Calquence 100 mg - Capsule, hard

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата, ATC код: L01EL02.

Механизъм на действие

Акалабрутиниб е селективен инхибитор на тирозинкиназата на Bruton (BTK). BTK е сигнална молекула на пътищата на B-клетъчния антигенен рецептор (BCR) и цитокиновите рецептори. В B-клетките BTK сигнализирането води до B-клетъчна преживяемост и пролиферация и е необходимо за клетъчната адхезия, мембранния транспорт и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и неговият активен метаболит, ACP-5862, образуват ковалентна връзка с цистеинов остатък в активния център на BTK, което води до необратимо инактивиране на BTK с минимални взаимодействия извън таргета.

Фармакодинамични ефекти

При пациенти с B-клетъчни злокачествени заболявания, на които е прилаган акалабрутиниб 100 mg два пъти дневно, медианата на ангажиране на BTK ≥ 95% в стационарно състояние в периферната кръв се поддържа в продължение на 12 часа, което води до инактивиране на BTK през целия препоръчителен дозов интервал.

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на акалабрутиниб върху QTc интервала е оценен при 46 здрави участници – мъже и жени, в едно рандомизирано, двойносляпо задълбочено проучване по отношение на QT интервала с плацебо и положителни контроли. При супратерапевтична доза, 4 пъти над максималната препоръчителна доза, Calquence не удължава QT/QTc интервала в клинично значима степен (напр. не по-голям или равен на 10 ms) (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.3).

Клинична ефикасност и безопасност

Пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ

Calquence като монотерапия или в комбинация с обинутузумаб

Безопасността и ефикасността на Calquence като монотерапия или в комбинация с обинутузумаб при нелекувана преди това ХЛЛ са оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3 (ELEVATE-TN) при 535 пациенти. Пациентите получават Calquence плюс обинутузумаб, Calquence като монотерапия или обинутузумаб плюс хлорамбуцил. В ELEVATE-TN са включени пациенти на възраст 65 години или по-възрастни или на възраст между 18 и 65 години със съпътстващи заболявания, 27,9% от пациентите имат CrCl < 60 ml/min. От пациентите на възраст < 65 години 16,1% имат медиана на CIRS-G скор 8. В проучването е позволено пациентите да получават антитромбозни средства. Пациенти, които се нуждаят от антикоагулация с варфарин или еквивалентни антагонисти на витамин K, са изключени.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 в 3 рамена за получаване на:

• Calquence плюс обинутузумаб (Calquence+G): Calquence 100 mg се прилага два пъти дневно, като се започва в Цикъл 1 Ден 1 до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Обинутузумаб започва да се прилага в Цикъл 2 Ден 1 за максимално 6 цикъла на лечение. Обинутузумаб 1 000 mg се прилага в Дни 1 и 2 (100 mg в Ден 1 и 900 mg в Ден 2), 8 и 15 от

  Цикъл 2, последвано от 1 000 mg в Ден 1 от Цикли 3 до 7. Всеки цикъл е 28 дни.

• Calquence като монотерапия: Calquence 100 mg се прилага два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

• Обинутузумаб плюс хлорамбуцил (GClb): Обинутузумаб и хлорамбуцил се прилагат за максимално 6 цикъла на лечение. Обинутузумаб 1 000 mg се прилага в Дни 1 и 2 (100 mg в

Ден 1 и 900 mg в Ден 2), 8 и 15 от Цикъл 1, последвано от 1 000 mg в Ден 1 от Цикли 2 до 6. Хлорамбуцил 0,5 mg/kg се прилага в Дни 1 и 15 от Цикли 1 до 6. Всеки цикъл е 28 дни.

Пациентите са стратифицирани по мутационен статус по отношение на 17p делеция (наличие спрямо отсъствие), функционален статус по ECOG (0 или 1 спрямо 2) и географски регион (Северна Америка и Западна Европа спрямо Други). След потвърдена прогресия на заболяването 45 пациенти, рандомизирани в рамото на GClb, преминават към Calquence като монотерапия. В Таблица 6 са обобщени изходните демографски данни и характеристиките на заболяването на проучваната популация.

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (ПБП) в рамото на Calquence+G спрямо рамото на GClb, оценена от Независима комисия за преглед на данните (Independent Review Committee, IRC) по критериите на Международния семинар по хронична лимфоцитна левкемия (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) 2008 с включване на пояснение за свързаната с лечението лимфоцитоза (Cheson 2012). При медиана на проследяване 28,3 месеца ПБП според IRC показва 90% статистически значимо намаляване на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ в рамото на Calquence+G в сравнение с рамото на GClb. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 7.

CI=доверителен интервал; HR=коефициент на риск; NR=не е достигната; CR=пълен отговор; CRi=пълен отговор с непълно възстановяване на кръвната картина; nPR=нодуларен частичен отговор; PR=частичен отговор; PD=прогресиращо заболяване.

*Според оценката на IRC.

†Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

a Медианата на обща преживяемост не е достигната и в двете рамена.

Резултатите за ПБП за Calquence със или без обинутузумаб си съответстват в подгрупите, включително високорисковите характеристики. В популацията с ХЛЛ с висок риск (17p делеция, 11q делеция, TP53 мутация или немутирал IGHV), HR за ПБП за Calquence със или без обинутузумаб спрямо обинутузумаб плюс хлорамбуцил е съответно 0,08 [95% CI (0,04; 0,15)] и

0,13 [95% CI (0,08; 0,21)].

При дългосрочните данни медианата на проследяването е 58,2 месеца за рамото с CALQUENCE+G, 58,1 месеца за рамото с Calquence и 58,2 месеца за рамото с GClb. Медианата на ПБП, оценена от изследователя (investigator, INV), за монотерапия с CALQUENCE+G и CALQUENCE не е достигната и е 27,8 месеца в рамото с GClb. Към момента на последното заключване на данните общо 72 пациенти (40,7%), първоначално рандомизирани в рамото с GClb, са преминали към монотерапия с CALQUENCE. Медианата на общата преживяемост не е достигната в нито едно от рамената с общо 76 смъртни случая: 18 (10,1 %) в рамото с CALQUENCE+G, 30 (16,8 %) в рамото с монотерапия с CALQUENCE и 28 (15,8 %) в рамото с GClb.

CI=доверителен интервал; HR=коефициент на риск; NR=не е достигната

*95% доверителен интервал, основан на изчисления по Kaplan-Meier.

†Изчисления въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска при коефициент на риск (95% CI), стратифициран по статуса на делеция 17p (да спр. не).

Преживяемост без прогресия (%)

Calquence+G

Calquence

GClb

Време от рандомизирането (месеци)

Пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ – терапия с фиксирана продължителност

Calquence в комбинация с венетоклакс със или без обинутузумаб

Безопасността и ефикасността на Calquence в комбинация с венетоклакс със или без обинутузумаб при нелекувана преди това ХЛЛ са оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, открито

проучване фаза 3 (AMPLIFY) при 867 пациенти. Пациентите получават Calquence плюс венетоклакс, Calquence плюс венетоклакс и обинутузумаб или химиоимунотерапия по избор на изследователя - или FCR (флударабин плюс циклофосфамид плюс ритуксимаб), или BR (бендамустин плюс ритуксимаб). AMPLIFY включва пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ без del(17p) или TP53 мутация, които са на 18 години или по-възрастни. Изпитването позволява на пациентите да получават антитромботични средства, с изключение на варфарин и други антагонисти на витамин К.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 в 3 рамена да получават:

• Calquence плюс венетоклакс (AV): Calquence 100 mg се прилага два пъти дневно, започвайки в ден 1 на цикъл 1, за общо 14 цикъла или до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. В ден 1 на цикъл 3 пациентите започват 5-седмична схема на титриране на дозата венетоклакс, започвайки от 20 mg с ежеседмични увеличения до 50 mg, 100 mg,

  200 mg и накрая 400 mg веднъж дневно. Венетоклакс се прилага за общо 12 цикъла. Всеки цикъл е 28 дни.

• Calquence плюс венетоклакс плюс обинутузумаб (AVО): Calquence 100 mg се прилага два пъти дневно, започвайки в ден 1 на цикъл 1 за общо 14 цикъла или до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. В ден 1 на цикъл 3 пациентите започват

  5-седмична схема на титриране на дозата венетоклакс, започвайки от 20 mg с ежеседмични увеличения до 50 mg, 100 mg, 200 mg и накрая 400 mg веднъж дневно. Венетоклакс се прилага за общо 12 цикъла. Обинутузумаб 1 000 mg се прилага в ден 1 или ден 1 и ден 2 (100 mg в ден 1 и 900 mg в ден 1 или ден 2), в ден 8 и в ден 15 на цикъл 2, последвани от

  1 000 mg в ден 1 на циклите 3–7. Всеки цикъл е 28 дни.

• Химиоимунотерапия по избор на изследователя (FCR/BR):

  • Флударабин плюс циклофосфамид плюс ритуксимаб (FCR): Флударабин (25 mg/m²) и циклофосфамид (250 mg/m²) се прилагат в дните 1–3 за максимум до 6 цикъла. Ритуксимаб се прилага с доза 375 mg/m² в ден 1 на цикъл 1 и 500 mg/m² в ден 1 на циклите от 2 до 6. Всеки цикъл е 28 дни.

  • Бендамустин плюс ритуксимаб (BR): Бендамустин 90 mg/m² се прилага в дните 1 и 2 за максимум до 6 цикъла. Ритуксимаб се прилага с доза 375 mg/m² в ден 1 на цикъл 1 и 500 mg/m² в ден 1 на циклите от 2 до 6. Всеки цикъл е 28 дни.

    Пациентите са стратифицирани по възраст (> 65 години или ≤ 65 години), мутационен статус на IGHV (мутирал спрямо немутирал), стадий по Rai (висок риск [≥ 3] спрямо невисок риск) и географски регион (Северна Америка и Западна Европа спрямо други). В Таблица 10 са обобщени изходните демографски данни и характеристиките на заболяването на проучваната популация.

    Таблица 10. Изходни характеристики на пациентите с нелекувана преди това ХЛЛ в (AMPLIFY)

    Характеристика	AVN=291	AVON=286	FCR/BRN=290
    Възраст, години; медиана (диапазон)	61 (31-84)	61 (29-81)	61 (26-86)
    Мъже; %	61,2	69,2	63,1
    Бяла раса; %	91,1	86,7	86,9
    Функционален статус по ECOG 0-1; %	90,0	95,1	90,3
    Медиана на времето от диагностициране до рандомизация(месеци)	28,5	26,1	29,6
    Заболяване с голям туморен товар с лимфни възли ≥ 5 cm; %	38,8	35,0	42,8
    Цитогенетика/FISH категория; %
    11q делеция	17,5	19,6	15,9
    Комплексен кариотип (≥ 3 аномалии)	15,5	16,1	14,5
    Немутирал IGHV; %	57,4	59,1	59,3
    Стадий по Rai; %
    0	1,0	0,3	1,4
    I	16,2	21,3	21,4
    II	35,7	37,8	33,4
    III	23,7	17,8	20,3
    IV	23,4	22,7	23,4

    Първичната крайна точка е оценена от IRC ПБП за AV спрямо рамото на химиоимунотерапия по избор на изследователя (FCR/BR), оценена според критериите на IWCLL от 2018 г.

    Допълнителните крайни точки за ефикасност са оценени от IRC ПБП на AVO спрямо рамото по избор на изследователя (FCR/BR) и OS в двете рамена на AV спрямо рамото по избор на изследователя (FCR/BR), и AVO спрямо рамото по избор на изследователя (FCR/BR).

    Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 11. Кривите на Kaplan-Meier за оценената от IRC ПБП са показани на Фигура 2.

    Таблица 11. Резултати за ефикасност при (AMPLIFY) пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ

    	AVN=291	AVON=286	FCR/BRaN=290
    Преживяемост без прогресия*
    Брой събития (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
    PD, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
    Смъртни случаи (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)
    Медиана (95% CI), месеци	NC (51,1; NC)	NC (NC; NC)	47,6 (43,3; NC)
    HR† (95% CI)	0,65 (0,49; 0,87)	0,42 (0,30; 0,59)	-
    P-стойност	0,0038	<0,0001	-
    Обща преживяемостб
    Смъртни случаи (%)	23 (7,9)	37 (12,9)	44 (15,2)

    HR† (95% CI)

    0,42 (0,25; 0,70)в

    0,75 (0,48; 1,16)

    -

    NC= не подлежи на изчисление; CI=доверителен интервал; PD=прогресиращо заболяване.

    *Според оценка на IRC.

    †Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

    aСпоред избор на изследователя е планирано 143 пациенти да получават FCR и 147 пациенти да получават BR.

    бДанни за OS към допълнително 6-месечно проследяване от междинен анализ на ПБП.

    вp-стойността не е значима след коригиране за множественост.

    Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier на оценената от IRC ПБП при (AMPLIFY) пациенти с ХЛЛ (ITT популация)

    Преживаемост без прогресия (%)

    Група на AV Група на AVO Група на FCR/BR

    Рамо на AV

    Рамо на AVO

    Рамо на FCR/BR

    Пациенти в риск

    Месеци от рандомизация

    Пациенти с ХЛЛ, които са получили най-малко една предходна терапия

    Безопасността и ефикасността на Calquence при рецидивираща или рефрактерна ХЛЛ са оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3 (ASCEND) при 310 пациенти, получавали най-малко една предходна терапия, която не включва инхибитори на BCL--2 или инхибитори на B-клетъчните рецептори. Пациентите получават Calquence като монотерапия или иделалисиб плюс ритуксимаб, или бендамустин плюс ритуксимаб по избор на изследователя. В проучването е позволено пациентите да получават антитромбозни средства. Пациенти, които се нуждаят от антикоагулация с варфарин или еквивалентни антагонисти на витамин K, са изключени.

    Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на:

• Calquence 100 mg два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност или

• Избор на изследователя:

  • Иделалисиб 150 mg два пъти дневно в комбинация с ритуксимаб 375 mg/m2 i.v. в Ден 1 от първия цикъл, последвано от 500 mg/m2 i.v. през 2 седмици за 4 дози, след това през 4 седмици за 3 дози за общо 8 инфузии

  • Бендамустин 70 mg/m2 (Ден 1 и 2 от всеки 28-дневен цикъл) в комбинация с ритуксимаб (375 mg/m2/500 mg/m2) в Ден 1 от всеки 28-дневен цикъл в продължение на до 6 цикъла

Пациентите са стратифицирани по мутационен статус по отношение на 17p делеция (наличие спрямо отсъствие), функционален статус по ECOG (0 или 1 спрямо 2) и брой на предходни терапии (1 до 3 спрямо ≥ 4). След потвърдена прогресия на заболяването 35 пациенти, рандомизирани на лечение по избор на изследователя с иделалисиб плюс ритуксимаб или бендамустин плюс ритуксимаб, преминават към лечение с Calquence. В Таблица 12 са обобщени изходните демографски данни и характеристиките на заболяването на проучваната популация.

Първичната крайна точка е ПБП, оценена от IRC по критериите на IWCLL 2008 с включване на пояснение за свързаната с лечението лимфоцитоза (Cheson 2012). При медиана на проследяване

16,1 месеца ПБП показва 69% статистически значимо намаление на риска от смърт или прогресия при пациентите в рамото на Calquence. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 13.

Кривите на Kaplan-Meier за ПБП са показани на Фигура 3.

CI=доверителен интервал; HR=коефициент на риск; NR=не е достигнат; CR=пълен отговор; CRi=пълен отговор с непълно възстановяване на кръвната картина; nPR=нодуларен частичен отговор; PR=частичен отговор; PD=прогресиращо заболяване

*Според оценка на IRC

a Медианата на обща преживяемост не е достигната и в двете рамена. P<0,6089 за обща преживяемост.

**CRi и nPR имат стойности 0.

†Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска

Calquence

Избор на изследователя

100

80

Преживяемост без прогресия (%)

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Време от рандомизацията (месеци)

Има съответствие на резултатите по подгрупи за ПБП за Calquence, включително по отношение на високорисковите характеристики. В популацията с ХЛЛ с висок риск (17p делеция, 11q делеция, TP53 мутация и немутирал IGHV), HR за ПБП е съответно 0,27 [95% CI (0,17, 0,44)].

При окончателния анализ, с медиана на проследяване 46,5 месеца за Calquence и 45,3 месеца за иделалисиб + ритуксимаб/бендамустин + ритуксимаб (IR/BR), се наблюдава 72% намаляване на риска от оценена от изследователя прогресия на заболяването или смърт при пациенти в рамото на Calquence. Медианата на оценената от изследователя ПБП не е достигната при Calquence и е

16,8 месеца при IR/BR. Резултатите за ефикасност според оценката на изследователя (INV) са представени в Таблица 15. Кривите на Kaplan-Meier за INV ПБП са показани на Фигура 4.

CI=доверителен интервал; HR=коефициент на риск; NR=не е достигнат; PD=прогресиращо заболяване

*Според оценка на изследователя.

a Медианата на обща преживяемост не е достигната и в двете рамена. P=0,0783 за обща преживяемост.

†Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска.

Преживяемост без прогресия (%)

Време от рандомизацията (месеци)

Оценените от изследователя резултати за ПБП при окончателния анализ за Calquence си съответстват в подгрупите, включително високорисковите характеристики и са в съответствие с първичния анализ.

Пациенти с нелекуван преди това MCL

Безопасността и ефикасността на Calquence при пациенти с нелекуван преди това MCL са оценени в ECHO, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза 3. ECHO включва 598 пациенти на възраст на и над 65 години с потвърден MCL, който не е бил лекуван преди това.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в 2 рамена да получават:

• Рамо на Calquence плюс бендамустин и ритуксимаб (Calquence + BR): Calquence 100 mg се прилага два пъти дневно от ден 1 на цикъл 1, непрекъснато. Бендамустин 90 mg/m² се прилага интравенозно в продължение на 30 минути в дните 1 и 2 на всеки от шестте

  28-дневни цикъла, а ритуксимаб 375 mg/m² се прилага интравенозно в ден 1 на всеки от шестте 28-дневни цикъла. Calquence + BR се прилага за максимум 6 цикъла на лечение (индукционно лечение).

• Рамо на плацебо плюс бендамустин и ритуксимаб (плацебо + BR): плацебо се прилага два пъти дневно от ден 1 на цикъл 1, непрекъснато. Бендамустин 90 mg/m² се прилага интравенозно в продължение на 30 минути в дните 1 и 2 на всеки от шестте 28-дневни цикъла, а ритуксимаб 375 mg/m² се прилага интравенозно в ден 1 на всеки от шестте

28-дневни цикъла. Плацебо + BR се прилага за максимум 6 цикъла на лечение (индукционно лечение).

Calquence или плацебо се прилага непрекъснато до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. След индукционното лечение пациентите, които постигат отговор (PR или CR), получават поддържаща терапия с ритуксимаб 375 mg/m² в ден 1 през един цикъл за максимум 12 допълнителни дози до цикъл 30. Пациентите, рандомизирани в рамото на плацебо + BR, които са имали потвърдена PD, са подходящи за преминаване към монотерапия с Calquence 100 mg два пъти дневно до втора прогресия на тяхното заболяване или неприемлива токсичност.

Рандомизацията на пациентите е стратифицирана по географски регион (Северна Америка спрямо Западна Европа спрямо други) и опростен скор по MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, Международен прогнозен индекс на мантелноклетъчен лимфом) (0-3 спрямо 4-5 спрямо 6-11).

Медианата на възрастта е 71 години (65-86), 70,7% са мъже, 78,3% са от бяла раса, 93,1% имат функционален статус по ECOG 0-1. Опростеният скор по MIPI е нисък (0-3) при 33,1%, среден

(4-5) при 42,8% и висок (6-11) при 24,1% от пациентите. Общо 37,7% от пациентите имат туморна маса ≥ 5 cm и 86% имат заболяване стадий IV по Ann Arbor. Агресивни варианти на MCL като бластоидни и плеоморфни форми се наблюдават съответно при 7,7% и 5,5% от пациентите. Общо 47,8% от пациентите имат скор за Ki-67 ≥ 30%. Характеристиките на изходно ниво са сходни в двете рамена.

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (PFS), както е оценена от Независима комисия за преглед (IRC) според Класификацията за неходжкинов лимфом (NHL) от Lugano 2014 г. при участници с нелекуван преди това MCL. Допълнително честотата на общ отговор (ORR) също е оценена от IRC.

Оценената от IRC PFS е оценена с медиана на проследяване 49,8 месеца.

С допълнително 6-месечно проследяване след първичния анализ на PFS и медиана на проследяване 63,0 месеца, медианата на общата преживяемост не е достигната в нито едно от рамената. Има общо 218 смъртни случая: 105 (35,1%) в рамото на Calquence + BR и 113 (37,8%) в рамото на плацебо + BR. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 16. Кривите на Kaplan-Meier за PFS са показани на Фигура 5.

HR = коефициент на риск; CR = пълен отговор; PR = частичен отговор; NE = не подлежи на оценка

*Стратифициран по стратификационни фактори на рандомизацията: географски региони (Северна Америка, Западна Европа, други) и опростен MIPI скор (нисък риск [0 до 3], среден риск [4 до 5], висок риск [6 до 11]), както е събрано чрез IXRS. Изчислен въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска за коефициент на риск (95% CI).

‡ Изчислена въз основа на стратифициран Log-rank тест за p-стойност.

Преживяемост без прогресия (%)

Calquence + BR

Плацебо + BR

Calquence + BR Плацебо + BR

Брой пациенти в риск

Месеци

Пациенти с MCL, които са получили най-малко една предходна терапия

Безопасността и ефикасността на CALQUENCE при MCL са оценени в едно многоцентрово, открито проучване фаза 2 с едно рамо (ACE-LY-004) при 124 пациенти, лекувани преди това. Всички пациенти получават CALQUENCE 100 mg перорално два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Проучването не включва пациенти, които са получавали предходно лечение с BTK или BCL-2 инхибитори. Първичната крайна точка е оценената от изследователя честота на общ отговор (ORR) по класификацията на Lugano за неходжкинов лимфом (NHL). Продължителност на отговора (DoR) е допълнителен измерител за резултата. Резултатите за ефикасност при окончателния (54 месеца) анализ са представени в Таблица 17.

При окончателния анализ средната възраст е 68 (диапазон 42 до 90) години, 79,8% са мъже и 74,2% са от бяла раса. На изходно ниво 92,8% от пациентите са имали функционален статус по ECOG 0 или 1. Средното време от поставянето на диагнозата е 46,3 месеца, а средният брой предходни лечения е 2 (диапазон от 1 до 5), включително 17,7% с предходна трансплантация на стволови клетки. Най-честите предхождащи схеми са базирани на CHOP (51,6%) и ARA-C (33,9%). На изходно ниво 37,1% от пациентите са имали поне един тумор с най-дълъг диаметър ≥ 5 cm, 72,6% са имали екстранодално засягане, включително 50,8% със засягане на костния мозък. Опростеният

скор по MIPI (който включва възраст, скор по ECOG и лактат дехидрогеназа и брой бели кръвни клетки на изходно ниво) е междинен при 43,5% и висок при 16,9% от пациентите.

Таблица 17. ORR и DOR при (ACE-LY-004) пациенти с MCL при 54-месечния окончателен анализ

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Calquence във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на зрели В-клетъчни неоплазми (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката (ФК) на акалабрутиниб и неговия активен метаболит, ACP-5862, е проучeна при здрави участници и при пациенти с B-клетъчни злокачествени заболявания. Акалабрутиниб показва пропорционалност на дозата, като и акалабрутиниб, и ACP-5862 показват почти линейна ФК в дозовия диапазон от 75 до 250 mg. Популационно ФК моделиране показва, че ФК на акалабрутиниб и ACP-5862 е подобна при пациенти с различни B-клетъчни злокачествени заболявания. При препоръчителната доза 100 mg два пъти дневно при пациенти с B-клетъчни злокачествени заболявания (включително ХЛЛ) геометричните средни стойности на площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC24h) и максималната плазмена концентрация (Cmax) на акалабрутиниб в стационарно състояние са съответно 1 679 ng•h/ml и 438 ng/ml, а за ACP-5862 са съответно 4 166 ng•h/ml и 446 ng/ml.

Абсорбция

Времето за достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax) е 0,5-1,5 часа за акалабрутиниб и 1,0 час за ACP-5862. Абсолютната бионаличност на Calquence е 25%.

Ефект на храната върху акалабрутиниб

При здрави участници приложението на единична доза 75 mg акалабрутиниб с високо калорийна храна с високо съдържание на мазнини (приблизително 918 калории, 59 грама въглехидрати,

59 грама мазнини и 39 грама протеини) не повлиява средната AUC в сравнение с прилагане на гладно. Получената Cmax намалява с 69% и Tmax се забавя с 1-2 часа.

Разпределение

Обратимото свързване с човешките плазмени протеини е 99,4% за акалабрутиниб и 98,8% за ACP-5862. Средното съотношение кръв-плазма in vitro е 0,8 за акалабрутиниб и 0,7 за ACP-5862. ^{Средният обем на разпределение (V}ss^{) в стационарно състояние е приблизително 34 l за} акалабрутиниб.

Биотрансформация/метаболизъм

In vitro акалабрутиниб се метаболизира предимно чрез CYP3A ензимите и в незначителна степен чрез конюгация с глутатион и амидна хидролиза. ACP-5862 се идентифицира като основния метаболит в плазмата, който се метаболизира допълнително предимно чрез CYP3A-медиирано оксидиране, като средната геометрична експозиция (AUC) е приблизително 2 до 3 пъти по-висока от експозицията на акалабрутиниб. ACP-5862 е с приблизително 50% по-слабо действие от акалабрутиниб по отношение на инхибирането на BTK.

Проучвания in vitro показват, че акалабрутиниб не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 или UGT2B7 в клинично значими концентрации и е малко вероятно да повлияе клирънса на субстратите на тези CYP.

Проучвания in vitro показват, че ACP-5862 не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 или UGT2B7 в клинично значими концентрации и е малко вероятно да повлияе клирънса на субстратите на тези CYP.

Взаимодействия с транспортните протеини

Проучванията in vitro показват, че акалабрутиниб и ACP-5862 са субстрати на P-gp и BCRP. Няма вероятност обаче едновременно приложение с инхибитори на BCRP да доведе до клинично значими лекарствени взаимодействия. Едновременно приложение с инхибитор на OATP1B1/1B3 ^{(600 mg рифампин, единична доза) води до повишаване на C}max ^{и AUC на акалабрутиниб съответно} 1,2 пъти и 1,4 пъти (N=24, здрави участници), което не е клинично значимо.

Акалабрутиниб и ACP-5862 не инхибират P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2-K в клинично значими концентрации. Акалабрутиниб може да инхибира BCRP в червата, а ACP-5862 може да инхибира MATE1 в клинично значими концентрации (вж. точка 4.5).

Акалабрутиниб не инхибира MATE1, а ACP-5862 не инхибира BCRP в клинично значими концентрации.

Елиминиране

След единична перорална доза 100 mg акалабрутиниб терминалният елиминационен полуживот (t1/2) на акалабрутиниб е 1 до 2 часа. t1/2 на активния метаболит, ACP-5862, е приблизително 7 часа.

Средният привиден перорален клирънс (CL/F) е 134 l/h за акалабрутиниб и 22 l/h за ACP-5862 при пациенти с B-клетъчни злокачествени заболявания.

След приложение на единична доза 100 mg радиоизотопно маркиран [¹⁴C]-акалабрутиниб на здрави участници 84% от дозата се открива във фекалиите и 12% от дозата се открива в урината, като под 2% от дозата се екскретира като непроменен акалабрутиниб.

Специални популации

Въз основа на популационен ФК анализ възрастта (>18-годишна възраст), полът, расата (бяла раса, афроамериканци) и телесното тегло нямат клинично значими ефекти върху ФК на акалабрутиниб и неговия активен метаболит, ACP-5862.

Педиатрична популация

Не са провеждани фармакокинетични проучвания с Calquence при пациенти под 18-годишна възраст.

Бъбречно увреждане

Акалабрутиниб се подлага на минимално бъбречно елиминиране. Не е провеждано фармакокинетично проучване при пациенти с бъбречно увреждане.

Въз основа на популационен ФК анализ не е наблюдавана клинично значима ФК разлика при 408 участници с лека степен на бъбречно увреждане (eGFR между 60 и 89 ml/min/1,73m²,

изчислено чрез MDRD), 109 участници с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR между 30 и 59 ml/min/1,73m²) спрямо 192 участници с нормална бъбречна функция (eGFR по-голяма или равна на 90 ml/min/1,73m²). Фармакокинетиката на акалабрутиниб не е охарактеризирана при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR под 29 ml/min/1,73m²) или бъбречно увреждане, изискващо диализа. Пациенти с нива на креатинина 2,5 пъти над ULN не са включвани в клиничните проучвания (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Акалабрутиниб се метаболизира в черния дроб. В специални проучвания при чернодробно увреждане (HI) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция (N=6) експозицията на акалабрутиниб (AUC) е повишена 1,9 пъти, 1,5 пъти и 5,3 пъти при участници със съответно лека (N=6) (Child-Pugh A), умерена (N=6) (Child-Pugh B) и тежка (N=8) (Child-Pugh C) степен на чернодробно увреждане. Маркерите, показателни за елиминирането на лекарства, в групата с умерено HI обаче не се повлияват значимо, така че ефектът на умереното чернодробно увреждане вероятно е подценен в това проучване. Въз основа на популационен ФК анализ не е наблюдавана клинично значима разлика между участниците с лека (N=79) или умерена (N=6) степен на чернодробно увреждане (общ билирубин между 1,5 до 3 пъти ULN и всяка AST) в сравнение с участниците с нормална (N=613) чернодробна функция (общ билирубин и AST в рамките на ULN) (вж. точка 4.2).

Капсулно съдържимо

Микрокристална целулоза

Колоидален безводен силициев диоксид Частично прежелатинизирано царевично нишесте Магнезиев стеарат (E470b)

Натриев нишестен гликолат Състав на капсулата

Желатин

Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Индигокармин (E132)

Печатно мастило

Шеллак

Черен железен оксид (E172) Пропиленгликол (E1520) Амониев хидроксид

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Блистери от алуминий/алуминий със символи слънце/луна, съдържащи 6 или 8 твърди капсули. Картонени опаковки по 56 или 60 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.