Voranigo 10 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Voranigo 10 mg
Voranigo като монотерапия е показан за лечение на астроцитоми или олигодендроглиоми степен 2, при които преимуществено няма контрастно усилване, с R132 мутация на IDH1 или R172 мутация на IDH2 при възрастни и юноши на 12 и повече години, чието тегло е поне 40 kg, които са претърпели само хирургична интервенция и при които няма спешна необходимост от прилагане на лъчетерапия или химиотерапия (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да започне и да се прилага под наблюдението на лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Преди да приемат Voranigo, пациентите трябва да имат потвърдена с помощта на подходящ диагностичен тест R132 мутация на изоцитрат дехидрогеназа-1 (IDH1) или R172 мутация на изоцитрат дехидрогеназа-2 (IDH2). Наличието на R132 мутация на IDH1 или R172 мутация на IDH2 трябва да се оцени с помощта на in vitro диагностично медицинско изделие (ИВДМИ)
с CE маркировка и със съответното предназначение. При липса на in vitro диагностично медицинско изделие (ИВДМИ) с CE маркировка, наличието на R132 мутация на IDH1 или R172 мутация на IDH2 трябва да се оцени с помощта на алтернативен валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза Voranigo при възрастни и юноши на 12 и повече години е 40 mg веднъж дневно за пациенти с тегло поне 40 kg. Не може да бъде дадена препоръка за дозата при пациенти с тегло под 40 kg поради липса на клинични данни за тази популация.
Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или до поява на непоносимост от страна на пациента.
Пропуснати или отложени дози
Ако една доза е пропусната или не е приета в обичайното време, тя трябва да се приеме възможно най-скоро в рамките на 6 часа след пропускането на дозата. Следващата доза трябва да се приеме в обичайното определено време.
Ако една доза е пропусната и са изминали повече от 6 часа от времето за прием, тя трябва да се прескочи, а следващата доза трябва да се приеме в обичайното определено време.
Ако една доза е повърната, не трябва да се приемат заместващи таблетки. Таблетките трябва да се приемат както обикновено на следващия ден.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди приложение и наблюдение
Пълната кръвна картина и биохимичните показатели на кръвта, включително чернодробните ензими, трябва да се оценяват преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първите 2 месеца от лечението, последвани от веднъж месечно през първите 2 години от лечението, а след това – ако е клинично показано. При някои пациенти може да се наложи по-често и по-продължително наблюдение (вж. точка 4.4).
Модифициране на дозата поради нежелани реакции
Възможно е да се наложи прекъсване или намаляване на дозата от съображения, свързани с индивидуална безопасност и поносимост. Препоръчителните нива на намаляване на дозата са представени в таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителни нива на намаляване на дозата
| Дозово ниво | Доза и схема | Брой таблетки и количество наактивното вещество в дозова единица |
| Начална доза | 40 mg веднъж дневно | Една таблетка от 40 mg/веднъж дневно |
| Първо намаляване на дозата | 20 mg веднъж дневно | Две таблетки по 10 mg/веднъж дневно |
| Второ намаляване на дозата | 10 mg веднъж дневно | Една таблетка от 10 mg/веднъж дневно |
Препоръчителните промени на дозата Voranigo и препоръчителните мерки за овладяване на нежеланите реакции са представени в таблица 2.
Таблица 2: Препоръчителни промени на дозата на Voranigo и препоръчителни мерки за овладяване на нежеланите реакции
| Нежелана реакция | Тежестa | Мерки за овладяване и промени на дозата |
| Хепатотоксичност (повишена ALT или AST)(вж. точка 4.4) | Степен 1Повишена ALT или AST> ГГН до 3 x ГГН без едновременно повишаване на нивото на общиябилирубин > 2 x ГГН | Да се продължи приема на Voranigo с досегашната доза.Проследяване на нивата на чернодробните ензими всяка седмица до тяхното възстановяване до< степен 1. |
| Степен 2Повишена ALT или AST> 3 до 5 x ГГН без едновременно повишаване на нивото на общия билирубин > 2 x ГГН | Първа проява: да се спре приемът на Voranigo и да се проследяват нивата на чернодробните ензими два пъти седмично до възстановяване до≤ степен 1 или до изходното ниво.≤ 28 дни да се възобнови приемът на Voranigo със същата доза.> 28 дни да се възобнови приемът на Voranigo с намалена доза (вж. таблица 1).Следваща проява: да се спре приемът на Voranigo и да се проследяват нивата на чернодробните ензими два пъти седмично до възстановяване до≤ степен 1 или до изходното ниво и да се възобнови приемът на Voranigo внамалена доза (вж. таблица 1). | |
| Степен 3Ниво на ALT или AST > 5 до 20 x ГГН без едновременно повишаване на нивото на общия билирубин > 2 x ГГН | Първа проява: да се спре приемът на Voranigo и да се проследяват нивата на чернодробните ензими два пъти седмично до възстановяване до≤ степен 1 или до изходното ниво.≤ 28 дни да се възобновиприемът на Voranigo с намалена доза (вж. таблица 1). |
-
При възстановяване след
-
При възстановяване след
-
При възстановяване след
| Следваща проява: да се прекрати окончателно приемът на Voranigo и да се проследяват нивата на чернодробните ензими два пъти седмично до възстановяване до≤ степен 1 или до изходното ниво. | ||
| Степен 2 или 3Всякакво ниво на ALT илиAST > 3 до 20 x ГГН седновременно повишаване на нивото на общия билирубин > 2 x ГГН при липсата на категоричноалтернативно обяснениеb | Да се прекрати окончателно приемът на Voranigo и да се проследяват нивата на чернодробните ензими два пъти седмично до възстановяване до≤ степен 1 или до изходното ниво. | |
| Степен 4Всякакво ниво на ALT илиAST > 20 x ГГН | Да се прекрати окончателно приемът на Voranigo и да се проследяват нивата на чернодробните ензими два пъти седмично до възстановяване до≤ степен 1 или до изходното ниво. | |
| Други нежелани реакции | Степен 3 | Първа проява: да се спре приемът на Voranigo до възстановяване до≤ степен 1 или до изходното ниво.Следваща проява: приемът на Voranigo се прекратява окончателно. |
| Степен 4 | Приемът на Voranigo се прекратяваокончателно. |
-
Ако не настъпи възстановяване след ≤ 28 дни, приемът на Voranigo се прекратява окончателно.
-
Да се възобнови приемът на Voranigo с намалена доза (вж. таблица 1).
Съкращения: ALT = аланинаминотрансфераза; AST = аспартатаминотрансфераза; ГГН = горна граница на нормата
a Степента на нежеланите реакции е определена според Общи критерии за терминология на нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – NCI-CTCAE), версия 5.0.
b Ако се установи алтернативна етиология, да се обмисли възобновяване на лечението с Voranigo с намалена доза (вж. таблица 1) след възстановяване до степен 1 или до изходното ниво.
Специални популации
Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на началната доза при пациенти с бъбречно
увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] > 40 ml/min/1,73 m2). Фармакокинетиката на ворасидениб и на метаболита AGI-69460 не е проучвана при пациенти с eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2 или с бъбречно увреждане, при което се налага провеждане на диализа. Ворасидениб не трябва да се използва при пациенти с eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2 или такива, при които се налага провеждане на диализа (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на началната доза при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (клас A или В по Child-Pugh). Фармакокинетиката на ворасидениб и AGI-69460 не е проучвана при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). Ворасидениб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, като тази популация пациенти трябва да бъде наблюдавана внимателно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Липсват клинични данни при деца на възраст от 12 години до < 18 години (вж. точка 5.1). Начин на приложение
Voranigo е предназначен за перорална употреба.
Таблетките трябва да се приемат веднъж дневно приблизително по едно и също време всеки ден. Пациентите не трябва да се хранят поне 2 часа преди и 1 час след приема на
Voranigo (вж. точка 5.2). Таблетките трябва да се поглъщат цели с чаша вода и не трябва да се разделят, разтрошават или дъвчат, тъй като липсват данни, които да потвърждават, че лекарственият продукт е със сходна бионаличност след извършване на манипулации с таблетките.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хепатотоксичност
В основното клинично проучване или при постмаркетинговия опит се съобщава за лекарствено индуцирана хепатотоксичност, включваща сериозни случаи на чернодробна недостатъчност, чернодробна некроза и остър хепатит при пациенти, лекувани с ворасидениб (вж. точка 4.8).
Чернодробните ензими (включително ALT, AST и гама-глутамилтрансфераза (ГГТ)) и общият билирубин трябва да се проследяват преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първите 2 месеца от лечението, последвани от веднъж месечно през първите 2 години от лечението, а след това – ако е клинично показано. Трябва да се обмисли извършване на ежеседмично проследяване при повишаване на ALT или AST ≤ 3 пъти ГГН. В зависимост от тежестта на отклоненията в резултатите от изследванията на чернодробните ензими дозата трябва да се запази, или да се намали, или лечението трябва окончателно да се
прекрати (вж. точка 4.2).
Риск от канцерогенност
Находките при животни предполагат потенциален канцерогенен риск (особенозав черния дроб, вж. точка 5.3). Все още не са провеждани проучвания за канцерогенности данните за дългосрочна клинична безопасност са недостатъчни. Поради това не може да бъде изключен риск от канцерогенност при хора.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Ворасидениб може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на жени по време на бременност. Препоръчва се жените с детероден потенциал да направят тест за бременност преди започване на лечението. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне 2 месеца след последната доза. Жените, които планират да заченат дете, трябва да бъдат посъветвани да проведат консултация със специалист по репродуктивна медицина.
Ворасидениб може да намали концентрациите на хормоналните контрацептиви, поради което се препоръчва едновременна употреба на бариерен метод за контрацепция по време на лечението и в продължение на поне 2 месеца след последната доза (вж. точки 4.5 и 4.6).
Пациенти от мъжки пол
Мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне 2 месеца след последната доза. Преди лечението мъжете трябва да потърсят консултация относно криоконсервация на сперматозоиди (вж. точка 4.6).
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на ворасидениб не са установени при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Ворасидениб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със съществуваща тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), като тази популация пациенти трябва да бъде наблюдавана внимателно
(вж. точки 4.2 и 5.2). Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката и безопасността на ворасидениб не са проучвани при пациенти с бъбречно увреждане (eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2) или с бъбречно увреждане, при което се налага провеждане на диализа. Ворасидениб не трябва да се използва при такива пациенти
(вж. точки 4.2 и 5.2). Лактоза
Voranigo съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост, общ лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на една таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Въз основа на резултатите от in vitro експерименти ворасидениб е силен индуктор, действащ чрез активиране на прегнан X рецептора (PXR), и може да окаже влияние върху плазмената експозиция на съпътстващо прилагани лекарства, които се метаболизират или транспортират от ензими или транспортери, чиято експресия се медиира от PXR.
Ефект на други лекарствени продукти върху ворасидениб
Мощни инхибитори на CYP1A2
При съпътстващо приложение на ворасидениб с мощни инхибитори на CYP1A2 (флувоксамин и ципрофлоксацин) плазмената концентрация на ворасидениб може да се повиши. По време на лечението с ворасидениб трябва да се избягва съпътстващо приложение на мощни инхибитори на CYP1A2 и да се обмисли използване на алтернативни средства, които не са мощни инхибитори на CYP1A2.
В in vivo проучване за лекарствените взаимодействия при съпътстващо приложение на 20 mg ворасидениб с мощен инхибитор на CYP1A2 (500 mg ципрофлоксацин два пъти дневно в продължение на 14 дни) максималната плазмена концентрация (Cmax) на ворасидениб се повишава с 29%, а площта под кривата плазмена концентрация време (AUC) – със 153%.
Умерени индуктори на CYP1A2
При съпътстващо приложение на ворасидениб с умерени индуктори на CYP1A2 (фенитоин и рифампицин) плазмената концентрация на ворасидениб може да се понижи. По време на лечението с ворасидениб трябва да се обмисли използване на алтернативни средства, които не са умерени индуктори на CYP1A2.
Средства за намаляване на стомашната киселинност
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ворасидениб след съпътстващото му приложение с омепразол – средство за намаляване на стомашната киселинност.
Ефект на ворасидениб върху други лекарствени продукти
Субстрати на цитохром Р450 (CYP) с тесен терапевтичен индекс
При съпътстващо приложение на ворасидениб със субстрати на CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (включително, но не само, амитриптилин, алфентанил, карбамазепин, циклоспорин, досулепин, еверолимус, фентанил, фосфенитоин, ифосфамид, имипрамин, фенобарбитал, фенитоин, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, тамоксифен, тримипрамин, валпроева киселина и варфарин) плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да се понижат. Съпътстващото приложение на субстрати на тези ензими с тесен терапевтичен индекс трябва да се избягва при пациенти, приемащи ворасидениб.
Чувствителни субстрати на CYP ензимите, които не са с тесен терапевтичен индекс
При съпътстващото приложение на ворасидениб с чувствителни субстрати на CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4, които не са с тесен терапевтичен
индекс (включително, но не само, бупропион, буспирон, целекоксиб, дарунавир, ибрутиниб, мидазолам, репаглинид, саквинавир, типранавир и триазолам), плазмените концентрации на тези лекарствени продукти може да се понижат. По време на лечението с ворасидениб трябва да се обмисли използване на алтернативни средства, които не са чувствителни субстрати на тези ензими.
Взаимодействия с транспортери
In vitro ворасидениб е инхибитор на протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP) (вж. точка 5.2). Трябва да се подхожда с внимание при прилагането на ворасидениб със субстрати на BCRP (включително, но не само, розувастатин).
Хормонални контрацептиви
Ворасидениб може да намали концентрациите на хормоналните контрацептиви, поради което се препоръчва едновременна употреба на бариерен метод за контрацепция по време на лечението и в продължение на поне 2 месеца след последната доза (вж. точки 4.4 и 4.6).
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Преди започване на лечението с ворасидениб се препоръчва на жените с детероден потенциал да се направи тест за бременност (вж. точка 4.4).
Жените с детероден потенциал и мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне 2 месеца след последната доза. Тъй като ефектът на ворасидениб върху метаболизма и ефикасността на системно действащите хормонални контрацептиви не е проучен, трябва да се прилагат бариерни методи като втора форма на контрацепция с цел предпазване от забременяване (вж. точки 4.4 и 4.5).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на ворасидениб при бременни жени. Проучванията при животни показват токсичност за ембриофеталното развитие (вж. точка 5.3).
Ворасидениб не трябва да се използва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Жените с детероден потенциал и пациентите мъже с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали ворасидениб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението и в продължение на поне 2 месеца след последната доза.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на ворасидениб върху фертилитета при хора. По време на проучвания за токсичност при многократно прилагане, проведени с женски и мъжки животни, са наблюдавани находки в репродуктивните органи (вж. точка 5.3). Клиничната значимост на тези ефекти не е известна. Пациентите от мъжки и женски пол, които планират да заченат дете, трябва да бъдат посъветвани да проведат консултация със специалист по репродуктивна медицина, като преди лечението мъжете трябва да потърсят съвет относно криоконсервация на сперматозоиди (вж. точка 4.4).
Ворасидениб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила за безопасност
Най-честите нежелани реакции, включително отклонения в лабораторните показатели, са повишена ALT (59,3%), повишена AST (45,5%), повишена GGT (37,7%), умора (36,5%) и
диария (24,6%).
Най-честите нежелани реакции степен ≥ 3 са повишена ALT (9,6%), повишена AST (4,2%) и повишена GGT (3,0%).
Наблюдавани са сериозни нежелани реакции на чернодробна недостатъчност, автоимунен хепатит и повишена ALT, като всяка от тях е възникнала при 0,6% от пациентите, получавали Voranigo.
За окончателно прекратяване на лечението с ворасидениб поради повишена ALT степен ≥ 3 или поради автоимунен хепатит се съобщава съответно при 3,0% и при 0,6% от пациентите.
Прекъсвания на приема поради нежелана реакция са настъпили при 18,6% от пациентите, лекувани с ворасидениб. Най-честите нежелани реакции, при които се налага прекъсване на приема, са повишена ALT (14,4%) и повишена AST (6,0%).
Намалявания на дозата ворасидениб поради нежелана реакция са настъпили при 9,6% от пациентите. Най-честата нежелана реакция, при която се налага намаляване на дозата, е повишена ALT (7,8%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, описани в тази точка, са извлечени от данните от проучването (проучване INDIGO [N=167]) и постмаркетинговия опит с Voranigo.
Нежеланите реакции, съобщени при пациенти, лекувани с ворасидениб, са изброени по-долу в таблица 3 по системо-органен клас по MedDRA и по честота.
Честотите са определени като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3: Нежелани лекарствени реакции, съобщени при пациенти, лекувани с ворасидениб
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Понижен брой на тромбоцититеа |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Хипергликемия |
| Намален апетит | ||
| Хипофосфатемия | ||
| Нарушения на нервната система | Много чести | Замаяност |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Диспнея |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария |
| Коремна болка | ||
| Чести | Гастроезофагеална рефлуксна болест | |
| Хепатобилиарни нарушения | Много чести | Повишена аланинаминотрансферазаа |
| Повишена аспартатаминотрансферазаа | ||
| Повишена гама-глутамилтрансферазаа | ||
| Чести | Повишена алкална фосфатазаа | |
| Повишен билирубин в кръвтаа |
| Нечести | Чернодробна недостатъчност | |
| Автоимунен хепатит | ||
| Чернодробна некроза | ||
| С неизвестна честота | Лекарствено индуцирано чернодробно увреждане* | |
| Остър хепатит* | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора |
*Идентифицирани по време на постмаркетинговата употреба
aОтклонението в лабораторен показател е определено като нововъзникнало или влошено при стойност на показателя различна с поне една степен в сравнение с изходното ниво, или при неизвестно изходно ниво.
Описание на избрани нежелани реакции
Хепатотоксичност
В проучването INDIGO от 167 пациенти, лекувани с ворасидениб, при 18,6% е възникнала повишена ALT > 3 пъти над ГГН, а при 8,4% – повишена AST > 3 пъти над ГГН. Сред тези пациенти при 1,2% са възникнали едновременно повишени ALT или AST > 3 пъти над ГГН и на общия билирубин > 2 пъти над ГГН. Повишаването на нивата на чернодробните ензими и на билирубин е преходно и намалява или отшумява при промяна на дозата или при окончателно прекратяване на лечението (вж. точки 4.2 и 4.4). Медианата на времето до появата на първото събитие на повишени AST и ALT (от всяка степен) е била съответно 85,0 дни (диапазон: 14 – 451 дни) и 57,0 дни (диапазон: 1 - 506 дни). Всяка една от следните нежелани реакции чернодробна недостатъчност, чернодробна некроза и автоимунен хепатит, е съобщена по веднъж за ворасидениб в проучването INDIGO (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране токсичността вероятно ще се прояви като обостряне на нежеланите реакции, свързани с ворасидениб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно и да им бъде осигурено подходящо поддържащо лечение (вж. точки 4.2 и 4.4).
Няма специфичен антидот за предозиране на ворасидениб.
Фармакологични свойства - Voranigo 10 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства; други антинеопластични средства АTC код: L01XM04
Механизъм на действие
Ворасидениб е инхибитор, който таргетира мутиралите ензими IDH1 и IDH2. При пациенти с астроцитом или олигодендроглиом мутациите на IDH1 и IDH2 водят до свръхпроизводство на онкогенния метаболит 2-хидроксиглутарат (2-HG), в резултат на което се нарушава клетъчната диференциация, а това стимулира онкогенезата. Инхибирането на мутиралите протеини
IDH1- и IDH2- от ворасидениб инхибира абнормното производство на 2-HG, което води до диференциация на злокачествените клетки и до намаляване на тяхната пролиферация. Не са провеждани предклинични проучвания за изследване на способността на ворасидениб да намалява размера на тумора.
Фармакодинамични ефекти
Наблюдавано е, че терапевтичната дневна доза ворасидениб понижава концентрациите на 2-HG в тумора при участници с глиом с мутация на IDH1 или IDH2.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на ворасидениб са били оценени в изпитването INDIGO – рандомизирано (1:1), многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при 331 възрастни и юноши на възраст ≥ 12 години с тегло ≥ 40 kg. За включване в изпитването е трябвало пациентите да имат астроцитом втора степен или олигодендроглиом, определено по критериите на СЗО от 2016 г., с R132 мутация на IDH1 или R172 мутация на IDH2, да са претърпели хирургична операция, включително биопсия, субтотална резекция или цялостна резекция като единствено лечение, и по мнение на изследователя да не са имали спешна необходимост от прилагане на химиотерапия или лъчетерапия. Включени са пациенти с оценимо чрез ЯМР, измеримо заболяване без контрастно усилване, потвърдено от заслепената независима комисия за преглед (BIRC). Пациенти с централно потвърдено заболяване с контрастно усилване е било възможно да се включат, при условие че усилването е минимално, не е нодуларно, не е измеримо и не се е променило между последните две образни изследвания. От изпитването INDIGO са били изключени пациенти, които са получавали предходно противораково лечение, включително химиотерапия или лъчетерапия. Статусът на мутацията на IDH1 или IDH2 е бил определен проспективно с помощта на Oncomine Dx Target Test.
Пациентите са били рандомизирани да получават или ворасидениб 40 mg перорално веднъж дневно, или съответстващо плацебо до настъпване на рентгенографска прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност. Рандомизацията е била стратифицирана по локален статус на 1p19q (с коделеция или без коделеция) и по размер на тумора на изходното ниво (диаметър ≥ 2 cm или < 2 cm). Пациентите, които са били рандомизирани да получават плацебо, са имали право да преминат на лечение с ворасидениб след документирана рентгенографска прогресия на заболяването, при условие че по мнение на изследователя не са имали спешна необходимост от прилагане на химиотерапия или лъчетерапия.
Първичният резултат за ефикасност е преживяемост без рентгенографска прогресия (PFS), оценена от BIRC в съответствие с модифицираните критерии за оценка на отговора в невроонкологията за нискостепенeн глиом (RANO-LGG) (само рентгенографска прогресия).
Демографските данни на пациентите и характеристиките на заболяването са били балансирани в терапевтичните рамена. Медианата на възрастта при 168 пациенти, рандомизирани да получават ворасидениб, е била 41 години (диапазон: 21 до 71 години), като 98,8% от тях са били на възраст 18 – 64 години. Един-единствен педиатричен пациент на 16-годишна възраст е бил рандомизиран да получава плацебо, а нито един пациент на възраст под 18 години не е бил рандомизиран да получава ворасидениб. По-голямата част от пациентите са били мъже (60,1%), 74,4% са били от бялата раса, 3,0% – от азиатски произход, 1,2% – чернокожи, 1,2% – други, а 19,6% не са съобщили; 53,6% са били със скор на функционалния статус по Karnofsky (KPS) 100, 45,8% – с KPS скор 90 – 80, а 0,6% – с KPS скор 70 – 60. Повечето пациенти са претърпели поне една предходна хирургична операция за лечение на глиом (75%), а 25% са
претърпели ≥ 2 предходни хирургични операции. И в двете рамена 95% от пациентите са имали R132 мутация на IDH1, а 5% са имали R172 мутация на IDH2.
Резултатите за ефикасност за PFS са обобщени в таблица 4 и фигура 1.
Таблица 4: Резултати за ефикасност в изпитването INDIGO (проучване AG881-C-004)
| Параметър за ефикасност | Voranigo40 mg дневно (n=168) | Плацебо (n=163) |
| Преживяемост без прогресия (PFS) | ||
| Брой събития, n (%)Прогресия на заболяването Смърт | 47 (28,0)0 | 88 (54,0)0 |
| Медиана на PFS, месеци (95% CI)a | 27,7 (17,0; NE) | 11,1 (11,0; 13,7) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,39 (0,27; 0,56) | |
| p-стойноств | 0,000000067 | |
Съкращения: CI = доверителен интервал; NE = не може да се определи
Цялата анализирана популация включва всички пациенти, които са били рандомизирани.
a 95% доверителен интервал за медианата е бил изчислен по метода на Brookmeyer и Crowley. б Оценен с помощта на модела на Cox за пропорционалност на риска, коригиран за следните стратификационни фактори: статус на 1p19q и размер на тумора на изходното ниво.
в Оценена от едностранен стратифициран log-rank тест. PFS е била тествана при едностранно ниво на ефикасност α = 0,000359 въз основа на актуализирана граница за ефикасност, съответстваща на 82% информационна фракция.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия според прегледа на BIRC в изпитването INDIGO
Актуализираните стойности на PFS според анализа на BIRC, извършен при 96% (N = 158) от събитията, потвърждават ползата от ворасидениб в сравнение с плацебо (коефициент на риск: 0,35 [95% CI: 0,25; 0,49]). След 24 месеца процентната стойност на преживяемостта без
прогресия е била 59% (95% CI: 48,4; 67,8) в рамото на ворасидениб и 26% (95% CI: 17,9; 35,3) в рамото на плацебо. Медианата на PFS не може да се определи (95% CI: 22,1; NE) за рамото на ворасидениб, а за рамото на плацебо е била 11,4 (95% CI: 11,1; 13,9) месеца.
Педиатрична популация
Юноши на възраст от 12 до под 18 години
Употребата на ворасидениб при пациенти на възраст от 12 до под 18 години с астроцитом или олигодендроглиом с мутация на IDH1 или IDH2 се потвърждава от фармакокинетични данни, с които се доказва, че възрастта не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ворасидениб (вж. точка 5.2).
Фармакокинетиката на ворасидениб е характеризирана при пациенти с нискостепенен глиом с мутация на IDH1 или IDH2 и при здрави участници. Фармакокинетичният профил на ворасидениб при пациенти с нискостепенен глиом е сходен с профила му при здрави участници.
Абсорбция
След единична перорална доза от 40 mg медианата на времето за достигане на Cmax (Tmax) за ворасидениб е 2,0 часа, средногеометричната стойност на Cmax е 75,4 ng/ml (CV%: 44), а средногеометричната стойност на AUC е 2 860 hr∙ng/ml (CV%: 56). В стационарно състояние средногеометричната стойност на Cmax на ворасидениб е 133 ng/ml (CV%: 73), а средногеометричната стойност на AUC е 1 988 hr*ng/ml (CV%: 95). При повечето пациенти вторият пик на плазмената концентрация възниква в рамките на 24 часа след приложението на лекарството, но е по-нисък от наблюдаваната стойност на Cmax 2 часа след приема на дозата.
Въпреки че не е извършвано пряко определяне на абсолютната бионаличност, абсорбцията на ворасидениб се оценява като умерена до висока за таблетките от 40 mg.
Коефициентът на кумулиране е приблизително 3,8 за Cmax и 4,4 за AUC. Плазмени нива в стационарно състояние се достигат 2 до 3 седмици след прилагане веднъж дневно.
Средните стойности на Cmax и AUC на ворасидениб се увеличават съответно с 3,1 пъти и
1,4 пъти, когато ворасидениб се прилага с храна с високо съдържание на мазнини. Прилагането на ворасидениб с храна с ниско съдържание на мазнини води до увеличаване на Cmax и AUC на ворасидениб съответно 2,3 и 1,4 пъти (вж. точка 4.2).
Разпределение
Ворасидениб има среден привиден обем на разпределение 3 930 l (CV%: 40). Обемът на разпределение на ворасидениб след единична интравенозна микродоза от 0,1 mg е 1 110 l. Фракцията на свързан с плазмени протеини ворасидениб и AGI-69460 е съответно 97% и 87%. Както при ворасидениб, така и при AGI-69460 се демонстрира преференциално свързване със серумния албумин пред алфа-1 киселинния гликопротеин. Съотношението кръв/плазма на ворасидениб е 0,87, съотношението кръв/плазма на AGI-69460 е 1,38, а съотношението мозъчен тумор/плазма за ворасидениб е 1,6.
Биотрансформация
Ворасидениб се метаболизира предимно чрез CYP1A2 с незначителен до малък принос на CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Пътищата, различни от CYP,
може да допринесат за до 30% от метаболитния клирънс на ворасидениб в черния дроб.
AGI-69460 е активен метаболит на ворасидениб, образуван на по-късен етап от метаболитния път. След еднократна перорална доза от 40 mg ворасидениб наблюдаваната стойност на Tmax за метаболита AGI-69460 е 336 часа, наблюдаваната средногеометрична стойност на Cmax е 3,32 ng/ml (CV%: 55,6), а средногеометричната стойност на AUC0-t е
1 172 hr*ng/ml (CV%: 61). В стационарно състояние средногеометричната стойност на Cmin,ss
на AGI-69460 е 111 ng/ml (CV%: 58), а средногеометричната стойност на AUC0-4 в ден 1 от цикъл 2 е 190 hr*ng/ml (CV%: 90).
Взаимодействия
In vitro ворасидениб има силен индукционен ефект върху чувствителни субстрати на CYP3A4 и умерен индукционен ефект върху чувствителни субстрати на CYP2B6
и CYP2C19 (вж. точка 4.5).
Данните от in vitro проучвания показват, че ворасидениб е инхибитор на BCRP. Ворасидениб не инхибира P-гликопротеина (P-gp) и чернодробния транспортер на органични
аниони (OATP)1B1. In vitro AGI-69460 е инхибитор на BCRP и OATP1B3.
Ворасидениб не е субстрат на P-gp, BCRP или на чернодробните транспортери OATP1B1 и OATP1B3.
Елиминиране
Приблизително 89% от приложената радиоактивна доза ворасидениб, при използване на състав под формата на прах в капсула с абсолютна бионаличност < 34%, е възстановена за 44 дни като 85% във фекалиитеи 4,5% в урината. По-голямата част от приложената радиоактивна доза, възстановена във фекалиите, е непроменен ворасидениб (55%), докато в урината не е открит непроменен ворасидениб.
Средният терминален полуживот на ворасидениб е 238 часа (CV%: 57), ефективният полуживот е 63,2 часа (CV%: 75), а средният привиден клирънс е 14,0 l/h (CV%: 56).
Линейност/нелинейност
След прилагане на Voranigo Cmax и AUC на ворасидениб нарастват пропорционално между 10
и 40 mg.
Специални популации
Старческа възраст
Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на ворасидениб при по-възрастни пациенти на възраст до 75 години (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Наличието на бъбречно увреждане (eGFR > 40 ml/min/1,73 m2) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ворасидениб. Фармакокинетиката на ворасидениб при пациенти с e GFR ≤ 40 ml/min/1,73 m2 или с бъбречно увреждане, при което се налага провеждане на диализа, е неизвестна.
Чернодробно увреждане
Умерената степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на ворасидениб и на AGI-69460. При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане след единична перорална доза 20 mg ворасидениб не са наблюдавани клинично значими промени в концентрациите на общия или на несвързания ворасидениб (наблюдавани са сходни стойности на Cmax на ворасидениб и увеличение с 26,0% на AUC0-t на ворасидениб едновременно с намалена експозиция на AGI-69460).
Фармакокинетиката на ворасидениб и AGI-69460 при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) е неизвестна (вж. точки 4.2 и 4.4).
Други
Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на ворасидениб в зависимост от възрастта (16 до 75 години), расата, етническата принадлежност и телесното тегло (43,5 до 168 kg). При пациентите от женски пол се наблюдава 1,6 пъти по-висока експозиция на ворасидениб в сравнение с пациентите от мъжки пол.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните данни показват, че възрастта няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ворасидениб. Очаква се експозицията на ворасидениб да бъде сходна при възрастни и при юноши на възраст 12 и повече години.
Фармацевтични данни - Voranigo 10 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий
Силисицирана микрокристална целулоза (съдържа микрокристална целулоза и силициев диоксид, колоиден безводен)
Магнезиев стеарат (E470b) Натриев лаурилсулфат (E487)
Филмово покритие на таблетката
Хипромелоза
Титанов диоксид (Е171) Лактоза монохидрат Макрогол (E1521)
Печатно мастило
Черен железен оксид (E172) Пропиленгликол (E1520) Хипромелоза (E464)
Бяла бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца полипропиленова (PP) капачка и индукционно запечатване с фолио с полиетиленово (PE) покритие, съдържаща три контейнерчета от HDPE със сушител силикагел. Опаковка с
30 филмирани таблетки.