ZTALMY 50 mg/ml - Oral suspension
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - ZTALMY 50 mg/ml
ZTALMY е показан за допълнително лечение на епилептични пристъпи, свързани с дефицит на гена, кодиращ циклин-зависима киназа подобен белтък 5 (CDKL5) (CDD), при пациенти на възраст от 2 до 17 години. Приемът на ZTALMY може да бъде продължен при пациенти на възраст 18 и повече години.
Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекари с опит в лечението на епилепсия. Дозировка
Деца и юноши
ZTALMY трябва да се титрира постепенно, за да се постигне индивидуален клиничен отговор и поносимост. При пациент, който не понася добре показаните в таблиците по-долу стъпки на дозиране, може да бъде поддържана по-ниска доза за допълнителен период преди да се премине към следващата доза. Ако пациентите не понасят добре следващата доза, те могат да се върнат към предишната по-ниска доза.
ZTALMY трябва да се приема 3 пъти на ден. Препоръчва се общата дневна доза да се приема на 3 равни части в рамките на деня. Ако пациентът не понася добре това разпределение, дозата може да се адаптира при всеки интервал на дозиране за овладяване на симптомите
(напр. сънливост), при условие че се прилага общата дневна доза.
Пациенти с тегло ≤ 28 kg
Препоръчителната максимална дневна доза е 63 mg/kg/ден, разделена на три равни части през 8 часа. Обикновено е необходима минимална доза от 33 mg/kg/ден.
Препоръчителната схема за титриране при пациенти с максимално тегло 28 kg е показана по-долу:
| Седмица | Доза (прием 3 пъти | ml/kg на единична доза | Обща дневна доза |
| Седмица 1 | 6 mg/kg | 0,12 | 18 mg/kg |
| Седмица 2 | 11 mg/kg | 0,22 | 33 mg/kg |
| Седмица 3 | 16 mg/kg | 0,32 | 48 mg/kg |
| Седмица 4 — продължаване на приема | 21 mg/kg | 0,42 | 63 mg/kg |
Пациенти с тегло > 28 kg
Препоръчителната максимална дневна доза е 1 800 mg дневно, разделена в три равни части през 8 часа. Обикновено е необходима минимална доза от 900 mg/ден.
Препоръчителната схема за титриране за пациенти с тегло над 28 kg е показана по-долу:
| Седмица | Доза (прием 3 пътидневно) | ml на единична доза | Обща дневна доза |
| Седмица 1 | 150 mg | 3 | 450 mg |
| Седмица 2 | 300 mg | 6 | 900 mg |
| Седмица 3 | 450 mg | 9 | 1350 mg |
| Седмица 4 — продължаване на приема | 600 mg | 12 | 1800 mg |
Възрастни
Ефикасността и безопасността на започването на лечение със ZTALMY при пациенти на възраст над 17 години все още не са установени. При юноши, при които е доказана ясна полза от лечението, то може да продължи и в зряла възраст. Започването на лечение при възрастни обаче не се препоръчва, тъй като при тази популация ефикасността и безопасността все още не са установени (вж. точки 5.1 и 5.2).
Прекратяване на лечението
Ако се налага лечението със ZTALMY да се прекрати, дозата трябва да се намали постепенно. При пациенти с тегло 28 kg или по-малко намаляването на общата дневна доза трябва да бъде с 15 mg/kg на всеки четири дни. При пациенти с тегло над 28 kg намаляването на общата дневна доза трябва да бъде с 450 mg на всеки четири дни. При спешен случай ZTALMY може се спре незабавно и без низходящо титриране на дозата, но низходящото титриране се препоръчва, за да се сведе до минимум рискът от повишена честота на пристъпите и епилептичен статус.
Пропуснати дози
Пропусната доза може да се приеме до 4 часа преди следващата планирана доза. Когато следващата доза трябва да се приложи в рамките на по-малко от 4 часа, се препоръчва дозата да се прескочи и да се продължи със следващата планирана доза.
Специални популации
Старческа възраст
Няма информация за употребата на ZTALMY при пациенти със CDD, които са на възраст 65 и повече години.
Бъбречно увреждане
ZTALMY може да се прилага при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане без корекция на дозата. Няма опит при пациенти в терминален стадий на бъбречна болест. Не е известно дали ZTALMY се диализира (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека (клас А по Child-Pugh) или умерена степен (клас B по Child-Pugh) на чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) началната таргетна доза трябва да бъде една трета от препоръчителната таргетна доза. Титрирането на дозата трябва да се извършва, както е описано в таблиците по-долу.
Дозата при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане с тегло 28 kg или по-малко е показана по-долу:
| Седмица | Доза (прием 3 пътидневно) | ml/kg на единична доза | Обща дневна доза |
| Седмица 1 | 2 mg/kg | 0,04 | 6 mg/kg |
| Седмица 2 | 3,7 mg/kg | 0,07 | 11 mg/kg |
| Седмица 3 | 5,3 mg/kg | 0,11 | 16 mg/kg |
| Седмица 4 — продължаване на приема | 7 mg/kg | 0,14 | 21 mg/kg |
Дозата при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане с тегло над 28 kg е показана по-долу:
| Седмица | Доза (прием 3 пътидневно) | ml на единична доза | Обща дневна доза |
| Седмица 1 | 50 mg | 1 | 150 mg |
| Седмица 2 | 100 mg | 2 | 300 mg |
| Седмица 3 | 150 mg | 3 | 450 mg |
| Седмица 4 —продължаване на приема | 200 mg | 4 | 600 mg |
Въз основа на индивидуалния клиничен отговор и поносимостта може да се обмислят по-високи или по-ниски дози при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на ZTALMY при кърмачета на възраст под 6 месеца. Безопасността и ефикасността на ZTALMY при деца на възраст под 2 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Само за перорално приложение. Липсват данни за възможността за приложение чрез ентерална сонда.
ZTALMY трябва да се приема по време на или малко след хранене, като всяка доза трябва да се прилага със сходни видове храна, ако това е възможно (вж. точка 5.2). Не смесвайте с храни или напитки преди приложение.
ZTALMY трябва да се прилага само със спринцовки за перорални форми за многократна употреба, предоставени във всяка опаковка за по-точно дозиране.
Всяка спринцовка за перорални форми за многократна употреба с обем 12 ml е градуирана на стъпки по 0,25 ml (всяка стъпка от 0,25 ml съответства на 12,5 mg ганаксолон), а всяка спринцовки за перорални форми за многократна употреба с обем 3 ml е градуирана на стъпки по 0,1 ml (всяка стъпка от 0,1 ml съответства на 5 mg ганаксолон). Изчислената доза трябва да се закръгли до най-близкото деление. Ако изчислената доза е 3 ml (150 mg) или по-малко, трябва да се използва по-малката спринцовката за перорално приложение 3 ml. Ако изчислената доза е над 3 ml (150 mg), трябва да се използва по-голямата спринцовка за перорално приложение 12 ml.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Сънливост и седация
ZTALMY причинява сънливост и седация (вж. точки 4.5 и 4.8).
Други депресанти на централната нервна система (ЦНС), включително съпътстващо прилагани противогърчови лекарствени продукти, опиоиди, антидепресанти и алкохол, могат да потенцират сънливостта и седацията.
Суицидно поведение и идеация
При пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства (АЕЛ) при няколко показания, се съобщава за суицидно поведение и идеация. Метаанализ на рандомизирани плацебо-контролирани изпитвания с АЕЛ показва малък повишен риск от суицидно поведение и идеация. Механизмът на този риск не е известен. Наличните данни не изключват възможността за повишен риск и при ганаксолон.
Болногледачите на пациентите трябва да бъдат посъветвани да следят за признаци на суицидно поведение и идеация или за самонараняване по време на лечението, както и когато се налагат промени в терапевтичната схема. Болногледачите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако се появят признаци на суицидно поведение, идеация или самонараняване.
Употреба на алкохол
Данните при модели при животни показват, че ганаксолон усилва ефектите на алкохола. Пациентите не трябва да употребяват алкохол по време на лечението (вж. точка 4.5).
Индуктори на CYP3A4
Съпътстващото приложение със силни индуктори на цитохром Р450 (CYP) 3A4, например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифампицин и жълт кантарион трябва да се избягва, тъй като те могат да намалят експозицията на ганаксилон (вж. точка 4.5).
Чернодробно увреждане
При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) се наблюдава повишение на експозицията на ганаксолон (вж. точка 5.2). При тези пациенти се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 4.2).
Злоупотреба
При ZTALMY съществува потенциал за злоупотреба (вж. точка 5.3). Зависимост
Не е възможно да се оцени физическата зависимост по време на клинични изпитвания с ганаксолон. Въз основа на проучванията при животни се предполага, че внезапното прекратяване на ганаксолон може да причини абстинентни симптоми (вж. точки 5.1 и 5.3). Поради това се препоръчва дозата ганаксолон да се понижава постепенно съгласно препоръките за дозиране, освен ако симптомите не изискват незабавно прекратяване на приложението (вж. точка 4.2).
Помощни вещества с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на всяка дневна доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт съдържа 0,00068 mg бензоена киселина във всеки ml. Бензоената киселина може да усилят жълтеницата (пожълтяване на кожата и очите) при новородени бебета (на възраст до 4 седмици).
Този лекарствен продукт съдържа 0,00023 mg бензилов алкохол във всеки ml. Бензиловият алкохол може да причини алергични реакции. Наблюдавайте пациентите на възраст под
3 години за респираторни симптоми. Посъветвайте пациентките, които са бременни или кърмят, за потенциалния риск от помощното вещество бензилов алкохол, който може да кумулира с времето и да причини метаболитна ацидоза. Да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане поради потенциалния риск помощното вещество бензилов алкохол да кумулира с времето и да причини метаболитна ацидоза.
Този лекарствен продукт съдържа 1,02 mg метилпарахидроксибензоат и 0,2 mg пропилпарахидроксибензоат във всеки ml. Веществата метилпарахидроксибензоат и пропилпарахидроксибензоат могат да причинят алергични реакции (възможно е да са от забавен тип).
Индуктори на CYP3A4
Съпътстващото приложение със силен индуктор на CYP3A4 ще намали експозицията на ганаксолон.
Съпътстващото приложение на рифампицин намалява AUC0-inf на ганаксолон с приблизително 57-68 %. Ензим-индуциращите антиепилептици (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон) и жълтият кантарион могат да доведат до подобни по-ниски плазмени експозиции на ганаксолон. При пациенти на установена доза ганаксолон или при пациенти, които започват или повишават дозата на съпътстващи ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти или жълт кантарион, може да се наложи увеличаване на дозата. Въпреки това не превишавайте максималната дневна доза (вж. точка 4.4).
Инхибитори на CYP3A4
Съпътстващото приложение на ганаксолон с итраконазол, силен инхибитор на CYP3A4, увеличава площта под кривата плазмена концентрация/време на ганаксолон (AUC) със 17 % при здрави участници (Cmax остава непроменена). Не се очаква промените в експозицията на ганаксолон при едновременно приложение със силни, умерени или слаби инхибитори на CYP3A4 да са клинично значими.
Инхибитори на UGT
Ганаксолон е субстрат за UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B15. Не са провеждани официални проучвания за лекарствени взаимодействия с ганаксолон в комбинация с инхибитори на UGT, като валпроат. Може да е необходимо намаляване на дозата на ганаксолон и/или инхибитора на UGT, когато се прилагат в комбинация.
Перорални контрацептиви
Потенциалното взаимодействие на ганаксолон с перорални контрацептиви не е изследвано. Взаимодействие с етанол
Съпътстващото приложение с депресанти на ЦНС (включително алкохол) може да увеличи риска от седация и сънливост (вж. точка 4.4). По време на лечението на пациентите трябва да се забрани употребата на алкохол.
Бременност
Има ограничени данни за употребата на ганаксолон при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
ZTALMY не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Ганаксолон и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Въз основа на средния прием на кърма изчислената максимална относителна доза ганаксолон при кърмачета е приблизително 1 % от дозата при майката. Ефектът на ганаксолон върху новородените/кърмачетата е неизвестен. Не може да се изключи риск за кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови лечението на ZTALMY, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на ганаксолон върху фертилитета при хора. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3).
Приемът на ZTALMY повлиява в умерена до голяма степен способността за шофиране и работа с машини, тъй като може да причини сънливост, седация и свързани със седацията нежелани реакции, например умора и атаксия, както и други събития, свързани с ЦНС, като замаяност (вж. точка 4.4). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не използват машини (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции в клиничните изпитвания при пациенти със CDD включват сънливост (29,4 %) и пирексия (23,5 %).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при ганаксолон в клинични изпитвания при пациенти със CDD със средна продължителност на експозицията 411,5 дни (N = 102), са изброени в таблицата по-долу по системо-органен клас и честота.
Честотата се определя както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Нарушения на нервната система | Сънливост | Седация Хиперсомния ЛетаргияИзтичане на слюнка |
| Стомашно-чревни нарушения | Хиперсаливация | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия |
Описание на избрани нежелани реакции
Сънливост и седация
Приемът на ZTALMY може да причини сънливост и седация. В плацебо-контролирано проучване при CDD честотата на сънливост и седация е съответно 31,4 % и 3,9 % при пациенти, лекувани със ZTALMY, в сравнение със съответно 15,7 % и 3,9 % при пациенти, лекувани с плацебо. Тези нежелани реакции се появяват в ранен етап от лечението и са свързани с дозата. Симптомите могат да намалеят при продължително лечение.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има ограничен опит от клинични изпитвания по отношение на предозиране. Съобщава се, че нежеланите събития от страна на централната нервна система (напр. сънливост, седация) са зависими от дозата.
В случай на предозиране пациентът трябва да бъде наблюдаван и да му бъде приложено подходящо симптоматично лечение, включително наблюдение на жизнените показатели.
Фармакологични свойства - ZTALMY 50 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антиепилептици, други антиепилептици, ATC код: N03AX27 Механизъм на действие
Ганаксолон е метилов аналог на ендогенния невростероид алопрегнанолон. Ганаксолон е невроактивен стероид, който положително и алостерично модулира рецепторите на гама-аминомаслена киселина тип А (GABAA) в ЦНС, като взаимодейства с център на разпознаване, който се различава от това на други алостерични модулатори на GABAA рецепторите.
Точният механизъм, по който се проявяват терапевтичните ефекти на ганаксолон при лечението на пристъпи, свързани със CDD, не е известен, но се счита, че антиконвулсивните му ефекти са резултат от това модулиране на функцията на GABAA рецепторите, което осигурява постоянно или тонично модулиране на GABA-медиираната инхибиторна невротрансмисия.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността за лечение на пристъпи, свързани със CDD при пациенти на възраст 2 и повече години, е установена в едно двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при пациенти на възраст от 2 до 19 години (Проучване 1042-CDD-3001).
Пациентите, включени в проучване 1042-CDD-3001, имат потвърден чрез генетичен тест патогенен или вероятен патогенен вариант на CDKL5, техните пристъпи не са контролирани в достатъчна степен от най-малко 2 предходни съпътстващи АЕЛ и са имали най-малко
16 първични пристъпа за 28 дни във всеки едномесечен период по време на двумесечния период преди скрининга.
В проучването са включени общо 101 пациенти (51 на плацебо и 50 на изпитвано лекарство). Пациентите са предимно от женски пол (79,2 %, в съответствие с демографските характеристики на CDD) и на възраст между 2 и 19 години (средно [стандартно отклонение (SD)]: 7,26 [4,55]), като повечето от тях са педиатрични пациенти (деца на възраст от 2 до
11 години [82,2%] и юноши [16,8 %]), а при 96 % от пациентите са прилагани съпътстващи АЕЛ. Средният брой (СО) на съпътстващите АЕЛ, използвани от участниците, е 2,2 (1,14) в групата на плацебо и 2,6 (1,40) в групата на ганаксолон. Най-честите (≥ 10 пациенти) съпътстващи АЕЛ са валпроат, леветирацетам, клобазам и вигабатрин.
Първичната крайна точка за ефикасност е процентната промяна спрямо изходното ниво в 28-дневната честота на големи двигателни пристъпи по време на 17-седмичната фаза на двойносляпо лечение. Големите двигателни пристъпи включват двустранни тонични,
двустранни клонични, атонични, генерализирани тонично-клонични и фокални до двустранни тонично-клонични пристъпи. При изходно ниво средният брой (СО) на големите двигателни пристъпи за 28 дни е 104,8 (173,53) за групата на плацебо и 117,2 (138,62) за групата на ганаксолон.
В края на 13-седмичната фаза на поддържаща терапия съществува статистически значима разлика в медианата на процентната промяна спрямо изходното ниво на честотата на двигателните пристъпи при пациентите, лекувани с ганаксолон, в сравнение с пациентите, приемащи плацебо (вж. таблица 1).
Таблица 1 Проучване 1042-CDD-3001. Промяна в честотата на големи двигателни пристъпи за 28 дни в 13-седмичната фаза на поддържаща терапия
| Плацебо | Ганаксолон | |
| 28-дневна честота на пристъпите за видовете първични пристъпи,N | 51 | 49 |
| 13-седмична поддържаща терапия, средна процентна промяна (95 % ДИ) | -6,49(-26,77, 38,46) | -29,39(-65,78, 1,30) |
| р-стойност от тест на Wilcoxon | 0,0097 | |
| Честота на отговор, N | 50 | 49 |
| n (%) | 6 (12,0) | 15 (30,6) |
| Разлика (95 % ДИ) | 18,6 (2,0, 34,9) | |
| р-стойностa | 0,0283 |
ДИ = 95 % доверителен интервал.
а Отговорът се определя като намаление от поне 50 % спрямо изходното ниво при 28-дневната честота на първичните пристъпи. P-стойността се основава на точния тест на Fisher.
Кривата на кумулативния отговор показва, че ганаксолон води до по-голямо намаление на честотата на пристъпите в сравнение с плацебо при всяка честота на отговор (вж. фигура 1).
Фигура 1 Проучване 1042-CDD-3001. Криви на кумулативния отговор при
28-дневна честота на типовете първични пристъпи — 13-седмична фаза на поддържаща терапия, популация, подлежаща на лечение
Ганаксолон (N = 49) Плацебо (N = 49)
% пациенти
% намаляване на честотата на първичните пристъпи
Отворени данни
Пациентите със CDD, които са участвали в двойносляпата фаза на 1042-CDD-3001, могат да продължат участието си в проучването и в отворена фаза на продължение. Основната цел на отворената фаза на продължение на проучването е установяване на дългосрочната безопасност и поносимост на ганаксолон. За да влязат във фазата на удълженото отворено проучване, пациентите са подложени на сляпо кръстосано титриране до максимална дневна доза от
63 mg/kg/ден при пациенти с тегло < 28 kg или 1 800 mg/ден при пациенти с тегло поне 28 kg. Докладвани са данни за 88 пациенти, участвали в отворената разширена фаза и приемали ганаксолон за период до 4,25 години. Общо 63,6 % от пациентите прекратяват участието си в проучването по време на отворената разширена фаза, главно поради оттегляне по участник/родител (17,0 %), липса на ефикасност (18,2 %) и нежелани събития (11,4 %).
Популация възрастни
Популацията със CDD в проучване 1042-CDD-3001 се състои предимно от педиатрични пациенти. Към момента на включване в проучването двама пациенти са на 19 години (един рандомизиран на плацебо и един на ганаксолон). Седем пациенти са навършили 18 години по време на отворената разширена фаза на проучването. При тези пациенти (n=9) медианата на процентната промяна в честотата на големите двигателни пристъпи от изходното ниво до последните 3 месеца в отворената фаза е -32,1 % (диапазон -86,2 % до 72,7 %).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със ZTALMY в една или повече подгрупи на педиатричната популация при синдром на дефицит на CDKL5 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Ганаксолон се абсорбира бързо, като времето за достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax) е от 2,0 до 3,0 часа в стационарно състояние (Css). Css се постига в рамките на 2 до 3 дни. При ганаксолон се наблюдава ефект на първо преминаване през черния дроб.
Абсолютната бионаличност на суспензията ганаксолон е приблизително 13 %.
При педиатрични пациенти на възраст от 2 до < 6 години (средно телесно тегло 14,8 kg), на възраст от 6 до < 12 години (средно телесно тегло 22,6 kg) и на възраст от 12 до < 18 години (средно телесно тегло 36,1 kg) Cmax е съответно 247, 269 и 293 ng/ml и AUC0-24 е съответно 3903, 3998 и 4106 ng*h/ml, при прилагане на доза 21 mg/kg с максимална доза 600 mg три пъти дневно. Cmax и AUC0-24 при възрастни пациенти са съответно 292 ng/ml и 4100 ng*h/ml.
Едновременното приложение на ганаксолон с храна с високо съдържание на мазнини повишава Cmax двукратно и AUC трикратно в сравнение с нивата при прием на гладно. Ефектът на различните видове храни не е известен.
Разпределение
Ганаксолон се разпределя екстензивно в организма и неговият обем на разпределение е приблизително 580 l. Свързването на ганаксолон със серумните протеини е приблизително 99 %.
Биотрансформация
Ганаксолон се метаболизира екстензивно при хората и са открити над 50 метаболита от фаза 1 и фаза 2. Метаболитният профил на ганаксолон в стационарно състояние е охарактеризиран и e качествено подобен на профила след единична доза, но с увеличен дял под формата на метаболити в резултат на сулфатиране. Метаболитите в резултат на сулфатиране имат дълъг полуживот на елиминиране. Ганаксолон се метаболизира чрез CYP3A4 и CYP3A5; CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 и UGTB15.
Елиминиране
Полуживотът (t½) на ганаксолон в стационарно състояние е 7,8 до 10,1 часа. След единична перорална доза 300 mg [14C]-ганаксолон при здрави участници от мъжки пол, 55 % от общата радиоактивност се установява във фецеса (2 % като непроменен ганаксолон), а 18 % от общата радиоактивност се установява в урината. Метаболитите на ганаксолон могат да имат по-дълъг полуживот от ганаксолон, до 230 часа.
Ганаксолон се екскретира в кърмата, концентрациите са приблизително четири пъти по-високи от тези в плазмата (вж. точка 4.6).
Пропорционалност на дозата и кумулиране
Фармакокинетиката на ганаксолон обикновено е линейна между 200 mg и 600 mg (или педиатричния еквивалент на тези стойности). Когато дозите се приемат три пъти на ден, коефициентът на кумулиране според Cmax и AUCtau е съответно 1,5 пъти и 1,7 пъти по-висок.
Специални популации
Ефект на възраст, пол, раса
Популационните фармакокинетични анализи показват, че няма клинично значими ефекти на възрастта, пола или расата върху експозицията на ганаксолон. CL, V и максималната абсорбирана доза имат алометрична връзка с теглото. Не са наблюдавани клинично значими ефекти при деца с телесно тегло под 28 kg поради определяне на дозата на базата на теглото. Популационните фармакокинетични симулации показват, че експозицията на ганаксолон при възрастни е в обратна зависимост от телесното тегло. Клиничната значимост понастоящем е неизвестна, тъй като ефикасността и безопасността са демонстрирани само за педиатрични пациенти със CDD с ниско телесно тегло.
Педиатрична популация
Наблюдаваните фармакокинетични параметри, охарактиризиращи експозицията, при пациенти в проучване 1042-CDD-3001 са сравними във възрастовите групи от 2 до по-малко от 6 години (средно тегло 14,8 kg, n = 45), 6 до по-малко от 12 години (средно тегло 22,6 kg, n = 28) и 12 до по-малко от 18 години (средно тегло 36,1 kg, n = 16) и повече от 18 години (средно тегло
35,1 kg, n = 2). Липсват фармакокинетични данни при деца на възраст под 2 години.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на ганаксолон не се променя значително при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. След перорално приложение на единична доза от 300 mg при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс между 15 и 30 ml/min) AUC0-inf на ганаксолон намалява с 8 %, а Cmax намалява с 11 % в сравнение със стойностите при участници с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс ≥ 90 ml/min, изчислен чрез Cockcroft-Gault). Пациенти в терминален стадий на бъбречна болест не са проучени.
Чернодробно увреждане
Влиянието на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на ганаксолон е проучено след единична перорална доза от 300 mg. Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху експозицията на ганаксолон след приложение при пациенти с лека (клас А по Child-Pugh) и умерена степен (клас В по Child-Pugh) на чернодробно увреждане. Пациентите с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) имат приблизително 5,8 пъти повишение на AUC0-inf в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция (вж. точка 4.2).
Проучвания за лекарствени взаимодействия
In vitro оценка на лекарствени взаимодействия
In vitro проучвания с ганаксолон показват, че не се очакват други фармакокинетични взаимодействия. Ганаксолон не е инхибитор или индуктор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4. In vitro ганаксолон не инхибира UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Ганаксолон не инхибира BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 или BSEP. Ганаксолон не е
субстрат на BCRP, P-gp, OCT1, OCT2, OATP1B1 или OATP1B3.
Фармацевтични данни - ZTALMY 50 mg/ml
Хипромелоза (Е464) Поливинилов алкохол (E1203) Натриев лаурилсулфат (E487)
Метилпарахидроксибензоат (E218) Пропилпарахидроксибензоат (E216) Лимонена киселина, безводна (E330) Натриев цитрат дихидрат (E331)
Изкуствен аромат на череша (включително пропиленгликол [E1520] и бензилов алкохол [E1519])
Сукралоза (E955)
Симетиконова емулсия (симетикон, полисорбат 65, метилцелулоза, полиетиленгликомоностеарат, глицерол моностеарат, ксантанова гума, бензоена киселина [E210], сорбинова киселина и пречистена вода)
Пречистена вода
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца капачка от полипропилен (PP), индукционно запечатана с фолио, опакована в картонена опаковка, заедно с калибрирани спринцовки за перорални форми за многократна употреба (бутало от HDPE и полипропиленов цилиндър) и адаптер(и) за бутилка (полиетилен с ниска плътност).
Всяка опаковка съдържа:
-
една бутилка 110 ml с две спринцовки за перорални форми 3 ml, две спринцовки за перорални форми 12 ml и един адаптер за бутилка; или
-
пет бутилки 110 ml с пет спринцовки за перорални форми 12 ml и пет адаптера за бутилки.
Всяка спринцовка с обем 12 ml е градуирана на стъпки по 0,25 ml, а всяка спринцовка с обем
3 ml е градуирана на стъпки по 0,1 ml.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.