от 90 ml/min) и умерената степен на бъбречно увреждане (N=8; eGFR 30 до по-малко от 60 ml/min) не засягат значимо клирънса на TEZ (вж. точка 4.4).

Пол

Фармакокинетичните параметри на ELX (244 мъже в сравнение със 174 жени), TEZ и IVA са подобни при мъже и жени.

Расова принадлежност

Расовата принадлежност няма клинично значим ефект върху експозицията на ELX въз основа на популационен ФК анализ при бялата раса (N=373) и други раси, различни от бялата (N=45). Различните от бялата раси включват 30 чернокожи или американци с африкански произход, 1 с произход от повече от една раса и 14 с друг етнически произход (неазиатски).

Много ограничени ФК данни показват сравнима експозиция на TEZ при пациенти от бялата раса (N=652) и други (N=8) раси, различни от бялата. Различните от бялата раси включват

5 чернокожи или американци с африкански произход и 3 местни жители от Хавай или други тихоокеански острови.

Расовата принадлежност няма клинично значим ефект върху ФК на IVA при пациенти от бялата раса (N=379) и други (N=29) раси, различни от бялата, въз основа на популационен ФК анализ. Различните от бялата раси включват 27 американци с африкански произход и 2 азиатци.

Старческа възраст

Клиничните изпитвания на IVA/TEZ/ELX в комбинация с IVA не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали отговорът при тези пациенти е различен от този при по-млади възрастни (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Експозицията на ELX, TEZ и IVA, наблюдавана в проучвания фаза 3, определена с използване на популационен ФК анализ, е показана по възрастови групи в Таблица 15. Експозицията на ELX, TEZ и IVA при пациенти на 6 до под 18 години е в диапазона, наблюдаван при пациенти на възраст от 2 до 18 и повече години.