MULTAQ 400 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - MULTAQ 400 mg
MULTAQ е показан за поддържане на синусов ритъм след успешнo кардиоверсиo при възрастни, клинично стабилни пациенти с пароксизмално или персистиращо предсърдно мъждене (ПМ).
Поради профила му на безопасност (вж. точки 4.3 и 4.4), MULTAQ трябва да се предписва само, след като са били обсъдени алтернативни терапевтични възможности.
MULTAQ не трябва да се прилага при пациенти с левокамерна систолна дисфункция или при пациенти с настоящи или предишни епизоди на сърдечна недостатъчност.
Лечението трябва да се започне и проследява само под наблюдението на специалист (вж. точка 4.4). Лечение с дронедарон може да се започне в амбулаторни условия.
Лечението с клас І или ІІІ антиаритмични средства (като флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, соталол, амиодарон) трябва да се преустанови преди началото на терапията с дронедарон.
Информацията за оптималния момент за смяна на амиодарон с дронедарон е ограничена. Трябва да се има предвид, че амиодарон може да има голяма продължителност на действие след спирането му, дължаща се на неговия дълъг полуживот. Ако се предвижда смяна, тя трябва да се извърши под наблюдението на специалист (вж. точки 4.3 и 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза при възрастни е 400 mg два пъти дневно. Тя трябва да се приема като:
-
една таблетка по време на сутрешното хранене и
-
една таблетка с вечерното хранене.
Дронедарон не трябва да се приема едновременно със сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).
Ако бъде пропусната доза, пациентът трябва да приеме следващата доза в обичайното за това време и не трябва да удвоява дозата.
Специални популации
Старческа възраст
Ефикасността и безопасността са сравними при пациенти в старческа възраст, които не страдат от други сърдечносъдови заболявания и при по-млади пациенти. При пациенти на възраст ≥75 години, клиничните признаци на сърдечна недостатъчност и ЕКГ трябва редовно да се проследяват, когато са налице придружаващи заболявания (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1). Въпреки, че плазмената експозиция при жени в старческа възраст е повишена при фармакокинетично проучване, проведено върху здрави доброволци, не е необходимо коригиране на дозата (вж. точки 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Дронедарон е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане, поради липсата на данни (вж. точки 4.3 и 4.4). Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Дронедарон е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CrCl) <30 ml/min) (вж.точка 4.3). Не се изисква коригиране на дозата при други пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на MULTAQ при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Препоръчва се таблетката да се гълта цяла, с чаша вода по време на хранене. Таблетката не може да бъде разделена на две равни дози.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Атрио-вентрикуларен блок втора или трета степен, пълен бедрен блок, дистален блок,
дисфункция на синусовия възел, дефекти на предсърдното провеждане или синдром на болния синусов възел (освен при употреба с функциониращ пейсмейкър)
-
Брадикардия <50 удара в минута (bpm)
-
Перманентно ПМ, с продължителност на ПМ ≥6 месеца (или с неизвестна продължителност), когато лекарят не обмисля повече опити за възстановяване на синусов ритъм
-
Пациенти с нестабилни хемодинамични състояния
-
Анамнеза за, или настояща сърдечна недостатъчност или левокамерна систолна дисфункция
-
Пациенти с чернодробна или белодробна токсичност, свързана с предишна употреба на амиодарон
-
Едновременно приложение с мощни инхибитори на цитохром P 450 (CYP) 3A4, като
кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (вж. точка 4.5)
-
Лекарствени продукти, индуциращи torsades de pointes, като фенотиазини, цизаприд, бепридил, трициклични антидепресанти, терфенадин, и някои перорални макролиди (като еритромицин), клас І и ІІІ антиаритмични средства (вж. точка 4.5)
-
Удължен QTc Bazett интервал ≥500 милисекунди
-
Тежко чернодробно увреждане
-
Тежко бъбречно увреждане (CrCl <30 ml/min)
-
Едновременно приложение с дабигатран
По време на приложението на дронедарон се препоръчва внимателно проследяване чрез периодична оценка на сърдечната, чернодробната и белодробната функция (вж. по-долу). Ако ПМ се появи отново, трябва да се обмисли прекратяване на дронедарон.
Лечението с дронедарон трябва да се спре в хода на лечението, в случай че пациентът развие някое от състоянията, които могат да доведат до противопоказание, както е посочено в точка 4.3.
Необходимо е контролиране на едновременно прилаганите лекарствени продукти като дигоксин и антикоагуланти.
Пациенти, развиващи перманентно ПМ по време на лечението
Клинично проучване при пациенти с перманентно ПМ (продължителност на ПМ най-малко
6 месеца) и сърдечносъдови рискови фактори е било прекратено по-рано, заради по-чести случаи на сърдечносъдова смърт, инсулт и сърдечна недостатъчност при пациенти, получаващи дронедарон (вж. точка 5.1). Препоръчва се да се прави ЕКГ периодично, най-малко на всеки 6 месеца. Ако пациентите, лекувани с дронедарон, развият перманентно ПМ, лечението с дронедарон трябва да се прекрати.
Пациенти с анамнеза за, или настояща сърдечна недостатъчност или левокамерна систолна дисфункция
Дронедарон е противопоказан при пациенти с нестабилни хемодинамични състояния, с анамнеза за, или настояща сърдечна недостатъчност или левокамерна систолна дисфункция (вж. точка 4.3).
Пациентите трябва да се оценяват внимателно за симптоми на застойна сърдечна недостатъчност. Има спонтанно съобщени събития на новопоявила се или влошена сърдечна недостатъчност по време на лечението с дронедарон. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да се консултират с лекар, ако развият или получат признаци или сипмтоми на сърдечна недостатъчност, като повишаване на теглото, оток или усилваща се диспнея. Ако се развие сърдечна недостатъчност, лечението с дронедарон трябва да се прекрати.
По време на лечението, пациентите трябва да бъдат проследявани за развитие на левокамерна систолна дисфункция. Ако се развие левокамерна систолна дисфункция, лечението с дронедарон трябва да се прекрати.
Пациенти с коронарно артериално заболяване
При пациенти с коронарно артериално заболяване, клиничните признаци на сърдечна недостатъчност и ЕКГ трябва редовно да се проследяват за откриване на ранни симптоми на сърдечна недостатъчност. В ръководствата на ESC и ACC/AHA/HRS дронедарон има препоръка клас IA при пациенти с пароксизмално/персистиращо ПМ и коронарна болест на сърцето.
Старческа възраст
При пациенти в старческа възраст ≥75 години с множество съпътстващи заболявания, клиничните признаци на сърдечна недостатъчност и ЕКГ трябва редовно да се проследяват (вж. точки 4.2 и 5.1).
Жени с детероден потенциал и бременност
Дронедарон не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечение с дронедарон и в продължение на 7 дни след последната доза. Преди започване на дронедарон, предписващият лекар трябва да потвърди, че жените с детероден потенциал не са бременни (вж. точка 4.6).
Чернодробно увреждане
Има съобщения за хепатоцелуларно чернодробно увреждане, включително животозастрашаваща остра чернодробна недостатъчност при пациенти, лекувани с дронедарон при постмаркетинговата употреба. Чернодробни функционални тестове трябва да бъдат направени преди започване на лечението с дронедарон, след една седмица и след един месец от започване на лечението, след което се повтарят ежемесечно през първите 6 месеца, на 9 и 12 месец и периодично след това.
Ако нивата на ALT (аланин аминотрансаминаза) са повишени ≥3 пъти над горна граница на нормата (ГГН), нивата трябва да се измерят повторно в рамките на 48 до 72 часа. При потвърдено повишаване на нивата на ALT ≥3 пъти над ГГН след повторното измерване, лечението с дронедарон трябва да се прекрати. Подходящото изследване и наблюдение на пациентите трябва да продължи до нормализиране на ALT.
Пациентите трябва незабавно да съобщават на своя лекар за всеки симптом на възможно чернодробно увреждане (като продължителна новопоявила се коремна болка, анорексия, гадене, повръщане, треска, неразположение, умора, жълтеница, потъмняване на урината или сърбеж).
Овладяване на повишаването на плазмения креатинин
Наблюдавано е повишаване на плазмения креатинин (средно повишение 10 μmol/l) с дронедарон 400 mg два пъти дневно при здрави доброволци и при пациенти. При повечето пациенти това повишаване настъпва скоро след началото на лечението и достига плато след 7 дни. Препоръчва се измерване на стойностите на плазмения креатинин, преди и 7 дни след започване на лечението с дронедарон. Ако се наблюдава повишаване на креатининемията, серумният креатинин трябва да се измери повторно след още 7 дни. Ако не се наблюдава по-нататъшно повишаване на креатининемията, тази стойност трябва да бъде използвана като ново референтно изходно ниво, като се има предвид, че това може да се очаква при дронедарон. Ако серумният креатинин продължи да се повишава, тогава трябва да се обсъди по-нататъшно изследване и прекратяване на лечението.
Повишаване на креатининемията не трябва непременно да води до прекратяване на лечението с АСЕ-инхибитори или ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти (AIIRAs).
При постмаркетинговата употреба са съобщени по-големи повишения на креатинина след започване на лечение с дронедарон. При някои случаи се съобщават също и повишения на уреята в кръвта, вероятно поради хипоперфузия като вторична проява на развиваща се ЗСН (преренална азотемия). В такива случаи дронедарон трябва да се спре (вж. точки 4.3 и 4.4). Препоръчва се периодично да се следи бъбречната функция и да се обмислят допълнителни изследвания, ако е необходимо.
Електролитен дисбаланс
Тъй като антиартмичните лекарствени продукти може да бъдат неефективни или може да бъдат аритмогенни при пациенти с хипокалиемия, калиевия или магнезиевия дефицит трябва да се коригират преди началото и по време на терапията с дронедарон.
Удължаване на QT интервала
Фармакологичното действие на дронедарон може да предизвика умерено удължаване на QTc Bazett интервала (около 10 msec), поради удължена реполяризация. Тези промени са свързани с терапевтичния ефект на дронедарон и не говорят за токсичност. По време на лечението се препоръчва проследяване, включващо ЕКГ (електрокардиограма). Ако QTc Bazett интервалът е
≥500 милисекунди, дронедарон трябва да се преустанови (вж. точка 4.3).
Въз основа на клиничния опит, дронедарон има слаб проаритмичен ефект и показва намаляване на ритъмната смърт в проучването ATHENA (вж.точка 5.1).
Проаритмични ефекти обаче, могат да настъпят при определени ситуации като например съпътстваща употреба с лекарствени продукти, провокиращи аритмия и/или електролитни нарушения (вж. точки 4.4 и 4.5).
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
При постмаркетинговия опит са съобщени случаи на интерстициална белодробна болест, включително пневмонит и пулмонална фиброза. Появата на диспнея или непродуктивна кашлица може да са свързани с белодробна токсичност и пациентите трябва да бъдат внимателно клинично оценени. Ако се потвърди белодробна токсичност, лечението трябва да се прекрати.
Взаимодействия (вж. точка 4.5)
Дигоксин
Приложението на дронедарон при пациенти, които получават дигоксин, ще доведе до повишаване на плазмената концентрация на дигоксин, а това ще предизвика симптоми и признаци, свързани с дигоксинова токсичност. Препоръчва се клинично, ЕКГ и биологично проследяване, като дозата на дигоксин трябва да се намали наполовина. Възможен е също синергичен ефект върху сърдечната честота и атрио-вентрикуларната проводимост.
Бета блокери и калциеви антагонисти
Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на бета блокери или калциеви антагонисти с потискащ ефект върху синусовия и атрио-вентрикуларния възел. Тези лекарствени продукти трябва да се започнат в ниска доза и постепенно повишаване на дозата трябва да се извършва само след ЕКГ оценка. При пациенти, които при започване на лечение с дронедарон вече приемат калциеви антагонисти или бета-блокери, трябва да се направи ЕКГ и дозата да бъде коригирана, ако се налага.
Антагонисти на витамин K
На пациентите трябва да се приложи подходяща антикоагулация съгласно клиничните ръководства за ПМ. Международното нормализирано съотношение (INR) трябва да се проследява стриктно, след започване на лечение с дронедарон при пациенти, които приемат антагонисти на витамин К, съгласно указанията за тях.
Мощни CYP3A4 индуктори
Мощни CYP3A4 индуктори като рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или жълт кантарион, не се препоръчват.
Статини
Статини трябва да се използват с повишено внимание. Необходимо е обмисляне на по-ниска начална доза и поддържащи дози на статините и проследяване на пациентите за клинични признаци на мускулна токсичност.
Сок от грейпфрут
Пациентите трябва да бъдат предупреждавани да избягват сок от грейпфрут, докато приемат дронедарон.
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Дронедарон се метаболизира предимно от CYP 3A4 (вж. точка 5.2). Поради това инхибитори и индуктори на CYP 3A4 притежават потенциал за взаимодействие с дронедарон.
Дронедарон е умерен инхибитор на CYP 3A4, слаб инхибитор на CYP 2D6 и мощен инхибитор на P-гликопротеините (P-gp). Поради това дронедарон притежава потенциал за взаимодействие с лекарствени продукти, субстрати на P-гликопротеините, CYP 3A4 или CYP 2D6. Дронедарон и/или неговите метаболити също инхибират in vitro транспортните протеини от семействата на
транспортери за органични аниони (OAT), транспортни полипептиди за органични аниони (OATP) и транспортери за органични катиони (OCT). Дронедарон има незначителен потенциал да инхибира CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.
Могат да се очакват също възможни фармакодинамични взаимодействия с бета блокери, калциеви антагонисти и дигиталисови гликозиди.
Лекарствени продукти, предизвикващи torsades de pointes
Лекарствени продукти, предизвикващи torsades de pointes като фенотиазини, цизаприд, бепридил, трициклични антидепресанти, някои перорални макролиди (като еритромицин), терфенадин и клас І и ІІІ антиаритмични средства, са противопоказани поради потенциалния риск от проаритмия (вж. точка 4.3).
При пациенти, които вече приемат бета-блокери по време на започване на дронедарон, трябва да се извърши ЕКГ и дозата на бета-блокера трябва да се коригира, ако е необходимо (вж. точка 4.4).
Препоръчва се клиничен, ЕКГ и биологичен мониторинг, а дозата на дигоксин трябва да бъде намалена наполовина (вж. точка 4.4).
Влияние на други лекарствени продукти върху дронедарон
Мощни CYP 3A4 инхибитори
Многократно прилагане на 200 mg кетоконазол дневно водят до 17-кратно повишаване на експозицията на дронедарон. Поради това, съпътстващата употреба на кетоконазол както и на други мощни CYP 3A4 инхибитори като итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин или нефазодон е противопоказана (вж. точка 4.3).
Умерени/слаби CYP 3A4 инхибитори Еритромицин
Еритромицин, перорален макролид, може да предизвика torsades de pointes и е противопоказан (вж.
точка 4.3). Многократното прилагане на еритромицин (500 mg три пъти дневно за 10 дни) води до 3,8-кратно повишаване на експозицията на дронедарон в стационарно състояние.
Калциеви антагонисти
Калциевите антагонисти, дилтиазем и верапамил са субстрати и/или умерени инхибитори на CYP 3A4. Освен това, поради техните понижаващи сърдечната честота свойства, от фармакодинамична гледна точка, верапамил и дилтиазем притежават потенциал за взаимодействие с дронедарон.
Многократно прилагане на дилтиазем (240 mg два пъти дневно), верапамил (240 mg веднъж дневно) и нифедипин (20 mg два пъти дневно) води до повишаване на експозицията на дронедарон, съответно 1,7-, 1,4- и 1,2-пъти. Експозицията на калциевите антагонисти също се повишава от дронедарон (400 mg два пъти дневно) (верапамил с 1,4-пъти, и низолдипин с 1,5-пъти). В клинични проучвания, 13% от пациентите са приемали калциеви антагонисти едновременно с дронедарон. Не е имало повишен риск от хипотония, брадикардия и сърдечна недостатъчност.
Като цяло, поради фармакокинетичното взаимодействие и евентуално фармакодинамично взаимодействие, калциеви антагонисти с депресивен ефект върху синусовия и
атрио-вентрикуларния възел, като верапамил и дилтиазем, трябва да се използват с повишено внимание, когато са в комбинация с дронедарон. Лечението с тези лекарствени продукти трябва да се започва с ниски дози и повишаващо титриране да се извършва само след оценка на ЕКГ. При пациенти, които вече приемат калциеви антагонисти по време на започване на лечение с дронедарон, трябва да се направи ЕКГ и при необходимост да се коригира дозата на калциевия антагонист (вж. точка 4.4).
Други умерени/слаби CYP 3A4 инхибитори
Възможно е и други умерени инхибитори на CYP 3А4 също да повишават експозицията на дронедарон.
CYP 3A4 индуктори
Рифампицин (600 mg веднъж дневно) намалява експозицията на дронедарон с 80%, без значима промяна в експозицията на активния му метаболит. Поради това не се препоръчва едновременно приложение на рифампицин и други мощни CYP 3A4 индуктори като фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или жълт кантарион, тъй като те намаляват експозицията на дронедарон.
МАО инхибитори
В in vitro проучване е установено, че МАО участват в метаболизма на активния метаболит на дронедарон. Клиничното значение на това наблюдение не е известно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Влияние на дронедарон върху други лекарствени продукти
Взаимодействие с лекарствени продукти, метаболизирани от CYP 3A4 Дабигатран
Когато дабигатран етексилат 150 mg веднъж дневно се прилага заедно с дронедарон 400 mg два пъти дневно, AUC0 24 и Cmax на дабигатран се увеличават съответно със 100% и 70%. Няма клинични данни за едновременното приложение на тези лекарствени продукти при пациенти с ПМ. Едновременното им приложение е противопоказано (вж. точка 4.3).
Статини
Дронедарон може да повиши експозицията на статините, които са субстрати на CYP 3A4 и/или на P-gp. Дронедарон (400 mg два пъти дневно) повишава експозицията на симвастатин и симвастатинова киселина съответно с 4-пъти и 2-пъти. Предполага се, че дронедарон може също да повиши експозицията на ловастатин в същите граници както на симвастатиновата киселина.
Съществува слабо взаимодействие между дронедарон и аторвастатин (което води до средно
1,7-кратно повишаване на експозицията на аторвастатин). Съществува слабо взаимодействие между дронедарон и статини, които се транспортират от OATP, като розувастатин (което води до средно 1,4-кратно повишаване на експозицията на розувастатин).
В клиничните изпитвания няма данни за опасения относно безопасността, когато дронедарон е прилаган едновременно със статини, метаболизирани от CYP 3A4. Въпреки това, има спонтанни съобщения за рабдомиолиза, когато дронедарон е прилаган в комбинация със статин (в частност симвастатин) и, следователно, съпътстващата употреба на статини трябва да се извършва с повишено внимание. Необходимо е да се обмисли по-ниска начална доза и поддържащи дози на статините, според препоръките от лекарствената информация за статините, както и проследяване на пациентите за клинични симптоми на мускулна токсичност. (вж. точка 4.4).
Калциеви антагонисти
Взаимодействието на дронедарон с калциевите антагонисти е описано по-горе (вж. точка 4.4).
Имуносупресори
Дронедарон може да повиши плазмените концентрации на имуносупресорите (такролимус, сиролимус, еверолимус и циклоспорин). В случай на едновременно приложение с дронедарон се препоръчва проследяване на техните плазмени концентрации и подходяща корекция на дозата.
Перорални контрaцептиви
Не е наблюдавано намаляване на етинилестрадиол и левоноргестрел при здрави доброволци, приемащи дронедарон (800 mg два пъти дневно) едновременно с перорални контрацептиви.
Взаимодействие с лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2D6 Бета-блокери
Соталол трябва да се прекрати, преди да се започне лечение с дронедарон (вж. точки 4.2 и 4.3).
Дронедарон може да повиши експозицията на бета блокери, които се метаболизират от CYP 2D6. Освен това, бета блокерите имат потенциал да взаимодействат с дронедарон от фармакодинамична гледна точка. Дронедарон 800 mg дневно повишава експозицията на метопролол с 1,6-пъти и експозицията на пропранолол с 1,3-пъти (т.е. много под 6-кратните разлики, наблюдавани между
слабите и силните CYP 2D6 метаболизатори). В клинични проучвания, брадикардия е наблюдавана по-често, когато дронедарон е даван в комбинация с бета блокери.
Поради фармакокинетично взаимодействие и възможно фармакодинамично взаимодействие, съпътстващото приложение на дронедарон с бета-блокери трябва да става с повишено внимание. Лечението с тези лекарствени продукти трябва да се започва с ниски дози и повишаващо титриране трябва да се извършва само след оценка на ЕКГ. При пациенти, които вече приемат бета блокери по време на започването на дронедарон, трябва да се направи ЕКГ и да се коригира дозата на бета- блокера, ако е необходимо (вж. точка 4.4).
Антидепресанти
Тъй като дронедарон е слаб инхибитор на CYP 2D6 при хора, се предполага че има ограничено взаимодействие с лекарствени продукти антидепресанти, метаболизирани от CYP 2D6.
Взаимодействие със субстрати на P-gp Дигоксин
Дронедарон (400 mg два пъти дневно) повишава експозицията на дигоксин с 2,5-пъти чрез
инхибиране на P-gp транспортера. Освен това, дигиталисовите гликозиди притежават потенциал за взаимодействие с дронедарон от фармакологична гледна точка. Възможен е синергичен ефект върху сърдечната честота и атрио-вентрикуларната проводимост. В клинични проучвания са наблюдавани повишени нива на дигиталисови гликозиди и/или гастроинтестинални нарушения, показващи дигиталисова токсичност, при едновременно приложение на дронедарон и дигитлис.
Дозата на дигоксин трябва да се намали с приблизително 50%, серумните нива на дигоксин трябва стриктно да се проследяват и се препоръчва клинично и ЕКГ проследяване.
Взаимодействие с лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP 3A4 и P-gp Ривароксабан
Дронедарон може да увеличи експозицията на ривароксабан (субстрат на CYP3A4 и P-gp) и
следователно съпътстващата употреба може да увеличи риска от кървене. Не се препоръчва съпътстваща употреба на ривароксабан и дронедарон.
Апиксабан
Дронедарон може да увеличи експозицията на апиксабан (субстрат на CYP3A4 и P-gp). Въпреки това не се налага корекция на дозата на апиксабан при едновременно приложение със средства, които не са силни инхибитори на CYP3A4 и P-gp, като дронедарон.
Едоксабан
При in vivo проучвания експозицията на едоксабан (субстрат на CYP3A4 и P-gp) се увеличава, когато се прилага с дронедарон. Дозата на едоксабан трябва да бъде намалена в съответствие с препоръките в продуктовата информация на едоксабан.
Взаимодействие с варфарин и лосартан (субстрати на CYP 2C9) Варфарин и други антагонисти на витамин К
Дронедарон (600 mg два пъти дневно) повишава експозицията на S-варфарин с 1,2-пъти без промяна
в R-варфарин и само 1,07 повишаване на международното нормализирано съотношение (INR). Въпреки това, при пациенти, приемащи перорални антикоагуланти, са съобщени клинично значими повишавания на INR (≥5), обикновено до 1 седмица след започване на лечение с дронедарон.
Следователно, INR трябва да се проследява внимателно при пациенти, които приемат антагонисти на витамин К след започване на лечение с дронедарон, съгласно техните указания.
Лосартан и други ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRAs)
Не е наблюдавано взаимодействие между дронедарон и лосартан, а взаимодействие между дронедарон и други AIIRAs не се очаква.
Взаимодействие с теофилин (субстрат на CYP 1A2)
Дронедарон 400 mg два пъти дневно не повишава експозицията на теофилин в стационарно състояние.
Взаимодействие с метформин (субстрат на OCT1и OCT2)
Не е наблюдавано взаимодействие между дронедарон и метформин, субстрат на OCT1и OCT2.
Взаимодействие с омепразол (субстрат на CYP 2C19)
Дронедарон не повлиява фармакокинетиката на омепразол, субстрат на CYP 2C19.
Взаимодействие с клопидогрел
Дронедарон не повлиява фармакокинетиката на клопидогрел и на неговия активен метаболит.
Друга информация
Пантопразол (40 mg веднъж дневно), лекарствен продукт, който повишава стомашното рН без никакъв ефект върху цитохром P450, не взаимодейства значително с фармакокинетиката на дронедарон.
Сок от грейпфрут (CYP 3A4 инхибитор)
Многократно приложение на 300 ml сок от грейпфрут три пъти дневно, води до 3-кратно повишение на експозицията на дронедарон. Поради това пациентите трябва да бъдат предупредени да избягват сок от грейпфрут, докато приемат дронедарон (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал и бременност
MULTAQ не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Липсват или има ограничени данни от употребата на дронедарон при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечение с MULTAQ и в продължение на 7 дни след последната доза.
Преди започване на лечението с MULTAQ, предписващият лекар трябва да потвърди, че жените с детероден потенциал не са бременни.
Кърмене
Не е известно дали дронедарон и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на дронедарон и неговите метаболити в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Жените трябва да бъдат посъветвани да не кърмят по време на лечение с MULTAQ и в продължение на 7 дни (около 5 полуживота) след последната доза.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с MULTAQ, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
В проучвания при животни дронедарон не е показал влияние върху фертилитета.
MULTAQ не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, способността за шофиране и работа с машини може да бъде повлияна от нежелани реакции като умора.
Резюме на профила на безопасност
Оценката за въздействието на конституционални фактори като пол или възраст върху честотата на някои, възникнали по време на лечението нежелани реакции, показва въздействие на пола (пациенти от женски пол) върху честотата на някои нежелани реакции и върху честотата на сериозните нежелани реакции.
В клинични изпитвания, преждевременно прекъсване поради нежелани реакции настъпва при 11,8% от пациентите, лекувани с дронедарон, и при 7,7% от групата, лекувана с плацебо. Най-честата причина за прекъсване на терапията с дронедарон са стомашно-чревни нарушения (3,2% от пациентите спрямо 1,8% при плацебо групата).
Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при дронедарон 400 mg два пъти дневно при 5-те проучвания са диария (9%), гадене (5%) и повръщане (2%), умора и астения (7%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Профилът на безопасност на дронедарон 400 mg два пъти дневно при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ) или предсърдно трептене (ПТ) се основава на 5 плацебо-контролирани изпитвания, при които са рандомизирани общо 6 285 пациенти (3 282 пациенти са приемали дронедарон 400 mg два пъти дневно, а 2 875 са приемали плацебо).
Средната експозиция при изпитванията е 13 месеца. В проучването ATHENA, максималният период на проследяване е 30 месеца. Някои нежелани реакции са установени също по време на постмаркетинговото наблюдение.
Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас.
Честотите се дефинират като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до
<1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо –органен клас | Много чести(≥1/10) | Чести(≥1/100 до <1/10) | Нечести(≥1/1 000 до <1/100) | Редки(≥1/10 000 до<1/1 000) |
| Нарушения на имунната система | Анафилактични реакции,включително ангиоедем | |||
| Нарушения на нервнатасистема | Дисгеузия | Агеузия | ||
| Сърдечни нарушения | Застойна сърдечна недостатъчност (вж. по-долу) | Брадикардия (вж. точки 4.3 и 4.4) | ||
| Съдови нарушения | Васкулит, включително |
| Системо –органен клас | Много чести(≥1/10) | Чести(≥1/100 до <1/10) | Нечести(≥1/1 000 до <1/100) | Редки(≥1/10 000 до<1/1 000) |
| левкоцитокласти чен васкулит | ||||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Интерстициална белодробна болест, включително пневмонит и пулмонална фиброза (вж. по-долу) | |||
| Стомашно- чревни нарушения | Диария Повръщане Гадене Абдоминална болкаДиспепсия | |||
| Хепатобилиарни нарушения | Отклонения в чернодробните функционални тестове | Хепатоцелуларно чернодробно увреждане, включително животозастраша- ваща остра чернодробна недостатъчност(вж. точка 4.4) | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обриви (включително генерализирани, макулозни, макулопапулозни) Сърбеж | Зачервявания (включително еритем и еритематозен обрив) Екзема Реакции нафоточувствителност Алергичен дерматитДерматит | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора Астения | |||
| Изследвания | Повишен креатинин в кръвта*Удължен QTc интервал # |
* ≥10% пет дни след започване на терапията (вж. точка 4.4) # >450 msec при мъже >470 msec при жени (вж. точка 4.4)
Описание на избрани нежелани реакции
Застойна сърдечна недостатъчност
При 5-те плацебо-контролирани изпитвания, застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) настъпва в групата на дронедарон с честота, сравнима с плацебо (много често, 11,2% спрямо 10,9%). Тази честота трябва да се разглежда в контекста на основната повишена честота на ЗСН при пациенти с ПМ. Случаи на ЗСН са съобщавани също и при постмаркетинговия опит (с неизвестна честота) (вж. точка 4.4).
Интерстициална белодробна болест, включваща пневмония и белодробна фиброза
При 5-те плацебо-контролирани изпитвания, 0,6% от пациентите в групата на дронедарон са имали белодробни инциденти, в сравнение с 0,8% от пациентите, получаващи плацебо. При постмаркетинговия опит са съобщени случаи на интерстициална белодробна болест, включително пневмонит и пулмонална фиброза (с неизвестна честота). Известен брой от пациентите са приемали преди това амиодарон (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране трябва да се следи сърдечния ритъм и кръвното налягане на пациента. Лечението трябва да бъде поддържащо и симптоматично.
Не е известно дали дронедарон и/или неговите метаболити могат да бъдат отстранени чрез диализа (хемодиализа, перитонеална диализа или хемофилтрация).
Няма специфичен антидот. При случай на предозиране, лечението трябва да е поддържащо и насочено директно към облекчаване на симптомите.
Фармакологични свойства - MULTAQ 400 mg
Фармакотерапевтична група: лечение на сърдечни заболявания, антиаритмични лекарства, клас III, ATC код: C01BD07
Механизъм на действие
При животни, дронедарон предотвратява предсърдното мъждене или възстановява нормален синусов ритъм в зависимост от използвания модел. Той също предотвратява камерна тахикардия и камерни фибрилации при някои животински модели. Тези ефекти най-вероятно произтичат от неговите електрофизиологични свойства, които се наблюдават и при четирите класа по
Vaughan-Williams. Дронедарон е мултиканален блокер, инхибиращ калиевите потоци (включително IK(Ach), IKur, IKr, IKs) и по този начин удължава потенциала на сърдечната дейност и рефрактерните периоди (Клас III). Той също инхибира натриевите потоци (Клас Ib) и калциевите потоци (Клас IV). Неконкурентно антагонизира адренергичната активност (Клас II).
Фармакодинамични свойства
В животински модели дронедарон намалява сърдечната честота. Удължава цикъла на Wenckebach и AH-, PQ-, QT-интервалите без забележим ефект или с леко повишаване на QTc-интервалите и без
промяна в HV- и QRS-интервалите. Повишава ефективните рефрактерни периоди (ERP) на предсърдията, атрио-вентрикуларния възел, а камерния ERP e леко удължен, с минимална степен на зависимост на обратимостта от честотата.
Дронедарон понижава артериалното кръвно налягане и миокардния контрактилитет (dP/dt max), без промяна във фракцията на изтласкване на лявата камера, и понижава кислородната консумация на миокарда.
Дронедарон има вазодилатиращи свойства по отношение на коронарните артерии (свързани с активиране на пътя на азотния оксид) и на периферните артерии.
Дронедарон проявява индиректни антиадренергични ефекти и частичен антагонизъм към адренергична стимулация. Той намалява алфа-адренергичното повлияване на кръвното налягане от епинефрин и бета-1 и бета-2 отговорите към изопротеренол.
Клинична ефикасност и безопасност
Намаляване на риска от хоспитализация, свързана с ПМ
Ефикасността на дронедарон за намаляване на риска от хоспитализация, свързана с ПМ, е демонстрирана при пациенти с ПМ или с анамнеза за ПМ и допълнителни рискови фактори в многоцентровото, многонационално, двойносляпо и рандомизирано плацебо-контролирано проучване ATHENA.
Пациентите трябва да имат поне един рисков фактор (включително възраст, хипертония, диабет, предшестващ мозъчно-съдов инцидент, диаметър на ляво предсърдие ≥50 mm или LVEF <0,40) едновременно с ПМ/ПТ и синусов ритъм, документирани в рамките на последните 6 месеца.
Пациенти, приемали амиодарон в рамките на 4 седмици преди рандомизация, не са включени. Пациентите са могли да бъдат в ПМ/ПТ или в синусов ритъм след спонтанно обръщане, или вследствие на някакви процедури.
Четири хиляди шестотин двайсет и осем (4 628) пациенти са били рандомизирани и лекувани за период до 30 месеца максимум (медиана на проследяване: 22 месеца) или с дронедарон 400 mg два пъти дневно (2 301 пациенти), или с плацебо (2 327 пациенти), в допълнение към конвенционалната терапия, включваща бета-блокери (71%), АСЕ инхибитори или AIIRAs (69%) дигиталисови гликозиди (14%), калциеви антагонисти (14%), статини (39%), перорални антикоагуланти (60%), хронична антитромботична терапия (6%) и/или диуретици (54%).
Първичната крайна точка на проучването е времето до първа хоспитализация по сърдечносъдови причини или смърт по каквато и да е причина.
Пациентите обхващат възраст от 23 до 97 години и 42% са били над 75-годишна възраст. Четиридесет и седем процента (47%) от пациентите са жени и повечето са от европедната раса (89%).
Повечето са имали хипертония (86%) и органични сърдечни заболявания (60%) (включително исхемична болест на сърцето: 30%; застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН): 30% ; LVEF<45%: 12%).
Двадесет и пет процента (25%) са имали ПМ на изходно ниво.
Дронедарон намалява честотата на хоспитализация по сърдечносъдови причини или смърт по каквато и да е причина с 24,2% в сравнение с плацебо (p<0.0001).
Намаляването на хоспитализация по сърдечносъдови причини или смърт по каквато и да е причина е сходно във всички подгрупи, независимо от характеристиките на изходно ниво или лекарствените продукти (АСЕ инхибитори или AIIRAs; бета-блокери, дигиталисови гликозиди, статини, калциеви антагонисти, диуретици) (вж. фигура 1).
Фигура 1 – Относителен риск (дронедарон 400 mg два пъти дневно спрямо плацебо) - първа хоспитализация по сърдечносъдови причини или смърт по каквато и да е причина.
Характеристика N RR [95% CI] (а) P-стойност (б) Възраст (години)
<65 873 0.89 [0.71;1.11]
[65-75[ 1830 0.71 [0.60;0.83]
>=75 1925 0.75 [0.65;0.87] 0.27
Пол
Мъже 2459 0.74 [0.64;0.85]
Жени 2169 0.77 [0.67;0.89] 0.65
Наличие на ПМ/ПТ
Да 1155 0.74 [0.61;0.91]
Не 3473 0.76 [0.68;0.85] 0.85
Органични сърдечни заболявания
Да 2732 0.76 [0.67;0.85]
Не 1853 0.77 [0.65;0.92] 0.85
LVEF<35% или NYHA>=клас IДа 1417 0.74 [0.63;0.87]
Не 3146 0.77 [0.68;0.87] 0.71
LVEF(%)<35 179 0.68 [0.44;1.03]
>=35 4365 0.76 [0.69;0.84] 0.58
Бета блокиращи агенти
Да 3269 0.78 [0.69;0.87]
Не 1359 0.71 [0.58;0.86] 0.41
ACE или All рецепторни антагонистиДа 3216 0.74 [0.66;0.83]
Не 1412 0.79 [0.66;0.95] 0.59
Дигиталисови гликозиди
Да 629 0.76 [0.59;0.98]
Не 3999 0.76 [0.68;0.84] 0.96
Калциеви антагонисти (в)
Да 638 0.63 [0.48;0.82]
Не 3990 0.78 [0.70;0.87] 0.15
0.1 1.0 10.0
По-добре при Dronedarone По-добре при плацебо
a Установен при Cox регресионен модел
б P-стойност при взаимодействие между изходните характеристики и лечението, установено при Cox регресионен модел
в Калциевите антагонисти, с понижаващи сърдечната честота ефекти, са ограничени до дилтиазем, верапамил и бепридил
Подобни резултати са били получени за честотата на хоспитализация по сърдечносъдови причини с понижаване на риска от 25,5% (p <0,0001).
В хода на проучването, броят на смъртните случаи по каквато и да е причина е сравним между дронедарон (116/2 301) и плацебо (139/2 327) групите.
Поддържане на синусов ритъм
В EURIDIS и ADONIS, общо 1 237 пациенти с предишен епизод на ПМ или ПТ са били рандомизирани в амбулаторни условия и са лекувани или с дронедарон 400 mg два пъти дневно (n = 828), или с плацебо (n = 409) на фона на конвенционална терапия (включително перорални антикоагуланти, бета-блокери, ACE инхибитори или AIIRAs, хронична антитромботична терапия, диуретици, статини, дигиталисови гликозиди и калциеви антагонисти). Пациентите са имали поне
един документиран с ЕКГ ПМ/ПТ епизод по време на последните 3 месеца, били са в синусов ритъм най-малко за един час и са проследявани в продължение на 12 месеца. При пациенти, които са приемали амиодарон, е трябвало да се направи ЕКГ приблизително 4 часа след първото приложение, за да се потвърди добрата поносимост. Прилагането на други антиаритмични лекарствени продукти е трябвало да се спре за период поне 5 пъти по-дълъг от техния плазмен полуживот, преди първото приложение.
Пациентите обхващат възраст от 20 до 88 години, като повечето от тях са от европеидната раса (97%), мъже (69%). Най-честите съпътстващи заболявания са хипертония (56,8%) и органични сърдечни заболявания (41,5%), включително исхемична болест на сърцето (21,8%).
В сборните данни от EURIDIS и ADONIS, както и в отделните изпитвания, дронедарон системно отлага времето до първи рецидив на ПМ/ПТ (първична крайна точка). В сравнение с плацебо, дронедарон намалява риска от първи ПМ/ПТ рецидив по време на 12-месечния период на проучването с 25% (p = 0,00007). Медианата на времето от рандомизация до първи ПМ/ПТ рецидив в групата с дронедарон е 116 дни, т.е. 2,2-пъти по-дълго от групата на плацебо (53 дни).
Проучването DIONYSOS сравнява ефикасността и безопасността на дронедарон (400 mg два пъти дневно) спрямо амиодарон (600 mg дневно за 28 дни, след което 200 mg дневно) за 6 месеца. Общо 504 пациенти с документирана ПМ са рандомизирани, 249 са приемали дронедарон и 255 са приемали амиодарон. Пациентите са на възраст от 28 до 90 години, 49% са на вързаст над
65 години. Честотата на първичната крайна точка за ефикасност, дефинирана като първи рецидив на ПМ или преждевременно прекратяване на прилагането на изпитваното лекарство поради непоносимост, или липса на ефикасност за 12 месеца е 75% в групата на дронедарон и 59% в групата на амиодарон (коефициент на риск = 1,59, р-стойност на логаритмично преобразуван ренков тест <0,0001). Рецидивът на ПМ е съответно 63,5% спрямо 42%. Рецидивите на ПМ (включително отсъствие на конверсия) са били по-чести в групата на дронедарон, докато преждевременното прекъсване на прилагането на изпитваното лекарство поради непоносимост е по- често в групата с амиодарон. Честотата на основната крайна точка за безопасност, дефинирана като поява на тиреоидни, чернодробни, белодробни, неврологични, кожни, очни или стомашно-чревни характерни събития или преждевременно прекратяване на прилагането на изпитваното лекарство след някое нежелано събитие, е намалена с 20% в групата на дронедарон, в сравнение с групата на амиодарон (p = 0,129). Това намаляване се дължи на настъпването на значително по-малко тиреоидни и неврологични събития и тенденция за по-малко кожни или очни събития, и по-малко преждевременни прекъсвания на прилагането на изпитваното лекарство, в сравнение с групата на амиодарон.
Повече стомашно-чревни нежелани събития, предимно диария, са наблюдавани в групата на дронедарон (12,9% спрямо 5,1%).
Пациенти със симптоми на сърдечна недостатъчност при покой или при минимално натоварване в предходния месец, или хоспитализирани по повод на сърдечна недостатъчност по време на предходния месец
Проучването ANDROMEDA е проведено при 627 пациенти с левокамерна дисфункция, хоспитализирани с нововъзникнала или влошаваща се сърдечна недостатъчност и които са имали поне един епизод на задух при минимално натоварване или покой (NYHA клас III или IV), или пароксизмална нощна диспнея в рамките на месеца преди приемането. Пациентите са на възраст от 27 до 96 години, 68% са на вързаст над 65 години. Проучването е прекратено преждевременно поради наблюдавана непропорционалност на смъртните случаи в групата на дронедарон [n = 25 спрямо 12 (плацебо), p = 0,027] (вж. точки 4.3 и 4.4).
Пациенти с перманентно предсърдно мъждене
Проучването PALLAS е рандомизирано плацебо-контролирано проучване, изследващо клиничната полза на дронедарон 400 mg два пъти дневно към стандартната терапия при пациенти с перманентно предсърдно мъждене и допълнителни рискови фактори (пациенти със застойна сърдечна недостатъчност ~ 69%, исхемична болест на сърцето ~ 41%, прекаран инсулт или преходна исхемична атака ~ 27%; LVEF ≤40% ~ 20,7% и пациенти на възраст ≥75 години с хипертония и диабет ~ 18%). Проучването е преждевременно прекратено след рандомизация на
3 149 пациенти (плацебо = 1 577; дронедарон = 1 572) поради значително повишаване на случаите на сърдечна недостатъчност [плацебо = 33; дронедарон = 80; HR = 2,49 (1,66-3,74)]; инсулт [плацебо = 8; дронедарон = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] и сърдечносъдова смърт [плацебо = 6;
дронедарон = 15; HR = 2,53 (0,98-6,53)] (вж. точки 4.3 и 4.4).
Абсорбция
След перорално приложение след хранене, дронедарон се абсорбира добре (най-малко 70%). Въпреки това, поради предсистемен метаболизъм при първо преминаване, абсолютната бионаличност на дронедарон (приеман с храна) е 15%. Съпътстващият прием на храна повишава бионаличността на дронедарон средно с 2-до 4-пъти. След перорално приложение след хранене, пиковата плазмена концентрация на дронедарон и основния циркулиращ активен метаболит
(N-дебутилметаболит) се достигат в рамките на 3 до 6 часа. След многократно приложение на 400 mg два пъти дневно стационарно състояние се достига в рамките на 4 до 8 дни на лечение и средният индекс на кумулиране на дронедарон варира от 2,6 до 4,5. Средната плазмена концентрация на дронедарон в стационарно състояние, Cmax, е 84-147 ng/ml и експозицията на
основния N-дебутилметаболит е подобна на тази на основното съединение. Фармакокинетиката на дронедарон и неговия N-дебутилметаболит се отклоняват умерено от дозовата зависимост: 2-кратно повишаване на дозата води до приблизително 2,5-до 3,0-кратно повишаване съответно на Cmax и AUC.
Разпределение
In vitro свързването с плазмените протеини на дронедарон и неговия N-дебутилметаболит е съответно 99,7% и 98,5% и не е насищаемо. Двете съединения се свързват главно с албумин. След интравенозно приложение, обемът на разпределение при стационарно състояние (Vss) варира от 1 200 до 1 400 l.
Биотрансформация
Дронедарон се метаболизира екстензивно, главно от CYP 3A4 (вж. точка 4.5). Основният метаболитен път включва N-дебутилиране, до образуване на основния циркулиращ активен метаболит, последвано от оксидиране, оксидативно дезаминиране до образуване на неактивен метаболит на пропаноевата киселина, последвано от оксидиране и директно оксидиране.
Моноаминооксидазите участват частично в метаболизма на активния метаболит на дронедарон (вж. точка 4.5).
N-дебутилметаболитът показва фармакодинамична активност, но тя е 3 до 10-пъти по-слаба отколкото при дронедарон. Този метаболит допринася за фармакологичната активност на дронедарон при хора.
Елиминиране
След перорално приложение, приблизително 6% от белязаната доза се екскретират чрез урината, основно като метаболити (не се екскретира в непроменен вид в урината) и 84% се екскретират с фекалиите, основно като метаболити. След интрвенозно приложение плазменият клирънс на дронедарон варира от 130 до 150 l/час. Терминалният елиминационен полуживот на дронедарон е около 25-30 часа и този на неговия N-дебутилметаболит около 20-25 часа. При пациенти
дронедарон и неговият активен метаболит се елиминират напълно от плазмата в рамките на
2 седмици след края на лечението с 400 mg два пъти дневно. Специални популации
Фармакокинетиката на дронедарон при пациенти с ПМ съответства на тази при здрави доброволци. Пол, възраст и тегло са фактори, които повлияват фармакокинетиката на дронедарон. Всеки от тези фактори има ограничено влияние върху дронедарон.
Пол
При пациенти от женски пол, експозицията на дронедарон и неговия N-дебутилметаболит е средно 1,3-до 1,9-пъти по-висока в сравнение с пациентите от мъжки пол.
Старческа възраст
От общия брой на участниците в клинични изпитвания с дронедарон, 73% са били на възраст
65 години и повече и 34% са били на възраст 75 години и повече. При пациенти на възраст на и над 65 години, експозицията на дронедарон е 23% по-висока в сравнение с пациенти на възраст под
65 години.
Чернодробно увреждане
При участници с умерено чернодробно увреждане, експозицията на свободен дронедарон е повишена 2-пъти. Средната експозиция на N-дебутилметаболита е понижена с 47% (вж. точка 4.2). Ефектът на тежкото чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на дронедарон не е оценяван (вж. точка 4.3).
Бъбречно увреждане
Ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на дронедарон не е бил оценяван в конкретно проучване. Бъбречното увреждане не се очаква да промени фармакокинетиката на дронедарон, тъй като непроменено съединение не се екскретира с урината и само приблизително 6% от дозата се екскретират с урината като метаболити (вж. точка 4.2).
