Tybost 150 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tybost 150 mg
Tybost е показан като фармакокинетичен енхансер на атазанавир 300 mg един път дневно или дарунавир 800 mg един път дневно като част от комбинирана антиретровирусна терапия при възрастни и юноши на възраст 12 години и по-големи, инфектирани с човешкия вирус на имунната недостатъчност тип 1 (HIV-1):
Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на инфекция с HIV. Дозировка
Tybost се използва в комбинация с атазанавир или дарунавир и по тази причина трябва да се направи справка с Кратката характеристика на продукта атазанавир или дарунавир.
Tybost трябва да се приема перорално един път дневно с храна.
Дозите на Tybost и едновременно прилагания протеазен инхибитор атазанавир или дарунавир са представени в Таблици 1 и 2.
Таблица 1: Схеми на прилагане при възрастни
| Доза на Tybost | Доза на протеазния инхибитор на HIV-1 |
| 150 mg един път дневно | Атазанавир 300 mg един път дневно |
| Дарунавир 800 mg един път дневно |
Таблица 2: Схеми на прилагане при юноши на възраст 12 години и по-големи, с тегло
≥ 35 kg
| Телесно тегло (kg) | Доза на Tybost | Доза на протеазния инхибитор на HIV-1 |
| ≥ 40 | 150 mg един път дневно | Атазанавир 300 mg един път дневно |
| Дарунавир 800 mg един път дневно | ||
| от 35 до < 40 | 150 mg един път дневно | Атазанавир 300 mg един път дневно |
Ако пациентът пропусне една доза Tybost в рамките на 12 часа от обичайното време за приемането й, той трябва да приеме Tybost с храна възможно най-скоро и да продължи по своята обичайна схема на прилагане в комбинация с атазанавир или дарунавир. Ако пациент пропусне една доза Tybost с повече от 12 часа, той не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи по обичайната схема на прилагане.
Специални популации
Старческа възраст
Липсват данни, на базата на които да се направят препоръки за дозировката при пациенти над
65-годишна възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата на кобицистат за пациенти с бъбречно увреждане, включително за пациенти с тежко бъбречно увреждане. Кобицистат не е проучван при пациенти на диализа, и затова не може да се направи препоръка за тези пациенти.
Установено е, че кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на потискане на тубулната секреция на креатинина. Кобицистат не трябва да се започва при пациенти с креатининов клирънс под 70 ml/min, ако дозата на някое от прилаганите едновременно средства (напр. емтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил или адефовир) трябва да се адаптира на базата на креатининовия клирънс. Вижте точки 4.4, 4.8 и 5.2.
Чернодробно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата на кобицистат при пациенти с леко (Child-Pugh клас A) или умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане. Кобицистат не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). По тази причина не се препоръчва употребата на Tybost при такива пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на кобицистат, прилаган едновременно с атазанавир при деца на възраст 0 до под 12 години, или с тегло под 35 kg не са установени. Безопасността и ефикасността на кобицистат, прилаган едновременно с дарунавир при деца на възраст 0 до под 12 години, или с тегло под 40 kg не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Tybost трябва да се приема перорално, веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2). Филмираните таблетки не трябва да се дъвчат или разтрошават.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение с лекарствени продукти, чийто клирънс силно зависи от CYP3A и при които повишените плазмени концентрации се свързват със сериозни и/или животозастрашаващи събития, е противопоказано. Поради това Tybost не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, които включват, но не се ограничават до следните (вж. точки 4.4 и 4.5):
-
алфа 1-адренорецепторни антагонисти: алфузозин
-
антиаритмични средства: амиодарон, хинидин
-
производни на моравото рогче: дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин
-
инхибитори на HMG Co-A редуктазата: ловастатин, симвастатин
-
невролептици/антипсихотици: пимозид, луразидон
-
инхибитори на PDE-5: силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония
-
седативни/сънотворни средства: приложен перорално мидазолам, триазолам
Противопоказано е едновременното приложение с лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A, поради опасност от загуба на терапевтичен ефект. Поради това Tybost не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, които включват, но не се ограничават до следните (вж. точки 4.4 и 4.5):
-
антиконвулсанти: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин
-
антимикобактериални средства: рифампицин
-
растителни продукти: жълт кантарион (Hypericum perforatum)
Едновременното приложение с дабигатран етексилат, субстрат на P-гликопротеин (P-gp), е противопоказано (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение с други лекарствени продукти
По своя механизъм на действие кобицистат представлява силен инхибитор на CYP3A и е субстрат на CYP3A.
При едновременно приложение с кобицистат се наблюдават повишени плазмени концентрации на лекарствените продукти, които се метаболизират от CYP3A (включително атазанавир и дарунавир). По-високите плазмени концентрации на едновременно прилаганите лекарствени продукти могат да доведат до повишени или по-продължителни терапевтични ефекти или нежелани лекарствени реакции. За лекарствените продукти, които се метаболизират от CYP3A, тези по-високи плазмени концентрации могат евентуално да доведат до сериозни и/или животозастрашаващи събития (вж. точка 4.3). Едновременното приложение на кобицистат с лекарствени продукти, които имат активен(ни) метаболит(и), образуван(и) от CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на този(тези) активен(ни) метаболит(и), което потенциално води до загуба на терапевтичен ефект на тези лекарствени продукти.
Едновременното приложение на кобицистат с лекарствени продукти, които са индуктори на CYP3A, е противопоказано или не се препоръчва (вж. точки 4.3 и 4.5), понеже по-ниските плазмени концентрации на кобицистат биха могли да доведат до плазмени нива, които не са достатъчни да се постигне адекватно подобряване на фармакокинетичния ефект на атазанавир или дарунавир.
Едновременното приложение на кобицистат с лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да понижи клирънса на кобицистат, което да доведе до неговото повишаване в плазмата (вж. точка 4.5).
Кобицистат е слаб инхибитор на CYP2D6 и се метаболизира в малка степен от CYP2D6. Едновременното приложение с кобицистат може да доведе до повишени плазмени
концентрации на лекарствените продукти, които се метаболизират от CYP2D6 (вж. точки 4.3 и 4.5).
Кобицистат инхибира транспортерните P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3. Едновременното приложение на кобицистат при пациенти, приемащи лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортери, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на едновременно приеманите лекарствени продукти (вж. точка 4.5).
За разлика от ритонавир, кобицистат не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. При смяна на фармакокинетичния енхансер от ритонавир на кобицистат е необходимо повишено внимание през първите две седмици на лечение с кобицистат, особено ако дозите на съпътстващо прилаганите лекарствени продукти са били титрирани или адаптирани по време на употребата на ритонавир като фармакокинетичен енхансер (вж. точка 4.5).
Изисквания към контрацепцията
Плазмените концентрации на етинилестрадиол се понижават след едновременно приложение на дроспиренон/етинилестрадиол с дарунавир/кобицистат. Препоръчва се да се използват алтернативни или допълнителни контрацептивни мерки, когато едновременно се прилагат контрацептиви на основата на естроген с дарунавир/кобицистат.
Плазмените концентрации на дроспиренон се повишават след приложение на дроспиренон/етинилестрадиол с атазанавир/кобицистат или с дорунавир/кобицистат. Ако дроспиренон/етинилестрадиол се прилага едновременно с атазанавир/кобицистат или дарунавир/кобицистат, се препоръчва клинично наблюдение поради риск от хиперкалиемия.
Липсват данни, за да се направят препоръки относно употребата на атазанавир/кобицистат или дарунавир/кобицистат с други перорални контрацептиви. Трябва да се обмислят алтернативни форми на контрацепция (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение на Tybost и антиретровирусни лекарствени продукти
Tybost трябва да се прилага едновременно или с атазанавир 300 mg един път дневно или с дарунавир 800 mg един път дневно (вж. точка 4.2). Безопасността и ефикасността при употреба на кобицистат с атазанавир или с дарунавир, когато се използват в друга схема на прилагане не са установени. От рандомизирани контролирани проучвания има данни за противовирусната ефикасност за потенциран с кобицистат атазанавир, но не и за потенциран с кобицистат дарунавир (вж. точки 5.1 и 5.2).
Tybost не трябва да се използва като фармакокинетичен енхансер на друг HIV-1 протеазен инхибитор или на друг антиретровирусен лекарствен продукт, който изисква потенциране, тъй като няма установени препоръки за дозиране за такова едновременно приложение и то може да доведе до недостатъчно плазмено ниво на антиретровирусния(ите) лекарствен(и) продукт(и), което би довело до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност (вж. точка 4.2).
Когато кобицистат се прилага едновременно с атазанавир или дарунавир, не трябва да се използва в комбинация с друго антиретровирусно средство, за което е необходим фармакокинетичен енхансер чрез едновременно приложение на инхибитор на CYP3A4 за достигане на желаните терапевтични плазмени концентрации (т.е. друг протеазен инхибитор). Не са установени препоръки за дозировката в такива комбинации и едновременното приложение може да доведе до понижени плазмени концентрации на атазанавир, дарунавир и/или на другите антиретровирусни средства, изискващи фармакокинетичен енхансер, което би довело до загуба на антивирусна активност и развитие на резистентност.
Tybost не трябва да се използва в комбинация с други лекарствени продукти, съдържащи кобицистат, или с ритонавир, поради сходните ефекти на кобицистат и ритонавир върху CYP3A.
Ефекти върху изчисления креатининов клирънс
Установено е, че кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на потискане на тубулната секреция на креатинина. Този ефект върху серумния креатинин, водещ до понижаване на изчисления кретининов клирънс, трябва да се има предвид, когато кобицистат се прилага при пациенти, при които изчисленият креатининов клирънс се използва като насока за лечението, включително за адаптиране на дозите на едновременно прилагани лекарствени продукти.
Tybost не трябва да се започва при пациенти с креатининов клирънс под 70 ml/min, ако дозите на едно или повече от едновременно прилаганите средства трябва да се адаптират на базата на креатининовия клирънс (напр. емтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил или адефовир). Вижте точки 4.2, 4.8 и 5.2.
Понастоящем има недостатъчни данни, за да се определи дали едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и кобицистат е свързано с повишен риск от поява на нежелани реакции от страна на бъбреците в сравнение със схеми, които включват тенофовир дизопроксил без кобицистат.
Чернодробно заболяване
Кобицистат не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). По тази причина не се препоръчва употребата на Tybost при такива пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).
Бременност
Установено е, че лечението с кобицистат и атазанавир или дарунавир по време на втория и третия триместър на бременността води до по-ниска експозиция на атазанавир или дарунавир в сравнение с периода след раждане. Нивата на кобицистат намаляват и е възможно да не бъде достигната достатъчна степен на потенциране. Значително понижената експозиция на атазанавир или дарунавир може да доведе до вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекцията от майката на детето. Затова лечението с кобицистат и атазанавир или дарунавир не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на лечението с кобицистат и атазанавир или дарунавир, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.6). Дарунавир, прилаган с ниска доза ритонавир, може да се разглежда като алтернативна схема на лечение.
Помощни вещества
Tybost съдържа азо багрилото сънсет жълто FCF (E110), който може да предизвика алергични реакции.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
По своя механизъм на действие кобицистат представлява силен инхибитор на CYP3A и е субстрат на CYP3A. При едновременно приложение с кобицистат се наблюдават повишени плазмени концентрации на лекарствените продукти, които се метаболизират от CYP3A (включително атазанавир и дарунавир). Едновременното приложение на кобицистат с лекарствени продукти, които имат активен(ни) метаболит(и), образуван(и) от CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на този(тези) активен(ни) метаболит(и) (вж. точка 4.4).
Кобицистат е слаб инхибитор на CYP2D6 и се метаболизира в малка степен от CYP2D6. Едновременното приложение с кобицистат може да доведе до повишени плазмени концентраци на лекарствените продукти, които се метаболизират от CYP2D6 (вж. точки 4.3 и 4.4).
Кобицистат инхибира транспортерните P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3. Едновременното приложение на Tybost с лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортери, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на едновременно приеманите лекарствени продукти (вж. точка 4.4).
Не се очаква кобицистат да инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19. Не се очаква кобицистат да индуцира CYP3A4 или P-gp (MDR1).
За разлика от ритонавир, кобицистат не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. При смяна на фармакокинетичния енхансер от ритонавир на кобицистат е необходимо повишено внимание през първите две седмици на лечение с Tybost, особено ако дозите на съпътстващо прилаганите лекарствени продукти са били титрирани или адаптирани по време на употребата на ритонавир като фармакокинетичен енхансер (вж.
точка 4.4).
Противопоказано съпътстващо приложение
Лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A и се метаболизират в голяма степен при първото преминаване, са по-склонни към големи повишения на експозицията, когато се прилагат едновременно с кобицистат. Противопоказано е едновременното приложение на кобицистат с лекарствени продукти като дихидроерготамин, ерготамин, ергометрин, перорално приложен мидазолам, триазолам, амиодарон, хинидин, пимозид, луразидон, алфузозин, симвастатин, ловастатин, и силденафил, които за клирънса са силно зависими от CYP3A, и за които повишените плазмени концентрации са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи събития (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на кобицистат с някои лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A (като жълт кантарион (Hypericum perforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) може да доведе до понижени плазмени концентрации на кобицистат и вследствие на това - на атазанавир или дарунавир, които се потенцират, което би довело до загуба на терапевтичен ефект и евентуално развитие на резистентност (вж.
точка 4.3).
Не се препоръчва съпътстващо приложение
Едновременното приложение на кобицистат и някои лекарствени продукти, които представляват умерени до слаби индуктори на CYP3A може да доведе до понижена плазмена концентрация на кобицистат и вследствие на това – на атазанавир или дарунавир, които се потенцират, което би довело до загуба на терапевтичен ефект и евентуално развитие на резистентност. Някои примери включват, но не се ограничават до етравирин, ефавиренц, невирапин и бозентан (вж. Таблица 3).
Едновременното приложение на кобицистат с лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP3A, може да доведе до повишена плазмена концентрация на кобицистат. Някои примери включват, но не се ограничават до итраконазол, кетоконазол, и вориконазол (вж. Таблица 3).
Когато кобицистат се прилага едновременно с атазанавир или дарунавир, не трябва да се използва в комбинация с друго антиретровирусно средство, за което е необходим фармакокинетичен енхансер чрез едновременно приложение на инхибитор на CYP3A4 за достигане на желаните терапевтични плазмени концентрации (т.е. друг протеазен инхибитор). Не са установени препоръки за дозировката в такива комбинации и едновременното приложение може да доведе до понижени плазмени концентрации на атазанавир, дарунавир и/или на другите антиретровирусни средства, изискващи фармакокинетичен енхансер, което би довело до загуба на антивирусна активност и развитие на резистентност.
Други взаимодействия
Взаимодействията на кобицистат с евентуално едновременно прилагани лекарствени продукти са изброени в Таблица 3 по-долу (повишението е отбелязано с“↑”, понижението - с “↓”, липсата на промяна - с“↔”). Тези взаимодействия се базират или на проучвания за лекарствени взаимодействия, или на предвидени взаимодействия в резултат от очакваната степен на взаимодействие и възможността за сериозни и/или животозастрашаващи събития или загуба на ефикасност.
За допълнителни лекарствени взаимодействия с атазанавир или дарунавир, направете справка със съответната кратка характеристика на продукта при използване на Tybost.
Таблица 3: Взаимодействия между кобицистат и други лекарствени продукти
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| АНТИРЕТРОВИРУСНИ СРЕДСТВА | ||
| Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ) | ||
| Тенофовир дизопроксил1 | Едновременното приложение на тенофовир дизопроксил с кобицистат се очаква да повиши плазмената концентрация на тенофовир.Тенофовир: AUC: ↑ 23%Cmax: ↑ 55% | Това увеличение не се счита за клинично значимо и не налага адаптиране на дозата на тенофовир дизопроксил. |
| Не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) | ||
| Ефавиренц (600 mgединична доза) | Едновременното приложение на ефавиренц с кобицистат се очаква да понижи плазмените концентрации на кобицистат.Ефавиренц: AUC: ↔Cmax: ↓ 13%Cmin: НО | Възможно е плазмените концентрации на атазанавир или дарунавир да се понижат като следствие от понижението на плазмените концентрации на кобицистат, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност. Не се препоръчва едновременното им приложение (вж.точка 4.4). |
| Етравирин | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на етравирин и кобицистат се очаква да понижи плазмените концентрации на кобицистат. | Възможно е плазмените концентрации на атазанавир или дарунавир да се понижат като следствие от понижението на плазмените концентрации на кобицистат, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност. Не се препоръчваедновременното им приложение (вж. точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| Невирапин | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на невирапин и кобицистат се очаква да понижи плазмените концентрации на кобицистат.Възможно е плазмените концентрациите на невирапин да се повишат приедновременно приложение с кобицистат. | Възможно е плазмените концентрации на атазанавир или дарунавир да се понижат като следствие от понижението на плазмените концентрации на кобицистат, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност. Не се препоръчва едновременното им приложение (вж. точка 4.4). |
| Рилпивирин | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на рилпивирин и кобицистат се очаква да повиши плазмените концентрации на рилпивирин.Не се очаква рилпивирин даповлияе плазмената концентрация на кобицистат. | Не се налага адаптиране на дозата на рилпивирин, когато атазанавир/кобицистат или дарунавир/кобицистат съпътстващо се прилагат с рилпивирин. |
| CCR5 антагонисти | ||
| Маравирок | Взаимодействието не е проучвано.Маравирок е субстрат на CYP3A и плазмената му концентрация се повишава, когато се прилагаедновременно с мощни инхибитори на CYP3A. | При едновременното прилагане на маравирок и Tybost пациентите трябва да получават маравирок 150 mg два пъти дневно. За повече информация, вижте кратката характеристика на продукта маравирок. |
| АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Противогъбични средства | ||
| Кетоконазол | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на кетоконазол и/или кобицистат да се повишат приедновременно приложение с кобицистат. | При едновременно приложение на кетоконазол и Tybost максималната дневна доза кетоконазол не трябва да надвишава 200 mg на ден.Препоръчва се повишено внимание и клинично проследяване при едновременно приложение. |
| Итраконазол Вориконазол Позаконазол Флуконазол | Възможно е концентрациите на итраконазол, флуконазол и позаконазол да се повишат при едновременно приложение с кобицистат.Възможно е концентрацията на вориконазол да се повиши или понижи при едновременно приложение с кобицистат. | Препоръчва се клинично проследяване при едновременно приложение с Tybost.При едновременно приложение с кобицистат, максималната дневна доза итраконазол не трябва да надвишава 200 mg на ден.Вориконазол не трябва да се използва, освен ако се счита, че възможната полза превишава риска, свързан снепредвидимия ефект върху плазмените концентрации. |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| Антимикобактериални средства | ||
| Рифабутин (150 mg през ден)/елвитегравир (150 mg един път дневно)/кобицистат (150 mg един път дневно) | Едновременното приложение на рифабутин, мощен индуктор на CYP3A, може значимо да понижи плазмените концентрации на кобицистат.Кобицистат:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 66%Рифабутин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔25-O-дезацетил-рифабутин: AUC: ↑ 525%Cmax: ↑ 384%Cmin: ↑ 394% | Не се препоръчва едновременното приложение на кобицистат и рифабутин. Ако е необходимо комбинирането им, препоръчителната доза рифабутин е150 mg 3 пъти седмично в определени дни (напр. понеделник-сряда-петък). Препоръчва се по-стриктно проследяване за свързани с рифабутин нежелани лекарствени реакции, включително неутропения и увеит, поради очаквано повишаване на експозицията на дезацетилрифабутин. Не е проучено допълнително понижаване на дозата на рифабутин. Трябва да се има предвид, че прием два пъти седмично на доза от150 mg може да не осигурява оптимална експозиция на рифабутин, водейки до риск от резистентност към рифабутин и неуспех на лечението. |
| Макролидни антибиотици | ||
| Кларитромицин | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на кларитромицин да се повишат при едновременно приложение с кобицистат. | Възможно е концентрациите на кларитромицин да се повишат при едновременно приложение с кобицистат. Трябва да се има предвид използване на алтернативни антибиотици при едновременно приложение с атазанавир/кобицистат. Направете справка с кратката характеристика на продукта атазанавир относно препоръки за дозировката.При едновременно приложение на кларитромицин с дарунавир/кобицистат, направете справка с краткатахарактеристика на продукта дарунавир относно препоръки за дозировката. |
| АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на тези лекарствени продукти дасе повишат при едновременно приложение с кобицистат. | Концентрациите на тези лекарствени продукти могат да се повишат при едновременно приложение с Tybost, водещо до евентуално увеличаване на нежеланите събития, които обичайно сесвързват с тези противоракови лекарствени продукти. |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| ГЛЮКОКОРТИКОИДИ | ||
| Кортикостероиди | ||
| Кортикостероиди, метаболизирани предимно чрез CYP3A (включително бетаметазон, будезонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон). | Взаимодействието не е проучвано.Плазмените концентрации на тези лекарствени продукти могат да се повишат при едновременно приложение с кобицистат, което да доведе до понижаване на серумните концентрации на кортизол. | Съпътстващо приложение на кобицистат и кортикостероиди, които се метаболизират чрез CYP3A, както и флутиказон пропионат или други инхалаторни или назални кортикостероиди, може да увеличи риска от развитие на системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и надбъбречна супресия.Не се препоръчва едновременно приложение с кортикостероиди, които се метаболизират чрез CYP3A, освен ако потенциалната полза за пациента превишава риска, в който случай пациентите трябва да се наблюдават за системни кортикостероидни ефекти.Трябва да се обмисли употребата на алтернативни кортикостероиди, които се метаболизират в по-ниска степен чрез CYP3A, напр. беклометазон за интраназално или инхалаторно приложение, особено за дългосрочна употреба.За съпътстваща употреба на кожно прилагани кортикостероиди, чувствителни към CYP3A инхибиране, вижте официалната информация за предписване за съответния кортикостероид, относяща се доусловията или употребата, която повишава системната абсорбция. |
| ПЕРОРАЛНИ ЛЕКАРСТВА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ДИАБЕТ | ||
| Метформин | Взаимодействието не е проучвано.Кобицистат обратимо инхибира MATE1, и е възможно повишаване на концентрациите на метформин приедновременно приложение с кобицистат. | Препоръчва се внимателно проследяване на пациентите и адаптиране на дозата на метформин при пациенти, приемащи Tybost. |
| НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ | ||
| Метадон | Метадон: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата на метадон. |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| Бупренорфин/налоксон | Бупренорфин: AUC: ↑ 35%Cmax: ↔Cmin: ↑ 66%Налоксон: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28% | Не се налага адаптиране на дозата на кобицистат. |
| ПЕРОАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Дроспиренон/ етинилестрадиол(3 mg/0,02 mg единична доза)/дарунавир(800 mg веднъж дневно)/кобицистат (150 mg веднъж дневно) | Дроспиренон: AUC: ↑ 58%Cmax: ↔Cmin: NCЕтинилестрадиол: AUC: ↓ 30%Cmax: ↔Cmin: NC | Плазмените концентрации на етинилестрадиол се понижават след едновременно приложение на дроспиренон/етинилестрадиол с дарунавир/кобицистат. Препоръчва се да се използват алтернативни или допълнителни контрацептивни мерки, когато едновременно се прилагат контрацептиви на основата на естроген с дарунавир/кобицистат.Плазмените концентрации на дроспиренон се повишават след едновременно приложение на дроспиренон/етинилестрадиол с дорунавир/кобицистат. Ако дроспиренон/етинилестрадиол се прилага едновременно с дарунавир/кобицистат, се препоръчва клинично наблюдение порадириск от хиперкалиемия. |
| Дроспиренон/ етинилестрадиол(3 mg/0,02 mg единична доза)/атазанавир(300 mg веднъж дневно)/кобицистат (150 mg веднъж дневно) | Дроспиренон: AUC: ↑ 130%Cmax: ↔Cmin: NCЕтинилестрадиол: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: NC | Плазмените концентрации на дроспиренон се повишават след едновременно приложение на дроспиренон/етинилестрадиол с атазанавир/кобицистат. Ако дроспиренон/етинилестрадиол се прилага едновременно с атазанавир/кобицистат, се препоръчва клинично наблюдениепоради риск от хиперкалиемия. |
| Норгестимат/ етинилестрадиол | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на норгестимат да бъдат повлияни при едновременно приложение с кобицистат. | Липсват данни, от които да се направят препоръки за приложението на дарунавир/кобицистат или атазанавир/кобицистат с перорални контрацептиви, различни от дроспиренон/етинилестрадиол.Трябва да се обмислят алтернативни форми на контрацепция. |
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Дизопирамид Флекаинид Системен лидокаин Мексилетин Пропафенон | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на тези антиаритмични лекарствени продукти да сеповишат при едновременно приложение с кобицистат. | Препоръчва се повишено внимание и клинично проследяване при едновременно приложение на тези антиаритмични лекарствени продукти с Tybost. |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| Дигоксин (единична доза от0,5 mg)/кобицистат (многократни дози от 150 mg) | Възможно е плазмените концентрациите на дигоксин да се повишат при едновременно приложение с кобицистат.Дигоксин: AUC: ↔Cmax: ↑ 41%Cmin: НО | Пиковата концентрация на дигоксин се повишава при едновременно приложение с Tybost. Първоначално трябва да се предпише най-ниската доза дигоксин.Серумните концентрации на дигоксин трябва да се проследяват и да се използват за титриране на дозата на дигоксин, за да се получат желанитеклинични ефекти. |
| АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ СРЕДСТВА | ||
| Метопролол Тимолол | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на бета-блокерите да се повишатпри едновременно приложение с кобицистат. | Препоръчва се клинично проследяване и може да се наложи понижаване на дозата, когато тези бета-блокери се прилагат едновременно с Tybost. |
| Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на блокерите на калциевите канали да се повишат приедновременно приложение с кобицистат. | Препоръчва се клинично проследяване на терапевтичния ефект и нежеланите събития, когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с Tybost. |
| АНТАГОНИСТИ НА ЕНДОТЕЛИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ | ||
| Бозентан | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на бозентан с кобицистат може да доведе до понижени плазмени концентрации на кобицистат. | Възможно е плазмените концентрации на атазанавир или дарунавир да се понижат като следствие от понижението на плазмените концентрации на кобицистат, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност.Не се препоръчва едновременното им приложение (вж. точка 4.4). |
| АНТИКОАГУЛАНТИ | ||
| Дабигатран | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение с Tybost може да увеличи плазмените концентрации на дабигатран с ефекти, подобнина наблюдаваните с други силни инхибитори на P-gp. | Едновременното приложение на кобицистат с дабигатран е противопоказано. |
| Апиксабан Ривароксабан Едоксабан | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение с кобицистат може да причини увеличени плазмени концентрации на DOAC, коетоможе да доведе до повишен риск от кървене. | Не се препоръчва едновременното приложение на апиксабан, ривароксабан или едоксабан с Tybost. |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| Варфарин | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на варфарин да бъдат повлиянипри едновременно приложение с кобицистат. | Препоръчва се проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) при едновременно приложение с Tybost. |
| АНТИТРОМБОЦИТНИ СРЕДСТВА | ||
| Клопидогрел | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на клопидогрел с кобицистат се очаква да понижи плазмените концентрации на активния метаболит на клопидогрел, което може да понижиантитромбоцитната активност на клопидогрел. | Не се препоръчва едновременно приложение на клопидогрел и кобицистат. |
| Празугрел | Взаимодействието не е проучвано.Не се очаква кобицистат да има клинично значим ефект върху плазмените концентрации наактивния метаболит на празугрел. | Не се налага адаптиране на дозата празугрел. |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Карбамазепин (200 mg два пъти дневно)/елвитегравир (150 mg един път дневно)/кобицистат (150 mg един път дневно) | Едновременното приложение на карбамазепин, мощен индуктор на CYP3A, може значимо да понижи плазмените концентрации на кобицистат.Кобицистат:AUC: ↓ 84%Cmax: ↓ 72%Cmin: ↓ 90%Карбамазепин:AUC: ↑ 43%Cmax: ↑ 40%Cmin: ↑ 51%Карбамазепин-10,11-епоксид: AUC: ↓ 35%Cmax: ↓ 27%Cmin: ↓ 41% | Карбамазепин, мощен индуктор на CYP3A, понижава плазмените концентрации на кобицистат и тези на атазанавир или дарунавир, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност.Едновременното приложение на кобицистат с карбамазепин е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| ИНХАЛАТОРНИ БЕТА-АГОНИСТИ | ||
| Салметерол | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на салметерол с кобицистат може да доведе до повишениплазмени концентрации на салметерол. | Повишените плазмени концентрации на салметерол са свързани с опасност от сериозни и/или животозастрашаващи реакции.Не се препоръчва едновременно приложение на салметерол и Tybost (вж. точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| ИНХИБИТОРИ НА HMG Co-A РЕДУКТАЗАТА | ||
| Флувастатин Питавастатин Правастатин | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е плазмените концентрации на инхибиторите на HMG Co-A редуктазата да се повишат при едновременно приложение с кобицистат. | Очаква се плазмените концентрации на питавастатин, флувастатин или правастатин да се повишат при едновременно приложение с атазанавир/кобицистат или дарунавир/кобицистат.Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на кобицистат с питавастатин.Направете справка с кратката характеристика на продукта атазанавир или дарунавир за допълнителнаинформация относно употребата в комбинация с тези лекарствени продукти. |
| Розувастатин (10 mg единична доза)/атазанавир (300 mg веднъж дневно)/кобицистат (150 mg веднъж дневно) | Розувастатин: AUC: ↑ 242%Cmax: ↑ 958%Cmin: NCКобицистат: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Плазмените концентрации на розувастатин се повишават при едновременно приложение с атазанавир/кобицистат.Когато е необходимо едновременно приложение, не превишавайте 10 mg розувастатин дневно и се препоръчваклинично проследяване с оглед на безопасността (напр. миопатия). |
| Розувастатин (10 mg единична доза)/дарунавир (800 mg веднъж дневно)/кобицистат (150 mg веднъж дневно) | Розувастатин:AUC: ↑ 93%Cmax: ↑ 277%Cmin: NCКобицистат: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Плазмените концентрации на розувастатин се повишават при едновременно приложение с дарунавир/кобицистат.Препоръчва се да започнете с възможно най-ниската препоръчителна доза розувастатин и да се титрира въз основа на клиничния отговор, при проследяване с оглед на безопасността(напр. миопатия). |
| Аторвастатин (10 mg единична доза)/атазанавир (300 mg)/кобицистат(150 mg веднъж дневно) | Аторвастатин: AUC: ↑ 822%Cmax: ↑ 1785%Cmin: NCКобицистат: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Плазмените концентрации на аторвастатин се повишават при едновременно приложение с атазанавир/кобицистат.Не се препоръчва едновременно приложение. |
| Аторвастатин (10 mg единична доза)/дарунавир(800 mg)/кобицистат(150 mg веднъж дневно) | Аторвастатин: AUC: ↑ 290%Cmax: ↑ 319%Cmin: NCКобицистат: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Плазмените концентрации на аторвастатин сe повишават при едновременно приложение с дарунавир/кобицистат.Когато е необходимо едновременно приложение, препоръчва се да се започне с доза 10 mg аторвастатин дневно и да се титрира въз основа на клиничния отговор,при проследяване с оглед на безопасността (напр. миопатия). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА ТИП 5 (PDE-5) | ||
| Силденафил Тадалафил Варденафил | Взаимодействието не е проучвано.Инхибиторите на PDE-5 се метаболизират основно чрез CYP3A. Едновременното приложение с кобицистат може да доведе до повишени плазмени концентрации на силденафил, тадалафил и варденафил, което може да доведе до свързани с инхибиторите на PDE-5 нежелани реакции. | Едновременното приложение на Tybost със силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония е противопоказано (вж. точка 4.3).Необходимо е повишено внимание, включително обмисляне на намаляване на дозата, при едновременно приложение на Tybost с тадалафил за лечение на белодробна артериална хипертония.За лечение на еректилна дисфункция се препоръчва единична доза силденафил не по-голяма от 25 mg за 48 часа, единична доза варденафил не по-голяма от 2,5 mg за 72 часа или единична доза тадалафилне по-голяма от 10 mg за 72 часа при едновременно приложение на Tybost. |
| АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||
| Селективни инхибитори на серотониновия ре-ъптейк (SSRIs) | ||
| Тразодон | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е плазмените концентрации на тразодон да сеповишат при едновременно приложение с кобицистат. | Може да се наложи титриране на дозата за повечето лекарствени продукти от групата на SSRI, когато се прилагат едновременно с Tybost. |
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | ||
| Циклоспорин Сиролимус Такролимус | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на тези имуносупресори да се повишат при едновременноприложение с кобицистат. | Препоръчва се терапевтично проследяване при едновременно приложение с Tybost. |
| НЕВРОЛЕПТИЦИ | ||
| Перфеназин Рисперидон Тиоридазин | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на невролептици с кобицистат може да доведе до повишениплазмени концентрации на невролептици. | При тези невролептици трябва да се мисли за намаляване на дозата на невролептика, ако се прилагат едновременно с Tybost. |
| СЕДАТИВНИ/СЪНОТВОРНИ СРЕДСТВА | ||
| Буспирон Клоразепат Диазепам Естазолам Флуразепам Золпидем | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е концентрациите на тези седативи/сънотворни средства да се повишат приедновременно приложение с кобицистат. | За тези седативни/сънотворни средства може да се препоръча намаляване на дозата и проследяване на концентрациите. |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна процентна промянана AUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с кобицистат 150 mg и атазанавир или дарунавир |
| АНТИПОДАГРОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Колхицин | Взаимодействието не е проучвано.Възможно е плазмените концентрации на колхицин дасе повишат при едновременно приложение с кобицистат. | Може да се наложи намаляване на дозата на колхицин. Кобицистат не трябва да се прилага едновременно с колхицин при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. |
НО = не е определено
NC = не е изчислено
DOAC = директен перорален антикоагулант
1 Проведено е проучване с тенофовир дизопроксил фумарат
Бременност
Липсват или има ограничени клинични данни от употребата на кобицистат при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти на кобицистат, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Лечението с кобицистат и атазанавир или дарунавир по време на бременност води до по-ниска експозиция на атазанавир или дарунавир, което може да е свързано с повишен риск от вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекция от майката на детето. Лечението с кобицистат и атазанавир или дарунавир не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на лечение с кобицистат и атазанавир или дарунавир, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.4).
Кърмене
Не е известно дали кобицистат/метаболитите му се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на кобицистат/метаболитите му в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. По тази причина Tybost не трябва да се прилага в периода на кърмене.
За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на кобицистат върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на кобицистат върху фертилитета.
Tybost не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, пациентите трябва да бъдат информирани, че се съобщава за замаяност по време на лечението със схеми, включващи кобицистат.
Обобщение на профила на безопасност
Нежеланите реакции за потенцирания с кобицистат атазанавир са в съответствие с профила на безопасност на потенцирания с ритонавир атазанавир. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции към потенцирания с кобицистат атазанавир са свързани с повишени нива на билирубин (вж. Таблица 4).
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Безопасността на кобицистат е на база даните към седмица 144 от активно контролирано клинично проучване (GS-US-216-0114) фаза 3, при което 692 нелекувани пациенти са получавали поне една доза потенциран с кобицистат атазанавир (n = 344) или потенциран с ритонавир атазанавир (n = 348), приложени в комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат. От тези 692 пациенти, 613 (300 с прием на атазанавир/кобицистат и 313 с прием на атазанавир/ритонавир) и 496 (250 с прием на атазанавир/кобицистат и 246 с прием на атазанавир/ритонавир) са получили съответно поне 48 и 144 седмично лечение.
Нежелани лекарствени реакции към потенциран с кобицистат атазанавир по време на 144-седмичния опит в клинични проучвания от проучване GS-US-216-0114 са изброени в
Таблица 4 по-долу, по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите им се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 4: Таблично обобщение на нежелани лекарствени реакции към потенциран с кобицистат атазанавир, на база опита от 144 седмици от проучването фаза 3
GS-US-216-0114
| Честота | Нежелани лекарствени реакции |
| Нарушения на метаболизма и храненето: | |
| Чести: | хипергликемия, повишен апетит |
| Психични нарушения: | |
| Чести: | безсъние, ярки сънища |
| Нечести: | депресия, нарушения на съня |
| Нарушения на нервната система: | |
| Чести: | главоболие, замаяност, сомнолентност, нарушен вкус |
| Нарушения на очите: | |
| Много чести: | очен иктер |
| Стомашно-чревни нарушения: | |
| Много чести: | гадене |
| Чести: | повръщане, диария, диспепсия, болка в корема, раздуване на корема, флатуленция, сухота в устата |
| Хепатобилиарни нарушения: | |
| Много чести: | иктер |
| Чести: | хипербилирубинемия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан: | |
| Чести: | обрив |
| Нечести: | сърбеж |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: | |
| Нечести: | миалгия |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища: | |
| Нечести: | Нефролитиаза, хематурия, протеинурия |
| Честота | Нежелани лекарствени реакции |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: | |
| Чести: | умора |
| Нечести: | пирексия, астения |
Описание на избрани нежелани реакции
Бъбречно увреждане
Установено е, че кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на инхибиране на тубулната секреция на креатинина. Повишението на серумния креатинин спрямо изходното ниво в резултат само от инхибиращия ефект на кобицистат обикновено не надвишава 0,4 mg/dl.
В проучването GS-US-216-0114 настъпват понижения на изчисления креатининов клирънс рано при лечението с кобицистат, след което те се стабилизират. Средната (± SD) промяна на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) по метода на Cockcroft-Gault след
144 седмици лечение е -15,1 ± 16,5 ml/min в групата на лечение с потенциран с кобицистат атазанавир плюс комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат и -8,0 ± 16,8 ml/min в групата на лечение с потенциран с ритонавир атазанавир плюс комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат.
Ефекти върху черния дроб
При проучването GS-US-216-0114, хипербилирубинемията (> 1 x ULN – горна граница на нормата) е честа: 97,7% в групата на лечение с потенциран с кобицистат атазанавир плюс комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, и 97,4% в групата на лечение с потенциран с ритонавир атазанавир плюс комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат в хода на 144 седмици лечение. Въпреки това, в групата с потенциране с кобицистат има по-висок процент пациенти с повишен общ билирубин > 2 x ULN – горна граница на нормата в сравнение с тези в групата с потенциране с ритонавир (88,0% спрямо 80,9%). Честотите на случаите на прекъсване на приема на лекарството поради свързани с билирубина нежелани събития са ниски и сходни в двете групи (4,9% в групата с потенциране с кобицистат и 4,0% в групата с потенциране с ритонавир).
Повишение от > 3 x ULN на аланин-аминотрансферазата или на аспартат-аминотрансферазата е регистрирано при 12,8% от участниците в групата с потенциране с кобицистат и при 9,0% в групата с потенциране с ритонавир.
Педиатрична популация
Безопасността на кобицистат е оценена при 21 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти, с вирусна супресия, на възраст от 12 до < 18 години в продължение на 48 седмици в открито клинично проучване (GS-US-216-0128) с потенциран с кобицистат атазанавир (n = 14) или дарунавир (n = 7) плюс два НИОТ. В това проучване профилът на безопасност на кобицистат е подобен на този при възрастни.
Други специални популации
Пациенти с бъбречно увреждане
Безопасността на Tybost е оценена при едно отворено клинично проучване (GS-US-236-0118) на потенцирани с кобицистат атазанавир или дарунавир плюс два НИОТ при 73 инфектирани с HIV-1 пациенти с предварително лечение, с лека до умерена степен бъбречно увреждане (eGFR по метода на Cockcroft-Gault 50-89 ml/min), които са преминали от ритонавир към кобицистат като фармакокинетичен енхансер. През седмица 96 средната промяна на серумния креатинин е била 0,07 ± 0,15 mg/dl и средната промяна на eGFR по метода на Cockcroft-Gault е била
-6,2 ± 9,07 ml/min. Ефектът на кобицистат върху серумния креатинин и eGFR при пациентите, преминаващи от ритонавир на кобицистат в проучване GS-US-236-0118 съответства на ефекта при нелекуваните преди това пациенти в проучване GS-US-216-0114.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране състоянието на пациентите трябва да се следи за доказателства за интоксикация (вж. точка 4.8). Лечението при предозиране с кобицистат се състои от общи поддържащи мерки, включително мониториране на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничния статус на пациента.
В случаи на предозиране на кобицистат няма специфичен антидот. Тъй като кобицистат се свързва във висока степен с плазмените протеини е малко вероятно той да може значимо да се отстрани чрез хемодиализа или перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Tybost 150 mg
Фармакотерапевтична група: Всички други терапевтични продукти, ATC код: V03AX03 Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
По своя механизъм на действие кобицистат представлява селективен инхибитор на цитохроми P450 от подсемейството CYP3A. Инхибирането на метаболизма, медииран от CYP3A, от кобицистат повишава системната експозиция на субстратите на CYP3A (като атазанавир или дарунавир), които имат ограничена перорална бионаличност и кратък полуживот поради CYP3A-зависим метаболизъм.
Ефектът на кобицистат върху фармакокинетиката на атазанавир беше демонстрирана при фармакокинетичното подпроучване (n = 48) на проучване фаза 3 GS-US-216-0114, при което инфектирани с HIV-1 пациенти са получавали атазанавир 300 mg + кобицистат 150 mg или атазанавир 300 mg + ритонавир 100 mg, и в двата случая в комбинация с фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат. Фармакокинетичните параметри на атазанавир в стационарно състояние са сравними при потенциране с кобицистат спрямо ритонавир (вж. Таблица 5).
Таблица 5: Фармакокинетични параметри [средно ± SD, (%CV)] на атазанавир във фармакокинетичното подпроучване на проучването фаза 3 GS-US-216-0114
| Фармакокинетични параметри на атазанавир | Атазанавир + кобицистата (n = 22) | Атазанавир + ритонавира (n = 26) |
| AUCtau (μg•h/ml) | 46,13 ± 26,18 (56,8) | 47,59 ± 24,39 (51,2) |
| Cmax (μg/ml) | 3,91 ± 1,94 (49,6) | 4,76 ± 1,94 (40,8) |
| Ctau (μg/ml) | 0,80 ± 0,72 (90,3) | 0,85 ± 0,72 (84,7) |
a Плюс основно лечение с комбинация от фиксирани дози емтрицитабин 200 mg и тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg
Подобряващият фармакокинетичен ефект на кобицистат върху дарунавир е оценен във фаза 1 клинично проучване GS-US-216-0115 при 31 здрави участници, на които е прилаган дарунавир 800 mg в комбинация с кобицистат 150 mg или ритонавир 100 mg, всички един път дневно, в продължение на 10 дни. Фармакокинетичните параметри на дарунавир в стационарно състояние са сравними при потенциране с кобицистат спрямо ритонавир (вж. Таблица 6).
Таблица 6: Фармакокинетични параметри [средно ± SD (%CV)] на дарунавир 800 mg,
прилаган едновременно с кобицистат 150 mg или ритонавир 100 mg веднъж дневно
| Фармакокинетични параметри на дарунавир | Дарунавир 800 mg + кобицистат 150 mg един път дневно(n = 31) | Дарунавир 800 mg + ритонавир 100 mg един път дневно(n = 31) |
| AUCtau (μg•h/ml) | 81,08 ± 25,15 (31,0) | 79,99 ± 27,20 (34,0) |
| Cmax (μg/ml) | 7,74 ± 1,69 (21,8) | 7,46 ± 1,52 (20,3) |
| C0h (μg/ml) | 2,40 ± 1,22 (50,7) | 2,48 ± 0,85 (34,3) |
Антивирусна активност in vitro
При кобицистат не се открива антивирусна активност срещу HIV-1, HBV или HCV и кобицистат не неутрализира антивирусния ефект на инхибиторите на HIV.
Клиничен опит
Данни за антивирусната ефикасност от рандомизирани контролирани проучвания има за потенциран с кобицистат атазанавир, но не и за потенциран с кобицистат дарунавир (вж. точки 4.4 и 5.2).
При нелекувани пациенти, инфектирани с HIV-1
Безопасността и ефикасността на кобицистат с атазанавир при инфектирани с HIV-1 пациенти са оценени в рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано проучване фаза 3
GS-US-216-0114 при инфектирани с HIV-1 пациенти с изчислен креатининов клирънс на изходно ниво над 70 ml/min, които не са лекувани преди това (n = 692).
Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или атазанавир 300 mg
+ кобицистат 150 mg един път дневно, или атазанавир 300 mg + ритонавир 100 mg един път дневно, всеки прилаган с основно лечение, включващо таблетка с фиксирана комбинация тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg и емтрицитабин 200 mg. Рандомизацията е стратифицирана чрез скрининг на нивото на HIV-1 РНК (≤ 100 000 копия/ml или
> 100 000 копия/ml). Степента на вирусологичния отговор е оценена и в двете групи на лечение и вирусологичният успех е дефиниран като постигане на вирусен товар под нивото на детекция (< 50 HIV-1 РНК копия/ml). Известно е, че на изходно ниво вирусите са били чувствителни към атазанавир, емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат.
Изходните характеристики и резултатите от лечението през седмици 48 и 144 за проучването GS-US-216-0114 са представени съответно в Таблици 7 и 8.
Таблица 7: Демографски и изходни характеристики на заболяването на възрастни участници, инфектирани с HIV-1, нелекувани с антиретровирусна терапия от проучване GS-US-216-114
| Атазанавир +кобицистата (n = 344) | Атазанавир +ритонавира (n = 348) | |
| Демографски характеристики | ||
| Медиана на възрастта, години (мин. - макс.) | 36(19-62) | 37(19-70) |
| Пол | ||
| Мъже | 83,4% | 82,5% |
| Жени | 16,6% | 17,5% |
| Атазанавир +кобицистата (n = 344) | Атазанавир +ритонавира (n = 348) | |
| Етническа принадлежност | ||
| Бели | 57,6% | 61,8% |
| Чернокожи или хора с африкански произход | 18,9% | 18,1% |
| Азиатци | 12,8% | 10,6% |
| Други | 10,8% | 9,5% |
| Изходни характеристики на заболяването | ||
| Медиана на изходните стойности на плазмената HIV-1 РНК (интервал) log10 копия/ml | 4,78(3,22-6,43) | 4,84(3,21-6,44) |
| Процент участници с вирусно натоварване> 100 000 копия/ml | 38,4% | 41,1% |
| Медиана на изходния брой на CD4+ клетките (интервал), клетки/mm3 | 348(1-1 075) | 341(10-1 455) |
| Процент участници с брой на CD4+ клетки< 200 клетки/mm3 | 17,4% | 16,4% |
a Плюс основно лечение с комбинация от фиксирани дози емтрицитабин 200 mg и тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg
Таблица 8: Вирусологични резултати от рандомизираното лечение при проучване GS-US-216-0114 през седмици 48 и 144
| седмица 48а | седмица 144б | |||
| Атазанавир +кобицистате (n = 344) | Атазанавир +ритонавире (n = 348) | Атазанавир +кобицистате (n = 344) | Атазанавир +ритонавире (n = 348) | |
| Вирусологичен успехHIV-1 РНК < 50 копия/ml | 85% | 87% | 72% | 74% |
| Разлика в лечението | -2,2% (95% CI = -7,4%, 3.0%) | -2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%) | ||
| Вирусологичен неуспехв | 6% | 4% | 8% | 5% |
| Липса на вирусологични данни във времевия периодпрез седмица 48 или 144 | 9% | 9% | 20% | 21% |
| Прекратен прием напроучваното лекарство поради нежелано събитие или смъртг | 6% | 7% | 11% | 11% |
| Прекратен прием на проучваното лекарство по други причини и последни измерени стойности наHIV-1 РНК < 50 копия/mlд | 3% | 2% | 8% | 10% |
| Липсващи данни от времевия период, но продължаващ приема на проучванотолекарство | 0% | 0% | < 1% | < 1% |
a Времевият период през седмица 48 е между ден 309 и ден 378 (включително).
б Времевият период през седмица 144 е между ден 967 и ден 1 050 (включително).
в Включва участници, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевите периоди през седмица 48 или 144; участници, които рано са прекратили участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност, участници, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие, смърт, липса или загуба на ефикасност, и са имали виремия ≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.
г Включва пациенти, които са прекратили участието си поради нежелано събитие или смърт във всеки един момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.
д Включва участници, които са прекратили участието си по причини, различни от нежелано събитие, смърт, липса или загуба на ефикасност; напр. оттеглено съгласие, загубени в хода на проследяването.
е Плюс основно лечение с комбинация от фиксирани дози емтрицитабин 200 mg и тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg
Атазанавир + кобицистат + плюс комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат показва не по-малка ефикасност от атазанавир + ритонавир + плюс
комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат по отношение на постигане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml.
Промените в броя на CD4+ клетките по време на седмици 48 и 144 при проучване GS-US-216-0114 са представени на Таблица 9.
Таблица 9: Промени в броя на CD4+ клетките по време на седмици 48 и 144 при проучване GS-US-216-0114
| Седмица 48 | Седмица 144 | |||
| Атазанавир + кобицистатa (n = 344) | Атазанавир + ритонавирa (n = 348) | Атазанавир + кобицистатa (n = 344) | Атазанавир + ритонавирa (n = 348) | |
| Средно повишаване на броя на CD4+ Т-клетките в сравнение сизходния брой (клетки/mm3)б | 213 | 219 | 310 | 332 |
a Плюс основно лечение с комбинация от фиксирани дози емтрицитабин 200 mg и тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg
б Липсващи = изключен анализ
При един анализ на пациенти с терапевтичен неуспех до седмица 144 в проучване
GS-US-216-0114, за всички 21 случаи на вирусологичен неуспех в групата на лечение с кобицистат са налични подлежащи на оценка сдвоени генотипни данни от анализ на изолати на изходно ниво и тези при неуспех на лечението. От 21-те пациенти, 3 са развили свързаната с резистентност към емтрицитабин субституция M184V. При нито един пациент не са възникнали свързаните с резистентност към тенофовир субституции K65R или K70E, или някаква друга субституция, обуславяща първична резистентност към протеазни инхибитори. В групата на ритонавир са били налични генотипни данни за всичките 19 случая на вирусологичен неуспех. От 19-те пациенти, 1 е развил свързаната с резистентност към емтрицитабин субституция M184V, без някоя от асоциираните с резистентност субституции към тенофовир или първичн и, свързани с резистентност към протеазен ихибитор субституции.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на кобицистат с атазанавир или дарунавир са оценени в открито проучване GS-US-216-0128 фаза 2/3 при 21 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти, с вирусна супресия, на възраст между 12 и < 18 години с оценен на изходно ниво креатининов клирънс ≥90 ml/min. Пациентите получават кобицистат 150 mg един път дневно с атазанавир 300 mg един път дневно (n = 14) или дарунавир 800 mg един път дневно (n = 7), всеки прилаган с основна схема, съдържаща два НИОТ.
Средната възраст на пациентите е 14 години (диапазон: 12 до 17); 62% са от мъжки пол; 38% са азиатци, 33% са бели и 19% чернокожи. На изходно ниво 20/21 участници са имали HIV-1 РНК в плазмата < 50 копия/ml, а 1 е имал HIV-1 РНК в плазмата = 50 копия/ml.
При пациентите, лекувани с кобицистат + атазанавир, медианата на броя на CD4+ клетки и CD4+% на изходно ниво е съответно 770 клетки/mm3 (диапазон: 486 до 1765) и 33% (диапазон: 23% до 45%). В седмица 48, 93% (13/14) от пациентите задържат HIV-1 РНК < 50 копия/ml, а медианата на промяната от изходно ниво в броя на CD4+ клетки и CD4+% е съответно
-60 клетки/mm3 и -0,3%. При пациентите, лекувани с кобицистат + дарунавир, медианата на броя на CD4+ клетки и CD4+% на изходно ниво е съответно 1117 клетки/mm3 (диапазон: 658 до 2416) и 45% (диапазон: 28% до 56%). В седмица 48, 86% (6/7) от пациентите задържат HIV-1 РНК < 50 копия/ml (при 1 участник липсват данни), а медианата на промяната от изходно ниво в броя на CD4+ клетки и CD4+% е съответно -342 клетки/mm3 и -6%. Общо 3 от 21 пациенти са
били подходящи за анализ на резистентността: 1 пациент не е показал резистентност в протеазата или обратната транскриптаза, а при 2 липсват данни поради неуспешно изследване.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с кобицистат в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на инфекция с HIV-1 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение на кобицистат с храна при участници, инфектирани с HIV-1, сa наблюдавани пикови плазмени концентрации 4 часа след прилагане на дозата кобицистат.
Средните Cmax, AUCtau и Ctrough (средно ± SD) в стационарно състояние след прилагане на многократни дози кобицистат при участници, инфектирани с HIV-1 (n = 68), са съответно 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml и 0,07 ± 0,07 μg/ml.
Не е провеждано проучване за ефекта на приема на храна за Tybost. В рамките на клинични проучвания кобицистат е прилаган едновременно с атазанавир или дарунавир след прием на храна, в съответствие с кратката характеристика на тези продукти. Препоръчително е Tybost да се прилага с храна.
Разпределение
Кобицистат се свързва 97-98% с човешките плазмени протеини, а средното съотношение на концентрациите на лекарството в плазмата и в кръвта е 2.
Биотрансформация
Кобицистат се метаболизира чрез окисление, медиирано основно от CYP3A и в по-малка степен от CYP2D6 и не претърпява глюкурониране. След перорално приложение на [14C]кобицистат, 99% от циркулиращата радиоактивност в плазмата е непроменен кобицистат. В урината и фекалиите се установяват ниски нива на метаболитите, които нямат отношение към инхибиращата CYP3A активност на кобицистат.
Елиминиране
След перорално приложение на [14C]кобицистат, 86% и 8,2% от дозата се излъчват съответно с фекалиите и урината. Медианата на терминалния плазмен полуживот на кобицистат след приложение на Tybost е приблизително 3-4 часа.
Линейност/нелинейност
Експозициите на кобицистат са нелинейни и по-големи от пропорционални на дозата в диапазона от 50 mg до 400 mg, което съответства на механизма на действие на инхибитор на CYP3A.
Старческа възраст
Фармакокинетиката на кобицистат не е напълно оценена при пациенти в старческа възраст (на
65 години и по-възрастни). Пол
Не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката, свързани с пола, за кобицистат.
Етническа принадлежност
Не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката, свързани с етническата принадлежност за кобицистат.
Педиатрична популация
При педиатрични пациенти на възраст между 12 и < 18 години, които са получавали потенциран с кобицистат атазанавир (n = 14) или дарунавир (n = 7) в проучване
GS-US-216-0128, експозицията на атазанавир и кобицистат (AUCtau, Cmax и Ctrough) е по-висока (24% до 180%), отколкото при възрастни; въпреки това повишенията не са счетени за клинично значими, тъй като профилите на безопасност са подобни при възрастни и педиатрични пациенти. Средната Ctrough на дарунавир е по-ниска (61%) при педиатричните пациенти спрямо възрастните, но не е счетена за клинично значима въз основа на връзката експозиция-отговор. Фармакокинетиката на кобицистат при педиатрични участници < 12-годишна възраст или с тегло < 35 kg не е установена.
Бъбречно увреждане
Проучване на фармакокинетиката на кобицистат е проведено при участници, неинфектирани с HIV-1 с тежко бъбречно увреждане (изчислен креатининов клирънс под 30 ml/min). Не са наблюдавани значими разлики във фармакокинетиката на кобицистат между участниците с тежко бъбречно увреждане и здравите участници, което съответства на ниския бъбречен клирънс на кобицистат.
Чернодробно увреждане
Кобицистат се метаболизира и елиминира основно от черния дроб. Проучване на фармакокинетиката на кобицистат е проведено при участници, неинфектирани с HIV-1, с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B). Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на кобицистат между участниците с умерено увреждане и здравите участници. Не се налага адаптиране на дозата на кобицистат при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Ефектът на тежкото чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) върху фармакокинетиката на кобицистат не е проучван.
Коинфекция с вируса на хепатит B и/или хепатит С
Фармакокинетиката на кобицистат не е напълно оценена при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B и/или C.
Фармацевтични данни - Tybost 150 mg
Ядро на таблетката
Силициев диоксид (E551) Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат Микрокристална целулоза (E460)
Филмово покритие
Сънсет жълто FCF (E110) Макрогол 3350 (E1521)
Поливинилов алкохол (частично хидролизиран) (E1203) Талк (E553b)
Титанов диоксид (Е171) Жълт железен оксид (Е172)
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца запушалка от полипропилен, съдържаща 30 филмирани таблетки и сушител силикагел.
Опаковки, съдържащи 1 бутилка с 30 филмирани таблетки или 3 бутилки с по 30 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.