Jentadueto е показан при възрастни със захарен диабет тип 2, като допълнение към диета и упражнения за подобряване на гликемичния контрол:

• при пациенти, при които не е постигнат достатъчно добър контрол при лечение с максималната поносима от тях доза метформин, прилаган самостоятелно;

• в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет, включително инсулин, при пациенти, при които не е постигнат достатъчно добър контрол при лечение с метформин и с тези лекарствени продукти;

• при пациенти, които вече са на лечение с комбинация от линаглиптин и метформин като отделни таблетки.

  (вж. точки 5.1 за наличните данни за различните комбинации).

Дозировка

Възрастни с нормална бъбречна функция (GFR ≥ 90 ml/мин)

Дозата при антихипергликемичната терапия с Jentadueto трябва да бъде индивидуализирана според настоящия режим на пациента, ефективността и поносимостта, като не се превишава максималната препоръчителна дневна доза 5 mg линаглиптин плюс 2 000 mg метформинов хидрохлорид.

Пациенти, при които не е постигнат достатъчно добър контрол с максималната поносима доза метформин като монотерапия

При пациенти, при които не е постигнат достатъчно добър контрол с метформин, прилаган самостоятелно, обичайната начална доза Jentadueto трябва да доставя линаглиптин в доза 2,5 mg два пъти дневно (5 mg обща дневна доза) плюс дозата метформин, която вече е приемана.

Пациенти, които преминават от едновременно приложение на линаглиптин и метформин При пациенти, които преминават от едновременно приложение на линаглиптин и метформин, лечението с Jentadueto трябва да се започне при дозата линаглиптин и метформин, която вече е приемана.

Пациенти, при които не е постигнат достатъчно добър контрол с двойна комбинирана терапия с максималната поносима доза метформин и сулфонилурейно производно

Дозата Jentadueto трябва да доставя линаглиптин в доза 2,5 mg два пъти дневно (5 mg обща дневна доза) и доза метформин, подобна на дозата, която вече е приемана. Когато линаглиптин плюс метформинов хидрохлорид се използва в комбинация със сулфонилурейно производно, може да се наложи употребата на по-ниска доза сулфонилурейно производно, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точка 4.4).

Пациенти, при които не е постигнат достатъчно добър контрол с двойна комбинирана терапия с инсулин и максималната поносима доза метформин

Дозата Jentadueto трябва да доставя линаглиптин в доза 2,5 mg два пъти дневно (5 mg обща дневна доза) и доза метформин, подобна на дозата, която вече е приемана. Когато линаглиптин плюс метформинов хидрохлорид се използва в комбинация с инсулин, може да се наложи употребата на по-ниска доза инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точка 4.4).

За различните дози метформин, Jentadueto се предлага с количество на активното вещество в дозова единица 2,5 mg линаглиптин плюс 850 mg метформинов хидрохлорид и

2,5 mg линаглиптин плюс 1 000 mg метформинов хидрохлорид.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Тъй като метформин се екскретира чрез бъбреците, Jentadueto трябва да се използва с повишено внимание с напредване на възрастта. Необходимо е мониториране на бъбречната функция, за да се подпомогне предотвратяването на свързаната с метформин лактатна ацидоза, най-вече при пациенти в старческа възраст (вж. точки 4.4).

Бъбречно увреждане

Преди започване на лечение с продукти, съдържащи метформин, трябва да се направи оценка на GFR стойностите, а след това - поне веднъж годишно. При пациенти с повишен риск от по- нататъшно прогресиране на бъбречно увреждане и при пациенти в старческа възраст трябва по- често да се прави оценка на бъбречната функция, например на всеки 3-6 месеца.

Фактори, които могат да увеличат риска от лактатна ацидоза (вж. точка 4.4), трябва да бъдат преразгледани, преди да се обмисли започването на лечение с метформин при пациенти с GFR < 60 ml/мин.

Ако не е достъпна лекарствена форма на Jentadueto с адекватно количество на активното вещество в дозова единица, вместо комбинация с фиксирани дози трябва да се използват отделните монокомпоненти.

Таблица 1: Дозировка при пациенти с бъбречно увреждане

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва приложението на Jentadueto при пациенти с чернодробно увреждане поради наличието на активното вещество метформин (вж. точки 5.2). Липсва клиничен опит по отношение на употребата на Jentadueto при пациенти с чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

В клинично изпитване не е установена ефикасност при педиатрични пациенти на възраст 10 до 17 години (вж. точка 5.2). Затова лечение на деца и юноши с линаглиптин не се препоръчва. Линаглиптин не е проучен при педиатрични пациенти на възраст под 10 години.

Начин на приложение

Jentadueto трябва да се приема два пъти дневно по време на хранене, за да се намалят свързаните с метформин нежелани реакции от страна на стомашно-чревния тракт.

Всички пациенти трябва да продължат с диетата, при която приемът на въглехидрати е правилно разпределен през целия ден. Пациентите с наднормено тегло трябва да продължат с нискокалорийната си диета.

Ако пациентът пропусне една доза, трябва да я приеме веднага щом си спомни. Не трябва обаче да се приема двойна доза наведнъж. В такъв случай трябва да се прескочи пропуснатата доза.

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза)

• Диабетна прекома.

• Тежка степен на бъбречна недостатъчност (GFR < 30 ml/мин).

• Остри състояния, които могат да променят бъбречната функция като: дехидратация, тежка инфекция, шок.

• Заболяване, което може да доведе до тъканна хипоксия (особено остро заболяване или влошаване на хронично заболяване), като: декомпенсирана сърдечна недостатъчност, дихателна недостатъчност, скорошен инфаркт на миокарда, шок.

• Чернодробно увреждане, остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм (вж. точка 4.5).

Общи

Jentadueto не трябва да се използва при пациенти с диабет тип 1.

Хипогликемия

Когато линаглиптин се добави към сулфонилурейно производно, на фона на прием на метформин, честотата на хипогликемия се повишава над тази при плацебо.

Известно е, че сулфонилурейните производни и инсулинът предизвикват хипогликемия. Поради това се препоръчва повишено внимание при употреба на Jentadueto в комбинация със сулфонилурейно производно и/или инсулин. Може да се обмисли намаляване на дозата на сулфонилурейното производно или инсулина (вж. точка 4.2).

Хипогликемията не е установена като нежелана реакция при лечение с линаглиптин, метформин или линаглиптин плюс метформин. При клинични изпитвания, честотата на хипогликемия е била сравнимо ниска при пациенти, приемащи линаглиптин в комбинация с метформин или метформин, прилаган самостоятелно.

Лактатна ацидоза

Лактатната ацидоза, много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-често настъпва при остро влошаване на бъбречната функция, кардио-респираторно заболяване или сепсис. Натрупването на метформин настъпва при остро влошаване на бъбречната функция и увеличава риска от лактатна ацидоза.

В случай на дехидратация (тежка диария или повръщане, треска или намален прием на течности) трябва временно да се спре приема на метформин и е препоръчително да се установи връзка с медицински специалист.

Приемът на лекарствени продукти, които могат остро да увредят бъбречната функция (като антихипертензивни средства, диуретици и НСПВС) трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори за лактатна ацидоза са прекомерна консумация на алкохол, чернодробна недостатъчност, недостатъчно добре контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и съпътстваща употреба на лекарствени продукти, които могат да причинят лактатна ацидоза (вж. точки 4.5).

Пациентите и/или болногледачите трябва да бъдат информирани за риска от лактатна ацидоза. Лактатната ацидоза се характеризира с ацидозна диспнея, коремна болка, мускулни крампи, астения и хипотермия, последвани от кома. В случай на съмнение за симптоми пациентът трябва да спре приема на метформин и незабавно да потърси лекарска помощ. Диагностичните лабораторни находки са понижено кръвно рН (< 7,35), повишени нива на плазмения лактат

(> 5 mmol/l) и повишена анионна разлика и съотношение лактат/пируват.

Пациенти с установени или подозирани митохондриални заболявания:

При пациенти с установени митохондриални заболявания, като синдром на митохондриална енцефалопатия с лактатна ацидоза и инсултоподобни епизоди (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) и наследствен диабет и глухота по майчина линия (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), метформин не се препоръчва поради риска от обостряне на лактатна ацидоза и неврологични усложнения, които може да доведат до влошаване на заболяването.

В случай на признаци и симптоми, показателни за MELAS синдром или MIDD, след приема на метформин, лечението с метформин трябва да се спре веднага и да се направи бърза диагностична оценка.

Приложение на йодирани контрастни вещества

Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до

контраст-индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Метформин трябва да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна, вижте точки 4.5.

Бъбречна функция

Преди започване на лечението трябва да се направи оценка на стойностите на GFR и редовно след това, вижте точка 4.3.

Сърдечна функция

Пациентите със сърдечна недостатъчност са с повишен риск от хипоксия и бъбречно увреждане. При пациенти със стабилна хронична сърдечна недостатъчност Jentadueto може да се използва при редовно проследяване на сърдечната и бъбречната функции.

Jentadueto е противопоказан при пациенти с остра и нестабилна сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.3).

Хирургична операция

Метформин трябва да се спре по време на операция под обща, спинална или епидурална анестезия. Терапията може да бъде възобновена не по-рано от 48 часа след операцията или възобновяването на храненето през устата, и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна.

Пациенти в старческа възраст

Необходимо е повишено внимание при лечението на пациенти на възраст 80 години и по- възрастни (вж. точка 4.2).

Промяна в клиничния статус на пациенти с контролиран преди това диабет тип 2

Тъй като Jentadueto съдържа метформин, пациент с диабет тип 2, преди това добре контролиран с Jentadueto, който развива отклонения в лабораторните показатели или клинично заболяване (най-вече неясно или слабо дефинирано заболяване), трябва незабавно да се изследва за наличие на кетоацидоза или лактатна ацидоза. Оценката трябва да включва серумни електролити и кетони, глюкоза в кръвта и, ако е показано, рН на кръвта, нива на лактат, пируват и метформин. Ако възникне ацидоза в която и да е форма, приемът на Jentadueto трябва да се спре незабавно и трябва да се предприемат подходящи коригиращи мерки.

Остър панкреатит

Употребата на инхибитори на DPP-4 се свързва с риск от развитие на остър панкреатит. При пациенти, приемащи линаглиптин, е наблюдаван остър панкреатит. В едно проучване за безопасност по отношение на сърдечносъдовата система и бъбреците (CARMELINA), с медиана на периода на наблюдение 2,2 години, потвърден остър панкреатит е съобщен при 0,3 % от пациентите, лекувани с линаглиптин и при 0,1 % от пациентите, на плацебо.

Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на остър панкреатит. При съмнения за панкреатит е необходимо да се преустанови приема на Jentadueto; ако се потвърди наличието на остър панкреатит, приемът на Jentadueto не трябва да се подновява. Необходимо е повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит.

Булозен пемфигоид

При пациенти, приемащи линаглиптин, е наблюдаван булозен пемфигоид. В проучването CARMELINA булозен пемфигоид е съобщен при 0,2 % от пациентите на лечение с линаглиптин и при нито един от пациентите на плацебо. При съмнение за булозен пемфигоид употребата на Jentadueto трябва да бъде преустановена.

Витамин B12

Метформин може да понижи нивата на витамин B12. Рискът от ниски нива на витамин B12 се повишава при увеличаване на дозата метформин, продължителността на лечението и/или при пациенти с рискови фактори, за които е известно, че причиняват дефицит на витамин B12. При подозиран дефицит на витамин B12 (като анемия или невропатия) серумните нива на витамин B12 трябва да се проследяват. Може да се наложи периодично проследяване на нивата на B12 при пациенти с рискови фактори, причиняващи дефицит на витамин B12. Терапията с метформин трябва да продължи дотогава, докато се понася добре от пациента и не е противопоказана, и трябва да се осигури подходящо коригиращо лечение при дефицит на витамин B12 в съответствие със съвременните клинични насоки.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Такива проучвания обаче са провеждани с отделните активни вещества на Jentadueto - линаглиптин и метформин. Едновременното многократно приложение на дози линаглиптин и метформин не променя значимо фармакокинетиката нито на линаглиптин, нито на метформин при здрави доброволци и при пациенти.

Линаглиптин

Оценка на взаимодействията in vitro

Линаглиптин е слаб конкурент и слаб до умерен, базиран на механизма на действие инхибитор на изоензима на CYP, CYP3A4, но не инхибира други изоензими на CYP. Линаглиптин не е индуктор на изоензимите на CYP.

Линаглиптин е субстрат на Р-гликопротеинa и инхибира слабо P-гликопротеин-медиирания транспорт на дигоксин. Въз основа на тези резултати и проучванията за лекарствени взаимодействия in vivo, не се счита за вероятно линаглиптин да предизвика взаимодействия с други субстрати на P-gp.

Оценка на взаимодействията in vivo

Ефекти на други лекарствени продукти върху линаглиптин

Посочените по-долу клинични данни показват, че рискът от възникване на клинично значими взаимодействия с едновременно прилагани лекарствени продукти е нисък.

Метформин:

Едновременното приложение на многократни дози 850 mg метформинов хидрохлорид три пъти дневно с 10 mg линаглиптин веднъж дневно не води до клинично значими промени във фармакокинетиката на линаглиптин при здрави участници.

Сулфонилурейни производни:

Фармакокинетиката в стационарно състояние на 5 mg линаглиптин не се променя от съпътстващо приложение на единична доза 1,75 mg глибенкламид (глибурид).

Ритонавир:

Едновременното приложение на единична перорална доза 5 mg линаглиптин и многократни перорални дози 200 mg ритонавир, мощен инхибитор на Р-гликопротеина и CYP3А4, повишава AUC и Cmax на линаглиптин съответно приблизително 2 пъти и 3 пъти. Концентрациите на несвързаното лекарство, които обикновено са по-малки от 1 % при терапевтичната доза на линаглиптин, се повишават 4-5 пъти след едновременно приложение с ритонавир. Симулации на плазмените концентрации на линаглиптин в стационарно състояние, със и без ритонавир, показват, че повишаването на експозицията няма да бъде свързано с повишено кумулиране.

Тези промени във фармакокинетиката на линаглиптин не се считат за клинично значими. Следователно не се очакват клинично значими взаимодействия с други инхибитори на

Р-гликопротеина/CYP3A4.

Рифампицин:

Многократното едновременно приложение на 5 mg линаглиптин с рифампицин, мощен индуктор на Р-гликопротеина и CYP3A4, води до намаление съответно с 39,6 % и 43,8 % на AUC и Cmax на линаглиптин в стационарно състояние и намаление с около 30 % на инхибирането на DPP-4 в края на дозовия интервал. Следователно пълна ефикасност на линаглиптин в комбинация със силни индуктори на P-gp може да не бъде постигната, особено при дългосрочното им приложение. Едновременното приложение с други мощни индуктори на P-гликопротеина и CYP3A4, като карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не е проучвано.

Ефекти на линаглиптин върху други лекарствени продукти

В клинични проучвания, описани по-долу, линаглиптин не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на метформин, глибурид, симвастатин, варфарин, дигоксин или перорални контрацептиви, като in vivo показва данни за ниска склонност към предизвикване на взаимодействия със субстрати на CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-гликопротеина и транспортера на органични катиони (оrganic cation transporter, OCT).

Метформин:

Едновременното приложение на многократни дневни дози 10 mg линаглиптин с 850 mg метформинов хидрохлорид, субстрат на ОСТ, не повлиява значимо фармакокинетиката на метформин при здрави участници. Следователно линаглиптин не е инхибитор на

ОСТ-медиирания транспорт.

Сулфонилурейни производни:

Едновременното приложение на многократни перорални дози 5 mg линаглиптин и единична перорална доза 1,75 mg глибенкламид (глибурид) води до клинично незначимо намаление с 14 % на AUC и Cmax на глибенкламид. Тъй като глибенкламид се метаболизира главно чрез CYP2C9, тези данни подкрепят също заключението, че линаглиптин не е инхибитор на CYP2C9. Не би трябвало да се очакват клинично значими взаимодействия с други сулфонилурейни производни (напр. глипизид, толбутамид и глимепирид), които, подобно на глибенкламид, се елиминират главно чрез CYP2C9.

Дигоксин:

Едновременното приложение на многократни дневни дози 5 mg линаглиптин с многократни дози 0,25 mg дигоксин не повлиява фармакокинетиката на дигоксин при здрави участници. Следователно линаглиптин не е инхибитор на Р-гликопротеин-медиирания транспорт in vivo.

Варфарин:

Многократни дневни дози 5 mg линаглиптин не водят до промяна на фармакокинетиката на S(-) или R(+) варфарин, субстрат на CYP2C9, приложен като единична доза.

Симвастатин:

Многократни дневни дози линаглиптин имат минимален ефект върху фармакокинетиката в стационарно състояние на симвастатин, чувствителен субстрат на CYP3A4, при здрави участници. След съпътстващо приложение на една супратерапевтична доза 10 mg линаглиптин с дневна доза 40 mg симвастатин в продължение на 6 дни, плазмената AUC на симвастатин се увеличава с 34 %, а плазмената Cmax - с 10 %.

Перорални контрацептиви:

Едновременното приложение с 5 mg линаглиптин не води до промяна на фармакокинетиката в стационарно състояние на левоноргестрел или етинилестрадиол.

Метформин

Комбинации, изискващи предпазни мерки при употреба

Глюкокортикоидите (прилагани системно и локално), бета-2-агонистите и диуретиците имат присъщо хипергликемично действие. Пациентите трябва да бъдат информирани и трябва

по-често да се проследяват нивата на кръвната захар, особено в началото на лечението с такива лекарствени продукти. Ако е необходимо, дозата на антихипергликемичния лекарствен продукт

трябва да се адаптира по време на терапията с другия лекарствен продукт и при неговото прекратяване.

Някои лекарствени продукти могат да повлияят неблагоприятно бъбречната функция, което може да увеличи риска от лактатна ацидоза, например НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа (СОХ) II, АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици, особено бримкови диуретици. При започването на лечение с такива продукти или при употребата им в комбинация с метформин е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция.

Транспортери на органични катиони (OCT)

Метформин е субстрат и на двата транспортера - OCT1 и OCT2. Едновременното приложение на метформин с

• инхибитори на OCT1 (като верапамил) може да понижи ефикасността на метформин.

• индуктори на OCT1 (като рифампицин) може да увеличи стомашно-чревната абсорбция и ефикасността на метформин.

• инхибитори на OCT2 (като циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) може да понижи бъбречното елиминиране на метформин и така да доведе до повишаване на плазмената концентрация на метформин.

• инхибитори както на OCT1, така и на OCT2 (като кризотиниб, олапариб) може да промени ефикасността и бъбречното елиминиране на метформин.

Затова се препоръчва да се внимава, особено при пациенти с бъбречно увреждане, когато тези лекарства се прилагат едновременно с метформин, тъй като плазмената концентрация на метформин може да се повиши. Ако се налага, може да се обмисли коригиране на дозата на метформин, тъй като OCT-инхибитори/индуктори може да променят ефикасността на метформин.

Не се препоръчва съпътстваща употреба Алкохол

Алкохолната интоксикация се свързва с повишен риск от лактатна ацидоза, особено в случаи на гладуване, недохранване или чернодробна недостатъчност.

Йодирани контрастни вещества

Метформин трябва задължително да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна, вижте точки 4.4.

Бременност

Употребата на линаглиптин при бременни жени не е проучвана. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност

(вж. точка 5.3).

Ограничени данни предполагат, че употребата на метформин при бременни жени не е свързана с повишен риск от вродени малформации. Проучванията с метформин при животни не показват вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Неклиничните проучвания за репродуктивна токсичност не показват адитивен тератогенен ефект, който може да бъде свързан с едновременното приложение на линаглиптин и метформин.

Jentadueto не трябва да се прилага по време на бременност. Ако пациентката иска да забременее или ако настъпи бременност, лечението с Jentadueto трябва да се прекрати и да се премине на лечение с инсулин, колкото е възможно по-скоро, за да се намали рискът от фетални малформации, свързани с отклонения в нивата на глюкозата в кръвта.

Кърмене

Проучванията при животни показват екскреция на метформин и линаглиптин в млякото на плъхове в периода на лактация. Метформин се екскретира в малки количества в кърмата. Не е известно дали линаглиптин се екскретира в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Jentadueto, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Не е проучен ефектът на Jentadueto върху фертилитета при хора. Не са наблюдавани нежелани ефекти на линаглиптин върху фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).

Jentadueto не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това пациентите трябва да бъдат предупреждавани за риска от хипогликемия при приложение на Jentadueto в комбинация с други антидиабетни лекарствени продукти с известен хипогликемичен ефект (напр. сулфонилурейни производни).

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на линаглиптин при доза 2,5 mg два пъти дневно (или биоеквивалентната доза

5 mg веднъж дневно) в комбинация с метформин е оценена при над 6 800 пациенти със захарен диабет тип 2. В плацебо-контролирани проучвания над 1 800 пациенти са лекувани с терапевтичната доза линаглиптин 2,5 mg два пъти дневно (или биоеквивалентната доза линаглиптин 5 mg веднъж дневно) в комбинация с метформин в продължение на

≥ 12/24 седмици.

В сборния анализ на седем плацебо-контролирани изпитвания общата честота на нежелани събития при пациентите, лекувани с плацебо и метформин, e сравнима с наблюдаваната при линаглиптин 2,5 mg и метформин (54,3 и 49,0 %). Броят на случаите на прекратяване на терапията поради нежелани събития е сравним при пациентите, приемали плацебо и метформин и пациентите, лекувани с линаглиптин и метформин (3,8 % и 2,9 %).

Най-често съобщаваната нежелана реакция при лечение с линаглиптин плюс метформин е диария (1,6 %), като честотата ѝ при прием на метформин плюс плацебо е сравнима (2,4 %).

Хипогликемия може да възникне при едновременно приложение на Jentadueto със сулфонилурейно производно (≥ 1 случай на 10 пациенти).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, съобщени при всички клинични изпитвания, проведени с комбинацията линаглиптин+метформин, или при употребата на монокомпонентите (линаглипин или метформин) в клинични изпитвания, или от постмаркетинговия опит, са посочени по-долу по системо-органен клас. Нежеланите реакции, съобщени по-рано при употреба на едно от отделните активни вещества, може да са потенциални нежелани реакции при употреба на Jentadueto, дори да не са наблюдавани при клинични изпитвания с този лекарствен продукт.

Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и абсолютна честота. В зависимост от честота нежеланите реакции се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 дo

< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) или много редки

(< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 2 Нежелани реакции, съобщени при пациенти, приемащи линаглиптин+метформин, прилагани самостоятелно (като монокомпоненти или в комбинация) или като допълнение към други антидиабетни терапии в клинични изпитвания и от постмаркетинговия опит

* На базата на повишени нива на липазата > 3 × ULN (горна граница на нормата), наблюдавани при клинични изпитвания.

# На базата на Проучване за безопасност на линаглипин по отношение на сърдечносъдовата система и бъбреците (CARMELINA), вижте по-долу

§ Идентифицирани нежелани реакции на монотерапия с метформин. За допълнителна информация вижте кратката характеристика на продукта за метформин

† Вижте точка 4.4

1 Нежелана реакция, наблюдавана при комбинация на Jentadueto със сулфонилурейно производно

2 Нежелана реакция, наблюдавана при комбинация на Jentadueto с инсулин

Описание на избрани нежелани реакции

Хипогликемия

При едно проучване линаглиптин е прилаган като допълващо лечение към метформин плюс сулфонилурейно производно. При приложение на линаглиптин и метформин в комбинация със сулфонилурейно производно най-често съобщаваното нежелано събитие е хипогликемия

(линаглиптин плюс метформин плюс сулфонилурейно производно 23,9 % и 16,0 % при плацебо плюс метформин плюс сулфонилурейно производно).

Когато линаглиптин и метформин са прилагани в комбинация с инсулин, най-често съобщаваното нежелано събитие е хипогликемия, но възниква със сравнима честота при комбиниране на плацебо и метформин с инсулин (29,5 % в групата на лечение с линаглиптин плюс метформин плюс инсулин и 30,9 % в групата на лечение с плацебо плюс метформин плюс инсулин) с ниска честота на тежки (налагащи лекарска намеса) епизоди (1,5 % и 0,9 %).

Други нежелани реакции

Стомашно-чревни нарушения, като гадене, повръщане, диария и намален апетит, и коремна болка най-често възникват в началото на терапията с Jentadueto или метформинов хидрохлорид и в повечето случаи отшумяват спонтанно. Като превантивна мярка се препоръчва Jentadueto да се приема по време на или след хранене. Бавното повишаване на дозата метформинов хидрохлорид може също да подобри поносимостта от страна на стомашно-чревния тракт.

Проучване за безопасност на линаглипин по отношение на сърдечносъдовата система и бъбреците (CARMELINA)

В проучването CARMELINA е оценeна безопасността на линаглиптин по отношение на сърдечносъдовата система и бъбреците в сравнение с плацебо при пациенти със захарен диабет тип 2 и повишен риск от сърдечносъдово заболяване, доказан чрез анамнеза за установено макросъдово или бъбречно заболяване (вж. точка 5.1). В проучването са включени

3 494 пациенти, лекувани с линаглиптин (5 mg) и 3 485 пациенти, лекувани с плацебо. И двете лечения са добавени към стандартно лечение, целящо постигане на регионалните стандарти за HbA1c и сърдечносъдови рискови фактори. Като цяло честотата на нежеланите събития и сериозните нежелани събития при пациентите, получавали линаглиптин, е сходна с тази при пациентите, получавали плацебо. Данните за безопасност от това проучване са в съответствие с известния отпреди профил на безопасност на линаглиптин.

При лекуваната популация тежки хипогликемични събития (налагащи лекарска намеса) са наблюдавани при 3,0 % от пациентите на лечение с линаглиптин и при 3,1 % от пациентите на плацебо. Сред пациентите, които са използвали сулфонилурейни производни на изходно ниво, честотата на случаите на тежка хипогликемия е 2,0 % при пациентите, лекувани с линаглиптин и 1,7 % при пациентите на плацебо. Сред пациентите, които са използвали инсулин на изходното ниво, честотата на случаите на тежка хипогликемия е 4,4 % при пациентите, лекувани с линаглиптин и 4,9 % при пациентите на плацебо.

През целия период на наблюдение в проучването потвърден остър панкреатит е съобщен при 0,3 % от пациентите, лекувани с линаглиптин и при 0,1 % от пациентите на плацебо.

В проучването CARMELINA булозен пемфигоид е съобщен при 0,2 % от пациентите, лекувани с линаглиптин и при нито един от пациентите на плацебо.

Педиатрична популация

Като цяло в клиничните изпитвания при педиатрични пациенти със захарен диабет тип 2 на възраст 10 до 17 години профилът на безопасност е сходен с наблюдавания при популацията възрастни пациенти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Линаглиптин

При контролирани клинични изпитвания със здрави участници, не е установена връзка между приложението на единични дози до 600 mg линаглиптин (съответстващи на 120 пъти препоръчителната доза) и зависимо от дозата повишение на нежеланите събития. Няма опит с дози над 600 mg при хора.

Метформин

Хипогликемия не е наблюдавана при приложение на метформинов хидрохлорид при доза до 85 g, въпреки, че при такива условия е възниквала лактатна ацидоза. Голямо предозиране с метформинов хидрохлорид или съпътстващи рискове могат да доведат до лактатна ацидоза. Лактатната ацидоза представлява спешен медицински случай и трябва да се лекува в болница. Най-ефективният метод за отстраняване на лактат и метформинов хидрохлорид е хемодиализата.

Лечение

В случай на предозиране е подходящо да се предприемат обичайните поддържащи мерки, като отстраняване на неабсорбирания материал от стомашно-чревния тракт, клинично наблюдение и, при нужда, започване на поддържащо лечение.