Erleada 240 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Erleada 240 mg
Erleada е показан за:
-
лечение на неметастазирал, резистентен на кастрация карцином на простатата (nmCRPC) при възрастни мъже с висок риск от развитие на метастатична болест (вж. точка 5.1).
-
лечение на метастатичен, чувствителен към хормонална терапия карцином на простатата (mHSPC) при възрастни мъже, в комбинация с андроген-депривационна терапия (androgen deprivation therapy, ADT) (вж. точка 5.1).
Лечението с апалутамид трябва да бъде започнато и проследявано от лекар специалист с опит в лечението на рак на простатата.
Дозировка
Препоръчителната доза е 240 mg (една таблетка от 240 mg) като перорална единична дневна доза.
Медикаментозната кастрация с аналог на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRHa) трябва да продължи по време на лечението при пациенти, които не са оперативно кастрирани.
Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме възможно най-скоро в същия ден с връщане към обичайния график на следващия ден. Не трябва да се приемат допълнителни таблетки, за да се компенсира пропуснатата доза.
Ако пациентът получи токсичност степен ≥ 3 или непоносима нежелана реакция, приложението трябва по-скоро да се отложи, отколкото да се преустанови трайно, до подобрение на симптомите до степен ≤ 1 или до първоначалната степен, след което лечението трябва да се поднови със същата или с намалена доза (180 mg или 120 mg), ако е необходимо. За най-честите нежелани реакции (вижте точка 4.8).
Специални популации Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точки 5.1 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.
Необходимо е повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, тъй като апалутамид не е проучван при тази популация пациенти (вж. точка 5.2). Ако се започне лечение, пациентите трябва да се проследяват за нежеланите реакции, изброени в точка 4.8, и дозата да се намали според точка 4.2 Дозировка и начин на приложение.
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (съответно Child-Pugh клас A и B) на изходно ниво.
За пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) препоръчителната доза е 120 mg (две таблетки от 60 mg), прилагани перорално веднъж дневно (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на апалутамид в педиатричната популация. Начин на приложение
Перорално приложение
Таблетката трябва да се гълта цяла, за да е сигурно, че ще се приеме цялата предписана доза. Таблетките не трябва да се разтрошават или разделят. Таблетката може да се приема със или без храна.
Прием на Erleada с негазирана напитка или мека храна
При пациентите, които не могат да гълтат цяла таблетка, Erleada може да се разтвори в негазирана вода и след това да се смеси с една от следните негазирани напитки или меки храни: портокалов сок, зелен чай, ябълково пюре, айрян или допълнително вода по следния начин:
-
Поставете цялата таблетка Erleada 240 mg в чаша. Не разтрошавайте и не разделяйте таблетката.
-
Добавете около 10 ml (2 чаени лъжички) негазирана вода, за да сте сигурни, че таблетката е изцяло потопена във вода.
-
Изчакайте 2 минути, докато таблетката се разпадне напълно, след което разбъркайте сместа.
-
Добавете по 30 ml (6 чаени лъжички или 2 супени лъжици) от една от следните негазирани напитки или меки храни: портокалов сок, зелен чай, ябълково пюре, айрян или допълнително вода и разбъркайте сместа.
-
Погълнете сместа незабавно.
Изплакнете чашата с достатъчно вода, за да сте сигурни, че е приета цялата доза, и я изпийте веднага.
-
Не оставяйте лекарствения продукт/хранителната смес за по-късна употреба.
Прилагане чрез назогастрална сонда за хранене
Таблетките Erleada 240 mg може да се прилагат и чрез назогастрална сонда за хранене (NG сонда) 8 FR или по-голяма по следния начин:
-
Поставете цялата таблетка Erleada от 240 mg в цилиндъра на спринцовка (използвайте спринцовка с обем най-малко 20 ml) и изтеглете 10 ml негазирана вода в спринцовката.
-
Изчакайте 10 минути и след това разклатете енергично, за да се диспергира напълно съдържимото.
-
Приложете незабавно през NG сонда за хранене.
-
Напълнете отново спринцовката с негазирана вода и приложете. Повтаряйте, докато в спринцовката или в сондата за хранене не остане никаква утайка от таблетката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Жени, които са бременни или могат да забременеят (вж. точка 4.6).
Гърч
Erleada не се препоръчва при пациенти с анамнеза за гърчове или други предразполагащи фактори, включително, но без ограничение до подлежащо мозъчно увреждане, скорошен инсулт (в рамките на една година), първични мозъчни тумори или мозъчни метастази. Ако се развие гърч по време на лечение с Erleada, лечението трябва трайно да се преустанови. Рискът от гърч може да бъде повишен при пациенти, получаващи едновременно лекарствени продукти, които понижават гърчовия праг.
В две рандомизирани проучвания (SPARTAN и TITAN) гърч възниква при 0,6% от пациентите, получавали апалутамид, и при 0,2% от пациентите, лекувани с плацебо. В тези проучвания пациенти с анамнеза за гърч или фактори, предразполагащи към гърч, са изключвани.
Няма клиничен опит с повторно приложение на Erleada на пациенти, които са получили гърч. Падане и фрактури
Падане и фрактури възникват при пациенти, получаващи апалутамид (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат оценени за риск от фрактури и падане преди започване на Erleada и да продължат да бъдат проследявани и лекувани според установените ръководства за лечение, като се има предвид прилагането на средства, насочени към костите.
Исхемична болест на сърцето и исхемични мозъчносъдови нарушения
При пациенти, лекувани с апалутамид, възникват исхемична болест на сърцето и исхемични мозъчносъдови нарушения, включително събития, водещи до смърт (вж. точка 4.8). Повечето пациенти са имали рискови фактори за сърдечни/мозъчносъдови нарушения. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на исхемична болест на сърцето и исхемични мозъчносъдови нарушения. Овладяването на рисковите фактори, като хипертония, диабет или дислипидемия, трябва да се оптимизира според стандартните грижи.
Едновременна употреба с други лекарствени продукти
Апалутамид е мощен ензимен индуктор и може да доведе до загуба на ефикасност на много, често използвани лекарствени продукти (вж. точка 4.5). Поради това, когато се започва лечение с апалутамид, трябва да се извърши преглед на едновременно прилаганите лекарствени
продукти. Като цяло трябва да се избягва едновременна употреба на апалутамид с лекарствени продукти, които са чувствителни субстрати на много метаболизиращи ензими или транспортери (вж. точка 4.5), ако техният терапевтичен ефект е от голямо значение за пациента и ако корекция на дозата не може да се извърши лесно въз основа на проследяване на ефикасността или плазмените концентрации.
Едновременно приложение на апалутамид с варфарин и кумаринови антикоагуланти трябва да се избягва. Ако Erleada се прилага едновременно с антикоагулант, метаболизиран чрез CYP2C9 (като варфарин или аценокумарол), трябва да се извършва допълнително проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) (вж. точка 4.5).
Скорошно сърдечносъдово заболяване
Пациенти с клинично значимо сърдечносъдово заболяване през последните 6 месеца, включително тежка/нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт, симптоматична застойна сърдечна недостатъчност, артериални или венозни тромбоемболични събития (напр. белодробна емболия, мозъчносъдов инцидент, включително преходни исхемични атаки) или клинично значими камерни аритмии, са изключвани от клиничните проучвания. Поради това безопасността на апалутамид при тези пациенти не е установена. Ако се предписва Erleada, пациентите с клинично значимо сърдечносъдово заболяване трябва да се проследяват за рискови фактори, като напр. хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия или други кардиометаболитни нарушения (вж. точка 4.8). Ако е подходящо, след започване на Erleada, пациентите трябва да се лекуват според установените ръководства за лечение на тези заболявания.
Андроген-депривационната терапия може да удължи QT интервала
При пациенти с анамнеза или рискови фактори за удължаване на QT интервала и при пациенти, получаващи едновременно лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала (вж. точка 4.5), лекарите трябва да оценят съотношението полза/риск, включително потенциала за torsade de pointes, преди започване на Erleada.
Тежки кожни нежелани реакции (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)
Постмаркетингови съобщения за SCARs, включително лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) и синдром на Stevens Johnson/токсична епидермална некролиза (SJS/TEN), които могат да бъдат животозастрашаващи или летални (вж. точка 4.8) са наблюдавани, свързани с лечение с Erleada.
Пациентите трябва да бъдат информирани за признаци и симптоми, предполагащи DRESS или SJS/TEN. Ако се наблюдават тези симптоми, лечението с Erleada трябва да се преустанови незабавно и пациентите трябва да потърсят незабавна медицинска консултация.
Erleada никога повече не трябва да се подновява при пациенти, получили DRESS или SJS/TEN по някое време докато са приемали Erleada, и трябва да се обмисли алтернативно лечение.
Интерстициална белодробна болест (Interstitial Lung Disease, ILD)
Наблюдавани са случаи на ILD при пациенти, лекувани с апалутамид, включително летални случаи. В случай на остро начало и/или необяснимо влошаване на белодробните симптоми, лечението с апалутамид трябва да се прекъсне до по-нататъшно изследване на тези симптоми. Ако се диагностицира ILD, апалутамид трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение, ако е необходимо (вж. точка 4.8).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за доза от 240 mg (1 таблетка), т.е може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Елиминирането на апалутамид и образуването на неговия активен метаболит N-деметил апалутамид се медиира от CYP2C8 и CYP3A4 в подобна степен в стационарно състояние. Не се очакват клинично значими промени в общата им експозиция в резултат на лекарствено взаимодействие с инхибитори или индуктори на CYP2C8 или CYP3A4. Апалутамид е индуктор на ензими и транспортери и може да доведе до повишено елиминиране на много, често използвани лекарствени продукти.
Потенциал на други лекарствени продукти за повлияване на експозицията на апалутамид
Лекарствени продукти, които инхибират CYP2C8
CYP2C8 играе роля при елиминирането на апалутамид и при образуването на неговия активен метаболит. В проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство Cmax на апалутамид се понижава с 21%, а AUC се повишава с 68% след едновременно приложение на 240 mg единична доза апалутамид с гемфиброзил (силен инхибитор на CYP2C8). За активните съединения (сумата от апалутамид плюс активния метаболит, коригиран за мощност) Cmax се понижава с 21%, а AUC се повишава с 45%. Не е необходимо начално коригиране на дозата, когато Erleada се прилага едновременно със силен инхибитор на CYP2C8 (напр. гемфиброзил, клопидогрел), трябва обаче да се обмисли намаляване на дозата на Erleada въз основа на поносимостта (вж. точка 4.2). Не се очаква леки или умерени инхибитори на CYP2C8 да повлияят експозицията на апалутамид.
Лекарствени продукти, които инхибират CYP3A4
CYP3A4 играе роля при елиминирането на апалутамид и при образуването на неговия активен метаболит. В проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство Cmax на апалутамид се понижава с 22%, а AUC е подобна след едновременно приложение на 240 mg единична доза Erleada с итраконазол (силен инхибитор на CYP3A4). За активните съединения (сумата от апалутамид плюс активния метаболит, коригиран за мощност) Cmax се понижава с 22%, докато AUC пак остава подобна. Не е необходимо начално коригиране на дозата, когато Erleada се прилага едновременно със силен инхибитор на CYP3A4 (напр. кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), трябва обаче да се обмисли намаляване на дозата на Erleada въз основа на поносимостта (вж. точка 4.2). Не се очаква леки или умерени инхибитори на CYP3A4 да повлияят експозицията на апалутамид.
Лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4 или CYP2C8
Ефектите на индукторите на CYP3A4 или CYP2C8 върху фармакокинетиката на апалутамид не са оценявани in vivo. Въз основа на резултатите от проучванията за взаимодействия от типа лекарство-лекарство със силен инхибитор на CYP3A4 или силен инхибитор на CYP2C8, с индуктори на CYP3A4 или CYP2C8, не се очакват клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на апалутамид и на активните части, поради това не е необходимо коригиране на дозата, когато Erleada се прилага едновременно с индуктори на CYP3A4 или CYP2C8.
Потенциал на апалутамид за повлияване на експозициите на други лекарствени продукти
Апалутамид е мощен ензимен индуктор и повишава синтеза на много ензими и транспортери; поради това се очаква взаимодействие с много, често употребявани лекарствени продукти, които са субстрати на ензими или транспортери. Намалението на плазмените концентрации
може да бъде значително и да доведе до загуба или намаляване на клиничния ефект. Съществува също риск от повишено образуване на активни метаболити.
Лекарство-метаболизиращи ензими
Проучвания in vitro показват, че апалутамид и N-деметил апалутамид са умерени до силни индуктори на CYP3A4 и CYP2B6, умерени инхибитори на CYP2B6 и CYP2C8 и слаби инхибитори на CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-деметил апалутамид не повлияват CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтично значими концентрации. Ефектът на апалутамид върху субстрати на CYP2B6 не е оценяван in vivo и нетният ефект засега е неизвестен. Когато субстрати на CYP2B6 (напр. ефавиренц) се прилагат с Erleada, трябва да се проследява за нежелана реакция и да се извършва оценка за загуба на ефикасност на субстрата, като може да се наложи коригиране на дозата на субстрата, за да се поддържат оптимални плазмени концентрации.
При хора апалутамид е силен индуктор на CYP3A4 и CYP2C19 и слаб индуктор на CYP2C9. В проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство с използване на коктейлен подход, едновременното приложение на апалутамид с единични перорални дози чувствителни субстрати на CYP води до 92% намаление на AUC на мидазолам (субстрат на CYP3A4), 85% намаление на AUC на омепразол (субстрат на CYP2C19) и 46% намаление на AUC на
S-варфарин (субстрат на CYP2C9). Апалутамид не предизвиква клинично значими промени в експозицията на субстрати на CYP2C8. Едновременната употреба на Erleada с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP3A4 (напр. дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (напр. диазепам, омепразол) или CYP2C9 (напр. варфарин, фенитоин), може да доведе до по-ниска експозиция на тези лекарствени продукти. Препоръчва се заместване на тези лекарствени продукти, когато е възможно, или трябва да се извърши оценка на загубата на ефикасност при продължаване на приложението на лекарствения продукт. Ако се прилага с варфарин, INR трябва да се проследява по време на лечението с Erleada.
Индукцията на CYP3A4 от апалутамид предполага, че UDP-глюкуронил трансферазата (UGT) може също да се индуцира чрез активиране на ядрения прегнан X рецептор (PXR).
Едновременното приложение на Erleada с лекарствени продукти, които са субстрати на UGT (напр. левотироксин, валпроева киселина) може да доведе до по-ниска експозиция на тези лекарствени продукти. Когато субстрати на UGT се прилагат едновременно с Erleada, трябва да се оценява загубата на ефикасност на субстрата, като може да се наложи коригиране на дозата на субстрата, за да се поддържат оптимални плазмени концентрации.
Лекарствени транспортери
Доказано е, че апалутамид е слаб индуктор на P-гликопротеина (P-gp), протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) и на транспортния полипетид на органични аниони 1B1 (OATP1B1) в клинични условия. Проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство с използване на коктейлен подход показва, че едновременното приложение на апалутамид с единични перорални дози чувствителни субстрати на транспортерите води до 30% понижаване на AUC на фексофенадин (субстрат на P-gp) и 41% понижаване на AUC на розувастатин (субстрат на BCRP/OATP1B1), но не повлиява Cmax. Едновременната употреба на Erleada с лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp (напр. колхицин, дабигатран етекзилат, дигоксин), BCRP или OATP1B1 (напр. лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), може да доведе до по-ниска експозиция на тези лекарствени продукти. Когато субстрати на P-gp, BCRP или OATP1B1 се прилагат едновременно с Erleada, трябва да се оценява загубата на ефикасност на субстрата, като може да се наложи коригиране на дозата на субстрата за поддържане на оптимални плазмени концентрации.
Въз основа на данни in vitro, инхибиране на транспортера на органични катиони 2 (OCT2), транспортера на органични аниони 3 (OAT3) и транспортерите за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE) от апалутамид и неговия N-деметил метаболит не може да се
изключи. Не е наблюдавано инхибиране in vitro на транспортера на органични аниони 1 (OAT1).
Аналог на GnRH
При пациенти с mHSPC, получаващи леупролид ацетат (аналог на GnRH), едновременното приложение с апалутамид няма видим ефект върху експозицията на леупролид в стационарно състояние.
Повлияване на резултати при лабораторно изследване
Установено е, че се получават резултати, отчитащи фалшиво повишени плазмени нива на дигоксин чрез хемилуминесцентен имунологичен анализ с микрочастици (hemiluminescent microparticle immunoassay, CMIA) при пациенти, лекувани с апалутамид, независимо от това, дали са провеждали лечение с дигоксин. Затова резултатите за плазмените нива на дигоксин, получени чрез CMIA, трябва да се интерпретират с повишено внимание и да се потвърдят с друг вид изследване, преди да се предприемат каквито и да било действия по отношение на дозите дигоксин.
Лекарствени продукти, които удължават QT интервала
Тъй като андроген-депривационната терапия може да удължи QT интервала, едновременната употреба на Erleada с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT интервала, или с лекарствени продукти, които могат да индуцират torsade de pointes, като антиаритмични лекарствени продукти клас IA (напр. хинидин, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотици (напр. халоперидол) и др., трябва да се преценява внимателно (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Контрацепция при мъже и жени
Не е известно дали апалутамид или неговите метаболити присъстват в спермата. Erleada може да бъде вреден за развиващия се фетус. При пациентите, които имат сексуални взаимоотношения с партньорка с репродуктивен потенциал, трябва да се използва презерватив заедно с друг високоефективен контрацептивен метод по време на лечението и в продължение на 3 месеца след последната доза Erleada.
Бременност
Erleada е противопоказан при жени, които са бременни или могат да забременеят (вж. точка 4.3). Въз основа на едно проучване при животни по отношение на репродукцията и
механизма му на действие, Erleada може да предизвика увреждане на фетуса и загуба на плода, когато се прилага по време на бременност. Липсват данни от употребата на Erleada при бременни жени.
Кърмене
Не е известно дали апалутамид/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Erleada не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Въз основа на проучвания върху животни Erleada може да намали фертилитета при мъже с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3).
Erleada не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Има обаче съобщения за гърчове при пациенти, приемащи Erleada. Пациентите трябва да са информирани за този риск по отношение на шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са умора (26%), кожен обрив (26% от всяка степен и 6% степен 3 или 4), хипертония (22%), горещи вълни (18%), артралгия (17%), диария (16%), падане (13%) и намалено тегло (13%). Другите важни нежелани реакции включват фрактури (11%), намален апетит (11%) и хипотиреоидизъм (8%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания и/или от постмаркетинговия опит, са изброени по-долу по категория по честота. Категориите по честота са дефинирани както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
В рамките на всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Нежелана реакция и честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | чести: неутропения |
| с неизвестна честота: агранулоцитоза | |
| Нарушения на ендокринната система | чести: хипотиреоидизъма |
| Нарушения на метаболизма и храненето | много чести: намален апетит |
| чести: хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия | |
| Нарушения на нервната система | чести: дисгеузия, исхемични мозъчносъдови нарушенияб |
| нечести: гърчв (вж. точка 4.4), синдром на неспокойните крака | |
| Сърдечни нарушения | чести: исхемична болест на сърцетот |
| с неизвестна честота: удължаване на QT интервала (вж. точки 4.4 и 4.5) | |
| Съдови нарушения | много чести: горещи вълни, хипертония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | с неизвестна честота: интерстициална белодробна болестд |
| Стомашно-чревни нарушения | много чести: диария |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | много чести: кожен обриве |
| чести: сърбеж, алопеция | |
| нечести: лихеноидна ерупция | |
| с неизвестна честота: лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)д,синдром на Stevens Johnson/токсична епидермална некролиза (SJS/TEN)д |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | много чести: фрактураж, артралгия |
| чести: мускулен спазъм | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | много чести: умора |
| Изследвания | много чести: намалено тегло |
| Наранявания, отравяния иусложнения, възникнали в резултат на интервенции | много чести: падане |
а Включва хипотиреоидизъм, повишен тиреоид-стимулиращ хормон в кръвта, понижен тироксин, автоимунен тиреоидит, понижен свободен тироксин, понижен трийодтиронин
б Включва преходна исхемична атака, мозъчносъдов инцидент, мозъчносъдово нарушение, исхемичен
инсулт, каротидна артериосклероза, стеноза на каротидна артерия, хемипареза, лакунарен инфаркт, лакунарен инсулт, тромботичен мозъчен инфаркт, съдова енцефалопатия, церебеларен инфаркт, церебрален инфаркт и мозъчна исхемия
в Включва прехапване на езика
г Включва стенокардия, нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт, остър миокарден инфаркт, запушване на коронарна артерия, стеноза на коронарна артерия, остър коронарен синдром, артериосклероза на коронарна артерия, отклонение при сърдечен стрес тест, повишен тропонин, миокардна исхемия
д Вж. точка 4.4
е Вж. „Кожен обрив“ в „Описание на избрани нежелани реакции“
ж Включва фрактура на ребро, фрактура на лумбални прешлени, спинална компресионна фрактура, спинална фрактура, фрактура на стъпалото, фрактура на бедрото, фрактура на хумеруса, фрактура на торакални прешлени, фрактура на горен крайник, фрактура на сакрума, фрактура на дланта, фрактура на пубиса, фрактура на ацетабулума, фрактура на глезена, компресионна фрактура, фрактура на ребрен хрущял, фрактура на лицеви кости, фрактура на долен крайник, остеопоротична фрактура, фрактура на китката, авулзионна фрактура, фрактура на фибулата, фрактура на опашната кост, фрактура на таза, фрактура на радиуса, стернална фрактура, стресова фрактура, травматична фрактура, фрактура на цервикални прешлени, фрактура на феморалната шийка, фрактура на тибията. Вижте по-долу.
Описание на избрани нежелани реакции
Кожен обрив
Кожният обрив, свързан с приложението на апалутамид, най-често се описва като макулозен или макуло-папулозен. Кожният обрив включва обрив, макуло-папулозен обрив, генерализиран обрив, уртикария, сърбящ обрив, макулозен обрив, конюнктивит, еритема мултиформе, папулозен обрив, кожна ексфолиация, генитален обрив, еритематозен обрив, стоматит, лекарствен обрив, разязвяване в устата, пустулозен обрив, мехури, папули, пемфигоид, ерозия на кожата, дерматит и везикулозен обрив. Нежелани реакции с кожен обрив се съобщават при 26% от пациентите, лекувани с апалутамид. Кожни обриви степен 3 (определени като покриващи > 30% от телесната повърхност [BSA]) се съобщават при лечение с апалутамид при 6% от пациентите.
Медианата на времето до поява на кожния обрив е 83 дни. При седемдесет и осем процента от пациентите медианата на времето до отзвучаване на обрива е 78 дни. Използваните лекарствени продукти включват локални кортикостероиди, перорални антихистамини, а 19% от пациентите получават системни кортикостероиди. Сред пациентите с кожен обрив приложението е прекъснато при 28%, а дозата е намалена при 14% (вж. точка 4.2). Кожният обрив рецидивира при 59% от пациентите с прекъсване на приложението. Кожният обрив води до преустановяване на лечението с апалутамид при 7% от пациентите, получили кожен обрив.
Падане и фрактури
В Проучване ARN-509-003 фрактура се съобщава при 11,7% от пациентите, лекувани с апалутамид, и при 6,5% от пациентите, лекувани с плацебо. Половината от пациентите имат падане до 7 дни преди събитието с фрактурата в двете групи на лечение. Падане се съобщават при 15,6% от пациентите, лекувани с апалутамид, спрямо 9,0% от пациентите, лекувани с плацебо (вж. точка 4.4).
Исхемична болест на сърцето и исхемични мозъчносъдови нарушения
В рандомизирано проучване (SPARTAN) при пациенти с nmCRPC исхемична болест на сърцето възниква при 4% от пациентите, лекувани с апалутамид, и при 3% от пациентите, лекувани с плацебо. В рандомизирано проучване (TITAN) при пациенти с mHSPC исхемична болест на сърцето възниква при 4% от пациентите, лекувани с апалутамид, и при 2% от пациентите, лекувани с плацебо. В проучванията SPARTAN и TITAN 6 пациенти (0,5%), лекувани с апалутамид, и 2 пациенти (0,2%), лекувани с плацебо, са починали от исхемична болест на сърцето (вж. точка 4.4).
В проучването SPARTAN при медиана на експозицията 32,9 месеца за апалутамид и
11,5 месеца за плацебо исхемични мозъчносъдови нарушения възникват при 4% от пациентите, лекувани с апалутамид, и при 1% от пациентите, лекувани с плацебо (вж. по-горе). В проучването TITAN исхемични мозъчносъдови нарушения възникват при подобен процент пациенти в групите с апалутамид (1,5%) и плацебо (1,5%). В проучванията SPARTAN и TITAN 2 пациенти (0,2%), лекувани с апалутамид, и нито един от пациентите на плацебо, са починали от исхемично мозъчносъдово нарушение (вж. точка 4.4).
Хипотиреоидизъм
Хипотиреоидизъм се съобщава при 8,1% от пациентите, лекувани с апалутамид, и при 2% от пациентите, лекувани с плацебо, въз основа на оценка на тиреоид-стимулиращия хормон (TSH) на всеки 4 месеца. Не са наблюдавани нежелани събития степен 3 или 4. Хипотиреоидизъм настъпва при 30% от пациентите, вече получавали заместителна терапия с тиреоидни хормони, в рамото с апалутамид и при 3% от пациентите в рамото с плацебо. Сред пациентите, които не са получавали заместителна терапия с тиреоидни хормони, хипотиреоидизъм възниква при 7% от пациентите, лекувани с апалутамид, и при 2% от пациентите, лекувани с плацебо. Трябва да се започне заместителна терапия с тиреоидни хормони или да се коригира дозата, когато е клинично показано (вж. точка 4.5).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма известен специфичен антидот при предозиране на апалутамид. В случай на предозиране приложението на Erleada трябва да бъде спряно и да започне прилагането на общо поддържащи мерки до намаляване или отзвучаване на клиничните прояви на токсичност. Нежелани реакции при предозиране все още не са наблюдавани, като се очаква тези реакции да бъдат подобни на нежеланите реакции, изброени в точка 4.8.
Фармакологични свойства - Erleada 240 mg
Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия, антиандрогени, ATC код: L02BB05 Механизъм на действие
Апалутамид е перорално прилаган селективен инхибитор на андрогенните рецептори (АР), който се свързва директно с лиганд-свързващия домейн на АР. Апалутамид предотвратява
ядрената транслокация на АР, инхибира свързването с ДНК, възпрепятства АР-медиираната транскрипция и не действа като агонист на андрогенните рецептори. Лечението с апалутамид намалява пролиферацията на туморните клетки и повишава апоптозата, което води до мощно антитуморно действие. Главният метаболит N-деметил апалутамид притежава една трета от активността на апалутамид in vitro.
Намаляване на простатно-специфичен антиген (PSA)
Апалутамид 240 mg дневно в комбинация с ADT при пациенти с mHSPC (в проучване TITAN) намалява PSA до неоткриваеми нива (<0,2 ng/ml) по всяко време при 68% от пациентите в сравнение с 32% от пациентите, получаващи само ADT. Средното време до неоткриваем PSA за пациенти, получаващи апалутамид в комбинация с ADT, е 1,9 месеца. Апалутамид в комбинация с ADT води до ≥50% намаление на PSA спрямо изходното ниво по всяко време при 90% от пациентите в сравнение с 55% от пациентите, получаващи само ADT.
Апалутамид 240 mg дневно в комбинация с ADT при пациенти с nmCRPC (в проучване SPARTAN) намалява PSA до неоткриваеми нива (<0,2 ng/ml) по всяко време при 38% от пациентите в сравнение с нито един пациент (0%), получаващ ADT самостоятелно. Медианата на времето до неоткриваем PSA за пациенти, получаващи апалутамид в комбинация с ADT, е 2,8 месеца. Апалутамид в комбинация с ADT води до ≥50% намаление на PSA спрямо изходното ниво по всяко време при 90% от пациентите в сравнение с 2,2% от пациентите, получаващи само ADT.
Сърдечна електрофизиология
Ефектът на апалутамид 240 mg веднъж дневно върху QTc интервала е оценен в едно открито, неконтролирано, многоцентрово проучване по отношение на QT интервала, с едно рамо, при 45 пациенти с CRPC. В стационарно състояние максималната средна промяна на QTcF спрямо изходното ниво е 12,4 ms (90% горна граница на 2-странeн CI: 16,0 ms). Анализът на експозиция-QT интервал показва зависимо от концентрацията удължаване на QTcF интервала за апалутамид и неговия активен метаболит.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на апалутамид са установени в две рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания фаза 3, Проучване ARN-509-003 (nmCRPC) и 56021927PCR3002 (mHSPC).
TITAN: Метастатичен, чувствителен към хормонална терапия карцином на простатата (mHSPC)
TITAN е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многонационално, многоцентрово клинично изпитване, при което 1 052 пациенти с mHSPC са рандомизирани (1:1) да получават апалутамид перорално с доза 240 mg веднъж дневно (N = 525) или плацебо веднъж дневно (N=527). Всички пациенти трабва да имат поне една метастаза в костите при сканиране на костите с Technetium 99m. Пациентите са изключени, ако мястото на метастазите е ограничено само до лимфните възли или са с висцерални метастази (напр. черен или бял дроб). Всички пациенти в клиничното изпитване TITAN получават едновременно аналог на GnRH или са имали предходна билатерална орхиектомия. Около 11% от пациентите са получавали предходно лечение с доцетаксел (максимално 6 цикъла, последна доза ≤2 месеца преди рандомизирането, като отговорът се поддържа преди рандомизирането). Критериите за изключване включват известни метастази в мозъка, предходно лечение с други антиандрогени от следващо поколение (напр. ензалутамид), инхибитори на CYP17 (напр. абиратерон ацетат), имунотерапия (напр. сипулевцел-T), радиофармацевтици или други лечения за рак на простатата, или анамнеза за гърчове или заболявания, които може да предразполагат към гърчове. Пациентите са стратифицирани по Gleason скор при диагностицирането, предишна употреба на доцетаксел и регион от света. Пациентите както с голям, така и с малък обем
mHSPC са подходящи за проучването. Болестта с голям обем се дефинира като висцерални метастази и поне 1 костна лезия, или поне 4 костни лезии с поне 1 костна лезия извън гръбначния стълб или таза. Болестта с малък обем се дефинира като наличие на костна лезия(и), които не отговарят на определението за голям обем.
Следните демографски данни на пациентите и изходни характеристики на заболяването са балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 68 години (диапазон 43-94), като 23% от пациентите са на възраст 75 или повече години. Разпределението по раси е 68% от бялата раса, 22% азиатци и 2% чернокожи. Шестдесет и три процента (63%) от пациентите имат заболяване с голям обем, а 37% с малък обем. Шестнадесет процента (16%) от пациентите са имали предшестваща операция, лъчетерапия на простатата или и двете. Повечето от пациентите имат Gleason скор 7 или по-висок (92%). Шестдесет и осем процента (68%) от пациентите са получавали предшестващо лечение с антиандроген от първо поколение при неметастатично заболяване. Въпреки, че критериите за резистентност към кастрация не са определени в началото, 94% от пациентите демонстрират намаление на простатноспецифичния антиген (PSA) от започване на андроген-депривационна терапия (ADT) до първата доза апалутамид или плацебо. Всички пациенти с изключение на един в групата с плацебо имат скор на функционалния статус по Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG PS) 0 или 1 при включване в проучването. При пациентите, които са преустановили лечението в проучването (N=271 за плацебо и N=170 за Erleada), най-честата причина за преустановяване в двете рамена е прогресия на заболяването. По-голяма част (73%) от пациентите, лекувани с плацебо, получават последваща противоракова терапия в сравнение с пациентите, лекувани с Erleada (54%).
Основните показатели за ефикасност в проучването са обща преживяемост (OS) и преживяемост без рентгенографска прогресия (rPFS). Резултататите от ефикасността в TITAN са обобщени в таблица 2 и фигури 1 и 2.
Таблица 2: Резюме на резултатите за ефикасност – популация Intent-to-treat с mHSPC (TITAN)
| Крайна точка | Erleada N=525 | Плацебо N=527 |
| Първична обща преживяемоста | ||
| Смъртни случаи (%) | 83 (16%) | 117 (22%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | NE (NE, NE) | NE (NE, NE) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,671 (0,507; 0,890) | |
| p-стойноств | 0,0053 | |
| Актуализирана обща преживяемостг | ||
| Смъртни случаи (%) | 170 (32%) | 235 (45%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | NE (NE, NE) | 52 (42, NE) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,651 (0,534; 0,793) | |
| p-стойноств,д | <0,0001 | |
| Преживяемост без рентгенографска прогресия | ||
| Прогресия на заболяването или смърт (%) | 134 (26%) | 231 (44%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | NE (NE, NE) | 22,08 (18,46; 32,92) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,484 (0,391; 0,600) | |
| p-стойноств | <0,0001 | |
a Това се основава на предварително определен междинен анализ с медиана на времето на проследяване 22 месеца.
б Коефициентът на риск е получен от стратифициран модел за пропорционалност на риска. Коефициент на риск <1 е в полза на активното лечение.
в p-стойността е получена от log-rank тест, стратифициран по Gleason скор при диагностицирането (≤7 спр. >7), Регион (СА/ЕС спр. Други държави) и предишна употреба на доцетаксел (Да спр. Не).
г Медиана на времето на проследяване 44 месеца.
д Тази p-стойност е номинална вместо да се използва за официално статистическо изследване. NE=не може да се определи
Статистически значимо подобрение на OS и rPFS се установява при пациенти, рандомизирани за получаване на Erleada, в сравнение с пациенти, рандомизирани за получаване на плацебо, при първичния анализ. Проведен е актуализиран анализ на OS по време на окончателния анализ в проучването, когато са наблюдавани 405 смъртни случая с медиана на проследяване
44 месеца. Резултатите от този актуализиран анализ съответстват на тези от предварително определения междинен анализ. Демонстрирано е подобрение на OS, въпреки че 39% от пациентите в рамото на плацебо преминават към получаване на Erleada при медиана на продължителност на лечението 15 месеца след кросовър към Erleada.
Съответно подобрение на rPFS е наблюдавано при подгрупите пациенти, включващи заболяване с голям или малък обем, наличие на метастази при диагностицирането (M0 или M1), предишна употреба на доцетаксел (да ли не), възраст (<65, ≥65 или ≥75 години), изходна стойност на PSA над медианата (да или не) и брой на костните лезии (≤10 или >10).
Съответно подобрение на OS е наблюдавано в подгрупите пациенти, включващи заболяване с голям или малък обем, наличие на метастази при диагностицирането (M0 или M1) и Gleason скор при диагностицирането (≤7 спр. >7).
Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за актуализирана обща преживяемост (OS); популация Intent-to-treat с mHSPC (TITAN)
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без рентгенографска прогресия (rPFS); популация Intent-to-treat с mHSPC (TITAN)
Лечението с Erleada статистически значимо забавя започването на цитотоксична химиотерапия (HR = 0,391, CI = 0,274; 0,558; p < 0,0001), което води до 61% намаление на риска за пациентите в рамото на лечение в сравнение с рамото с плацебо.
SPARTAN: Неметастатичен, резистентен на кастрация карцином на простатата (nmCRPC) Общо 1 207 участници с NM CRPC са рандомизирани 2:1 да получават апалутамид перорално при доза 240 mg веднъж дневно в комбинация с андроген- депривационната терапия (ADT) (медикаментозна кастрация или предходна оперативна кастрация) или плацебо с ADT в многоцентрово, двойносляпо клинично проучване (Проучване ARN-509-003). Включените участници имат време на удвояване (PSADT) на простатноспецифичния антиген (PSA)
≤ 10 месеца, което се счита за висок риск от непосредствено развитие на метастатична болест и смърт, специфична за рак на простатата. Всички участници, които не са оперативно кастрирани, получават ADT непрекъснато по време на проучването. Резултатите от PSA са заслепени и не са използвани за преустановяване на лечението. Участниците, рандомизирани във всяко рамо, трябва да продължат лечението до прогресия на заболяването, определена от заслепен централен преглед на образните резултати (BICR), започване на ново лечение, неприемлива токсичност или оттегляне.
Следните демографски данни на пациентите и изходни характеристики на заболяването са балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е 74 години (граници 48-97) и 26% от участниците са на възраст 80 или повече години. Разпределението по раси е 66% от бялата раса, 5,6% чернокожи, 12% азиатци и 0,2% други. Седемдесет и седем процента (77%) от участниците в двете рамена на лечение имат предшестваща операция или лъчетерапия на простатата. Повечето от участниците имат Gleason скор 7 или по-висок (81%). Петнадесет процента (15%) от участниците имат тазови лимфни възли < 2 cm при включване в
проучването. Седемдесет и три процента (73%) от участниците имат предшестващо лечение с антиандроген от първо поколение; 69% от участниците получават бикалутамид и 10% от участниците получават флутамид. Всички включени участници са с неметастазирал тумор, доказано от заслепен централен преглед на образните резултати и имат скор за функционален статус по Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 или 1 при включване в проучването.
Преживяемост без метастази (MFS) е първичната крайна точка, определена като времето от рандомизирането до времето на първите данни за далечни метастази в костите или меките тъкани, потвърдени от BICR, или смърт по всякаква причина, което настъпи първо. Лечението с Erleada значимо подобрява MFS. Erleada понижава относителния риск от далечни метастази или смърт със 70% в сравнение с плацебо (HR = 0,30; 95% CI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Медианата на MFS за Erleada е 41 месеца и 16 месеца за плацебо (вж. Фигура 3). Съответсващо подобрение на MFS при Erleada е наблюдавано при всички предварително определени подгрупи, включително възраст, раса, регион на света, нодален статус, предхождащ брой хормонални терапии, PSA на изходно ниво, време за удвояване на PSA, статус по ECOG на изходно ниво и използване на средства за предпазване на костите.
Фигура 3: Криви по Kaplan-Meier за преживяемост без метастази (MFS) в Проучване ARN-509-003
Като се вземат предвид всички данни, участниците, лекувани с Erleada и ADT, показват значимо подобрение в сравнение с пациентите, лекувани само с ADT, по отношение на следните вторични крайни точки: време до метастазиране (HR = 0,28; 95% CI: 0,23; 0,34; p < 0,0001), преживяемост без прогресия (PFS) (HR = 0,30; 95% CI: 0,25; 0,36; p < 0,0001), време до
симптоматична прогресия (HR = 0,57; 95% CI: 0,44; 0,73; p < 0,0001), обща преживяемост (OS) (HR = 0,78; 95% CI: 0,64, 0,96; p = 0,0161) и време до началото на цитотоксична химиотерапия (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,81; p = 0,0002).
Времето до симптоматична прогресия е определено като времето от рандомизирането до появата на събитие, свързано с костите, болка/симптоми, налагащи започване на нова системна противоракова терапия, или локорегионална туморна прогресия, налагаща облъчване/операция.
Въпреки че общият брой на събитията е малък, разликата между двете рамена е достатъчно голяма, за достигането на статистическа значимост. Лечението с Erleada намалява риска от симптоматична прогресия с 43% в сравнение с плацебо (HR = 0,567; 95% CI: 0,443; 0,725;
p < 0,0001). Медианата на времето до симптоматична прогресия не е достигната в нито една от групите на лечение.
При медиана на времето на проследяване 52,0 месеца резултатите показват, че лечението с Erleada значимо намалява риска от смърт с 22% в сравнение с плацебо (HR = 0,784; 95% CI: 0,643; 0,956; 2-странно p = 0,0161). Медианата на OS е 73,9 месеца в рамото с Erleada и
59,9 месеца в рамото с плацебо. Предварително определената алфа граница (p ≤ 0,046) е премината и е достигната статистическа значимост. Това подобрение е демонстрирано, въпреки че 19% от пациентите в рамото с плацебо получават Erleada като последваща терапия.
Фигура 4: Крива на Kaplan-Meier на общата преживяемост (OS) в проучване ARN-509-003 при окончателния анализ
Лечението с Erleada значимо намалява риска от започване на цитотоксична химиотерапия, с 37% в сравнение с плацебо (HR = 0,629; 95% CI: 0,489; 0,808; p = 0,0002), което показва статистически значимо подобрение с Erleada спрямо плацебо. Медианата на времето до започване на цитотоксична химиотерапия не е достигната и в двете рамена на лечение.
PFS-2, определна като времето до смъртен изход или прогресия на заболяването според стойностите на PSA, рентгенографска или симптоматична прогресия по време на или след първата последваща терапия е по-продължителна при участниците, лекувани с Erleada, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо. Резултатите показват 44% намаление на риска от PFS-2 с Erleada спрямо плацебо (HR = 0,565; 95% CI: 0,471; 0,677; p < 0,0001).
Не са наблюдавани вредни ефекти по отношение на общото качество на живот, свързано със здравето, при добавяне на Erleada към ADT и се отбелязва малка, но не клинично значима разлика на промяната от изходното ниво в полза на Erleada при анализа на общия скор и подскалите на функционалната оценка на терапията на рак на простатата (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Erleada във всички подгрупи на педиатричната популация при авансирал рак на простатата. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
След многократно приложение веднъж дневно, експозицията на апалутамид (Cmax и площ под кривата концентрация-време [AUC]) се увеличава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 30 до 480 mg. След приложение на 240 mg веднъж дневно, стационарно състояние на апалутамид се достига след 4 седмици и средният коефициент на кумулация е приблизително 5 пъти по-висок отколкото при единична доза. В стационарно състояние средните (CV%) стойности на Cmax и AUC на апалутамид са съответно 6 µg/ml (28%) и
100 µg.h/ml (32%). Дневните флуктуации на плазмената концентрация на апалутамид са ниски със средно съотношение пикова/най-ниска концентрация 1,63. След многократно приложение се наблюдава повишение на привидния клирънс (CL/F), което вероятно се дължи на индукция на собствения метаболизъм от апалутамид.
В стационарно състояние средните (CV%) стойности на Cmax и AUC за главния активен метаболит N-деметил апалутамид са съответно 5,9 µg/ml (18%) и 124 µg.h/ml (19%). N-деметил апалутамид се характеризира с плато в кривата концентрация-време в стационарно състояние, със средно съотношение пикова/най-ниска концентрация 1,27. Средното съотношение (CV%) на AUC на метаболит/изходно съединение за N-деметил апалутамид след многократно приложение е около 1,3 (21%). Въз основа на системната експозиция, относителната активност и фармакокинетичните свойства, N-деметил апалутамид вероятно допринасят за клиничната активност на апалутамид.
Абсорбция
След перорално приложение медианата на времето до достигане на пикова плазмена концентрация (tmax) е 2 часа (граници: 1 до 5 часа). Средната абсолютна перорална бионаличност е приблизително 100%, което показва, че апалутамид се абсорбира напълно след перорално приложение.
Приложението на апалутамид при здрави лица на гладно и с храна с високо съдържание на мазнини не води до клинично значими промени в Cmax и AUC. Медианата на tmax се увеличава с около 2 часа при прием с храна (вж. точка 4.2).
Апалутамид не се йонизира при съответните физиологични pH условия, поради това не се очаква средства, понижаващи киселинността в стомаха (напр. инхибитори на протонната помпа, H2-блокери, антиациди) да повлияят разтворимостта и бионаличността на апалутамид.
Апалутамид и неговият N-деметил метаболит са субстрати на P-gp in vitro. Тъй като апалутамид се абсорбира напълно след перорално приложение, P-gp не ограничава абсорбцията на апалутамид и поради това не се очаква инхибирането или индукцията на P-gp да повлияе бионаличността на апалутамид.
Разпределение
Средният привиден обем на разпределение на апалутамид в стационарно състояние е около
276 l. Обемът на разпределение на апалутамид е по-голям от обема на общата вода в организма, което показва екстензивно екстраваскуларно разпределение.
Апалутамид и N-деметил апалутамид се свързват с плазмените протеини съответно в 96% и 95%, като се свързват предимно със серумния албумин независимо от концентрацията.
Биотрансформация
След еднократно перорално приложение на 240 mg 14C-белязан апалутамид по-голямата част от 14C-радиоактивност в плазмата се пада на апалутамид, активния метаболит N-деметил апалутамид и неактивния метаболит с карбоксилна киселина и представлява съответно 45%, 44% и 3% от общата 14C-AUC.
Метаболизмът е основният път на елиминиране на апалутамид. Той се метаболизира предимно чрез CYP2C8 и CYP3A4 до N-деметил апалутамид. Апалутамид и N-деметил апалутамид се метаболизират по-нататък до неактивен метаболит с карбоксилна група, чрез карбоксилестераза. Участието на CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизма на апалутамид се оценява на 58% и 13% след единична доза, но се се очаква да се промени в стационарно състояние поради индукция на CYP3A4 от апалутамид след многократно приложение.
Елиминиране
Апалутамид, главно под формата на метаболити, се елиминира предимно с урината. След еднократно перорално приложение на изотопно маркиран апалутамид 89% от радиоактивността се открива до 70 дни след приложението: 65% се установяват в урината (1,2% от дозата като непроменен апалутамид и 2,7% като N-деметил апалутамид) и 24% се откриват във фекалиите (1,5% от дозата като непроменен апалутамид и 2% като N-деметил апалутамид).
Привидният перорален клирънс (CL/F) на апалутамид е 1,3 l/h след еднократно приложение и се повишава до 2,0 l/h в стационарно състояние след приложение веднъж дневно. Средният ефективен полуживот на апалутамид при пациенти е около 3 дни в стационарно състояние.
Данните in vitro показват, че апалутамид и неговият N-деметил метаболит не са субстрати на BCRP, OATP1B1 или OATP1B3.
Специални популации
Ефектите на бъбречно увреждане, чернодробно увреждане, възраст, раса и други неприсъщи фактори върху фармакокинетиката на апалутамид са обобщени по-долу.
Бъбречно увреждане
Не е провеждано специално проучване с апалутамид при бъбречно увреждане. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ с използване на данни от клинични проучвания при участници с резистентен на кастрация рак на простатата (CRPC) и здрави лица, не се наблюдава значима разлика в системната експозиция на апалутамид при участници със съществуващо леко до умерено бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR]) от 30 до 89 ml/min/1,73 m2; N=585) в сравнение с лица с нормална бъбречна функция на изходно ниво (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; N=372). Потенциалният ефект на тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) не е установен поради недостатъчно данни.
Чернодробно увреждане
Специално проучване при чернодробно увреждане сравнява системната експозиция на апалутамид и N-дезметил апалутамид при лица със съществуващо на изходно ниво леко чернодробно увреждане (N=8, Child-Pugh клас A, среден скор = 5,3) или умерено чернодробно увреждане (N=8, Child-Pugh клас B, среден скор = 7,6) спрямо здрави контроли с нормална чернодробна функция (N=8). След единична перорална доза от 240 mg апалутамид средното геометрично съотношение (GMR) за AUC и Cmax на апалутамид при лица с леко увреждане е съответно 95% и 102%, а GMR за AUC и Cmax на апалутамид при лица с умерено увреждане е съответно 113% и 104% в сравнение със здрави контроли.
Друго специално проучване при чернодробно увреждане сравнява системната експозиция на апалутамид и N-дезметил апалутамид при участници с тежка степен на чернодробно увреждане на изходно ниво (N=10, Child-Pugh клас C, среден скор = 10,9) спрямо здрави контроли с нормална чернодробна функция (N=8). След единична перорална доза от 120 mg или 240 mg апалутамид съответно при тежка степен на чернодробно увреждане или нормална чернодробна функция, нормализираното за дозата средно геометрично съотношение (GMR) за AUC и Cmax на несвързания апалутамид при лица с тежка степен на увреждане е съответно 206% и 156% (вж. точка 4.2).
Етническа принадлежност и раса
Въз основа на популационeн фармакокинетичен анализ няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на апалутамид между бялата раса (от европейски или латиноамерикански произход; N=761), чернокожи (от африкански произход или афроамериканци; N=71), азиатци (различни от японци; N=58) и японци (N=58).
Възраст
Популационни фармакокинетични анализи показват, че възрастта (граници: 18 до 94 години) няма клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на апалутамид.
Фармацевтични данни - Erleada 240 mg
Ядро на таблетката
Силициев диоксид, колоиден безводен Кроскармелоза натрий
Хипромелозен ацетат сукцинат Магнезиев стеарат
Микрокристална целулоза (силисицирана) Филмово покритие
Глицеролов монокаприлокапрат Черен железен оксид (E172) Поли винилов алкохол)
Талк
Титанов диоксид (E171)
Макрогол поли(винилов алкохол) присаден съполимер
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Бутилка от бял полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова (PP) защитена от деца запушалка. Всяка бутилка съдържа 30 филмирани таблетки и общо 2 g сушител силикагел.
Блистер от прозрачно PVC-PCTFE фолио с алуминиево фолио, което се пробива чрез натискане, запечатан в защитена от деца опаковка тип „портфейл“.
-
Всяка 28-дневна картонена опаковка съдържа 28 филмирани таблетки в 2 картонени опаковки тип „портфейл“ по 14 филмирани таблетки.
-
Всяка 30-дневна картонена опаковка съдържа 30 филмирани таблетки в 3 картонени опаковки тип „портфейл“ по 10 филмирани таблетки.
-
Всяка 84-дневна картонена опаковка (3 x 28 дни) съдържа 84 филмирани таблетки в 6 картонени опаковки тип „портфейл“ по 14 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.