XALKORI 200 mg - Capsule, hard

XALKORI като монотерапия е показан за:

• лечение от първа линия на възрастни с анапластичeн лимфом киназа

  (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC)

• лечение на възрастни с вече лекуван анапластичeн лимфом киназа (ALK)-положителен авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC)

• лечение на възрастни с ROS1-положителен авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC)

• лечение на педиатрични пациенти (на възраст ≥ 1 до < 18 години) с рецидивиращ или рефрактерен анапластичeн лимфом киназа (ALK)-положителен системен анапластичен едроклетъчен лимфом (ALCL)

• лечение на педиатрични пациенти (на възраст ≥ 1 до < 18 години) с рецидивиращ или рефрактерен анапластичeн лимфом киназа (ALK)-положителен неоперабилен възпалителен миофибробластен тумор (IMT)

Лечението с XALKORI трябва да бъде започнато и проследявано от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.

Изследване за ALK и ROS1

За избора на пациенти за лечение с XALKORI е необходим точен и валидиран тест за ALK или ROS1 (вж. точка 5.1 за информация за тестовете, използвани в клиничните проучвания).

ALK-положителният NSCLC, ROS1-положителният NSCLC, ALK-положителният ALCL или ALK-положителният IMT трябва да бъде установен преди започване на лечение с кризотиниб. Оценката трябва да бъде правена от лаборатории, специализирани в специфичната технология, която се използва (вж. точка 4.4).

Дозировка

Възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC Препоръчителната схема на прилагане на кризотиниб е 250 mg два пъти дневно (500 mg дневно), приеман без прекъсване.

Педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT Препоръчителната начална схема на прилагане на кризотиниб при педиатрични пациенти се основава на площта на телесна повърхност (BSA). Препоръчителната доза кризотиниб при педиатрични пациенти с ALCL или IMT е 280 mg/m² перорално два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Препоръчителната доза при педиатрични пациенти с BSA ≥ 1,34 m² е предоставена в Таблица 1. Ако е необходимо, комбинирайте капсули кризотиниб с различни количества на активното вещество за постигане на желаната доза.

Таблица 1. Педиатрични пациенти с площ на телесна повърхност (BSA) ≥ 1,34 m²: Препоръчителна начална доза капсули кризотиниб^*

* Отнася се за XALKORI 200 mg и 250 mg твърди капсули.

** При педиатрични пациенти с BSA < 1,34 m² вижте Таблица 2.

При педиатрични пациенти с BSA < 1,34 m² трябва да се използва лекарствената форма на XALKORI гранули в капсули за отваряне. Препоръчителната доза при педиатрични пациенти с BSA < 1,34 m² е предоставена в Таблица 2.

Гранулите са в 3 вида капсули с различно количество на активното вещество в дозова единица: 20 mg, 50 mg и 150 mg кризотиниб. Ако е необходимо, комбинирайте кризотиниб гранули в капсули за отваряне с различно количество на активното вещество за постигане на желаната доза. Не повече от 4 капсули ще са необходими за единична доза (вж. Таблица 2).

Таблица 2: Педиатрични пациенти с площ на телесна повърхност (BSA) 0,38 m² до 1,33 m²: Препоръчителна начална доза гранули кризотиниб^*

* Отнася се за 20 mg, 50 mg и 150 mg кризотиниб гранули в капсули за отваряне.

** Препоръчителна доза при пациенти с BSA под 0,38 m2 не е установена. При педиатрични пациенти с BSA ≥ 1,34 m2 вижте Таблица 1.

Приложението на кризотиниб при педиатрични пациенти трябва да е под наблюдението на възрастен.

Корекции на дозата

Прекъсване на прилагането и/или понижаване на дозата може да се наложи въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост.

Възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC

При 1 722 възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC, лекувани с кризотиниб в клиничните проучвания, най-честите нежелани реакции (≥ 3%), свързани с прекъсване на лечението, са неутропения, повишени стойности на трансаминазите, повръщане и гадене. Най-честите нежелани реакции (≥ 3%), свързани с понижаване на дозата, са повишени стойности на трансаминазите и неутропения. Ако е необходимо понижаване на дозата, дозата на XALKORI трябва да бъде понижена на 200 mg, приемани два пъти на ден. Ако е необходимо допълнително понижаване на дозата при пациенти, лекувани с кризотиниб 250 mg перорално два пъти дневно, тогава дозата кризотиниб трябва да се понижи така, както е указано по-долу.

• Първо намаление на дозата: XALKORI 200 mg, приеман перорално два пъти дневно

• Второ намаление на дозата: XALKORI 250 mg, приеман перорално веднъж дневно

• Окончателно прекратяване на приема при непоносимост към XALKORI 250 mg, приеман перорално веднъж дневно

Указания за понижаване на дозата при хематологична и нехематологична токсичност са представени в Таблици 3 и 4. При пациенти, лекувани с доза кризотиниб, по-ниска от 250 mg два пъти дневно, трябва да се следват указанията за намаляване на дозата, представени съответно в Таблици 3 и 4.

Таблица 3. Възрастни пациенти: Промяна на дозата на XALKORI – хематологична токсичност^a,б

a С изключение на лимфопения (освен ако не е свързана с клинични събития, напр. опортюнистични инфекции)

б За пациенти, които проявяват неутропения и левкопения, вижте също точки 4.4 и 4.8.

в Общи критерии за терминология на нежелани събития на Националния онкологичен институт (NCI)

г В случай на рецидив приемът трябва да се спре до възстановяване до степен ≤ 2, след което прилагането трябва да се продължи с 250 mg веднъж дневно. Приемът на XALKORI трябва да се прекрати окончателно в случай на последващ рецидив от степен 4.

д При пациенти, лекувани с 250 mg веднъж дневно или чиято доза е намалена на 250 mg веднъж дневно, прекратете приема по време на оценка.

Таблица 4. Възрастни пациенти: Промяна на дозата на XALKORI – нехематологична токсичност

a Общи критерии за терминология на нежелани събития на Националния онкологичен институт National Cancer Institute (NCI)

б XALKORI трябва да се прекрати за постоянно при последващ рецидив от степен ≥ 3. Вижте точки 4.4 и 4.8.

в При пациенти, лекувани с 250 mg веднъж дневно или чиято доза е намалена на 250 mg веднъж дневно, прекратете приема по време на оценка.

г Вижте точки 4.4 и 4.8.

д Сърдечна честота под 60 удара в минута (bpm)

е Окончателно прекратяване на приема при рецидив

Педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT Ако е необходимо намаление на дозата при педиатрични пациенти, лекувани с

препоръчителната начална доза, дозата XALKORI при педиатрични пациенти с BSA ≥ 1,34 m² трябва да бъде понижена, както е показано в Таблица 5.

Таблица 5. Педиатрични пациенти с площ на телесна повърхност (BSA) ≥ 1,34 m²: Препоръчителни понижения на дозата XALKORI капсули^*

Отнася се за XALKORI 200 mg и 250 mg твърди капсули.

** При педиатрични пациенти с BSA< 1,34 m2 вижте Таблица 6.

*** Прекратете окончателно при пациенти, които не могат да понасят кризотиниб след 2 понижения на дозата.

Ако е необходимо намаление на дозата при педиатрични пациенти, лекувани с препоръчителната начална доза, тогава дозата XALKORI при педиатрични пациенти с BSA < 1,34 m² трябва да бъде намалена, както е показано в Таблица 6.

Таблица 6: Педиатрични пациенти с площ на телесна повърхност (BSA) 0,38 m² до 1,33 m²: препоръчителни понижения на дозата XALKORI гранули^*

* Отнася се за 20 mg, 50 mg и 150 mg кризотиниб под формата на гранули в капсули за отваряне.

** При педиатрични пациенти с BSA ≥ 1,34 m² вижте Таблица 5.

Препоръчителните корекции на дозата при хематологични и нехематологични нежелани реакции при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT са предоставени съответно в Таблици 7 и 8.

Таблица 7. Педиатрични пациенти: Корекция на дозата XALKORI при хематологични нежелани реакции

а. Степен в съответствие с общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) версия 4.0.

б. Прекратете окончателно при пациенти, които не могат да понасят XALKORI след 2 понижения на дозата, освен ако не е посочено друго в Таблици 5 и 6.

Препоръчва се проследяване на пълната кръвна картина, включително диференциално броене, ежеседмично през първия месец на терапията и след това най-малко ежемесечно с по-често проследяване при поява на отклонения степен 3 или 4, треска или инфекция.

Таблица 8. Педиатрични пациенти: Промяна на дозата XALKORI при нехематологични нежелани реакции

1. до < 2 години: 91 удара в минута или повече

2. до 3 години: 82 удара в минута или повече 4 до 5 години: 72 удара в минута или повече 6 до 8 години: 64 удара в минута или повече

a. Степен в съответствие с общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) версия 4.0.

б. Сърдечна честота в покой под 2,5-тия перцентил според специфичните за възрастта норми. в. Прекратете окончателно при повторна поява.

г. Прекратете окончателно при пациенти, които не могат да понасят кризотиниб след 2 понижения на дозата, освен ако не е посочено друго в Таблици 5 и 6.

Чернодробно увреждане

Кризотиниб се метаболизира основно в черния дроб. Лечението с кризотиниб трябва да се провежда с внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Таблици 4 и 8 и точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Корекции при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC

Въз основа на класификацията на Националния институт по ракови заболявания (National Cancer Institute, NCI), не се препоръчва корекция на началната доза кризотиниб при пациенти с леко чернодробно увреждане (или AST > горната граница на нормата (ULN) и общ

билирубин ≤ ULN, или каквато и да е стойност на AST и общ билирубин > ULN, но

≤ 1,5 × ULN). Препоръчва се началната доза кризотиниб при пациенти с умерено чернодробно увреждане (каквато и да е стойност на AST и общ билирубин > 1,5 × ULN и ≤ 3 × ULN) да бъде 200 mg два пъти дневно. Препоръчва се началната доза кризотиниб при пациенти с тежко чернодробно увреждане (каквато и да е стойност на AST и общ билирубин > 3 × ULN) да бъде 250 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2). Корекция на дозата кризотиниб, съгласно класификацията на Child-Pugh, не е проучвана при пациенти с чернодробно увреждане.

Корекции при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT Корекциите при педиатрични пациенти са базирани на клиничното проучване, проведено при възрастни пациенти (вж. точка 5.2). Не се препоръчва корекция на началната доза кризотиниб при пациенти с леко чернодробно увреждане (или AST > ULN и общ билирубин ≤ ULN или каквото и да е ниво на AST и общ билирубин > ULN, но ≤ 1,5 × ULN). Препоръчителната начална доза кризотиниб при пациенти с умерено чернодробно увреждане (каквото и да е ниво на AST и общ билирубин > 1,5 × ULN и ≤ 3 × ULN) е първото намаление на дозата въз основа на BSA, както е показано в Таблици 5 и 6. Препоръчителната начална доза кризотиниб при пациенти с тежко чернодробно увреждане (каквото и да е ниво на AST и общ

билирубин > 3 × ULN) е второто намаление на дозата въз основа на BSA, както е показано в Таблици 5 и 6.

Бъбречно увреждане

Корекции при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC

При пациенти с леко (60 ≤ креатининов клирънс [CLcr] < 90 ml/min) или умерено

(30 ≤ CLcr <60 ml/min) бъбречно увреждане не се препоръчват корекции в началната доза, тъй

като популационният фармакокинетичен анализ не е дал данни за клинично значими промени в експозицията на кризотиниб при стационарно състояние при тези пациенти.

Плазмените концентрации на кризотиниб могат да се повишат при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min). При пациенти с тежко бъбречно увреждане, неналагащо перитонеална диализа или хемодиализа, началната доза на кризотиниб трябва да бъде коригирана на 250 mg, приемани перорално веднъж дневно. Въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост, дозата може да бъде увеличена до 200 mg два пъти дневно след поне 4 седмици лечение (вж. точки 4.4 и 5.2).

Корекции при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT Корекциите при педиатрични пациенти са базирани на информацията при възрастни пациенти (вж. точка 5.2). Не е необходима корекция на началната доза при пациенти с леко

(60 ≤ креатининов клирънс [CLcr] < 90 ml/min) или умерено (30 ≤ CLcr < 60 ml/min) бъбречно увреждане, изчислено с използване на уравнението на Schwartz. Препоръчителната начална доза кризотиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min), неизискващо диализа, е второто намаление на дозата въз основа на BSA, както е показано в Таблици 5 и 6. Дозата може да бъде повишена до първото намаление на дозата въз основа на BSA, както е показано в Таблици 5 и 6 и въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост след най- малко 4 седмици лечение.

Старческа възраст

Не се налага корекция на началната доза (вж. точки 5.1 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на кризотиниб при педиатрични пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC не са установени. Липсват данни.

Безопасността и ефикасността на кризотиниб са установени при педиатрични пациенти с рецидивиращ или рефрактерен системен ALK-положителен ALCL на възраст от 3 до

< 18 години или с неоперабилен, рецидивиращ или рефрактерен ALK-положителен IMT на възраст от 2 до < 18 години (вж. точки 4.8 и 5.1). Липсват данни за безопасността или ефикасността на лечението с кризотиниб при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL на възраст под 3 години или педиатрични пациенти с ALK-положителен IMT на възраст под

2 години.

Начин на приложение

За перорално приложение.

XALKORI може да се приема както след хранене, така и на гладно. XALKORI гранули не трябва да се поръсват върху храна. Трябва да се избягват грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй като те могат да повишат плазмените концентрации на кризотиниб; трябва да се избягва жълт кантарион, тъй като той може да понижи плазмената концентрация на кризотиниб (вж.

точка 4.5).

Ако бъде пропусната доза, тя трябва да бъде приета възможно най-скоро, след като пациентът или полагащото грижи лице се сети, освен ако има по-малко от 6 часа до следващата планирана доза, в който случай пациентът не трябва да приема пропуснатата доза. Пациентите не трябва да приемат 2 дози едновременно, за да компенсират пропусната доза.

XALKORI 200 mg и 250 mg твърди капсули

XALKORI 200 mg и 250 mg твърди капсули трябва да се поглъщат цели, за предпочитане с вода, и не трябва да се разтрошават, разтварят или отварят.

XALKORI гранули в капсули за отваряне

Гранулите в капсули за отваряне не трябва да се дъвчат, разтрошават или поръсват върху храна. Капсулата не трябва да се поглъща, а трябва внимателно да се отвори, както следва:

• Капсулата се хваща, така че надписът „Pfizer“ да е отгоре, като трябва да се почука върху нея, за да е сигурно, че всички гранули са в долната част на капсулата.

• Долната част на капсулата трябва внимателно да се стисне.

• Горната и долната част на капсулата трябва да се хванат и завъртят в противоположни посоки и да се издърпат, за да се отвори капсулата.

• Гранулите могат да се прилагат по 2 начина след отваряне на капсулата(ите):

  1. Да се изсипе съдържимото директно в устата на пациента; ИЛИ

  2. Да се изсипе съдържимото в осигурено от потребителя помощно средство за прилагане, което да е сухо (напр. лъжичка; чашка, предназначена за лекарството). След това гранулите се изсипват в устата на пациента с помощта на помощното средство за прилагане.

• Независимо от използвания начин на приложение, върху капсулата трябва да се почуква, за да се гарантира, че са приложени всички гранули.

Ако цялата предписана доза гранули в капсулите за отваряне не може да се приеме на един път, тогава те трябва да се приложат на части до приемането на цялата предписана доза. Незабавно след прилагането на всяка част трябва да бъде дадено достатъчно количество вода, за да се гарантира, че цялото лекарство е погълнато. След поглъщането на лекарството могат да се приемат други течности или храни (с изключение на посочените в точка 4.5, Средства, които могат да повишат плазмените концентрации на кризотиниб).

Пиктограми с подробна информация за начина на приложение на гранулите в капсули за отваряне са предоставени в листовката.

Педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT

Препоръчва се употребата на антиеметици преди и по време на лечението с кризотиниб за предотвратяване на гадене и повръщане при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT. Препоръчват се стандартни антиеметични и антидиарични средства за лечение на стомашно-чревна токсичност. Препоръчват се поддържащи грижи, като интравенозна или перорална хидратация, добавяне на електролити и хранителна поддръжка според клиничните показания (вж. точка 4.4).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Оценка на ALK и ROS1 статуса

При оценка на ALK или ROS1 статуса на пациента е важно да се избере добре валидиран и надежден метод, за да се избегнат фалшиво отрицателни или фалшиво положителни резултати.

Хепатотоксичност

Съобщава се за лекарственоиндуцирана хепатотоксичност (включително случаи с летален край при възрастни пациенти) при пациенти, лекувани с кризотиниб в клиничните проучвания (вж. точка 4.8). Необходимо е мониториране на чернодробните функционални тестове, включително ALT, AST и общ билирубин веднъж седмично през първите 2 месеца от лечението, а след това един път месечно и както е клинично показано, с по-често повторно изследване за повишения от 2, 3 или 4 степен. За пациенти, които проявяват повишаване на трансаминазите, вижте

точка 4.2.

Интерстициална белодробна болест/пневмонит

При пациенти, лекувани с кризотиниб, могат да се проявят тежки, животозастрашаващи или фатални случаи на интерстициалнабелодробна болест (ИББ)/пневмонит. Пациенти с белодробни симптоми, показателни за ИББ/пневмонит, трябва да бъдат проследени. Лечението с кризотиниб трябва да бъде спряно, ако има съмнение за ИББ/пневмонит. Предизвикани от лекарството случаи на ИББ/пневмонит трябва да се имат предвид при диференциалната диагноза на пациенти с подобни на ИББ състояния, като например: пневмонит, радиационен пневмонит, пневмонит вследствие на свръхчувствителност, интерстициален пневмонит, белодробна фиброза, остър респираторен дистрес синдром (ARDS), алвеолит, белодробна инфилтрация, пневмония, белодробен оток, хронична обструктивна белодробна болест, плеврален излив, аспирационна пневмония, бронхит, облитеративен бронхиолит и бронхиектазия. При пациентите, диагностицирани с ИББ/пневмонит, свързани с лечението, трябва да се изключат други потенциални причини за ИББ/пневмонит и приемът на кризотиниб да бъде окончателно прекратен (вж. точки 4.2 и 4.8).

Удължаване на QT интервала

В клиничните проучвания при пациенти, лекувани с кризотиниб, е наблюдавано удължаване на QTc интервала (вж. точки 4.8 и 5.2), което може да доведе до повишен риск от камерни тахиаритмии (напр. Torsade de Pointes) или внезапна смърт. Преди започване на лечение трябва да се преценят ползите и потенциалните рискове от кризотиниб при пациенти с предшестваща брадикардия, които имат анамнеза или предразположение към удължаване на QTc, приемащи антиаритмични средства или други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, и при пациенти със съответно предшестващо сърдечно заболяване и/или електролитни нарушения. Кризотиниб трябва да се прилага с внимание при такива пациенти, като се налага периодично наблюдение на електрокардиограмата (ЕКГ), електролитите и бъбречната функция. При прилагане на кризотиниб възможно най-скоро преди първата доза трябва да се направи ЕКГ и да се изследват електролитите (напр. калций, магнезий, калий) и се препоръчва периодично наблюдение с ЕКГ и изследване на електролитите, особено в началото на лечението при случаи на повръщане, диария, дехидратация или нарушена бъбречна функция. Електролитите се коригират според нуждата. Ако QTc се удължи с 60 msec или повече спрямо изходната стойност, но е < 500 msec, кризотиниб трябва да се спре и да се потърси консултация с кардиолог. Ако QTc се удължи до 500 msec или повече, трябва незабавно да се потърси консултация с кардиолог. За пациенти, които проявяват удължаване на QTc интервала, вижте точки 4.2, 4.8 и 5.2.

Брадикардия

В клиничните проучвания се съобщава за брадикардия с всякаква етиология при 13% от възрастните пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC и при 17% от педиатричните пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT, лекувани с кризотиниб. При пациенти, приемащи кризотиниб, може да се прояви симптоматична брадикардия (напр. синкоп, замаяност, хипотония). Пълният ефект на кризотиниб за намаляване на сърдечната честота може да се развие едва няколко седмици след началото на лечението. Доколкото е възможно, да се избягва употребата на кризотиниб в комбинация с други средства, предизвикващи брадикардия (напр. бета-блокери, недихидропиридинови блокери на калциевите канали като верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин), поради повишения риск от симптоматична брадикардия. Редовно да се следят сърдечната честота и кръвното налягане. В случай на асимптоматична брадикардия не се налага промяна на дозата.

За поведение при пациенти, които проявяват симптоматична брадикардия, вижте точки

„Промяна на дозата“ и „Нежелани лекарствени реакции“ (вж. точки 4.2 и 4.8). Сърдечна недостатъчност

В клиничните проучвания с кризотиниб и в периода на постмаркетингово наблюдение при възрастни пациенти се съобщава за тежки, животозастрашаващи или фатални нежелани реакции на сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.8).

Пациентите със или без съществуващи сърдечни заболявания, приемащи кризотиниб, трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност (диспнея, оток, бързо повишаване на теглото поради задръжка на течности). Ако се наблюдават такива симптоми, трябва да се обмисли подходящо временно спиране на приложението, намаляване на дозата или прекратяване на лечението.

Неутропения и левкопения

В клиничните проучвания с кризотиниб при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC много често се съобщава неутропения от степен 3 или 4 (12%). В клинични проучвания с кризотиниб при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT степен 3 или 4 се съобщава често неутропения (68%). Често се съобщава левкопения от степен 3 или 4 (3%) при пациенти с ALK-положителен или ROS1- положителен NSCLC и много често (24%) при педиатричните пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT (вж. точка 4.8). По-малко от 0,5% от възрастните пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC получават фебрилна неутропения в клиничните проучвания с кризотиниб. При педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT се съобщава често фебрилна неутропения при един пациент (2,4%). Пълната кръвна картина с диференциално броене на бели кръвни клетки трябва да се проследява, както е клинично показано, с по-често повторно изследване, ако се наблюдават отклонения от степен 3 или 4 или ако се проявят треска или инфекция (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревна перфорация

При клиничните проучвания с кризотиниб са съобщени случаи на стомашно-чревни перфорации. Има съобщения за летални случаи при стомашно-чревна перфорация през постмаркетинговата употреба на кризотиниб (вж. точка 4.8).

Кризотиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с риск от стомашно- чревна перфорация (напр. анамнеза за дивертикулит, метастази в стомашно-чревния тракт, едновременна употреба на лекарствени продукти, за които e известно, че водят до риск от поява на стомашно-чревна перфорация).

Приемът на кризотиниб трябва да се преустанови при пациентите, които са развили стомашно- чревна перфорация. Те трябва да бъдат информирани за първите признаци на такава перфорация и в случай на възникване, незабавно да се консултират с лекар.

Бъбречни ефекти

Наблюдавани са повишен креатинин в кръвта и понижен креатининов клирънс при пациенти в клинични проучвания с кризотиниб. Получени са съобщения за бъбречна недостатъчност и остра бъбречна недостатъчност при пациенти, лекувани с кризотиниб в клинични проучвания и в постмаркетинговия период. Наблюдавани са също случаи с летален изход, случаи, налагащи хемодиализа, както и такива на хиперкалиемия степен 4 при възрастни пациенти. Препоръчва се мониториране на бъбречната функция на пациентите на изходното ниво и по време на лечението с кризотиниб, като се обръща особено внимание на пациентите с рискови фактори или анамнеза за предходно бъбречно увреждане (вж. точка 4.8).

Бъбречно увреждане

В случай че, пациентите имат тежко бъбречно увреждане, неналагащо перитонеална диализа или хемодиализа, дозата на кризотиниб трябва да се коригира (вж. точки 4.2 и 5.2).

Ефекти върху зрението

В клинични проучвания с кризотиниб при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) се съобщава за нарушение на зрителното поле степен 4 със загуба на зрение при 4 (0,2%) пациенти. Атрофия на зрителния нерв и нарушение на зрителния нерв са съобщени като потенциални причини за загуба на зрение.

В клинични проучвания с кризотиниб при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT зрителни нарушения се наблюдават при 25 от 41 (61%) педиатрични пациенти (вж. точки 4.8).

При педиатрични пациенти с ALCL или IMT трябва да се направи офталмологичен преглед на изходното ниво преди започване на кризотиниб. Препоръчва се офталмологичен преглед за проследяване, включително преглед на ретината, в рамките на 1 месец след започване на кризотиниб и на всеки 3 месеца след това, и при поява на каквито и да е нови зрителни симптоми. Медицинските специалисти трябва да информират пациентите и полагащите грижи лица за симптомите на очна токсичност и потенциалния риск от загуба на зрение. При зрителни нарушения степен 2 симптомите трябва да се проследяват и съобщават на очен специалист с оглед на понижаване на дозата. Кризотиниб трябва да се спре до оценка за каквото и да е нарушение на очите степен 3 или 4 и кризотиниб трябва да се прекрати окончателно при тежка загуба на зрение степен 3 или 4, освен ако не бъде установена друга причина (вж. точка 4.2, Таблица 8).

При всеки пациент с нововъзникнала тежка загуба на зрение (най-добре коригирана зрителна острота под 6/60 на едно или и двете очи) лечението с кризотиниб трябва да се прекрати (вж. точка 4.2). Трябва да бъде извършена офталмологична оценка, състояща се от най-добре коригирана зрителна острота, снимки на ретината, зрителни полета, оптична кохерентна томография (OCT) и други оценки, както е необходимо, за нововъзникнала загуба на зрение и за други зрителни симптоми, според клиничната необходимост (вж. точки 4.2 и 4.8). Няма достатъчно информация за характеризиране на рисковете от възобновяване на приема на кризотиниб при пациенти, които развиват зрителни симптоми или загуба на зрение. Решението за възобновяване на приема на кризотиниб трябва да се вземе предвид потенциалната полза спрямо рисковете за пациента.

В случай че зрителното нарушение персистира или се влоши по отношение на тежестта, се препоръчва офталмологична оценка (вж. точка 4.8).

Фоточувствителност

Съобщава се за фоточувствителност при пациенти, лекувани с Xalkori (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват продължително излагане на слънце, докато приемат Xalkori, и когато са на открито, да предприемат защитни мерки (напр. използване на защитно облекло и/или слънцезащитни продукти).

Лекарствени взаимодействия

Съпътстващата употреба на кризотиниб със силни CYP3A4 инхибитори или със силни и умерени CYP3A4 индуктори трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Съпътстващата употреба на кризотиниб с CYP3A4 субстрати с тясна терапевтична ширина трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Да се избягва употребата на кризотиниб в комбинация с други средства, които предизвикват брадикардия, лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, и/или антиаритмични средства (вж. точка 4.4 „Удължаване на QT интервала“, „Брадикардия“ и точка 4.5).

Взаимодействие с храна

По време на лечението с кризотиниб трябва да се избягват грейпфрут или сок от грейпфрут (вж. точки 4.2 и 4.5).

Неаденокарциномна хистология (NSCLC)

Информацията при пациенти с ALK-положителен и ROS1-положителен недребноклетъчен карцином на белия дроб с неаденокарциномна хистология, включително сквамозноклетъчен карцином (SCC), е ограничена (вж. точка 5.1).

XALKORI 200 mg и 250 mg твърди капсули

Хранителен прием на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 200 mg или 250 mg твърда капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

XALKORI гранули в капсули за отваряне

Хранителен прием на захароза

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захарозо-изомалтазен дефицит не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Педиатрична популация

Стомашно-чревна токсичност

Кризотиниб може да предизвика тежка стомашно-чревна токсичност при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT. При педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT повръщане и диария се появяват съответно при 95% и 85%.

Препоръчва се използването на антиеметици преди и по време на лечението с кризотиниб за предотвратяване на гадене и повръщане. Препоръчват се стандартни антиеметични и антидиарични средства за лечение на стомашно-чревна токсичност. Ако педиатричните пациенти развият гадене степен 3, продължаващо 3 дни, или диария степен 3 или 4 или повръщане въпреки максимално медикаментозно лечение, се препоръчва спиране на приема на кризотиниб до отзвучаване, след което кризотиниб се възстановява със следващото по-ниско дозово ниво. Препоръчват се поддържащи грижи, като хидратация, добавяне на електролити и хранителна поддръжка според клиничните показания (вж. точка 4.2).

Проведени са проучвания за взаимодействие с други лекарствени продукти при възрастни. Фармакокинетични взаимодействия

Средства, които могат да повишат плазмените концентрации на кризотиниб Едновременното прилагане на кризотиниб с мощни CYP3A инхибитори се очаква да повиши плазмените концентрации на кризотиниб. Едновременното прилагане на 150 mg единична перорална доза кризотиниб в присъствието на кетоконазол (200 mg два пъти дневно), силен CYP3A инхибитор, е довело до повишения в системната експозиция на кризотиниб, със стойности на площта под кривата плазмена концентрация - време от време нула до безкрайност (AUCinf) и максималната наблюдавана плазмена концентрация (Cmax) на кризотиниб, които са съответно приблизително 3,2 пъти и 1,4 пъти над тези, установени при самостоятелно прилагане на кризотиниб.

Едновременното прилагане на повтарящи се дози кризотиниб (250 mg веднъж дневно) с повтарящи се дози итраконазол (200 mg веднъж дневно), мощен CYP3A инхибитор, е довело до повишение на стойностите на AUCtau и Cmax на кризотиниб в стационарно състояние, които са съответно приблизително 1,6 пъти и 1,3 пъти над стойностите, наблюдавани при самостоятелното прилагане на кризотиниб.

По тази причина едновременното прилагане на силни CYP3A инхибитори (включително, но не само атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и еритромицин) трябва да се избягва, освен ако потенциалната полза за пациента не превишава риска, в който случай пациентите трябва да се наблюдават внимателно за нежелани събития, свързани с кризотиниб (вж. точка 4.4).

Физиологично базирани фармакологични симулации (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) предвиждат 17% увеличение на AUC на кризотиниб в стационарно състояние след лечение с умерени CYP3A инхибитори, дилтиазем или верапамил. По тази причина се препоръчва да се подхожда с внимание при едновременно прилагане на кризотиниб с умерени CYP3A инхибитори.

Грейпфрутът или сокът от грейпфрут също може да повишат плазмените концентрации на кризотиниб и трябва да се избягват (вж. точки 4.2 и 4.4).

Средства, които могат да понижат плазмената концентрация на кризотиниб Едновременното прилагане на повтарящи се дози кризотиниб (250 mg два пъти дневно) с повтарящи се дози рифампицин (600 mg веднъж дневно), силен CYP3A4 индуктор, е довело съответно до 84% и 79% понижение на стойностите в стационарно състояние, съответно на AUCinf и на Cmax на кризотиниб, в сравнение със самостоятелното прилагане на кризотиниб. Едновременното прилагане на мощни CYP3A индуктори, включително, но не само, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

Ефектът на умерен индуктор, включващ, но без да се ограничава до ефавиренц и рифабутин, не е ясно установен и по тази причина комбинацията с кризотиниб трябва да се избягва (вж.

точка 4.4).

Едновременно прилагане с лекарствени продукти, които повишават pH на стомаха Разтворимостта във вода на кризотиниб зависи от pH, като при ниско (кисело) pH разтворимостта е по-голяма.

XALKORI 200 mg и 250 mg твърди капсули

Прилагането на единична доза 250 mg кризотиниб капсули след лечение с езомепразол 40 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни е имало за резултат намаляване с около 10% на тоталната експозиция на кризотиниба (AUCinf) и липса на промени в пиковата експозиция (Cmax); стойността на промяната в тоталната експозиция не се счита за клинично значима.

XALKORI гранули в капсули за отваряне

Прилагането на единична доза 250 mg кризотиниб перорални гранули в капсули за отваряне след лечение с езомепразол 40 mg веднъж дневно за 5 дни води до приблизително 19% понижение на AUCinf и 23% понижение на Cmax на кризотиниб. Степента на промяна на общата експозиция не се счита за клинично значима

Не се налага корекция на началната доза на кризотиниб при прилагането му едновременно със средства, които повишават стомашното pH (например инхибитори на протонната помпа,

H2-блокери или антиацидни средства).

Средства, чиито плазмени концентрации могат да бъдат променени от кризотиниб

След 28-дневен прием на кризотиниб 250 mg два пъти дневно при пациенти с рак, AUCinf на мидазолам след перорален прием е 3,7 пъти по-висока от тази, получена при самостоятелно прилагане на мидазолам, което предполага, че кризотиниб е умерен инхибитор на CYP3A. По тази причина едновременното прилагане на кризотиниб с CYP3A субстрати с тесен терапевтичен индекс, включително, но не само, алфентанил, цизаприд, циклоспорин, ерго производни, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Необходимо е внимателно клинично наблюдение, ако такава комбинация се налага.

Проучвания in vitro сочат, че кризотиниб е инхибитор на CYP2B6. Поради това, кризотиниб може би има потенциал да повиши плазмените концентрации на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2B6 (напр. бупропион, ефавиренц).

In vitro проучвания при човешки хепатоцити показват, че кризотиниб може да индуцира прегнан Х рецептор (PXR)- и конститутивен андростан рецептор (CAR)-регулираните ензими (напр. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Не е наблюдавана, обаче, индукция in vivo при съвместно прилагане на кризотиниб със субстрата-сонда за CYP3A4 - мидазолам.

Трябва да се подхожда с повишено внимание при прилагане на кризотиниб в комбинация с лекарствени продукти, които се метаболизират основно чрез тези ензими. Трябва да се отбележи, че при едновременно прилагане на перорални контрацептиви, ефективността им може да бъде намалена.

In vitro проучванията показват, че кризотиниб е слаб инхибитор на уридин дифосфат глюкуроносилтрансфераза (UGT)1A1 и UGT2B7. Поради това, кризотиниб може би има потенциала да повишава плазмените концентрации на прилаганите едновременно с него лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез UGT1A1 (напр. ралтегравир, иринотекан) или UGT2B7 (напр. морфин, налоксон).

Въз основа на in vitro проучване, се предвижда кризотиниб да инхибира чревния P-gp. По тази причина прилагането на кризотиниб с лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) може да повиши терапевтичния им ефект и нежеланите реакции. Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато кризотиниб се прилага с тези лекарствени продукти.

Кризотиниб е инхибитор на OCT1 и OCT2 in vitro. Поради това, кризотиниб може би има потенциал да повишава плазмената концентрация на прилаганите едновременно лекарствени продукти, които са субстрати на OCT1 или на OCT2 (напр. метформин, прокаинамид).

Фармакодинамични взаимодействия

При клиничните проучвания се наблюдава удължен QT интервал с кризотиниб. По тази причина трябва внимателно да се прецени едновременната употреба на кризотиниб с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала или лекарствени продукти, които са способни да предизвикат Torsades de pointes (напр. клас IA [хинидин, дизопирамид] или клас III [напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид], метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотици и т.н.). При комбиниране на такива лекарствени продукти е необходимо мониториране на QT интервала (вж. точки 4.2 и 4.4).

По време на клиничните проучвания се съобщава за брадикардия; по тази причина кризотиниб трябва да се използва внимателно поради риска от прекомерна брадикардия при комбиниране с други средства, предизвикващи брадикардия (напр. недихидропиридинови блокери на калциевите канали като верапамил и дилтиазем, бета блокери, клонидин, гуанфацин, дигоксин, мефлокин, антихолинестерази, пилокарпин) (вж. точки 4.2 и 4.4).

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване докато приемат XALKORI.

Контрацепция при мъже и жени

По време на терапията и поне 90 дни след приключването й трябва да се използват подходящи контрацептивни мерки (вж. точка 4.5).

Бременност

XALKORI може да увреди плода, когато се прилага на бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Няма данни за употреба на кризотиниб при бременни жени. Този лекарствен продукт не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на майката изисква лечение. Бременна жена или пациентка, забременяла докато е приемала кризотиниб, или лекувани пациенти от мъжки пол, които са партньори на бременни жени, трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали кризотиниб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Майките трябва да бъдат посъветвани да избягват кърмене, докато приемат XALKORI, поради потенциалната вреда за кърмачето (вж. точка 5.3).

Фертилитет

Въз основа на неклиничните находки, свързани с безопасността, мъжкият и женският фертилитет могат да бъдат компрометирани от лечението с XALKORI (вж. точка 5.3). И мъжете, и жените трябва да потърсят съвет относно запазване на фертилитета преди лечението.

XALKORI повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Трябва да се подхожда с повишено внимание при шофиране и работа с машини, тъй като пациентът може да получи симптоматична брадикардия (напр. синкоп, замаяност, хипотония), зрително нарушение или умора при прилагане на XALKORI (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

Резюме на профила за безопасност при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC

Данните, описани по-долу, показват експозицията на XALKORI при 1 669 пациенти с

ALK-положителен авансирал NSCLC, които са участвали в 2 рандомизирани проучвания фаза 3 (проучвания 1007 и 1014) и 2 проучвания с едно рамо (проучвания 1001 и 1005), както и при

53 пациенти с ROS1-положителен авансирал NSCLC, участвали в проучването с едно рамо 1001, за общо 1 722 пациенти (вж. точка 5.1). Тези пациенти са получавали начална перорална доза от 250 mg два пъти дневно без прекъсване. В проучване 1014 медианата на продължителността на изпитваното лечение е 47 седмици за пациентите в рамото на кризотиниб (N=171), медианата на продължителността на лечението е 23 седмици за пациентите, преминали от рамото на химиотерапия към прием на кризотиниб (N=109). В проучване 1007 медианата на продължителността на изпитваното лечение е 48 седмици за

пациентите в рамото на кризотиниб (N=172). При пациентите с ALK-положителен NSCLC, в проучвания 1001 (N=154) и 1005 (N=1 063), медианата на продължителността на лечението е съответно 57 и 45 седмици. При пациентите с ROS1-положителен NSCLC в проучване 1001 (N=53), медианата на продължителността на лечение е 101 седмици.

Най-сериозните нежелани лекарствени реакции при 1 722 пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC са хепатотоксичност, ИББ/пневмонит, неутропения и удължаване на QT интервала (вж. точка 4.4). Най-честите нежелани лекарствени реакции

(≥ 25%) при пациентите с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC са зрително нарушение, гадене, диария, повръщане, оток, запек, повишени трансаминази, умора, понижен апетит, замаяност и невропатия.

Най-честите нежелани реакции (с честота ≥ 3%, по всякаква причина), свързани с прекъсвания на приема, са неутропения (11%), повишени трансаминази (7%), повръщане (5%) и

гадене (4%). Най-честите нежелани лекарствени реакции (≥ 3%, честота по всякаква причина), свързани с понижаване на дозата, са повишени трансаминази (4%) и неутропения (3%).

Нежелани лекарствени реакции по всякаква причина, свързани с окончателно прекратяване на лечението, се проявяват при 302 (18%) пациенти, като най-честите (≥ 1%) са ИББ (1%) и повишени трансаминази (1%).

Таблица на нежеланите реакции

В Таблица 9 са представени нежеланите реакции, съобщени при 1 722 пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC, приемали кризотиниб в

2 рандомизирани проучвания фаза 3 (1007 и 1014) и 2 клинични проучвания с едно рамо (1001

и 1005) (вж. точка 5.1).

Нежеланите реакции, изброени в таблица 9, са представени по системо-органен клас и категории по честота, като е използвана следната класификация: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) ), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 9. Нежелани реакции, съобщени при клиничните проучвания с кризотиниб при NSCLC (N=1 722)*

Термините за събития, които представят същото медицинско понятие или заболяване, са групирани заедно и са посочени като една нежелана лекарствена реакция в Таблица 9. Термините, реално съобщени в проучването до датата на заключване на данните и допринасящи за съответната нежелана лекарствена реакция, са дадени в скоби, както е посочено по-долу.

* Креатин фосфокиназа не е стандартно лабораторно изследване в клиничните изпитвания на кризотиниб.

a. Неутропения (фебрилна неутропения, неутропения, понижен общ брой неутрофили) б. Анемия (анемия, понижен хемоглобин, хипохромна анемия)

в. Левкопения (левкопения, понижен брой бели кръвни клетки)

г. Невропатия (усещане за парене, дизестезия, мравучкане, разстройство на походката, хиперестезия, хипоестезия, хипотония, двигателно нарушение, мускулна атрофия, мускулна слабост, невралгия, неврит, периферна невропатия, невротоксичност, парестезия, периферна моторна невропатия, периферна сензорномоторна невропатия, периферна сензорна невропатия, парализа на перонеалния нерв, полиневропатия, сетивно нарушение, усещане за парене на кожата)

д. Зрително нарушение (диплопия, виждане на ореол около светлинни източници, фотофобия, фотопсия, замъглено зрение, понижена зрителна острота, повишена яркост на образите, зрително нарушение, палинопсия, мътнини в стъкловидното тяло)

е. Замаяност (нарушение на равновесието, замаяност, постурална замаяност, пресинкоп) ж. Брадикардия (брадикардия, понижена сърдечна честота, синусова брадикардия)

з. Сърдечна недостатъчност (сърдечна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, намалена фракция на изтласкване, левокамерна недостатъчност, белодробен оток). При всички клинични проучвания (n=1 722) 19 (1,1%) пациенти, лекувани с кризотиниб, получават сърдечна недостатъчност от която и да е степен, при 8 (0,5%) пациенти тя е от степен 3 или 4, а при

3 (0,2%) пациенти настъпва летален изход.

и. Интерстициална белодробна болест (остър респираторен дистрес синдром, алвеолит, интерстициална белодробна болест, пневмонит)

й. Коремна болка (коремен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, болезненост в корема)

к. Езофагит (езофагит, езофагеална язва)

л. Стомашно-чревна перфорация (стомашно-чревна перфорация, чревна перфорация, перфорация на дебелото черво)

м. Повишени трансаминази (повишена аланинаминотрансфераза, повишена аспартатаминотрансфераза, повишена гама-глутамилтрансфераза, повишени чернодробни ензими, отклонения в чернодробната функция, отклонения в чернодробните функционални показатели, повишени трансаминази)

н. Бъбречна киста (бъбречен абсцес, бъбречна киста, кръвоизлив от бъбречна киста, инфекция на бъбречна киста)

о. Повишен креатинин в кръвта (повишен креатинин в кръвта, понижен бъбречен креатининов клирънс) п. Оток (оток на лицето, генерализиран оток, локално подуване, локализиран оток, оток, периферен

оток, периорбитален оток)

р. Понижен тестостерон в кръвта (понижен тестостерон в кръвта, хипогонадизъм, вторичен хипогонадизъм)

Резюме на профила на безопасност при педиатрични пациенти

Популацията за анализ за безопасност при 110 педиатрични пациенти с всички типове тумори (възраст от 1 до < 18 години), която включва 41 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен системен ALK-положителен ALCL или неоперабилен, рецидивиращ или рефрактерен ALK- положителен IMT, е базирана на пациенти, които получават кризотиниб в 2 проучвания с едно рамо – проучване 0912 (n = 36) и проучване 1013 (n = 5). В проучване 0912 пациентите получават кризотиниб с начална доза 100 mg/m², 130 mg/m², 165 mg/m², 215 mg/m², 280 mg/m² или 365 mg/m² два пъти дневно. В проучване 1013 кризотиниб се прилага с начална доза 250 mg два пъти дневно. Общата популация включва 25 педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL на възраст от 3 до < 18 години и 16 педиатрични пациенти с ALK-положителен IMT на възраст от 2 до < 18 години. Опитът от употребата на кризотиниб при педиатрични пациенти в различните подгрупи (възраст, пол и раса) е ограничен и не позволява да бъдат направени категорични заключения. Профилът на безопасност съвпада в различните подгрупи по възраст, пол и раса, въпреки че има малки разлики в честотата на нежеланите реакции в рамките на всяка подрупа. Най-честите нежелани реакции (≥ 80%), съобщавани във всички подгрупи (по възраст, пол и раса), са повишени трансаминази, повръщане, неутропения, гадене, диария и левкопения. Най-честата сериозна нежелана реакция (90%) е неутропения.

Медианата на продължителността на лечението при педиатрични пациенти с всички типове тумори е 2,8 месеца. Окончателно прекратяване на лечението поради нежелано събитие настъпва при 11 (10%) пациенти. Прекъсване на приема и понижаване на дозата се съобщава съответно при 47 (43%) и 15 (14%). Най-честите нежелани реакции (> 60%) са повишени трансаминази, повръщане, неутропения, гадене, диария и левкопения. Най-честата сериозна нежелана реакция степен 3 или 4 (≥ 40%) е неутропения.

Медианата на продължителността на лечението при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL е 5,1 месеца. Окончателно прекратяване на лечението поради нежелано събитие настъпва при 1 пациент (4%). Единадесет от 25 (44%) пациенти с ALK-положителен ALCL прекратяват окончателно кризотиниб поради последваща трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT). Прекъсване на приема и понижаване на дозата се съобщава съответно при 17 (68%) и

4 (16%) пациенти. Най-честите нежелани реакции (≥ 80%) са диария, повръщане, повишени трансаминази, неутропения, левкопения и гадене. Най-честите сериозни нежелани реакции степен 3 или 4 (≥ 40%) са неутропения, левкопения и лимфопения.

Медианата на продължителността на лечението при педиатрични пациенти с ALK-положителен IMT е 21,8 месеца. Окончателно прекратяване на лечението поради нежелано събитие настъпва при 4 (25%) пациенти. Прекъсване на приема и понижаване на дозата се съобщава съответно при 12 (75%) и 4 (25%) пациенти. Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 80%) са неутропения, гадене и повръщане. Най-честата сериозна нежелана реакция степен 3 или 4

(≥ 40%) е неутропения.

Профилът на безопасност при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или с ALK- положителен IMT като цяло съвпада с профила на безопасност, установен при възрастни с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC, с известни вариации в честотата. Неутропения, левкопения и диария степен 3 или 4 се съобщават като нежелани реакции с по- висока честота (разлика от ≥ 10%) при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT, отколкото при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1- положителен NSCLC. Възрастта, съпътстващите и основните заболявания са различни в тези

2 популации, което може да обясни разликите в честотата.

Нежеланите реакции при педиатрични пациенти с всички типове тумори изброени в Таблица 10 са представени по системо-органен клас и категории по честота, дефинирани чрез използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 10. Нежелани реакции, съобщени при педиатрични пациенти (N = 110)

Дата за заключване на данните: 03 септември 2019 г.

Термините за събития, които представляват едно и също медицинско понятие или заболяване, са групирани заедно и са съобщени като една нежелана лекарствена реакция в Таблица 10. Термините, съобщени в действителност в проучванията до датата на заключване на данните и допринасящи за съответната нежелана лекарствена реакция, са представени в скоби, както е посочено по-долу.

a. Неутропения (фебрилна неутропения, неутропения, понижен брой на неутрофилите) б. Левкопения (левкопения, понижен брой на белите кръвни клетки)

в. Анемия (анемия, макроцитна анемия, мегалобластна анемия, хемоглобин, понижен хемоглобин, хиперхромна анемия, хипохромна анемия, хипопластична анемия, микроцитна анемия, нормохромна нормоцитна анемия)

г. Тромбоцитопения (понижен брой на тромбоцитите, тромбоцитопения)

д. Невропатия (усещане за парене, нарушена походка, мускулна слабост, парестезия, периферна моторна невропатия, периферна сензорна невропатия)

е. Зрително нарушение (фотофобия, фотопсия, замъглено зрение, намалена зрителна острота, зрително нарушение, плаващи частици в стъкловидното тяло)

ж. Брадикардия (брадикардия, синусова брадикардия)

з. Коремна болка (коремен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, болезненост на корема)

и. Повишени трансаминази (повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена гамаглутамил трансфераза)

й. Оток (оток на лицето, локализиран оток, периферен оток, периорбитален оток)

Въпреки че не всички нежелани реакции, установени в популацията на възрастните пациенти, са наблюдавани в клинични изпитвания при педиатрични пациенти, същите нежелани реакции при възрастни пациенти трябва да се имат предвид при педиатрични пациенти. При педиатрични пациенти трябва да се имат предвид същите предупреждения и предпазни мерки като при възрастни пациенти.

Описание на избрани нежелани реакции

Хепатотоксичност

Пациентите трябва да се проследяват за хепатотоксичност и да се лекуват, както е посочено в точки 4.2 и 4.4.

Възрастни пациентите с NSCLC

Наблюдавана е индуцирана от лекарствения продукт хепатотоксичност с фатален край при 0,1% от 1 722 възрастни пациенти с NSCLC, лекувани с кризотиниб в клиничните проучвания. Едновременно повишаване на ALT и/или AST ≥ 3 x ULN и на общия билирубин ≥ 2 x ULN без значителни повишения на алкална фосфатаза (≤ 2 x ULN) е наблюдавано при по-малко от 1% от

пациентите, лекувани с кризотиниб.

Повишение на ALT или AST до степен 3 или 4 е наблюдавано при съответно 187 (11%) и 95 (6%) от възрастните пациенти. При 17 (1%) пациенти се е наложило окончателно

прекратяване на лечението поради повишени трансаминази, което предполага, че тези събития като цяло могат да бъдат овладени посредством модифициране на дозировката, както е посочено в Таблица 4 (вж. точка 4.2). В рандомизирано проучване 1014 фаза 3 е наблюдавано повишение на ALT или AST до степен 3 или 4 при 15% и 8% от пациентите, приемащи кризотиниб, спрямо 2% и 1% от приемащите химиотерапия. В рандомизирано проучване 1007 фаза 3 повишение на ALT или AST до степен 3 или 4 е наблюдавано при 18% и 9% от пациентите, приемащи кризотиниб, и 5% и < 1% от приемащите химиотерапия.

Повишаването на трансаминазите като цяло настъпва през първите 2 месеца от лечението. В проучванията с кризотиниб при възрастни пациенти с ALK-положителен или

ROS1-положителен NSCLC медианата на времето до поява на повишение на трансаминазите от степен 1 или 2 е 23 дни. Медианата на времето до поява на повишение на трансаминазите от степен 3 или 4 е 43 дни.

Повишенията на трансаминазите от степен 3 и 4 като цяло са обратими при прекъсване на приема. В проучванията с кризотиниб при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) понижаване на дозата, свързано с повишение на трансаминазите, има при 76 (4%) от пациентите. При 17 (1%) пациенти се е наложило окончателно прекратяване на лечението.

Педиатрични пациенти

В клинични проучвания при 110 педиатрични пациенти с различни типове тумори, лекувани с кризотиниб, съответно 70% и 75% от пациентите са с повишени AST и ALT, като повишенията са степен 3 и 4 при съответно 7% и 6% от пациентите.

Стомашно-чревни ефекти

Поддържащите грижи трябва да включват употреба на антиеметични лекарствени продукти. За допълнителни поддържащи грижи при педиатрични пациенти вижте точка 4.4.

Възрастни пациентите с NSCLC

Гадене (57%), диария (54%), повръщане (51%) и запек (43%) са най-често съобщаваните стомашно-чревни събития с всякаква етиология при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC. Повечето събития са леки до умерени по тежест. Медианата на времето до поява на гадене и повръщане е 3 дни, като честотата на тези събития намалява след 3 седмици лечение. Медианата на времето до поява за диария и запек е съответно 13 и 17 дни. Общото подкрепящо лечение за тях трябва да включва употребата съответно на стандартни антидиарийни и лаксативни лекарствени продукти.

В клиничните проучвания при възрастни пациенти с NSCLC, лекувани с кризотиниб, са съобщени случаи на стомашно-чревна перфорация. Има съобщения за летални случаи при стомашно-чревна перфорация по време на употребата на кризотиниб след разрешаването му за употреба (вж. точка 4.4).

Педиатрични пациенти

В клинични изпитвания повръщане (77%), диария (69%), гадене (71%), коремна болка (43%) и запек (31%) са най-често съобщаваните стомашно-чревни събития с всякаква етиология при 110 педиатрични пациенти с различни типове тумори, лекувани с кризотиниб. При пациентите с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT, лекувани с кризотиниб, най-често съобщаваните стомашно-чревни събития с всякаква етиология са повръщане (95%), диария (85%), гадене (83%), коремна болка (54%) и запек (34%) (вж. точка 4.4). Кризотиниб може да предизвика тежка стомашно-чревна токсичност при педиатрични пациенти с ALCL или IMT (вж. точка 4.4).

Удължаване на QT интервала

Удължаване на QT интервала може да доведе до аритмии и е рисков фактор за внезапна смърт. Удължаването на QT интервала може да се прояви клинично като брадикардия, замаяност и синкоп. Нарушения на електролитния баланс, дехидратация и брадикардия може допълнително да повишат риска от удължаване на QTc интервала и поради това се препоръчва периодично проследяване на ЕКГ и нивата на електролитите при пациенти със СЧ токсичност (вж.

точка 4.4).

Възрастни пациентите с NSCLC

В проучванията при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC QTcF (QT, коригиран по метода на Fridericia) ≥ 500 msec е регистриран при съответно 34 (2,1%) от 1 619 пациенти с поне 1 оценка на ЕКГ след определяне на изходните стойности, като максимално повишение спрямо изходната стойност на QTcF ≥60 msec е наблюдавано при 79 (5,0%) от 1 585 пациенти с поне 1 оценка на ЕКГ след определяне на изходните стойности. Удължаване на QT от степен 3 или 4 с всякаква етиология е съобщено при 27 (1,6%) от 1 722 пациенти (вж. точки 4.2, 4.4, 4.5 и 5.2).

При ЕКГ подпроучване с едно рамо при възрастни пациенти (вж. точка 5.2), с използване на заслепени ръчни измервания на ЕКГ, единадесет (21%) пациенти са имали повишение в стойността на QTcF спрямо изходната стойност от ≥ 30 дo < 60 msec и при един пациент (2%) е имало повишение над изходната стойност ≥ 60 msec. Не е имало пациенти с максимална стойност на QTcF ≥ 480 msec. Централният анализ на тенденцията показва, че най-голямото средно изменение спрямо изходната стойност на QTcF е 12,3 msec (95% CI 5,1-19,5 msec, средна стойност по метода на най-малките квадрати (LS) от дисперсионния анализ (ANOVA)) и се проявило на 6-ия час след приемане на лекарството в ден 1 от цикъл 2. Всички горни граници на 90% CI за LS средно изменение от изходната стойност на QTcF във всички времеви точки на ден 1 от цикъл 2 са < 20 msec.

Педиатрични пациенти

В клиничните проучвания с кризотиниб при 110 педиатрични пациенти с различни типове тумори, се съобщава за удължаване на QT интервала на електрокардиограма при 4% от пациентите.

Брадикардия

Едновременното използване на лекарствени продукти, свързани с брадикардия, трябва да бъде внимателно преценено. Пациентите, които проявяват симптоматична брадикардия, трябва да бъдат лекувани според препоръките в точки „Промяна на дозата“ и „Предупреждения и предпазни мерки“ (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).

Възрастни пациенти с NSCLC

В проучвания на кризотиниб при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1- положителен авансирал NSCLC е наблюдавана брадикардия с всякаква етиология при

219 (13%) от 1 722 пациенти, лекувани с кризотиниб. Повечето събития са леки по тежест. Общо 259 (16%) от 1 666 пациенти с най-малко 1 оценка на жизнените показатели след изходното ниво имат пулс < 50 удара в минута.

Педиатрични пациенти

В клинични проучвания на кризотиниб при 110 педиатрични пациенти с различни типове тумори брадикардия с всякаква етиология се съобщава при 14% от пациентите, включително брадикардия степен 3 при 1% от пациентите.

Интерстициална белодробна болест/пневмонит

Пациенти с белодробни симптоми, показателни за ИББ/пневмонит трябва да бъдат наблюдавани. Трябва да се изключат други потенциални причини за ИББ/пневмонит (вж. точки 4.2 и 4.4).

Възрастни пациентите с NSCLC

При пациентите, лекувани с кризотиниб, могат да се проявят тежки, животозастрашаващи или фатални случаи на ИББ/пневмонит. В проучванията при възрастни пациенти с

ALK-положителен или ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) 50 (3%) пациенти, лекувани с кризотиниб, имат ИББ от различни степени с всякаква етиология, включително 18 (1%) пациенти със степен 3 или 4 и 8 (< 1%) с летални случаи. Съгласно оценката на независима комисия за преглед (independent review committee, IRC) на пациентите с ALK-положителен NSCLC (N=1 669), 20 (1,2%) пациенти имат ИББ/пневмонит, включително 10 (< 1%) пациенти с летален изход. Тези случаи като цяло настъпват в рамките на 3 месеца след началото на лечението.

Педиатрични пациенти

ИББ/пневмонит се съобщава в клинични проучвания на кризотиниб при педиатрични пациенти с различни типове тумори при 1 пациент (1%) - пневмонит степен 1.

Ефекти върху зрението

Препоръчва се офталмологична оценка, ако зрителното нарушение персистира или се влоши. При педиатрични пациенти трябва да се правят проследяващи офталмологични прегледи (вж. точки 4.2 и 4.4).

Възрастни пациентите с NSCLC

В клинични проучвания с кризотиниб при възрастни пациенти с ALK-положителен авансирал ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) се съобщава за нарушение на зрителното поле степен 4 със загуба на зрение при 4 (0,2%) пациенти. Атрофия на зрителния нерв и нарушение на зрителния нерв са съобщени като потенциални причини за загуба на зрение (вж. точка 4.4).

Зрително нарушение с всякаква етиология и всякаква степен, най-често зрително увреждане, фотопсия, замъглено зрение и мътнини в стъкловидното тяло, е установено при 1 084 (63%) от 1 722 възрастни пациенти, лекувани с кризотиниб. От 1 084-те пациенти със зрително нарушение при 95% има събития, които са леки по тежест. При 7 (0,4%) пациенти има временно прекратяване на лечението, а при 2 (0,1%) – понижаване на дозата поради зрително нарушение. При нито един от 1 722 пациенти, лекувани с кризотиниб, не се е наложило окончателно прекратяване на лечението с кризотиниб поради зрително нарушение.

Въз основа на Въпросника за оценка на зрителните симптоми (VSAQ-ALK) възрастните пациенти, лекувани с кризотиниб в проучвания 1007 и 1014, съобщават по-висока честота на зрителни нарушения в сравнение с лекуваните с химиотерапия. Като цяло появата на зрителните нарушения е в рамките на първата седмица от приложението на лекарствения продукт. Повечето пациенти в рамото на кризотиниб в рандомизирани проучвания 1007 и 1014 фаза 3 (> 50%) съобщават зрителни нарушения, които се проявяват с честота от 4 до 7 дни всяка седмица, продължават до 1 минута и имат леко или нямат никакво въздействие (оценка 0 до 3 от максимум 10) върху ежедневните дейности, обхванати от въпросника VSAQ-ALK.

Проведено е офталмологично подпроучване с използване на специфични офталмологични оценки в определени времеви точки върху NSCLC, които са получавали кризотиниб 250 mg два пъти дневно. Тридесет и осем (70,4%) от тези 54 възрастни пациенти са получили нежелано събитие, класифицирано по системо-органен клас като „нарушения на очите“, възникнало поради някаква причина по време на лечението, като от тях на 30 пациенти е проведен очен преглед. От тези 30 пациенти, някакъв вид офталмологична аномалия е съобщена при

14 (36,8%) пациенти и липса на офталмологична находка е установена при 16 (42,1%) пациенти. Най-честите находки са били установени с биомикроскоп (21,1%), фундоскопия (15,8%) и тест за зрителна острота (13,2%). Съществуващи отпреди офталмологични аномалии и съпътстващи медицински състояния, които биха могли да са

допринасящи за офталмологичните находки, са установени при много пациенти, но убедителна причинно-следствена връзка с кризотиниб не е установена. Не е имало находки, свързани с броя на клетките в стъкловидното тяло и Тиндаловия ефект в предната камера. Никое от

зрителните нарушения, свързани с кризотиниб, не се оказва свързано с промени в най-добре коригираната зрителна острота, стъкловидното тяло, ретината или очния нерв.

При възрастни пациенти с нововъзникнала загуба на зрение степен 4 лечението с кризотиниб трябва да се прекрати и трябва да се извърши офталмологична оценка.

Педиатрични пациенти

В клинични проучвания на кризотиниб при 110 педиатрични пациенти с различни типове тумори зрително нарушение се съобщава при 48 (44%) пациенти. Най-честите зрителни симптоми са замъглено зрение (20%) и зрително нарушение (11%).

В клинични проучвания на кризотиниб при педиатрични пациенти с ALK-положителен ALCL или ALK-положителен IMT зрително нарушение се съобщава при 25 (61%) пациенти. От педиатричните пациенти, които получават зрителни нарушения, един пациент с IMT е развил нарушение на зрителния нерв при миопия степен 3, което е присъствало като степен 1 на изходното ниво. Най-честите зрителни симптоми са замъглено зрение (24%), зрително нарушение (20%), фотопсия (17%) и плаващи частици в стъкловидното тяло (15%). Всички са степен 1 или 2.

Ефекти върху нервната система

Възрастни пациентите с NSCLC

Невропатия с всякаква етиология, както е описано в Таблица 9, се проявява при 435 (25%) от 1 722 възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC, лекувани с кризотиниб. При тези проучвания също много често се съобщава дисгеузия, като тежестта й е основно от степен 1.

Педиатрични пациенти

В клинични проучвания на кризотиниб при 110 педиатрични пациенти с различни типове тумори невропатия и дизгеузия се съобщава съответно при 26% и 9% от пациентите.

Бъбречна киста

При пациентите, които развият бъбречни кисти, трябва да се обмисли периодично наблюдение с образни изследвания и анализ на урината.

Възрастни пациентите с NSCLC

Комплексни бъбречни кисти с всякаква етиология са наблюдавани при 52 (3%) от

1 722 възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC, лекувани с кризотиниб. При някои пациенти се наблюдава разпространение на локалните кисти извън бъбреците.

Педиатрични пациенти

В клинични проучвания на кризотиниб при 110 педиатрични пациенти с различни типове тумори не се съобщава за бъбречна киста.

Неутропения и левкопения

Трябва да се проследява пълната кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки, според клиничната необходимост, с по-често изследване, ако се наблюдават отклонения степен 3 или 4, или при поява на треска или инфекция. За пациенти, при които се наблюдават отклонения при хематологични лабораторни изследвания, вижте точка 4.2.

Възрастни пациентите с NSCLC

В проучванията при възрастни пациенти с ALK-положителен авансирал или

ROS1-положителен NSCLC (N=1 722) неутропения от степен 3 или 4 е наблюдавана при 212 (12%) от пациентите, лекувани с кризотиниб. Медианата на времето до поява на

неутропения от каквато и да било степен е 89 дни. Неутропенията е свързана с понижаване на дозата или окончателно прекратяване на лечението при съответно 3% и < 1% от пациентите.

По-малко от 0,5% от пациентите развиват фебрилна неутропения при клиничните проучвания с кризотиниб.

В проучванията при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC (N=1 722) левкопения от степен 3 или 4 е наблюдавана при

48 (3%) пациенти, лекувани с кризотиниб. Медианата на времето до поява на левкопения от каквато и да било степен е 85 дни.

Левкопенията е свързана с понижаване на дозата при < 0,5% от пациентите, като при никой от пациентите няма окончателно прекратяване на лечението с кризотиниб поради левкопения.

В клиничните проучвания на кризотиниб при възрастни пациенти с ALK-положителен или ROS1-положителен авансирал NSCLC са наблюдавани преходи към понижаване на левкоцитите и неутрофилите от степен 3 или 4 с честота съответно 4% и 13%.

Педиатрични пациенти

В клинични проучвания на кризотиниб при 110 педиатрични пациенти с различни типове тумори се съобщава за неутропения при 71% от пациентите, включително неутропения

степен 3 или 4, наблюдавана при 58 пациенти (53%). Фебрилна неутропения се наблюдава при 4 пациенти (3,6%). Левкопения се съобщава при 63% от пациентите, включително левкопения степен 3 или 4, наблюдавана при 18 пациенти (16%).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Лечението на предозиране с лекарствения продукт се състои от общи поддържащи мерки. Няма антидот за XALKORI.