AGAMREE 40 mg/ml - Oral suspension
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - AGAMREE 40 mg/ml
AGAMREE е показан за лечение на мускулна дистрофия тип Duchenne (DMD) при пациенти на възраст 4 и повече години.
Лечението с AGAMREE трябва да бъде започнато само от лекари специалисти с опит в лечението на мускулна дистрофия тип Duchenne.
Дозировка
При пациенти с тегло под 40 kg препоръчителната доза ваморолон е 6 mg/kg веднъж дневно.
При пациенти с тегло 40 kg и повече препоръчителната доза ваморолон е 240 mg (еквивалентно на 6 ml) веднъж дневно.
Дневната доза може да се понижи до 4 mg/kg/ден или 2 mg/kg/ден въз основа на индивидуалната поносимост. Трябва да се спазва прилагане на най-високата поносима за пациентите доза в рамките на дозовия диапазон.
Таблица 1: Таблица за дозиране
| 6 mg/kg/ден | 4 mg/kg/ден | 2 mg/kg/ден | ||||
| Тегло (kg) | Доза в mg | Доза в ml | Доза в mg | Доза в ml | Доза в mg | Доза в ml |
| 12-13 | 72 | 1,8 | 48 | 1,2 | 24 | 0,6 |
| 14-15 | 84 | 2,1 | 56 | 1,4 | 28 | 0,7 |
| 16-17 | 96 | 2,4 | 64 | 1,6 | 32 | 0,8 |
| 18-19 | 108 | 2,7 | 72 | 1,8 | 36 | 0,9 |
| 20-21 | 120 | 3 | 80 | 2 | 40 | 1 |
| 22-23 | 132 | 3,3 | 88 | 2,2 | 44 | 1,1 |
| 24-25 | 144 | 3,6 | 96 | 2,4 | 48 | 1,2 |
| 26-27 | 156 | 3,9 | 104 | 2,6 | 52 | 1,3 |
| 28-29 | 168 | 4,2 | 112 | 2,8 | 56 | 1,4 |
| 30-31 | 180 | 4,5 | 120 | 3 | 60 | 1,5 |
| 32-33 | 192 | 4,8 | 128 | 3,2 | 64 | 1,6 |
| 34-35 | 204 | 5,1 | 136 | 3,4 | 68 | 1,7 |
| 36-37 | 216 | 5,4 | 144 | 3,6 | 72 | 1,8 |
| 38-39 | 228 | 5,7 | 152 | 3,8 | 76 | 1,9 |
| 40 kg и повече | 240 | 6 | 160 | 4 | 80 | 2 |
Дозата ваморолон не трябва да се намалява рязко, ако лечението е било прилагано в продължение на повече от една седмица (вж. точка 4.4). Намаляването на дозата трябва да се извършва постепенно в продължение на седмици, на стъпки от приблизително 20 % спрямо предишната доза. Продължителността на всяка стъпка на намаляване на дозата трябва да се коригира в зависимост от индивидуалната поносимост.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh).
Препоръчителната дневна доза ваморолон при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) е 2 mg/kg/ден за пациенти с телесно тегло до 40 kg и 80 mg при пациенти с телесно тегло 40 kg и повече (вж. точка 5.2). Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) не трябва да се лекуват с ваморолон. Вижте точки 4.3 и 4.4.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на AGAMREE при деца на възраст под 4 години не са установени.
Начин на приложение
AGAMREE е предназначен за перорално приложение. AGAMREE може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Пероралната суспензия трябва да се ресуспендира чрез разклащане на бутилката преди прилагане.
За измерване на дозата AGAMREE в ml трябва да се използва само спринцовката за перорални форми, предоставена с лекарствения продукт. След като се изтегли подходящата доза в спринцовката за перорални форми, тя трябва да се приложи директно в устата.
Спринцовката за перорални форми трябва да бъде разглобена след употреба, изплакната с течаща студена чешмяна вода и оставена да изсъхне на въздух. Тя трябва да се съхранява в кутията до следващата употреба. Спринцовката за перорални форми може да се използва за период до 45 дни, след което трябва да се изхвърли и да се използва втората спринцовка за перорални форми, предоставена в опаковката.
Приложение на AGAMREE перорална суспензия чрез сонда за ентерално хранене AGAMREE перорална суспензия може да се прилага чрез сонда за ентерално хранене (вж. точка 6.6).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh).
Използване на живи или живи атенюирани ваксини в рамките на 6 седмици преди започване на лечението и по време на лечението (вж. точка 4.4).
Промени във функцията на ендокринната система
Ваморолон причинява промени във функцията на ендокринната система, особено при продължителна употреба.
Освен това пациентите с променена функция на щитовидната жлеза или феохромоцитом могат да бъдат изложени на повишен риск от ефекти върху ендокринната система.
Риск от надбъбречна недостатъчност
Ваморолон предизвиква дозозависимо и обратимо потискане на хипоталамо-хипофизно- надбъбречната ос (ХХН-ос), което потенциално води до вторична надбъбречна недостатъчност, а тя може да продължи няколко месеца след преустановяване на продължителна терапия.
Степента на предизвиканата хронична надбъбречна недостатъчност варира сред пациентите и зависи от дозата и продължителността на лечението.
При състояние на повишен стрес или ако дозата ваморолон се понижи или се спре рязко, може да възникне остра надбъбречна недостатъчност (известна също като Адисонова криза). Това състояние може да има летален изход. Симптомите на Адисонова криза могат да включват прекомерна умора, неочаквана слабост, повръщане, замаяност или обърканост. Рискът се намалява чрез постепенно понижаване на дозата при низходящото титриране или при спиране на лечението (вж. точка 4.2).
По време на периоди на повишен стрес, например остра инфекция, травматични наранявания или хирургична процедура, пациентите трябва да се наблюдават за признаци на остра надбъбречна недостатъчност, а редовното лечение с AGAMREE трябва временно да се допълва със системно приложен хидрокортизон, за да се предотврати рискът от Адисонова криза.
Липсват данни за ефектите от повишаване на дозата на AGAMREE при ситуации на повишен стрес.
Пациентът трябва да бъде посъветван да носи сигналната карта на пациента, съдържаща важна информация относно безопасността, която може да помогне за ранното разпознаване и лечение на Адисонова криза.
След рязко прекратяване на употребата на глюкокортикоиди може да възникне също така
„синдром на отнемане“ на стероиди, който привидно не е свързан с адренокортикална недостатъчност. Този синдром включва симптоми, например анорексия, гадене, повръщане, летаргия, главоболие, повишена температура, болка в ставите, десквамация, миалгия и/или загуба на тегло. Счита се, че тези ефекти се дължат на внезапната промяна в концентрацията на глюкокортикоиди, а не на ниски нива на глюкокортикоиди.
Преминаване от лечение с глюкокортикоиди към AGAMREE
Пациентите могат да преминат от перорално лечение с глюкокортикоиди (например преднизон или дефлазакорт) към AGAMREE, без да е необходимо прекъсване на лечението или период на предходно намаляване на дозата глюкокортикоиди. Пациентите, лекувани преди това с глюкокортикоиди за хронични заболявания, трябва да преминат на лечение с AGAMREE
6 mg/kg/ден, за да се сведе до минимум рискът от Адисонова криза. Наддаване на тегло
Ваморолон се свързва с дозозависимо повишаване на апетита и повишаване на теглото, главно през първите месеци на лечение. Преди и по време на лечението с AGAMREE следва да се предоставят съобразени с възрастта съвети за хранене в съответствие с общите препоръки за контрол на храненето при пациенти с DMD.
Съображения за употреба при пациенти с променена функция на щитовидната жлеза
Метаболитният клирънс на глюкокортикоидите може да бъде намален при пациенти с хипотиреоидизъм и да е увеличен при пациенти с хипертиреоидизъм. Не е известно дали ваморолон се влияе по същия начин, но промените в тиреоидния статус на пациента могат да наложат коригиране на дозата.
Офталмологични ефекти
Глюкокортикоидите могат да индуцират задна субкапсулна катаракта, глаукома с потенциално увреждане на зрителните нерви и могат да увеличат риска от вторични очни инфекции, причинени от бактерии, гъбички или вируси.
Рискът от причиняване на офталмологични ефекти при AGAMREE е неизвестен. Повишен риск от инфекции
Потискането на възпалителни реакции и имунната функция може да увеличи податливостта към инфекции и тяхната тежест. Може да се наблюдава активиране на латентни инфекции или обостряне на интеркурентни инфекции. Клиничната картина често може да бъде нетипична, а сериозните инфекции могат да бъдат маскирани и да достигнат напреднал етап, преди да бъдат разпознати.
Тези инфекции могат да бъдат тежки, а понякога и с летален изход.
Въпреки че в клиничните проучвания не се наблюдава повишена честота или тежест на инфекциите с ваморолон, ограниченият дългосрочен опит не позволява да се изключи повишен риск от инфекции.
Трябва да се наблюдава развитието на инфекциите. При пациенти, проявяващи симптоми на инфекция по време на продължително лечение с ваморолон, трябва да се прилагат
диагностични и терапевтични стратегии. При пациенти, лекувани с ваморолон, които имат умерени или тежки инфекции, трябва да се обмисли добавяне на хидрокортизон.
Захарен диабет
Продължителното лечение с кортикостероиди може да повиши риска от развитие на захарен диабет.
Не са наблюдавани клинично значими промени в метаболизма на глюкозата при клиничните проучвания на ваморолон, а дългосрочните данни са ограничени. Глюкозата в кръвта трябва да се наблюдава редовно при пациенти, които са на продължително лечение с ваморолон.
Ваксинация
При пациенти, лекувани с глюкокортикоиди, отговорът към живи или живи атенюирани ваксини може да бъде променен.
Рискът при AGAMREE е неизвестен.
Живи атенюирани или живи ваксини трябва да се прилагат най- малко 6 седмици преди започване на лечението с AGAMREE.
При пациенти без анамнеза за варицела или ваксинация трябва да се извърши ваксинация срещу варицела зостер вирус преди лечение с AGAMREE.
Тромбоемболични събития
Обсервационни проучвания с глюкокортикоиди показват повишен риск от тромбоемболия (включително венозна тромбоемболия), особено при по-високи кумулативни дози глюкокортикоиди.
Рискът при AGAMREE е неизвестен. AGAMREE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които имат или може да са предразположени към тромбоемболични нарушения.
Анафилаксия
При пациенти, получаващи лечение с глюкокортикоиди, са наблюдавани редки случаи на анафилаксия.
Ваморолон има структурни сходства с глюкокортикоидите и трябва да се използва с повишено внимание при лечение на пациенти с известна свръхчувствителност към глюкокортикоиди.
Чернодробно увреждане
Ваморолон не е проучен при пациенти със съществуващо чернодробно увреждане в тежка степен (клас C по Child-Pugh) и не трябва да се използва при тези пациенти (вж. точка 4.3).
Съпътстващо приложение с други лекарствени продукти
Субстрати на UGT
Потенциалът за взаимодействия от типа лекарство-лекарство, включващи UGT, не е напълно оценен, поради което всички инхибитори на UGTs трябва да се избягват като съпътстващо лечение и трябва да се използват с повишено внимание, ако са необходими от медицинска гледна точка.
Помощни вещества
Натриев бензоат
Този лекарствен продукт съдържа 1 mg натриев бензоат във всеки 1 ml, което е еквивалентно на 100 mg/100 ml.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 7,5 ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Фармакодинамични взаимодействия
Ваморолон действа като антагонист на минералокортикоидния рецептор. Употребата на ваморолон в комбинация с антагонист на минералкортикоидния рецептор може да увеличи риска от хиперкалиемия. Не са наблюдавани случаи на хиперкалиемия при пациенти, използващи ваморолон самостоятелно или в комбинация с еплеренон или спиронолактон. Препоръчва се проследяване на нивата на калий един месец след започване на комбинация от ваморолон и антагонист на минералкортикоидния рецептор. В случай на хиперкалиемия трябва да се обмисли намаляване на дозата на антагониста на минералокортикоидния рецептор.
Фармакокинетични взаимодействия
Ефект на други лекарствени продукти върху ваморолон
Едновременното приложение със силния инхибитор на CYP3A4 итраконазол води до увеличаване с 1,45 пъти на площта под кривата плазмена концентрация-време на ваморолон при здрави участници. Препоръчителната доза ваморолон, когато се прилага със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. телитромицин, кларитромицин, вориконазол, сок от грейпфрут), е 4 mg/kg/ден.
Силните индуктори на CYP3A4 или силните индуктори на PXR (напр. карбамазепин, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион) могат да намалят плазмените концентрации на ваморолон и да доведат до липса на ефикасност. Поради това трябва да се обмислят алтернативни лекарствени продукти, които не са силни индуктори на активността на CYP3A4. Трябва да се прилага с повишено внимание съпътстващо лечение с умерен индуктор на PXR или CYP3A4, тъй като плазмената концентрация на ваморолон може да бъде съответно понижена.
Бременност
Липсват данни за употребата на ваморолон при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност при животни с ваморолон. При проучвания при животни глюкокортикоидите са свързани с различни видове малформации (разцепено небце, скелетни малформации), но значението при хора не е известно.
AGAMREE не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с ваморолон.
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с AGAMREE.
Кърмене
Няма данни за екскреция на ваморолон или неговите метаболити в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. По време на лечението с AGAMREE кърменето трябва да се преустанови.
Фертилитет
Няма клинични данни за ефектите на ваморолон върху фертилитета.
Продължителното третиране с ваморолон инхибира мъжкия и женския фертилитет при кучета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при ваморолон 6 mg/kg/ден са кушингоиден хабитус (28,6 %), повръщане (14,3 %), увеличено тегло (10,7 %) и раздразнителност (10,7 %). Тези реакции са зависими от дозата, обикновено се съобщават през първите месеци на лечението и показват тенденция към намаляване или стабилизиране с течение на времето при продължително лечение.
Ваморолон води до потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос, което се свързва с дозата и продължителността на лечението. Острата надбъбречна недостатъчност (Адисонова криза) е сериозна реакция, която може да се прояви в период на повишен стрес или ако дозата ваморолон е намалена или приложението е внезапно спряно (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са изброени по-долу според системо-органен клас по MedDRA и честотата. Таблицата съдържа нежелани реакции при пациенти, лекувани в плацебо- контролираното проучване, за пациентите, лекувани с ваморолон 6 mg/kg/ден (група 1). Честотата се определя по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) (включително изолирани случаи), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2: Нежелани реакции
| Системо-органен клас (СОК) | Нежелана реакция (предпочитан термин) | Честота |
| Нарушения на ендокринната система | Кушингоиден хабитус | Много чести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Повишаване на телесното теглоУвеличен апетит | Много чести |
| Психични нарушения | Раздразнителност | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане Болка в коремаБолка в горната част на коремаДиария | Много чести ЧестиЧести Чести |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
Описание на избрани нежелани реакции
Кушингоиден хабитус
Кушингоиден хабитус (хиперкортизолизъм) е най-често съобщаваната нежелана реакция при ваморолон 6 mg/kg/ден (28,6%). Честотата на кушингоиден хабитус е по-ниска в групата с ваморолон 2 mg/kg/ден (6,7%). В клиничното проучване симптомите на кушингоиден хабитус са докладвани като леко до умерено „напълняване на лицето“ или „закръглено лице“. По- голямата част от пациентите имат кушингоиден хабитус през първите 6 месеца от лечението (28,6 % през месец 0 до 6 спрямо 3,6 % през месец 6 до 12 при ваморолон 6 mg/kg/ден) и не се стига до прекратяване на лечението.
Проблеми с поведението
През първите 6 месеца от лечението са съобщени проблеми, свързани с поведението, с по- висока честота при ваморолон 6 mg/kg/ден (21,4 %), отколкото при ваморолон 2 mg/kg/ден (16,7 %) или плацебо (13,8 %), поради повишената честота на събитията, описани като лека раздразнителност (10,7 % при доза 6 mg/kg/ден, нито един пациент при доза 2 mg/kg/ден или плацебо). По-голямата част от проблемите с поведението са възникнали през първите 3 месеца от лечението и са отзвучали без прекратяване на лечението. Между месец 6 и месец 12 честотата на поведенческите проблеми е намаляла и при двете дози ваморолон (10,7 % за ваморолон 6 mg/kg/ден и 7,1 % за ваморолон 2 mg/kg/ден).
Наддаване на тегло
Ваморолон е свързан с повишаване на апетита и телесното тегло. Повечето случаи на наддаване на тегло в групата с ваморолон 6 mg/kg/ден са съобщени през първите 6 месеца от лечението (17,9 % през месец 0 до 6 спрямо 0 % през месеци от 6 до 12). Наддаването на тегло е сходно при ваморолон 2 mg/kg/ден (3,3 %) и плацебо (6,9 %). Трябва да се предоставят съобразени с възрастта препоръки за контрол на храненето преди и по време на лечението с AGAMREE в съответствие с общите препоръки за контрол на храненето при пациенти с DMD (вж. точка 4.4).
Признаци и симптоми на отнемане
Рязкото намаляване или спиране на дневната доза ваморолон след продължително лечение в продължение на повече от една седмица може да доведе до Адисонова криза (вж. точки 4.2 и 4.4).
Педиатрична популация
Нежеланите събития при педиатрични пациенти с DMD, лекувани с ваморолон, са сходни по честота и вид при пациенти на възраст 4 и повече години.
Видът и честотата на нежеланите събития при пациенти на възраст над 7 години са в съответствие с наблюдаваните при пациенти на възраст от 4 до 7 години. Липсва информация за ефектите на ваморолон върху пубертетното развитие.
При пациенти <5 години в сравнение с пациентите ≥5 години при лечение с ваморолон
2-6 mg/kg/ден се наблюдават по-чести проблеми с поведението. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - AGAMREE 40 mg/ml
Фармакотерапевтична група: глюкокортикоиди, ATC код: H02AB18 Механизъм на действие
Ваморолон е дисоциативен кортикостероид, който избирателно се свързва с глюкокортикоидния рецептор, което предизвиква противовъзпалителни ефекти чрез инхибиране на медиираните от NF-kB генни транскрипции, но води до по-малко транскрипционно активиране на други гени. В допълнение ваморолон инхибира активирането на минералкортикоидния рецептор от алдостерон. Поради специфичната си структура ваморолон вероятно не е субстрат на 11ß-хидроксистероид дехидрогеназа и следователно не подлежи на локална амплификация в тъканите. Точният механизъм, по който ваморолон оказва терапевтичните си ефекти при пациенти с DMD, не е известен.
Фармакодинамични ефекти
В клиничните проучвания ваморолон води до дозозависимо намаляване на нивата на кортизол сутрин. При клинични проучвания на ваморолон се наблюдава дозозависимо повишение на хемоглобина, хематокрита, еритроцитите, броя на левкоцитите и броя на лимфоцитите. Не са наблюдавани значими промени в средния брой неутрофили или незрели гранулоцити.
Стойностите на липопротеините с висока плътност (HDL холестерол) и триглицеридите се увеличават по начин, зависим от дозата. Няма значим ефект върху метаболизма на глюкозата до 30 месеца след започване на лечението.
За разлика от кортикостероидите, ваморолон не води до намаляване на костния метаболизъм, измерено чрез маркерите на костния обмен, нито до значимо намаляване на параметрите на костната минерализация на лумбалните прешлени при двуенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) след 48 седмици в клиничните проучвания. Рискът от костни фрактури при пациенти с DMD, лекувани с ваморолон, не е установен.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на AGAMREE за лечение на DMD е оценена в проучване 1, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, с паралелни групи, плацебо- и активно-контролирано проучване с 24 седмици продължителност, последвано от двойносляпа фаза на продължение. Проучваната популация се състои от 121 педиатрични пациенти от мъжки пол на възраст от 4 до < 7 години към момента на включване в проучването, които не са лекувани с кортикостероиди и са на амбулаторно лечение, с потвърдена диагноза DMD.
В проучване 1 121 пациенти са рандомизирани на едно от следните лечения: ваморолон
6 mg/kg/ден (n = 30), ваморолон 2 mg/kg/ден (n = 30), активен компаратор преднизон
0,75 mg/kg/ден (n = 31) или плацебо (n = 30). След 24 седмици (период 1, анализ за първичната ефикасност) на пациентите, получавали преднизон или плацебо, съгласно първоначално определена схема за рандомизация са преминали на ваморолон 6 mg/kg/ден или 2 mg/kg/ден за допълнително лечение от 20 седмици (период 2).
В проучване 1 ефикасността е оценена чрез оценка на промяната от изходното ниво до седмица 24 на скоростта при тест за времето за изправяне от легнало положение (TTSTAND) при ваморолон 6 mg/kg/ден в сравнение с плацебо. Предварително определен йерархичен анализ на съответните вторични крайни точки се състои от промяна спрямо изходното ниво в скоростта при TTSTAND за групата на ваморолон 2 mg/kg/ден спрямо групата на плацебо, промяна от изходното ниво в 6-минутния тест с ходене (6MWT) при ваморолон 6 mg/kg/ден, последвана от групата на 2 mg/kg/ден спрямо плацебо.
Лечението с ваморолон 6 mg/kg/ден и 2 mg/kg/ден води до статистически значимо подобрение в промяната на скоростта при TTSTAND и промяна в разстоянието при 6MWT между изходното ниво и седмица 24 в сравнение с плацебо (вж. таблица 2). Проучване 1 не е проектирано така, че да поддържа общия процент на грешка тип I за сравнения на всяка група ваморолон спрямо преднизон, поради което на фигура 1 за тези крайни точки е представена обща оценка на разликите в лечението между крайните точки, изразена в процентна промяна от изходното ниво с 95 % доверителни интервали.
Таблица 3: Анализ на промяната спрямо изходното ниво при приложение на ваморолон 6 mg/kg/ден или ваморолон 2 mg/kg/ден в сравнение с плацебо на седмица 24 (проучване 1)
| Скорост при TTSTAND (повишение/s)/TTSTAND в секунди (s/повишение) | Плацебо | Vam2 mg/kg/ден | Vam6 mg/kg/ден | Pred0,75 mg/kg/ден |
| Средно повишение/s. на изходно нивоСредно s/повишение на изходно ниво | 0,205,555 | 0,186,07 | 0,195,97 | 0,224,92 |
| Средна промяна на седмица 24 Повишение/sПодобряване в s/повишение | -0,012-0,62 | 0,0310,31 | 0,0461,05 | 0,0661,24 |
| Разлика спрямо плацебо* Повишение/s s/повишение | - | 0,043(0,007 ; 0,079)0,927 (0,042 ;1,895) | 0,059(0,022 ; 0,095)1,67 (0,684 ;2,658) | не е дадено не е дадено |
| р-стойност | - | 0,020 | 0,002 | не е дадено |
| 6MWT разстояние (метри) | Плацебо | Vam2 mg/kg/ден | Vam6 mg/kg/ден | Pred0,75 mg/kg/ден |
| Средна стойност на изходно ниво (m) | 354,5 | 316,1 | 312,5 | 343,3 |
| Промяна в средните стойности на седмица 24 | -11,4 | +25,0 | +24,6 | +44,1 |
| Разлика спрямо плацебо* | - | 36,3(8.3 ; 64.4) | 35,9(8.0 ; 63.9) | не е дадено |
| р-стойност | - | 0,011 | 0,012 | не е дадено |
Промените в средните стойности и разликите са базирани на модела средни стойности на най-малките квадрати (LSM) и средни разлики.
Положителните стойности показват подобрение в сравнение със стойността на изходното ниво. * Разликите в LSM са представени с 95 % ДИ
Фигура 1 Сравнения между ваморолон и преднизон при времеви тестове за двигателната функция, анализирани като процентни промени от изходното ниво (mITT-1 популация)
TTSTANDV (VAM6 спрямо PDN)
Крайна точка (сравнение)
6MWt (VAM6 спрямо PDN)
TTSTANDV (VAM2 спрямо PDN)
6MWT (VAM2 спрямо PDN)
% разлика (95 % ДИ)
Данните от тестовете се стандартизират чрез използване на промяната в процентилите от изходното ниво като крайна точка. Промените в процентилите се изчисляват като (стойност по време на посещението – стойност на изходното ниво)/стойност на изходното ниво x 100%. VAM: Ваморолон, PDN: Преднизон
Всички стойности на процентно изменение от двете крайни точки се въвеждат в единен статистически модел (MMRM)
За ваморолон 6 mg/kg/ден подобрението на всички тествани измерители на функцията на долните крайници, наблюдавано на седмица 24, се запазва до голяма степен в продължение на 48 седмици на лечение, докато резултатите по отношение на измерителите за ефикасност на дозата ваморолон 2 mg/kg/ден са по-скоро несъвместими с намаляването на съответните параметри за функционален резултат на седмица 48, т.е. скоростта при TTSTAND и 6MWT, достигайки клинично значими разлики в сравнение с ваморолон 6 mg/kg/ден, но само минимално намаление в NSAA скора.
Изглежда, че пациентите, които са преминали по време на проучване 1 от преднизон 0,75 mg/kg/ден в период 1 към ваморолон 6 mg/kg/ден в период 2, запазват ползата по отношение на тези крайни точки за двигателната функция, докато при пациентите, които преминават на ваморолон 2 mg/kg/ден се наблюдават спадове.
На изходно ниво децата в групите на ваморолон са по-малки на височина (медианна -0,74 SD и
-1,04 SD по скалата за височина съответно за групите на 2 mg/kg/ден и 6 mg/kg/ден), отколкото децата на плацебо (-0,54 SD) или преднизон 0,75 mg/kg/ден (-0,56 SD). Промяната в процентила на височината и Z-скора е сходна при деца, лекувани с ваморолон или плацебо в продължение на 24 седмици, докато при преднизон те намаляват. През 48-седмичния период в проучване 1 не се наблюдава намаляване на процентила на височината и Z-скора при ваморолон.
Преминаването от преднизон след 24 седмици през период 1 към ваморолон през период 2 води до увеличаване на средния Z-скор и неговата медиана до седмица 48.
Абсорбция
Ваморолон се абсорбира добре и се разпределя бързо в тъканите. След перорално приложение с храна, медианата на Tmax е около 2 часа (диапазон от 0,5 до 5 часа).
Ефект на храната
Едновременното приложение на ваморолон с храна намалява Cmax с до 8 % и удължава Tmax с
1 час спрямо приема на гладно. Общата системна абсорбция, измерена чрез AUC, се увеличава с до 14 %, когато ваморолон се приема с храна. Наблюдаваните разлики в абсорбцията не водят до клинично значими разлики в експозицията и поради това ваморолон може да се прилага със или без храна.
Разпределение
Привидният обем на разпределение на ваморолон за пациент с DMD с телесно тегло 20 kg, който приема ваморолон, е 28.5 l въз основа на популационния ФК анализ. Свързването с протеините in vitro е 88,1 %. Съотношението кръв/плазма е приблизително 0,87.
Биотрансформация
Ваморолон се метаболизира чрез редица метаболитни пътища от фаза I и фаза II, например глюкурониране, хидроксилиране и редукция. Основните метаболити в плазмата и урината се образуват чрез директно глюкурониране, както и хидрогениране с последващо глюкурониране. Участието на конкретните ензими UGT и CYP в метаболизма на ваморолон не е доказано по убедителен начин.
Елиминиране
Основният път на елиминиране е чрез метаболизъм с последваща екскреция на метаболитите в урината и изпражненията. Клирънсът на ваморолон за пациент с DMD с телесно тегло 20 kg, който приема ваморолон, е 58 l/h въз основа на популационния ФК анализ. Терминалният елиминационен полуживот на ваморолон при деца с DMD е приблизително 2 часа.
Приблизително 30 % от дозата ваморолон се екскретира в изпражненията (15,4% като непроменено вещество), а 57% от дозата ваморолон се екскретира в урината под формата на метаболити (< 1% като непроменено вещество). Основните метаболити в урината са глюкурониди.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката е линейна и експозицията на ваморолон се увеличава пропорционално на дозата при единична или многократни дози. Ваморолон не кумулира при многократно приложение.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Ефектът на умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) на ваморолон е проучен при хора. Стойностите на Cmax и AUC0inf на ваморолон са приблизително 1,7 и 2,6 пъти по-високи при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение със здрави възрастни, съответстващи по възраст, тегло и пол. Дозата AGAMREE трябва да бъде намалена
при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане до 2 mg/kg/ден при пациенти с тегло до 40 kg и до 80 mg при пациенти с телесно тегло 40 kg и повече.
Въз основа на наличните данни увеличението на експозицията на ваморолон е пропорционално на тежестта на чернодробната дисфункция. Не се очаква при пациентите с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) да има значително увеличение на експозицията и поради това не се препоръчва коригиране на дозата.
Няма опит с ваморолон при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и ваморолон не трябва да се прилага на тези пациенти (вж. точка 4.3).
Бъбречно увреждане
Няма клиничен опит при пациенти с бъбречно увреждане. Ваморолон не се екскретира непроменен чрез бъбреците и се счита, че е малко вероятно да настъпи увеличение на експозицията поради бъбречно увреждане.
Взаимодействия, медиирани от транспортери
Ваморолон не е инхибитор на P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 или BSEP. Ваморолон показва слабо инхибиране на транспортерите OAT3 и MATE2- K in vitro. Ваморолон не е субстрат на P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K или BSEP.
Педиатрична популация
В стационарно състояние средната геометрична стойност Cmax и средната геометрична AUC на ваморолон при деца (на възраст 4-7 години) се оценяват при популационния фармакокинетичен анализ на 1 200 ng/ml (CV% = 26,8) и 3 650 ng/ml.h след прилагане на 6 mg/kg ваморолон дневно.
