Darunavir Krka 400 mg - Film-coated tablet

Дарунавир Krka, прилаган едновременно с ниска доза ритонавир, е показан за употреба в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на пациенти с инфекция, причинена от човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1).

Дарунавир Krka 400 mg и 800 mg таблетки могат да се използват за прилагане на подходящи дозови режими за лечение на HIV-1 инфекция при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години и с тегло поне 40 kg, при които:

• досега не е прилагана антиретровирусна терапия (Antiretroviral therapy, ART) (вж. точка 4.2);

• е прилагана ART, без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (darunavir resistance associated mutations, DRV-RAMs) и с плазмени нива на HIV-1

  РНК< 100 000 копия/ml и брой на CD4+ клетки ≥ 100 клетки x 10⁶/l. При взимането на решение за започване на терапия с дарунавир при пациенти, преминали ART, употребата на дарунавир се определя от изследване на генотипа (вж. точки 4.2, 4.3, 4.4 и 5.1).

Лечението трябва да бъде започнато от медицински специалист с опит в лечението на HIV инфекция. След започване на лечение с дарунавир, пациентите трябва да се съветват да не

променят дозата, лекарствената форма или да не прекратяват терапията без да го обсъдят с медицинския си специалист.

Профилът на взаимодействие на дарунавир зависи от това дали ритонавир се използва като фармакокинетичен енхансер. Следователно, дарунавир може да има различни противопоказания и препоръки за съпътстващо лечение, в зависимост от това дали съединението е потенцирано с ритонавир (вж. точки 4.3, 4.4 и 4.5).

Дозировка

Дарунавир трябва винаги да се прилага перорално с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти. Следователно, преди започването на лечението с дарунавир, трябва да се направи справка с Кратката характеристика на ритонавир.

Този лекарствен продукт е наличен само като филмирани таблетки и по тази причина не е подходящ за пациенти, които не могат да преглътнат таблетките цели, например малки деца. За употреба при тези пациенти трябва да се потърсят по-подходящи лекарствени форми, съдържащи дарунавир.

Възрастни пациенти, на които не е прилагана ART

Препоръчителната схема на прилагане е 800 mg веднъж дневно приемани с ритонавир 100 mg веднъж дневно, приемани с храна. Таблетките Дарунавир Krka 400 mg или 800 mg могат да се използват за изграждане на схема от 800 mg веднъж дневно.

Възрастни пациенти, които са лекувани преди това с ART

Препоръчителната схема на прилагане е както следва:

• При пациенти, лекувани с ART, без мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAMs)* при които плазмените нива на HIV-1 РНК са < 100 000 копия/ml и броя на CD4+ клетките е ≥ 100 клетки х 10⁶/L (вж. точка 4.1) може да бъде използвана схема

  800 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно, приемани с храна. Таблетките Дарунавир Krka 400 mg или 800 mg могат да се използват за изграждане на схема от

  800 mg веднъж дневно.

• При всички останали пациенти, лекувани с ART, или ако няма налично изследване на генотипа на HIV-1, препоръчителната схема на прилагане е 600 mg със 100 mg ритонавир два пъти дневно, приети с храна. Вижте Кратката характеристика на продукта за Дарунавир Krka 600 mg таблетки.

  *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

  Педиатрични пациенти, които не са лекувани с ART (на възраст от 3 до 17 години и с минимално тегло 40 kg)

  Препоръчителната схема на прилагане е 800 mg веднъж дневно със 100 mg ритонавир веднъж дневно, приети с храна.

  Педиатрични пациенти, на които е прилагана ART (на възраст от 3 до 17 години и с минимално тегло 40 kg)

  Препоръчителната схема на прилагане е както следва:

• При пациенти, лекувани с ART, без DRV-RAMs*, при които плазмените нива на HIV-1 РНК са < 100 000 копия/ml и броя на CD4+ клетките е ≥ 100 клетки х 10⁶/L (вж. точка 4.1) може да бъде използвана схема 800 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно, приемани с храна. Таблетките Дарунавир Krka 400 mg или 800 mg могат да се използват за изграждане на схема от 800 mg веднъж дневно. Дозата на друг фармакокинетичен енхансер, който трябва да се използва с дарунавир при деца на възраст под 12 години, не е установена.

• При всички останали пациенти, лекувани с ART, или ако няма налично изследване на генотипа на HIV-1, препоръчителната схема на прилагане е описана в Кратката характеристика на продукта Дарунавир Krka 600 mg таблетки.

  * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

  Съвет при пропуснати дози

  Ако дозата дарунавир веднъж дневно и/или ритонавир е пропусната до 12 часа от обичайното време за прием, пациентът трябва да бъде инструктиран да приеме колкото е възможно по- скоро с храна предписаната доза дарунавир и ритонавир. Ако са изминали повече от 12 часа от обичайното време за прием, пропуснатата доза не трябва да се приема и пациентът трябва да продължи по обичайната схема на приложение.

  Тази препоръка се базира на полуживота на дарунавир при наличието на ритонавир и на препоръчителния дозов интервал от приблизително 24 часа.

  Ако пациент повърне до 4 часа след приема на този лекарствен продукт, трябва да вземе друга доза дарунавир с ритонавир с храна възможно най-скоро. Ако пациент повърне повече от 4 часа след приема на този лекарствен продукт, не трябва да приема друга доза дарунавир с ритонавир до следващото обичайно планирано време.

  Специални популации

  Старческа възраст

  За приложението при тази популация е налична ограничена информация и затова дарунавир трябва да се прилага с повишено внимание в тази възрастова група (вж. точки 4.4 и 5.2).

  Чернодробно увреждане

  Дарунавир се метаболизира от чернодробната система. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко (Клас А по класификацията на Child-Pugh) или умерено (Kлас B по класификацията на Child-Pugh) чернодробно увреждане, но дарунавир трябва да се прилага внимателно при такива пациенти. Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тежкото чернодробно увреждане може да доведе до повишаване на експозицията на даруанвир и до влошаване на профила му на безопасност.

  Следователно, дарунавир не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Kлас C по класификацията на Child-Pugh) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

  Бъбречно увреждане

  При пациенти с бъбречно увреждане не се налага корекция на дозата на дарунавир/ритонавир (вж. точки 4.4 и 5.2).

  Педиатрична популация

  Дарунавир Krka не трябва да се използва при деца

• под 3 години поради съображения за безопасност (вж. точки 4.4 и 5.3), или

• с тегло под 15 kg, тъй като дозата за тази популация не е установена при достатъчен брой пациенти (вж. точка 5.1).

За препоръчителните дози при деца, вижте Кратката характеристика на продукта за Дарунавир Krka 600 mg таблетки.

Бременност и след раждане

Не се налага корекция на дозата на дарунавир/ритонавир по време на бременност и след раждане. Дарунавир/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск (вж. точки 4.4, 4.6 и 5.2).

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точки 4.4 и 5.2). Затова терапия с дарунавир/кобицистат не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с дарунавир/кобицистат, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.4 и 4.6). Дарунавир/ритонавир може да се счита за алтернатива.

Начин на приложение

Пациентите трябва да се инструктират да приемат дарунавир с ниска доза ритонавир до 30 минути след като приключат с храненето. Видът на храната не оказва влияние върху експозицията на дарунавир (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по класификацията на Child-Pugh).

Едновременното лечение с някой от следните лекарствени продукти поради възможността от намаляване на плазмените концентрации на дарунавир, ритонавир и кобицистат и възможността за загуба на терапевтичен ефект (вж. точки 4.4 и 4.5):

Отнася се за дарунавир, потенциран или с ритонавир или с кобицистат:

• Комбинираният продукт лопинавир/ритонавир (вж. точка 4.5).

• Силни индуктори на CYP3A рифампицин и растителни препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum). Едновременната употреба се очаква да понижи плазмените концентрации на дарунавир, ритонавир и кобицистат, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и възможно развитие на резистентност (вж. точки 4.4 и 4.5).

  Отнася се за дарунавир, потенциран с кобицистат, а не когато е потенциран с ритонавир:

• Дарунавир, потенциран с кобицистат е по-чувствителен към CYP3A индукция отколкото дарунавир, потенциран с ритонавир. Съпътстващо приложение със силни индуктори на CYP3A е противопоказано, тъй като това може да намали експозицията на кобицистат и дарунавир, което води до загуба на терапевтичен ефект. Силните индуктори на CYP3A включват например карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин (вж. точки 4.4 и 4.5).

  Дарунавир, потенциран, както с ритонавир, така и с кобицистат, инхибира елиминирането на активните вещества, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A, което води до повишена експозиция на едновременно приложения лекарствен продукт. Следователно съпътстващото лечение с такива лекарствени продукти, за които увеличените плазмени концентрации са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи събития е противопоказано (отнася се за дарунавир, потенциран, както с ритонавир, така и с кобицистат). Тези активни вещества включват например:

• алфузозин

• амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин

• астемизол, терфенадин

• колхицин, когато се използва при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане (вж. точка 4.5)

• ерго производни (например дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин, метилергоновин)

• елбасвир/гразопревир

• цизаприд

• дапоксетин

• домперидон

• налоксегол

• луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (вж. точка 4.5)

• триазолам, мидазолам приложен перорално (за предпазните мерки при парентерално приложение на мидазолам, вж. точка 4.5)

• силденафил - когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония, аванафил

• симвастатин, ловастатин и ломитапид (вж. точка 4.5).

• тикагрелор (вж. точка 4.5).

Препоръчва се редовно оценяване на вирусологичния отговор. В случай на липса или загуба на вирусологичен отговор трябва да се направи изследване за резистентност.

Дарунавир трябва винаги да се прилага перорално с кобицистат или с ниска доза ритонавир като фармакокинетичен енхансер и в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти (вж. точка 5.2). Преди започване на лечението с дарунавир трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта ритонавир или на кобицистат.

Увеличението на дозата ритонавир спрямо препоръчителната в точка 4.2 не оказва значителен ефект върху концентрациите на дарунавир. Не се препоръчва да се променя дозата на ритонавир или на кобицистат.

Дарунавир се свързва предимно с α1-кисел гликопротеин. Това свързване с протеини е зависимо от концентрацията, показателно за насищане на връзката. Следователно, не може да се изключи протеиново изместване от лекарствени продукти, които се свързват във висока степен с α1- киселия гликопротеин (вж. точка 4.5).

Пациенти, лекувани с ART – прилагане веднъж дневно

Дарунавир Krka, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир веднъж дневно при пациенти, лекувани вече с ART, не трябва да се прилага при пациенти с една или повече мутации, свързани с резистентност към дарунавир (DRV-RAM) или HIV-1 РНК ≥ 100 000 копия/ml или брой на CD4+ клетките < 100 клетки x 10⁶/L (вж. точка 4.2). Комбинации с оптимизиран основен режим (optimized background regimen, OBR), различни от ≥ 2 нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), не са проучени в тази популация. Няма достатъчно налични данни за пациенти с HIV-1 субтипове, различни от B (вж. точка 5.1).

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата на дарунавир при педиатрични пациенти на възраст под 3 години или с тегло под 15 kg (вж. точки 4.2 и 5.3).

Бременност

Дарунавир/ритонавир може да се използва по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск.

Изисква се повишено внимание при бременни жени със съпътстващо лечение, което може допълнително да потисне експозицията на дарунавир (вж. точки 4.5 и 5.2).

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg веднъж дневно по време на втория и третия триместър води до ниска експозиция на дарунавир, с намаляване нивата на Cmin с около 90% (вж. точка 5.2). Нивото на кобицистат намалява и е възможно да не бъде постигната достатъчна степен на потенциране. Значително понижената експозиция на дарунавир може да доведе до вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекцията от майката на детето. Затова терапия с дарунавир/кобицистат не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с дарунавир/кобицистат, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.6). Дарунавир, приложен с ниска доза ритонавир, може да се счита за алтернатива.

Старческа възраст

Тъй като за употребата на дарунавир при пациенти на възраст 65 и повече години е налична ограничена информация, трябва да се внимава при предписването на дарунавир на пациенти в старческа възраст, което е отражение на по-голямата честота на понижена чернодробна

функция и съпътстващи заболявания или друга терапия (вж. точки 4.2 и 5.2). Тежки кожни реакции

В хода на дарунавир/ритонавир програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,4% от пациентите се съобщава за тежки кожни реакции, които може да са придружени с треска и/или повишаване на стойностите на трансаминазите. В редки случаи (< 0,1%) се съобщава за лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) и синдром на Stevens- Johnson, а по време на постмаркетинговия опит се съобщава за токсична епидермална некролиза и остра генерализирана екзантематозна пустулоза. Лечението с дарунавир трябва да бъде незабавно преустановено, в случай че се появят признаци или симптоми на тежки кожни реакции. Те може да включват, но без да се ограничават до: тежък обрив или обрив, придружен с треска, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устната кухина, конюнктивит, хепатит и/или еозинофилия.

Обриви се появяват по-често при пациенти, на които е прилагано антиретровирусно лечение и които получават терапевтични схеми, съдържащи дарунавир/ритонавир и ралтегравир, в сравнение с пациенти, получаващи дарунавир/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без дарунавир (вж. точка 4.8).

Дарунавир съдържа сулфонамидна група. Дарунавир трябва да се използва внимателно при пациенти с известна алергия към сулфонамиди.

Хепатотоксичност

При употребата на дарунавир се съобщава за случаи на лекарствено индуциран хепатит (например остър хепатит, цитолитичен хепатит). В хода на дарунавир/ритонавир програмата за клинично разработване (N=3 063) при 0,5% от пациентите, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия (combination antiretroviral therapy, CART) с даруанвир/ритонавир, се съобщава за случаи на хепатит. При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, включително и хроничен активен хепатит В или С, съществува повишен риск от нарушена чернодробна функция, в това число тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля прочетете съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.

Преди започване на терапия с дарунавир, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир трябва да се проведат подходящи лабораторни изследвания и пациентите трябва да се следят по време на лечението.

Трябва да се предвиди често проследяване на стойностите на аспартат аминотрансфераза/аланин аминотрансфераза (AST/ALT), при пациенти с установен хроничен хепатит, цироза или при пациенти, чиито стойности на трансаминазите са завишени преди лечението, особено през първите няколко месеца от терапията с дарунавир, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир.

При наличието на данни за поява на ново или влошаване на съществуващо чернодробно заболяване (клинично значимо повишаване на стойностите на чернодробните ензими и/или симптоми като умора, анорексия, гадене, жълтеница, тъмна урина, болезненост на черния дроб, хепатомегалия) при пациенти, лекувани с дарунавир, прилаган в комбинация с кобицистат или ниска доза ритонавир, трябва да се вземе своевременно решение за прекъсване или прекратяване на лечението.

Пациенти със съпътстващи заболявания

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на дарунавир не са установени при пациенти с тежки основни чернодробни нарушения и следователно е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно

увреждане.

Поради повишаването на плазмената концентрация на несвързания дарунавир, дарунавир трябва да бъде използван внимателно при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Няма специални предупреждения или необходимост от коригиране на дозата на дарунавир/ритонавир при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като дарунавир и ритонавир се свързват във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е те да бъдат отстранени в значителна степен при хемодиализа или перитонеална диализа. Ето защо, не се изискват специални предпазни мерки или коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2). Кобицистат не е проучен при пациенти на диализа, затова не може да се направи препоръка за използването на дарунавир/кобицистат при тези пациенти (вж. точка 4.2).

Кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на потискане на тубулната секреция на креатинина. Това трябва да се вземе под внимание, ако дарунавир се прилага едновременно с кобицистат при пациенти, при които изчисления креатининов клирънс се използва за корекция на дозите на едновременно приложените лекарствени продукти (вж. точка 4.2 и КХП на кобицистат).

Наличните понастоящем данни не са достатъчни за определяне дали едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и кобицистат се свързва с по-голям риск от бъбречни нежелани реакции в сравнение със схеми, които включват тенофовир дизопроксил без кобицистат.

Пациенти, страдащи от хемофилия

Съобщава се за увеличено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартроза при пациенти, страдащи от хемофилия тип А и тип В и лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е прилаган допълнително фактор VІІІ. При повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или е започнато отново, ако е било прекъснато. Предполага се съществуването на причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Следователно пациентите, страдащи от хемофилия, трябва да бъдат предупредени за вероятността от увеличено кървене.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се смята за многофакторна (включително употребата на кортикостероиди, консумацията на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесната маса), случаите на остеонекроза са съобщавани особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или продължително приложение на CART. Пациентите трябва да се посъветват да потърсят лекарска консултация ако имат ставни болки, скованост на ставите или затруднения при движение.

Възпалителен синдром при имунно възстановяване

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност, към момента на започване на CART може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или резидуланиопортюнистични патогени, която да доведе до сериозни клинични състояния или

влошаване на симптомите. Обикновено, подобни реакции са наблюдавани в рамките на първите седмици или месеци след началото на CART. Съответни примери са ринит, причинен от цитомегаловирус, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (по-рано известна като Pneumocystis carinii). Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и ако е необходимо да бъде назначено лечение. В допълнение, реактивиране на херпес симплекс и херпес зостер е наблюдавано в клинични проучвания с дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир.

В условията на имунно възстановяване сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по- променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.8).

Взаимодействие с лекарствени продукти

Проведени са няколко проучвания за взаимодействие с дарунавир при дози, по-ниски от препоръчителните. По този начин ефектите на едновременно приложените лекарствени продукти могат да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността. За пълна информация относно взаимодействията с други лекарствени продукти вижте точка 4.5.

Фармакокинетичен енхансер и съпътстващи лекарствени продукти

Дарунавир има различни профили за взаимодействие в зависимост от това дали съединението е потенцирано с ритонавир или кобицистат:

• Дарунавир, потенциран с кобицистат е по-чувствителен към CYP3A индукция, затова съпътстващата употреба на дарунавир/кобицистат със силни индуктори на CYP3A е противопоказана (вж. точка 4.3) и не се препоръчва съпътстваща употреба със слаби до умерени индуктори на CYP3A (вж. точка 4.5). Съпътстващата употреба на дарунавир/ритонавир или дарунавир/кобицистат с лопинавир/ритонавир, рифампицин и растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (St John’s wort, Hypericum perforatum) е противопоказана (вж. точка 4.5).

• За разлика от ритонавир, кобицистат няма никакви индуциращи ефекти върху ензими или транспортни протеини (вж. точка 4.5). Необходимо е повишено внимание, при промяна на фармакоенхансера от ритонавир на кобицистат по време на първите две седмици от лечението с дарунавир/кобицистат, особено ако дози от всички съпътстващо прилагани лекарствени продукти са били титрирани или коригирани по време на употреба на ритонавир като фармакоенхансер. В тези случаи може да се наложи намаляване на дозата на съвместно прилагания лекарствен продукт.

Приложението на ефавиренц в комбинация с потенциран дарунавир може да доведе до субоптимална Cmin на дарунавир. Ако се налага прием на ефавиренц в комбинация с дарунавир/ритонавир, трябва да се приложи схема дарунавир 600/100 mg два пъти дневно. Вижте Кратка характеристика на продукта за Дарунавир Krka 600 mg таблетки (вж. точка 4.5).

Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A и P-гликопротеин (P-gp, вж. точки 4.3 и 4.5).

Профилът на взаимодействие на дарунавир може да се различава в зависимост от това дали ритонавир или кобицистат се използва като фармакокинетичен енхансер. Следователно препоръките, дадени за съпътстващата употреба на дарунавир и други лекарствени продукти могат да се различават в зависимост от това дали дарунавир е потенциран с ритонавир или кобицистат (вж. точки 4.3 и 4.4), и при промяна на фармакоенхансера от ритонавир на кобицистат е необходимо повишено внимание по време на лечението за първи път (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир (ритонавир като фармакоенхансер)

Дарунавир и ритонавир се метаболизират от CYP3A. Лекарствените продукти, индуциращи CYP3A активността се очаква да повишат клирънса на дарунавир и ритонавир, което води до понижаване на плазмените концентрации на тези съединения, следователно понижаването на плазмените концентрации на дарунавир, води до загуба на терапевтичен ефект и възможно развитие на резистентност (вж. точки 4.3 и 4.4). Индуктори на CYP3A, които са противопоказани, включват рифампицин, жълт кантарион и лопинавир.

Съвместното прилагане на дарунавир и ритонавир с други лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да намали клирънса на дарунавир и ритонавир, което може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на дарунавир и ритонавир. Съвместното приложение със силни инхибитори на CYP3A4 не се препоръчва и подлежи на повишено внимание. Тези взаимодействия са описани в таблицата по-долу (напр. индинавир, азолови противогъбични средства като клотримазол).

Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на дарунавир (кобицистат като фармакоенхансер)

Дарунавир и кобицистат се метаболизират от CYP3A и съвместното приложение с индуктори на CYP3A може да доведе до по-ниска плазмена експозиция на дарунавир от терапевтичната. Дарунавир, потенциран с кобицистат е по-чувствителен към CYP3A индукция, отколкото дарунавир, потенциран с ритонавир: съвместното прилагане на дарунавир/кобицистат с лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A (напр. жълт кантарион, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) е противопоказано (вж. точка 4.3).

Съвместното прилагане на дарунавир/кобицистат, със слаби до умерени индуктори на CYP3A (напр. ефавиренц, етравирин, невирапин, флутиказон и бозентан) не се препоръчва (вж. таблицата на взаимодействията по-долу).

Същите препоръки са приложими за съвместното приложение със силни инхибитори на CYP3A4, независимо от това дали дарунавир е потенциран с ритонавир или с кобицистат(вж. точката по-горе).

Лекарствени продукти, които могат да се повлияят от дарунавир, потенциран с ритонавир

Дарунавир и ритонавир са инхибитори на CYP3A, CYP2D6 и P-gp. Съвместното приложение на дарунавир/ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A и/или CYP2D6 или се транспортират от P-gp, може да доведе до повишена системна експозиция на тези лекарствени продукти, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект или нежелани реакции.

Дарунавир, прилаган съвместно с ниска доза ритонавир, не трябва да се прилага в комбинация с лекарствени продукти, чийто клирънс е силно зависим от CYP3A и за които увеличената системна експозиция е свързана със сериозни и/или животозастрашаващи събития (тесен терапевтичен индекс) (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на потенциран дарунавир с лекарствени продукти, които имат активен(и) метаболит(и), образуван(и) чрез CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на тези активни метаболити, потенциално водещи до загуба на терапевтичния им ефект (виж таблицата на взаимодействията по-долу).

Общият усилващ фармакокинетичен ефект на ритонавир се изразява в приблизително 14 пъти повишаване на системната експозиция на дарунавир, когато единична доза от 600 mg дарунавир е приложена перорално в комбинация с ритонавир 100 mg два пъти дневно.Следователно, дарунавир трябва да бъде използван единствено в комбинация с фармакокинетичен енхансер (вж. точки 4.4 и 5.2).

Клинично изпитване, при което е използвана комбинация от лекарствени продукти, които се метаболизират от цитохром CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, демонстрира повишение на активността на CYP2C9 и CYP2C19 и инхибиране на активността на CYP2D6 в присъствието на дарунавир/ритонавир, което вероятно се дължи на наличието на ниска доза ритонавир.

Едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2D6 (като флекаинид, пропафенон, метопролол), може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези лекарствени продукти, което би могло да засили или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции. Едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C9 (като варфарин) и CYP2C19 (като метадон), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което би могло да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.

Въпреки че ефектът върху CYP2C8 е проучен само in vitro, едновременното прилагане на дарунавир и ритонавир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2C8 (като паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), може да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което би могло да отслаби или съкрати техния терапевтичен ефект.

Ритонавир инхибира транспортерите P-гликопротеини OATP1B1 и OATP1B3, и съвместното прилагане със субстрати на тези транспортери може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези съединения (напр. дабигатран етексилат, дигоксин, статини и бозентан, вижте таблицата за взаимодействията по-долу).

Лекарствени продукти, които могат да бъдат повлияни от дарунавир, потенциран с кобицистат

Препоръките за дарунавир, потенциран с ритонавир, са подобни на препоръките за дарунавир, потенциран с кобицистат по отношение на субстратите на CYP3A4, CYP2D6, P-гликопротеин, OATP1B1 и OATP1B3 (вж. противопоказания и препоръки, представени по-горе). Кобицистат 150 mg, приложен с дарунавир 800 mg веднъж дневно подобрява фармакокинетичните параметри на дарунавир по съпоставим начин с тези на ритонавир (вж. точка 5.2).

За разлика от ритонавир, кобицистат не индуцира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. За допълнителна информация относно кобицистат, се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

Таблица на взаимодействията

Проучвания за лекарствени взаимодействия са провеждани само при възрастни.

Няколко проучвания за лекарствени взаимодействия (отбелязани с # в таблицата по-долу) са проведени с по-ниски от препоръчителните дози дарунавир или с различна схема на прилагане (вж. точка 4.2 Дозировка). По този начин ефектите върху едновременно прилаганите лекарствени продукти може да бъдат подценени и да е необходимо клинично проследяване на безопасността.

Профилът на взаимодействие на дарунавир зависи от това дали ритонавир или кобицистат се използва като фармакокинетичен енхансер. Следователно препоръките за съпътстващо лечение с дарунавир могат да бъдат различни в зависимост дали съединението е потенцирано с ритонавир или с кобицистат. Нито едно от проучванията за лекарствени взаимодействия, представени в таблицата по-долу не е провеждано с дарунавир, потенциран с кобицистат.

Важат същите препоръки, освен ако изрично не е посочено. За допълнителна информация относно кобицистат, се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

В таблицата по-долу са изброени взаимодействията между дарунавир/ритонавир и антиретровирусни и неантиретровирусни лекарствени продукти. Посоката на стрелката за всеки

фармакокинетичен параметър се основава на 90% доверителен интервал на средното геометрично съотношение, което е в рамките на (↔), под (↓) или над (↑) диапазона 80-125% („неустановено” с „ND”).

В таблицата по-долу е посочен специфичният фармакокинетичен енхансер, когато препоръките се различават.

В случай, че препоръката за дарунавир, когато се прилага едновременно с кобицистат или ниска доза ритонавир е една и съща, се използва терминът "потенциран дарунавир”.

Списъкът с примери на взаимодействия от типа лекарство-лекарство по-долу не е изчерпателен и следователно трябва да се направи справка с продуктовата информация на всички лекарствени продукти, които се прилагат едновременно с дарунавир, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и специфичните действия, които трябва да се предприемат по отношение на едновременното приложение.

# Проучванията са проведени с дарунавир при дози, по-ниски от препоръчителните или с различна схема на дозиране (вж. точка 4.2 Дозировка).

† Ефикасността и безопасността при употребата на дарунавир със 100 mg ритонавир и друг HIV PI (напр.(фоз)ампренавир и типранавир) не са установени при пациенти с HIV. Във връзка с настоящите указания за лечение, двойна терапия с протеазни инхибитори по принцип не се препоръчва.

‡ Проучването е проведено с тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg веднъж дневно.

Бременност

По правило когато се взема решение за използване на антиретровирусни средства за лечение на HIV инфекция при бременни жени и впоследствие за намаляване на риска от предаване на HIV по вертикален път на новороденото, трябва да се вземат под внимание данните от проучванията с животни, както и клиничният опит при бременни жени.

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания за изхода от бременността с дарунавир при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Дарунавир, приложен съвместно с ниска доза ритонавир, трябва да се използва по време на бременност единствено, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск.

Лечението с дарунавир/кобицистат 800/150 mg по време на бременност води до ниска експозиция на дарунавир (вж. точка 5.2), което може да бъде свързано с повишен риск от неуспех на лечението и повишен риск от предаване на HIV на детето. Лечение с дарунавир/кобицистат не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на терапия с дарунавир/кобицистат, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точки 4.2 и 4.4).

Кърмене

Не е известно дали дарунавир се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват, че дарунавир се екскретира в млякото и при високи нива (1 000 mg/kg дневно) води до токсичност в потомството.

Поради потенциала от нежелани реакции при кърмачета, жените трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако приемат Дарунавир Krka.

За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на дарунавир върху фертилитета при хора. При прилагане на дарунавир при плъхове не се наблюдава ефект върху чифтосването или фертилитета (вж. точка 5.3).

Дарунавир в комбинация с кобицистат или ритонавир не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при някои пациенти, чиито лечебни схеми включват дарунавир, прилаган съвместно с кобицистат или ниска доза ритонавир, се съобщава за замаяност и това трябва да се има предвид, когато се обсъжда способността на пациента да шофира или да работи с машини (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

В хода на програмата за клинично разработване (N=2 613 лекувани досега пациенти, които са започнали терапия с дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно), при 51,3% от пациентите се появява минимум една нежелана реакция. Общата средна продължителност на лечението е 95,3 седмици. Най-честите нежелани реакции, съобщавани в клинични проучвания и спонтанни съобщения са диария, гадене, обрив, главоболие и повръщане. Най-често наблюдаваните сериозни реакции са остра бъбречна недостатъчност, инфаркт на миокарда, възпалителен синдром при имунно възстановяване, тромбоцитопения, остеонекроза, диария, хепатит и пирексия.

В анализ на седмица 96 профилът на безопасност на дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно, прилагани при нелекувани досега пациенти, е подобен на този, който се наблюдава при дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, прилагани при вече лекувани пациенти, с изключение на гаденето, което се наблюдава по-често при нелекувани досега пациенти.

Гаденето преминава с лека интензивност. В анализ на седмица 192 при нелекувани досега пациенти, при които средната продължителност на лечението с дарунавир/ритонавир 800/100 mg веднъж дневно е 162,5 седмици, не са установени нови данни за безопасността.

По време на фаза III клинично изпитване GS-US-216-130 с дарунавир/кобицистат (N=313 нелекувани и лекувани пациенти), 66,5% от пациентите са получили поне една нежелана реакция. Средната продължителност на лечението е била 58,4 седмици. Най-честите нежелани реакции са диария (28%), гадене (23%) и обрив (16%). Сериозни нежелани реакции са захарен диабет, (лекарствена) свръхчувствителност, възпалителен синдром при имунно възстановяване, обрив и повръщане.

За допълнителна информация относно кобицистат, се консултирайте с кратката характеристика на продукта.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове (SOC) и категория по честота. Във всяка категория по честота, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки

(≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.

* тези нежелани лекарствени реакции не са съобщени при клинични проучвания с дарунавир/кобицистат, но са отбелязани при лечение с дарунавир/ритонавир и могат да се очакват и при дарунавир/кобицистат.

§ нежелана реакция, установена в постмаркетингови условия. Според указанията относно кратката характеристика на продукта (издание 2, м. септември 2009 г.) честотата на тази нежелана реакция в постмаркетингови условия е определена с използване на „Правилото на 3“.

Описание на избрани нежелани реакции

Обрив

В проведените клинични проучвания обривите са предимно леки до умерени, често се появяват през първите 4 седмици от лечението и изчезват с продължаване приема на лекарството. За случаи на тежки кожни реакции вижте предупрежденията в точка 4.4. В клинично изпитване с едно рамо, изследващо дуранавир 800 mg веднъж дневно в комбинация с кобицистат 150 mg веднъж дневно и други антиретровирусни средства, 2,2% от пациентите са прекъснали лечението поради обрив.

По време на програмата за клинично разработване на ралтегравир, прилаган при лекувани досега пациенти, независимо от причинно-следствената връзка, обриви се наблюдават по-често при терапевтични схеми, съдържащи дарунавир/ритонавир + ралтегравир, в сравнение със съдържащите дарунавир/ритонавир без ралтегравир или ралтегравир без дарунавир/ритонавир. Обриви, считани от изследователя за свързани с лекарството, настъпват с подобна честота.

Експозиционно-коригираната честота на обривите (при всички причинно- следствени връзки) е съответно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациентогодини (ПГ), а свързаната с лекарството честота на обривите е съответно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПГ. Обривите, наблюдавани в клинични проучвания, са леки до умерени по тежест и не водят до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Нарушения на мускулно-скелетната система

Увеличена креатин фосфокиназа (CPK), миалгия, миозит и рядко рабдомиолиза се съобщават при употребата на протеазни инхибитори, особено в комбинация с NRTI.

Съобщени са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължително приложение на CART. Честотата на тези случаи е неизвестна (вж. точка 4.4).

Възпалителен синдром при имунно възстановяване

При пациенти, инфектирани с вируса на HIV, с тежка имунна недостатъчност, в момента на започване на CART, може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да възникнат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Кървене при пациенти с хемофилия

Има съобщения за увеличено спонтанно кървене при пациенти, страдащи от хемофилия, които получават антиретровирусни протеазни инхибитори (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Оценката на безопасността на дарунавир с ритонавир при педиатрични пациенти е направена на базата на 48-седмичен анализ на данните за безопасност от три Фаза ІІ проучвания. Оценени са следните популации пациенти (вж. точка 5.1):

• 80 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 6 до

  17 години и с минимално тегло 20 kg, които са приемали дарунавир таблетки с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.

• 21 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, с вече прилагана ART, на възраст от 3

  до < 6 години и телесно тегло между 10 и < 20 kg (16 участници с тегло от 15 kg до 20 kg), които са приемали дарунавир перорална суспензия с ниска доза ритонавир два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.

• 12 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция, на които не е прилагана ART, на възраст от 12 до 17 години и с минимално тегло 40 kg, които са получавали дарунавир таблетки с ниска доза ритонавир веднъж дневно в комбинация с други антиретровирусни средства (вж. точка 5.1).

Като цяло профилът на безопасност при тези педиатрични пациенти е подобен на профила, наблюдаван при популацията от възрастни.

Други специални популации

Пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит В и/или вируса на хепатит С

От 1 968 лекувани преди това пациенти, получаващи дарунавир, прилаган съвместно с ритонавир 600/100 mg два пъти дневно, 236 са били инфектирани едновременно и с хепатит В или С. При коинфектираните пациенти има по-голяма вероятност за повишаване на чернодробните трансаминази в началото и по време на лечението, отколкото при пациентите без хроничен вирусен хепатит (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Опитът от остро предозиране с дарунавир, прилаган съвместно с кобицистат или ниска доза ритонавир, при човека е ограничен. Единични дози до 3 200 mg дарунавир под формата на перорален разтвор самостоятелно и до 1 600 mg дарунавир под форма на таблетки в комбинация с ритонавир, са прилагани на здрави доброволци без появата на неблагоприятни симптоматични ефекти.

Няма специфичен антидот при предозиране с дарунавир. Лечението на предозиране с дарунавир се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента.

Тъй като дарунавир се свързва във висока степен с протеини, е малко вероятно диализата да бъде от полза за значително отстраняване на активното вещество.