Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, директно действащи антивирусни средства; ATC код: J05AB16

Механизъм на действие

Ремдесивир, аналог на нуклеотида аденозин, е предлекарство, което се метаболизира в клетките гостоприемници до образуването на фармакологично активния метаболит нуклеозид трифосфат. Ремдесивир трифосфат действа като аналог на аденозин трифосфат (ATP) и се конкурира с естествения ATP субстрат за включване в изграждащите се РНК вериги от РНК-

зависимата РНК полимераза на SARS-CoV-2, което води до забавена терминация на веригата по време на репликацията на вирусната РНК. Като допълнителен механизъм, ремдесивир трифосфат също може да инхибира синтеза на вирусна РНК след като се включи в шаблонната вирусна РНК, в следствие на прочитане от вирусната полимераза, което може да се случи при наличие на по-високи концентрации на нуклеотида. Когато нуклеотидът ремдесивир присъства в шаблона на вирусната РНК, способността за включване на комплиментарния естествен нуклеотид е компрометирана, с което се инхибира синтеза на вирусната РНК.

Антивирусно действие

Ремдесивир проявява действие in vitro срещу клиничен изолат на SARS-CoV-2 в основни епителни клетки в дихателни пътища при хора с 50% ефективна концентрация (EC50) 9,9 nM след 48 часа лечение. Ремдесивир инхибира репликацията на SARS-CoV-2 в непрекъснати клетъчни линии от човешки белодробни епителни клетки Calu-3 и A549-hACE2 със стойности на EC50 съответно 280 nM след 72 часа лечение и 115 nM след 48 часа лечение. Стойностите на EC50 на ремдесивир срещу SARS-CoV-2 във Vero клетки са 137 nM 24 часа и 750 nM 48 часа след лечението.

Антивирусното действие на ремдесивир се антагонизира от хлорохинов фосфат по дозо-зависим начин, когато двете лекарства се инкубират едновременно при клинично значими концентрации в HEp-2 клетки, инфектирани с респираторен синцитиален вирус (RSV). При повишаващи се концентрации на хлорохинов фосфат се наблюдават по-високи стойности на EC50 на ремдесивир. Повишените концентрации на хлорохинов фосфат намаляват образуването на ремдесивир трифосфат в A549-hACE2, HEp-2 и нормални човешки бронхиални епителни клетки.

Въз основа на in vitro тестове ремдесивир запазва сходна антивирусна активност (стойностите ^{на промяната на EC}50 ^{в пъти са под граничната стойност на промяна на чувствителността} in vitro, която е 2,8 пъти ) срещу клинични изолати на варианти на SARS-CoV-2 в сравнение с по-ранен изолат на линия SARS-CoV-2 (линия A), включително варианти алфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гама (P.1), делта (B.1.617.2), епсилон (B.1.429), зета (P.2), йота (B.1.526), капа (B.1.617.1), ламбда (C.37) и варианти на омикрон (включително B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2,

EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2,

XBC.1.6 и XBF). За тези варианти стойностите на промяната на EC50 в пъти варират между 0,2 и 2,3 в сравнение с по-ранен изолат на линия на SARS-CoV-2 (линия А). При използване на системата репликон SARS-CoV-2, ремдесивир запазва сходна антивирусна активност (стойностите на промяната на EC50 в пъти са под граничната стойност на промяна на чувствителността in vitro 2,5 пъти) спрямо подвариантите на омикрон JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 и XBB.1.9.2 в сравнение с дивия тип референтен репликон (линия B).

Резистентност

В клетъчна култура

В клетъчна култура са селектирани изолати на SARS-CoV-2 с намалена чувствителност към ремдесивир. При една селекция с GS-441524, основният нуклеозид на ремдесивир, се появяват вирусни групи, експресиращи комбинации от аминокиселинни субституции във V166A, N198S, S759A, V792I, C799F и C799R във вирусната РНК-зависима РНК полимераза, което води до промяна на EC50 от 2,7 до 10,4 пъти. При индивидуално въвеждане в див тип рекомбинантен вирус чрез място-специфична мутагенеза се наблюдава 1,7- до 3,5-кратно намаление на чувствителността към ремдесивир. При втора селекция с използване на ремдесивир и изолат на SARS-CoV-2, съдържащ P323L субституция във вирусната полимераза, се появява единична аминокиселинна субституция в V166L. Рекомбинантните вируси със субституции в P323L самостоятелно или P323L+V166L в комбинация водят до промяна на чувствителността към ремдесивир съответно 1,3 и 1,5 кратно.

При определянето на профила на резистентност към ремдесивир в клетъчна култура с използване на CoV при гризачи – вирус на миши хепатит, са идентифицирани две субституции (F476L и V553L) във вирусната РНК-зависима РНК полимераза в остатъци, запазени при всички CoV, които определят 5,6 пъти намалена чувствителност към ремдесивир. Въвеждането на съответстващите субституции (F480L и V557L) в SARS-CoV водят до 6 пъти намалена чувствителност към ремдесивир в клетъчна култура и патогенеза с атенюирана SARS-CoV в модел при мишки. При индивидуално въвеждане в рекомбинантен вирус на SARS-CoV-2 на всяка от съответните субституции във F480L и V557L води до 2-кратно понижение на чувствителността към ремдесивир.

В клинични изпитвания

В проучване NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776), сред 61 пациенти с налични данни от секвениране на и след изходното ниво, честотата на появяващи се субституции във вирусната РНК-зависима РНК полимераза е сходна при пациентите, лекувани с ремдесивир, в сравнение с плацебо. При 2 пациенти, лекувани с ремдесивир, са наблюдавани субституции в РНК-зависимата РНК полимераза, идентифицирани преди това при експерименти за селекция за резистентност (V792I или C799F), и свързани с малка промяна в чувствителността към ремдесивир (≤ 3,4 пъти). Няма други субституции в РНК-зависимата РНК полимераза, наблюдавани при пациенти, лекувани с ремдесивир, които да се свързват с резистентност към ремдесивир.

В проучване GS-US-540-5773, сред 19 пациенти, лекувани с ремдесивир с налични данни от секвениране на и след изходното ниво, са наблюдавани субституции във вирусната РНК-зависима РНК полимераза (nsp12) при 4 пациенти. Наблюдаваните субституции T76I, A526V, A554V, C697F не са свързани с резистентност към ремдесивир (≤ 1,45 пъти промяна на чувствителността). Ефектът от субституцията E665K по отношение на чувствителността към ремдесивир не може да се установи поради липса на репликация.

В проучване GS-US-540-9012 сред 244 пациенти с налични данни от секвениране на и след изходното ниво честотата на появяващи се субституции във вирусната РНК-зависима РНК полимераза е сходна при пациентите, лекувани с ремдесивир, в сравнение с плацебо. При един пациент, лекуван с ремдесивир, се появява една субституция във вирусната РНК-зависима РНК полимераза (A376V) и тя се свързва с понижаване на чувствителността към ремдесивир in vitro (12,6 пъти). Няма други субституции в РНК-зависимата РНК полимераза или други протеини на репликационно-транскрипционния комплекс, наблюдавани при пациенти, лекувани с ремдесивир, които да се свързват с резистентност към ремдесивир.

В проучване GS-US-540-5912, сред 60 пациенти с налични данни за секвениране на и след изходното ниво, субституции във вирусната РНК-зависима РНК полимераза се появяват при 8 пациенти, лекувани с ремдесивир. При 4 пациенти, лекуван с ремдесивир, се появяват субституции в РНК-зависимата РНК полимераза (M794I, C799F или E136V) и те се свързват с понижаване на чувствителността към ремдесивир in vitro (≤ 3,5 пъти). Не са открити други субституции в РНК-зависимата РНК полимераза при пациенти, лекувани с ремдесивир, които да се свързват с резистентност към ремдесивир.

В проучване GS-US-540-5823 при пациентите с налични данни от секвениране на и след изходното ниво са наблюдавани субституции във вирусната РНК-зависима РНК полимераза (A656P и G670V) при един от 23 пациенти, лекувани с ремдесивир. Наблюдаваните субституции не са свързани с резистентност към ремдесивир.

Клинична ефикасност и безопасност

Клинични изпитвания при пациенти с COVID-19

Проучване NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване оценява ремдесивир 200 mg веднъж дневно за 1 ден, последван от ремдесивир 100 mg веднъж дневно до 9 дни (за

общо до 10 дни лечение, прилагано интравенозно) при хоспитализирани възрастни пациенти с COVID-19 и доказателства за засягане на долните дихателни пътища. В изпитването са включени 1 062 хоспитализирани пациенти: 159 (15%) от пациентите са с леко/умерено тежко заболяване (15% в двете терапевтични групи) и 903 (85%) от пациентите са с тежко заболяване (85% в двете терапевтични групи). Леко/умерено тежко заболяване се дефинира като SpO2

> 94% и дихателна честота < 24 вдишвания/минута без допълнителен кислород; тежко заболяване се дефинира като SpO2 ≤ 94% при дишане на стаен въздух, дихателна честота ≥ 24 вдишвания/мин. и необходимост от кислород или необходимост от механична вентилация.

Общо 285 пациенти (26,8%) (n = 131 получават ремдесивир) са на механична вентилация/екстракорпорална мембранна оксигенация (Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO). Пациентите са рандомизирани 1:1, стратифицирани по тежест на заболяването при включването, да получават ремдесивир (n = 541) или плацебо (n = 521) плюс стандартни грижи.

Средна възраст на изходно ниво е 59 години и 36% от пациентите са на възраст 65 или повече години. Шестдесет и четири процента са от мъжки пол, 53% са от бялата раса, 21% са чернокожи и 13% са от азиатски произход. Най-честите съпътстващи заболявания са хипертония (51%), затлъстяване (45%) и захарен диабет тип 2 (31%); разпределението на съпътстващите заболявания е сходно между двете групи на лечение.

Приблизително 38,4% (208/541) от пациентите получават 10-дневен курс на лечение с ремдесивир.

Първичната клинична крайна точка е времето до възстановяване в рамките на 29 дни след рандомизиране, дефинирано или като изписани от болницата (със или без ограничаване на активността и със или без изисквания за кислород в домашни условия), или хоспитализирани, но без необходимост от допълнителен кислород и вече без нужда от постоянни медицински грижи. Медианата на времето до възстановяване е 10 дни в групата на ремдесивир в сравнение с 15 дни в групата на плацебо (съотношение на степен на възстановяване 1,29; [95% CI 1,12 до 1,49], p < 0,001).

Не е наблюдавана разлика във времето до възстановяване в стратата на пациентите с леко до умерено тежко заболяване при включването (n = 159). Медианата на времето до възстановяване е 5 дни в групата на ремдесивир и 7 дни в тази на плацебо (съотношение на степен на възстановяване 1,10; [95% CI от 0,8 до 1,53]); шансът за подобрение по ординалната скала в групата на ремдесивир на ден 15 при сравнение с групата на плацебо е, както следва: съотношение на шансовете – 1,2; [95% CI от 0,7 до 2,2, p = 0,562].

При пациентите с тежко заболяване при включването (n = 903) медианата на времето до възстановяване е 12 дни в групата на ремдесивир в сравнение с 19 дни в групата на плацебо (съотношение на степен на възстановяване, 1,34; [95% CI от 1,14 до 1,58]; p < 0,001); шансът за подобрение по ординалната скала в групата на ремдесивир на ден 15 в сравнение с групата на плацебо е, както следва: съотношение на шансовете – 1,6; [95% CI от 1,3 до 2,0].

Като цяло, шансовете за подобрение по ординалната скала е по-висока в групата на ремдесивир на ден 15 в сравнение с групата на плацебо (съотношение на шансовете – 1,6; [95% CI от 1,3 до 1,9], p < 0,001).

29-дневната смъртност в общата популация е 11,6% за групата на ремдесивир спрямо 15,4% за групата на плацебо (коефициент на риска 0,73 [95% CI 0,52, 1,03], p = 0,07). В таблица 8 е представен post-hoc анализ на 29-дневната смъртност по ординална скала.

Таблица 8: Резултати за 29-дневната смъртност по ординална скала^a на изходното ниво –

изпитване NIAID ACTT-1

a Не е предварително определен анализ.

б Коефициентите на риск за подгрупите на изходния ординален скор са получени чрез използване на нестратифицирани модели на Cox за пропорционалност на риска.

Проучване GS-US-540-5773 при пациенти с тежък COVID-19

Рандомизирано, открито, многоцентрово клинично изпитване (проучване 5773) при пациенти на възраст най-малко 12 години с потвърдена инфекция със SARS-CoV-2, кислородна сатурация ≤ 94% при стаен въздух и рентгенологични доказателства за пневмония сравнява 200 пациенти, получаващи ремдесивир за 5 дни, със 197 пациенти, които получават ремдесивир за 10 дни. Всички пациенти получават 200 mg ремдесивир на ден 1 и 100 mg веднъж дневно на следващите дни плюс стандартни грижи. Първичната крайна точка е клиничният статус на ден 14, оценен по 7-точкова ординална скала, варираща от изписване от болница до повишаване на нивата на доставяния кислород и поддържане чрез изкуствена вентилация, до смърт.

Шансовете за подобрение на ден 14 за пациентите, рандомизирани на 10-дневен курс с ремдесивир, в сравнение с тези, рандомизирани на 5-дневен курс, е 0,67 (съотношение на шансовете); [95% CI от 0,46 до 0,98]. В това проучване са наблюдавани статистически значими дисбаланси в изходното клинично състояние. След коригиране за междугруповите разлики на изходното ниво шансовете за подобрение на ден 14 е 0,75 (съотношение на шансовете); [95% CI от 0,51 до 1,12]. В допълнение към това, няма статистически значими разлики в степените на възстановяване или честотата на смъртност в групите на 5-дневен и 10-дневен курс след коригиране за междугруповите разлики на изходното ниво. 28-дневната смъртност поради всякакви причини е 12% спрямо 14% съответно в групите с 5- и 10-дневен курс на лечение.

Проучване GS-US-540-9012 при пациенти с потвърден COVID-19 с повишен риск от прогресия на заболяването

Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично изпитване за оценка на лечението с ремдесивир в амбулаторни условия при 562 пациенти, включително

8 юноши (на възраст 12 и повече години и тегло най-малко 40 kg) с потвърден COVID-19 и най-малко един рисков фактор за прогресия на заболяването до тежест, налагаща хоспитализация. Рисковите фактори за прогресия на заболяването са: възраст ≥ 60 години, хронично белодробно заболяване, хипертония, сърдечносъдово или мозъчносъдово заболяване, захарен диабет, затлъстяване, имунокомпрометирано състояние, хронично бъбречно заболяване леко или умерено по степен на тежест, хронично чернодробно заболяване, настоящо раково заболяване или сърповидно-клетъчно заболяване. Ваксинираните пациенти са изключени от проучването.

Пациентите, лекувани с ремдесивир, получават 200 mg интравенозно в ден 1 и 100 mg веднъж дневно през следващите общо 3 дни. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1, стратифицирани са по пребиваване в специализирано заведение за грижи (да/не), възраст (< 60 спрямо ≥ 60 години) и регион (в САЩ спрямо извън САЩ) да получават ремдесивир (n = 279) или плацебо (n = 283) плюс стандартни грижи.

На изходното ниво средната възраст е 50 години (като 30% от пациентите са на възраст 60 или повече години); 52% са мъже, 80% са от бялата раса, 8% са чернокожи, 2% са от азиатски

произход, 44% са от испански или латиноамерикански произход; медианата на индекса на телесната маса е 30,7 kg/m². Най-честите съпътстващи заболявания са захарен диабет (62%), затлъстяване (56%) и хипертония (48%). Медианата (Q1, Q3) на продължителността на ^{симптомите преди лечение е 5 (3,6) дни; медианата на вирусния товар е 6,3 log}10 ^{копия/ml на} изходното ниво. Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването са балансирани в рамките на групите на лечение с ремдесивир и плацебо. Post-hoc експлораторният анализ на незадължителни проби за биомаркери показва, че 14,8% от пациентите на изходно ниво са серологично положителни и 37,7% са серологично отрицателни (47,5% от пациентите не са се съгласили да им бъдат взети незадължителни проби за биомаркери).

Първичната крайна точка е делът на пациентите със свързана с COVID-19 хоспитализация (дефинирана като най-малко 24 часа интензивно лечение) или смъртност в рамките на 28 дни поради всякакви причини. Събития (свързана с COVID-19 хоспитализация или смъртност в рамките на 28 дни поради всякакви причини) възникват при 2 (0,7%) пациенти, лекувани с ремдесивир, в сравнение с 15 (5,3%) пациенти, рандомизирани едновременно на плацебо, което демонстрира 87% намаление на свързана с COVID-19 хоспитализация или смъртност поради всякакви причини в сравнение с плацебо (коефициент на риск 0,134 [95% CI, 0,031 до 0,586];

p = 0,0076). Намалението на абсолютния риск е 4,6% (95% CI, 1,8% до 7,5%). Не са наблюдавани смъртни случаи към ден 28. Шест от 17-те събития на хоспитализация настъпват при участници с известен серологичен статус на изходното ниво (серологично положителен:

n = 0 в групата на ремдесивир и n = 2 в групата на плацебо; серологично отрицателен: n = 2 в групата на ремдесивир и n = 2 в групата на плацебо). Единадесет от 17-те събития на хоспитализация настъпват при участници с неизвестен серологичен статус на изходното ниво в групата на плацебо и нито едно в групата на ремдесивир. Не може да се направи заключение относно ефикасността в подгрупите, стратифицирани по серологичен статус, поради малкия брой пациенти с известен серологичен статус и общата ниска честота на събития.

Проучване GS-US-540-5912 при пациенти с COVID-19 и бъбречно увреждане

Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване (проучване GS-US-540-5912) оценява ремдесивир 200 mg веднъж дневно за 1 ден, последвано от ремдесивир

100 mg веднъж дневно за 4 дни (за общо до 5 дни лечение, прилагано интравенозно) при 243 хоспитализирани възрастни пациенти с потвърден COVID-19 и бъбречно увреждане. В

изпитването са включени 90 пациенти (37%) с остро бъбречно увреждане (определено като 50% повишение на серумния креатинин в рамките на 48-часов период, което се поддържа за

≥ 6 часа, въпреки поддържащите грижи), 64 пациенти (26%) с хронично бъбречно заболяване (eGFR <30 ml/минута) и 89 пациенти (37%) с ESRD (eGFR < 15 ml/минути), нуждаещи се от хемодиализа. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1, стратифицирани са по ESRD, нужда от кислород с висок поток и регион (САЩ vs извън САЩ) да получават ремдесивир

(n = 163) или плацебо (n = 80) плюс стандартни грижи.

На изходното ниво средната възраст е 69 години (като 62% от пациентите са на възраст

65 години или повече); 57% от пациентите са мъже, 67% са от бялата раса, 26% са чернокожи и 3% са от азиатски произход. Най-честите рискови фактори на изходното ниво са хипертония (89%), захарен диабет (79%) и сърдечно-съдово или мозъчно-съдово заболяване (51%); разпределението на рисковите фактори е сходно между двете групи на лечение. Общо

45 пациенти (19%) са на кислород с висок поток, 144 (59%) са на кислород с нисък поток и 54 (22%) са на стаен въздух на изходното ниво; никой от пациентите не е на инвазивна механична вентилация (invasive mechanical ventilation, IMV). Общо 182 пациенти (75%) не са на бъбречно-заместваща терапия и 31 пациенти (13%) са получили ваксина срещу COVID-19. Проучването приключи преждевременно, поради проблеми с осъществяването му и недостатъчна мощност да оцени първичните (смърт по всякакви причини и нужда от IMV до ден 29) и вторичните крайни точки за ефикасност, поради по-малкия от очакваното брой включени пациенти.

QT интервал

В задълбочено изпитване на QT/QTc интервала с приложение на 600 mg ремдесивир като единично лечение при 60 здрави участници не е наблюдаван ефект върху QTc интервала.

Педиатрична популация

Проучване GS-US-540-5823 е открито проучване с едно рамо, в което са включени 58 пациенти на възраст от раждане до по-малко от 18 години и са оценени фармакокинетиката и безопасността на ремдесивир при 53 пациенти на възраст най-малко 28 дни и с тегло най-малко 3 kg с COVID-19. Крайните точки за ефикасност са подложени на вторичен и дескриптивен анализ и поради това те трябва да се интерпретират с много внимание.

Кърмачета, деца и юноши (кохорти 1 – 4 и 8) (n = 53): пациентите с тегло ≥ 40 kg получават 200 mg ремдесивир на ден 1, последвани от ремдесивир 100 mg веднъж дневно в следващите дни (т.е. дозата при възрастни); пациентите с тегло ≥ 3 kg до < 40 kg получават ремдесивир

5 mg/kg на ден 1, последвани от ремдесивир 2,5 mg/kg веднъж дневно в следващите дни. Медианата (диапазон) на експозицията на ремдесивир е 5 (1; 10) дни.

На изходно ниво медианата на възрастта е 7 години (диапазон: 0,1 до 17 години); 57% от пациентите са от женски пол; медианата на теглото е 24,6 kg (диапазон от 4 kg до 192 kg). Общо 19 пациенти (37%) са със затлъстяване (BMI за възрастта ≥ 95^-тия перцентил); 7 (58%), 2 (17%), 3

(27%), 3 (27%) и 4 (80%) пациенти съответно в кохорти 1, 2, 3, 4 и 8. На изходно ниво общо 12 пациенти (23%) са на инвазивна механична вентилация (скор 2 по 7-точкова ординална

скала), 18 (34%) са на неинвазивна вентилация или кислород с висок поток (скор 3); 10 (19%) са на кислород с нисък поток (скор 4); и 13 (25%) са на стаен въздух (скор 5). Медианата (Q1, Q3) на общата продължителност на симптомите и хоспитализацията преди първата доза ремдесивир е съответно 5 (3, 7) дни и 1 (1, 3) ден.

В кохорти 1 – 4 и 8 медианата (Q1, Q3) на промяна на клиничното състояние от изходно ниво (според оцененото по 7-точковата ординална скала, варираща от смърт [скор 1] до изписване от болница [скор 7]) е +2,0 (1,0; 4,0) точки на ден 10. При пациентите със скор по ординалната скала ≤ 5 точки на изходното ниво делът на пациентите с подобрение с ≥ 2 точки на клиничното състояние на ден 10 е 75,0% (39/52); медианата (Q1, Q3) на времето до възстановяване е 7 (5, 16) дни. Общо 60% от пациентите са изписани до ден 10. Повечето пациенти 92% (49/53) получават най-малко 1 съпътстващо лекарство, различно от ремдесивир, за лечение на COVID-19, включително имуномодулиращи и противовъзпалителни средства. Трима пациенти в тези кохорти са починали по време на проучването.

Новородени и недоносени новородени, и кърмачета (кохорта 5 – 7) (n = 5): Доносени новородени на възраст от 14 до по-малко от 28 дни и с тегло най-малко 2,5 kg получават ремдесивир 5 mg/kg на ден 1, последвани от ремдесивир 2,5 mg/kg веднъж дневно в следващите дни; доносени новородени на възраст по-малко от 14 дни и с тегло най-малко 2,5 kg при раждането и недоносени новородени, и кърмачета на възраст по-малко от 56 дни и тегло най-малко 1,5 kg при раждането получават ремдесивир 2,5 mg/kg на ден 1, последвани от ремдесивир 1,25 mg/kg веднъж дневно в следващите дни. Безопасността и ефикасността не са установени при тези пациенти. Няма починали пациенти в тези кохорти в проучването.

Фармакокинетичните свойства на ремдесивир са проучени при здрави доброволци и пациенти с COVID-19.

Абсорбция

Фармакокинетичните свойства на ремдесивир и преобладаващия циркулиращ метаболит GS-441524 са оценени при здрави възрастни участници. След интравенозно приложение на

ремдесивир по схема на прилагане при възрастни пиковата плазмена концентрация се наблюдава в края на инфузията, независимо от дозовото ниво, като тя бързо намалява след това с полуживот от приблизително 1 час. Пиковите плазмени концентрации на GS-441524 се наблюдават 1,5 до 2,0 часа след започване на 30-минутна инфузия.

Разпределение

Ремдесивир е приблизително 93% свързан с човешките плазмени протеини (ex-vivo данни), като свободната фракция варира от 6,4% до 7,4%. Свързването е независимо от концентрацията на лекарството в рамките на диапазона от 1 до 10 μM, без данни за насищане на свързването на ремдесивир. След единична доза 150 mg [¹⁴C]-ремдесивир при здрави доброволци съотношението кръв/плазма на ¹⁴C-радиоактивност е приблизително 0,68 след 15 минути от началото на инфузията, като се повишава с течение на времето, достигайки съотношение 1,0 на 5-тия час, което показва диференциално разпределение на ремдесивир и неговите метаболити в плазмата или клетъчните компоненти на кръвта.

Биотрансформация

Ремдесивир се метаболизира екстензивно до фармакологично активния аналог на нуклеозид трифосфат GS-443902 (образуван вътреклетъчно). Пътят на метаболитно активиране включва хидролиза чрез естерази, което води до образуване на междинния метаболит GS-704277. В черния дроб карбоксилестераза 1 и катепсин A са естеразите, отговорни съответно за 80% и 10% от метаболизма на ремдесивир. При разцепване на фосфорамидат, последвано от фосфорилиране, се образува активният метаболит – GS-443902. Дефосфорилирането на всички фосфорилирани метаболити може да доведе до образуване на нуклеозидния метаболит GS-441524, който не се рефосфорилира ефективно. Децианирането на ремдесивир и/или неговите метаболити, последвано от медиирано от роданеза преобразуване, генерира тиоцианатни аниони. Наблюдавано е, че нивата на тиоцианат, които се откриват след приложение на 100 mg и 200 mg ремдесивир, са значително под ендогенните нива в човешка плазма.

Елиминиране

След еднократна 150 mg интравенозна доза [¹⁴C]-ремдесивир средното общо възстановяване на дозата е 92%, включващо съответно приблизително 74% и 18% възстановяване в урината и фецеса. По-голямата част от дозата ремдесивир, възстановена в урината, е GS-441524 (49%), докато 10% се възстановява като ремдесивир. Тези данни сочат, че бъбречният клирънс е основният път на елиминиране за GS-441524. Медианата на терминалния полуживот на ремдесивир и GS-441524 е съответно приблизително 1 и 27 часа.

Фармакокинетика на ремдесивир и метаболитите при възрастни с COVID-19

В таблица 9 са предоставени фармакокинетичните експозиции на ремдесивир и неговите метаболити при възрастни с COVID-19.

Таблица 9: Фармакокинетични параметри^а на ремдесивир и неговите метаболити (GS-441524 и GS-704277) след многократно интравенозно приложение на ремдесивир 100 mg при възрастни с COVID-19

CI = доверителен интервал; ND = не може да се установи (24 часа след доза)

a. Изчислени стойности на популационните ФК параметри при 30-минутна интравенозна инфузия на ремдесивир за 3 дни (проучване GS-US-540-9012, n = 148).

б. Средно геометрични оценки

Други специални популации

Пол, раса и възраст

Разликите във фармакокинетичните експозиции по отношение на пола, расата и възрастта на ремдесивир са оценени като е използван популационен фармакокинетичен анализ. Полът и расата не оказват влияние върху фармакокинетиката на ремдесивир и неговите метаболити (GS-441524 и GS 704277). Фармакокинетичните експозиции на метаболита GS-441524 са умерено повишени при хоспитализирани пациенти с COVID-19 на възраст ≥ 60 години, но при тези пациенти не е необходима корекция на дозата.

Бременност

В проучване CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) средните експозиции (AUCtau, Cmax и Ctau) на ремдесивир и неговите метаболити (GS-441524 и GS-704277) са сравними между бременни и небременни жени с детероден потенциал.

Педиатрични пациенти

Използвани са популационни фармакокинетични модели за ремдесивир и неговите циркулиращи метаболити (GS-704277 и GS-441524), разработени с използване на сборни данни от проучвания при здрави участници и възрастни и педиатрични пациенти с COVID-19, за прогнозиране на фармакокинетичната експозиция при 50 педиатрични пациенти на възраст

≥ 28 дни до < 18 години и с тегло ≥ 3 kg (проучване GS-US-540-5823) (таблица 10). Средната геометрична експозиция (AUCtau, Cmax и Ctau) при пациенти на възраст от ≥ 28 дни до

< 18 години и с тегло ≥ 3 kg (кохорти 1 – 4 и 8, n = 50) при приложените дози е от 1% до 40% по-висока при ремдесивир, от 26% по-ниска до 4% по-висока за GS-441524 и от 13% по-ниска до 95% по-висока за GS-704277 в сравнение с тези при възрастни хоспитализирани пациенти с

COVID-19. Разликите не се считат за клинично значими. Плазмените експозиции на помощното вещество SBECD като цяло са сходни при всички педиатрични пациенти при дозите, приложени в проучване GS-US-540-5823, и са сходни с тези при възрастни с нормална бъбречна функция, въпреки че данните са много ограничени.

Таблица 10: Изчислени фармакокинетични параметри^a на ремдесивир, GS-441524 и GS-704277 в плазмата в стационарно състояние при педиатрични и възрастни хоспитализирани пациенти с COVID-19

a ФК параметри са симулирани с използване на PopPK моделиране с 0,5 часа продължителност на инфузиите на ремдесивир.

б Средни геометрични оценки

Педиатричните хоспитализирани пациенти са от проучване GS-US-540-5823; пациентите получават 200 mg на ден 1, последвани от ремдесивир 100 mg веднъж дневно в следващите дни (кохорти 1 и 8) или 5 mg/kg на ден 1, последвани от ремдесивир 2,5 mg/kg веднъж дневно в следващите дни (кохорта 2 – 4) за обща продължителност на лечението

10 дни.

Възрастните хоспитализирани пациенти са от проучване CO-US-540-5844 (рандомизирано проучване фаза 3 за оценка на безопасността и антивирусната активност на ремдесивир при пациенти с тежка форма на COVID-19); пациентите получават 200 mg на ден 1, последвани от ремдесивир 100 mg веднъж дневно в следващите дни (10 дни обща продължителност на лечението).

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на ремдесивир и неговите метаболити (GS-441524 и GS-704277) и помощното вещество SBECD са оценени при здрави участници, участници с лека степен (eGFR 60-89 ml/минута), умерена степен (eGFR 30-59 ml/минута), тежка степен (eGFR 15-

29 ml/минута) на бъбречно увреждане или с ESRD (eGFR < 15 ml/минута) на хемодиализа или без хемодиализа след единична доза до 100 mg ремдесивир (таблица 11); в проучване фаза 3 при пациенти с COVID-19 със силно намалена бъбречна функция (eGFR < 30 ml/минута), получаващи ремдесивир 200 mg на ден 1, последвано от 100 mg от ден 2 до ден 5 (таблица 12).

Фармакокинетичните параметри, охарактеризиращи експозициията на ремдесивир не се повлияват от бъбречната функция или времето на прилагане на ремдесивир около диализата. Експозициите на GS-704277, GS-441524 и SBECD са съответно до 2,8 пъти, 7,9 пъти и 20 пъти по-високи при участниците с бъбречно увреждане, в сравнение с тези с нормална бъбречна функция, което не се счита за клинично значимо на базата на наличните данни за безопасност.

Таблица 11: Статистическо сравнение на фармакокинетичните параметри на единична доза^a ремдесивир и метаболитите (GS-441524 и GS-704277) при участници с намалена бъбречна функция^б (лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане и ESRD) и възрастни участници^a с нормална бъбречна функция

CI = доверителен интервал; GLSM = средна стойност по метода на най-малките квадрати

a Експозициите са оценени с използване на некомпартиментен анализ от специалното проучване фаза 1 за бъбречна недостатъчност GS-US-540-9015; прилагани са единични дози до 100 mg; на всеки участник с бъбречно

увреждане съответства включен възрастен участник с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m²), същия пол и сходен индекс на телесна маса (BMI (± 20%)) и възраст (± 10 години)

Участниците с намалена бъбречна функция и съответните възрастни участници с нормална функция получават същата доза ремдесивир

б eGFR е изчислена с използване на уравнението за модификация на диетата при бъбрено заболяване и са съобщени в ml/min/1,73 m²

в Съотношението е изчислено за сравнение на ФК параметри на тестваните участници (с намалена бъбречна функция) и референтните участници (с нормална бъбречна функция) участници

г AUC0-72h за участниците на хемодиализа

Таблица 12: Фармакокинетични параметри^a на ремдесивир и метаболитите (GS-441524 и GS-704277) след интравенозно приложение на ремдесивир (200 mg на ден 1, последвано от 100 mg дневно на дни 2-5) при възрастни пациенти с COVID-19 и силно намалена бъбречна функция (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)

a Изчислени стойности на популационните ФК параметри за 30-минутна интравенозна инфузия на ремдесивир за

5 дни (проучване GS-US-540-5912, n = 90). б Средно геометрични оценки.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на ремдесивир и неговите метаболити (GS-441524 и GS-704277) е оценена при здрави участници и такива с умерено или тежко чернодробно увреждане (клас В или С по Child-Pugh) след единична доза 100 mg ремдесевир. Средните експозиции (AUCinf, Cmax) на ремдесевир и GS-704277 при умерено чернодробно увреждане са съпоставими с тези при участниците с нормална чернодробна функция, а при тежко чернодробно увреждане са до

2,4 пъти по-високи; повишението обаче не се счита за клинично значимо.

Хоспитализация

Фармакокинетичните експозиции на ремдесевир при хоспитализирани пациенти с тежка COVID-19 пневмония обикновено са в диапазона на експозициите при нехоспитализирани пациенти. Нивата на метаболитите GS-704277 и GS-441524 са леко повишени.

Взаимодействия

In vitro:

Ремдесивир инхибира CYP3A4. При физиологично значими концентрации (стационарно състояние) ремдесивир или неговите метаболити GS-441524 и GS-704277 не инхибират CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6. При ремдесивир не се наблюдава инхибиране на CYP450 изоензимите, което да е зависимо от времето.

Ремдесивир индуцира CYP1A2 и потенциално CYP3A4, но не и CYP2B6.

Данните не показват клинично значимо инхибиране на UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 или 2B7 от ремдесивир или неговите метаболити GS-441524 и GS-704277. Ремдесивир инхибира UGT1A1, което не се наблюдава при неговите метаболити.

По отношение на GS-441524 и GS-704277 единственият ензим, за който може да бъде установено, че участва в техния метаболизъм, е UGT1A3.

Ремдесивир инхибира OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 и OATP1B3. При физиологично значими концентрации ремдесивир и неговите метаболити не инхибират P-gp и BCRP (вж. точка 4.5).

In vivo:

Въз основа на клиничните проучвания за лекарствени взаимодействия с ремдесивир не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия със субстрати на CYP1A2, CYP3A4 (включително дексаметазон), UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 и OATP1B3.