Fintepla 2.2 mg/ml - Oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Fintepla 2.2 mg/ml
Fintepla е показан за лечение на пристъпи, свързани със синдрома на Dravet и синдрома на Lennox-Gastaut, като допълваща терапия към други антиепилептични лекарства при пациенти на възраст 2 и повече години.
Лечението с Fintepla трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекари с опит в лечението на епилепсия.
Fintepla се предписва и отпуска по програмата за контролиран достъп на Fintepla (вж. точка 4.4).
Дозировка
Педиатрична (деца на възраст 2 години и по-големи) и възрастна популации
Таблица 1: Препоръки за дозиране при синдром на Dravet (DS) и синдром на Lennox- Gastaut (LGS)
| Без съпътстващ стирипентол* | Със съпътстващ стирипентол (само за пациенти с DS) | |||
| Дозиране въз основа на теглото++ | Максимална препоръчител- на дневна доза | Дозиране въз основа на теглото++ | Максимална препоръчи- телнадневна доза | |
| Ден 0 (Начална доза)+ | 0,1 mg/kg,приемана два пъти дневно | 26 mg (13 mg два пъти дневно, т.е.6,0 ml два пъти дневно) | 0,1 mg/kg,приемана два пъти дневно | 17 mg(8,6 mg два пъти дневно, т.е. 4,0 ml два пъти дневно) |
| Ден 7 | 0,2 mg/kg два пъти дневно | Поддържаща доза0,2 mg/kg двапъти дневно | ||
| Ден 14** | 0,35 mg/kg два пъти дневно | Неприложимо | ||
* За пациенти, които не са на съпътстващa терапия със стирипентол (STP) и при които се налага по-бързо титриране, дозата може да бъде повишавана на всеки 4 дни.
+ За пациенти със синдром на Dravet при необходимост дозата може да се повиши въз основа на клиничния отговор до максималната препоръчителна доза.
**За пациенти със синдром на Lennox-Gastaut дозата трябва да бъде повишена според поносимостта към препоръчителната поддържаща доза (т.е. в Ден 14)
++ За изчисляване на обема на дозата до максималната препоръчителна доза, трябва да използвате формулата:
Тегло (kg) x Дозиране въз основа на теглото (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = дозата в ml, която трябва да се приема два пъти дневно
Изчислената доза трябва да се закръгли до най-близкото деление.
Ако изчислената доза е 3,0 ml или по-малко, трябва да се използва зелената спринцовка с обем 3 ml.
Ако изчислената доза е над 3,0 ml, трябва да се използва лилавата спринцовка с обем 6 ml.
Таблицата по-долу трябва да се използва само за проверка на изчисления обем на дозата. Таблица 2 не отменя изискването за изчисление на обема на всяка конкретна доза.
Таблица 2: Диапазон на обема на дозите в ml за проверка на изчисленията
| Прилагане без съпътстващ STP* | Прилагане със съпътстващ STP** | ||||
| Категория по тегло | Начална доза | Ден 7-13 | От Ден 14 нататък | Начална доза | От Ден 7 нататък |
| 0,1 mg/kg два пъти дневно | 0,2 mg/kg два пъти дневно | 0,35 mg/kg два пъти дневно | 0,1 mg/kg два пъти дневно | 0,2 mg/kg два пъти дневно | |
| 3-5 kg | 0,2-0,3 ml | 0,3-0,5 ml | 0,5-0,8 ml | 0,2-0,3 ml | 0,3-0,5 ml |
| 5-7 kg | 0,3-0,4 ml | 0,5-0,7 ml | 0,8-1,2 ml | 0,3-0,4 ml | 0,5-0,7 ml |
| 7-10 kg | 0,4-0,5 ml | 0,7-1 ml | 1,2-1,6 ml | 0,4-0,5 ml | 0,7-1 ml |
| 10-15 kg | 0,5-0,7 ml | 1-1,4 ml | 1,6-2,4 ml | 0,5-0,7 ml | 1-1,4 ml |
| 15-20 kg | 0,7-1 ml | 1,4-1,9 ml | 2,4-3,2 ml | 0,7-1 ml | 1,4-1,9 ml |
| 20-30 kg | 1-1,4 ml | 1,9-2,8 ml | 3,2-4,8 ml | 1-1,4 ml | 1,9-2,8 ml |
| 30-38 kg | 1,4-1,8 ml | 2,8-3,5 ml | 4,8-6 ml(максимална доза) | 1,4-1,8 ml | 2,8-3,5 ml |
| 38-43 kg | 1,8-2 ml | 3,5-4 ml | 6 ml(максимална доза) | 1,8-2 ml | 3,5-4 ml(максимална доза) |
| 43-55 kg | 2-2,5 ml | 4-5 ml | 6 ml (максимална доза) | 2-2,5 ml | 4 ml (максимална доза) |
| 55-65 kg | 2,5-3 ml | 5-6 ml (максимална доза) | 6 ml (максимална доза) | 2,5-3 ml | 4 ml (максимална доза) |
| 65-86 kg | 3-4 ml | 6 ml(максимална доза) | 6 ml(максимална доза) | 3-4 ml(максимална доза) | 4 ml(максимална доза) |
| 86-130 kg | 4-6 ml(максимална доза) | 6 ml(максимална доза) | 6 ml(максимална доза) | 4 ml(максимална доза) | 4 ml(максимална доза) |
*Без съпътстваща терапия със стирипентол: Максималната доза 13 mg два пъти дневно съответства на 6 ml два пъти дневно.
**Със съпътстваща терапия със стирипентол: Максималната доза 8,6 mg два пъти дневно съответства на 4 ml два пъти дневно.
Прекратяване на лечението
При спиране на лечението дозата трябва да се намалява постепенно. Както при всички антиепилептични лекарства, внезапното прекратяване трябва да се избягва, ако е възможно, за да се сведе до минимум рискът от увеличаване на честота на пристъпите и епилептичен статус. Трябва да се направи последна ехокардиография 3-6 месеца след последната доза от лечението с фенфлурамин.
Специални популации
Пациенти с бъбречно увреждане
Обикновено не се препоръчва коригиране на дозата, когато Fintepla се прилага на пациенти с лека до тежка степен на бъбречно увреждане, обаче може да се обмисли по-бавно титриране. Ако се съобщават нежелани реакции, може да се наложи намаляване на дозата. (вж. точка 5.2)
Fintepla не е проучван при пациенти с бъбречно заболяване в терминален стадий. Не е известно дали фенфлурамин или неговият активен метаболит, норфенфлурамин, подлежат на диализа.
Няма конкретни клинични данни за употребата на Fintepla със стирипентол при пациенти с нарушена бъбречна функция. Поради това Fintepla не се препоръчва за употреба при пациенти с нарушена бъбречна функция, лекувани със стирипентол.
Пациенти с чернодробно увреждане
Обикновено не се препоръчва коригиране на дозата, когато Fintepla се прилага без стирипентол при пациенти с лека и умерена степен на чернодробно увреждане (клас А и В по Child-Pugh).
При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), които не получават едновременно стирипентол, максималната доза е 0,2 mg/kg два пъти дневно, а максималната обща дневна доза е 17 mg.
Клиничните данни за едновременната употреба на Fintepla със стирипентол при пациенти с леко нарушена чернодробна функция са ограничени (вж. точка 5.2).
Може да се обмисли по-бавно титриране при пациенти с чернодробно увреждане. Ако се съобщават нежелани реакции, може да се наложи намаляване на дозата. (вж. точка 5.2)
Няма клинични данни за едновременната употреба на Fintepla със стирипентол при пациенти със средно или тежко нарушена чернодробна функция. Поради това Fintepla не се препоръчва за употреба при пациенти с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане, лекувани със стирипентол.
Старческа възраст
Липсват данни относно употребата на Fintepla при пациенти в старческа възраст.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Fintepla при деца на възраст под 2 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Fintepla трябва да се прилага перорално. Fintepla може да се приема със или без храна.
Fintepla е съвместим с достъпни в търговската мрежа стомашни и назогастрални сонди (вж. точка 6.6).
Fintepla съдържа много малко количество смилаеми въглехидрати и е съвместим с кетогенна диета.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Болест на аортната или митралната клапа. Белодробна артериална хипертония.
Приложение в рамките на 14 дни след прием на инхибитори на моноаминооксидазата поради повишен риск от серотонинов синдром.
Болест на аортната или митралната клапа и белодробна артериална хипертония
Поради съобщените случаи на клапна сърдечна болест и белодробна артериална хипертония, които е възможно да са причинени от фенфлурамин в по-високи дози, използвани за лечение на
затлъстяване при възрастни, трябва да се извърши проследяване на състоянието на сърцето чрез ехокардиография. Пациенти с клапна сърдечна болест или белодробна артериална хипертония са изключени от контролираните клинични проучвания на фенфлурамин за лечение на синдром на Dravet и синдром на Lennox-Gastaut. Не е наблюдавано развитие на белодробна артериална хипертония или клапна сърдечна болест по време на тези проучвания. Постмаркетинговите данни обаче показват, че тези заболявания могат да се проявят при дозите, използвани за лечение на синдрома на Dravet и синдрома на Lennox-Gastaut (вж. точка 4.8).
Преди започване на лечението на пациентите трябва да се направи ехокардиограма, за да се установи изходното ниво преди началото на лечението (вж. точка 4.3) и да се изключи съществуването на клапна сърдечна болест или белодробна хипертония от преди.
Ехокардиографското проследяване трябва да се провежда на всеки 6 месеца през първите 2 години и впоследствие веднъж годишно. След прекратяване на лечението по каквато и да е причина, трябва да се направи последна ехокардиография 3-6 месеца след последната доза от лечението с фенфлурамин.
Ако ехокардиограмата показва патологични промени в клапите, трябва да се обмисли следващата ехокардиограма да се направи в по-ранен срок, за да се прецени дали увреждането е персистиращо. Ако се наблюдават патологични промени в ехокардиограмата, се препоръчва да се оцени съотношението полза/риск от продължаване на лечението с фенфлурамин заедно с предписващия лекар, болногледача и кардиолога.
Ако лечението бъде спряно поради болест на аортната или митралната клапа, трябва да се осигури подходящо наблюдение и проследяване в съответствие с местните насоки за лечение на болест на аортната или митралната клапа.
Ако находките от ехокардиограмата предполагат наличие на белодробна артериална хипертония, трябва да се извърши повторна ехокардиография, колкото е възможно по-скоро в рамките на 3 месеца, за да се потвърдят тези находки. Ако находките от ехокардиограмата потвърдят повишена вероятност за белодробна артериална хипертония, определена като
„средна вероятност“, съгласно указанията на Европейското дружество по кардиология (European Society of Cardiology, ESC) и Европейското дружество по респираторни заболявания (European Respiratory Society, ERS), тогава трябва да се направи оценка на съотношението полза/риск от продължаване на лечението с Fintepla от предписващия лекар, болногледача и кардиолога. Ако находките от ехокардиограмата, след потвърждаването им, предполагат с висока вероятност наличие на белодробна артериална хипертония, както е определено в указанията на ESC и ERS, се препоръчва лечението с фенфлурамин да бъде спряно.
Намален апетит и загуба на тегло
Употребата на фенфлурамин може да доведе до намаляване на апетита и загуба на тегло (вж. точка 4.8). Комбинирането на фенфлурамин с други антиепилептични лекарства, например стирипентол, може да има адитивен ефект върху намаляването на апетита. Изглежда, че намаляването на теглото е свързано с дозата. При повечето пациенти покачването на теглото се възобновява с течение на времето в хода на лечението. Теглото на пациента трябва да се наблюдава. Преди започване на лечение с фенфлурамин трябва да се извърши оценка на съотношението полза/риск при пациенти с анамнеза за нервна анорексия или нервна булимия.
Програма за контролиран достъп на Fintepla
Създадена е програма за контролиран достъп, която да: 1) предотвратява употребата извън одобреното показание за контрол на теглото при пациенти със затлъстяване и 2) потвърждава, че предписващите лекари са информирани за необходимостта от периодично проследяване на състоянието на сърцето при пациентите, приемащи Fintepla.
Сънливост
Фенфлурамин може да причини сънливост.
Други депресанти на централната нервна система, включително алкохол, могат да потенцират сънливостта, причинена от фенфлурамин (вж. точка 4.5 и 4.7).
Суицидно поведение и мисли за самоубийство
Съобщава се за суицидно поведение и мисли самоубийство при пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства при някои показания. Метаанализ на рандомизирани плацебо- контролирани изпитвания с антиепилептични лекарства, които не включват фенфлурамин, показва леко повишен риск от суицидно поведение и мисли за самоубийство. Механизмът на този риск не е известен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск и при фенфлурамин. Пациентите и болногледачите трябва да бъдат съветвани да потърсят медицинска помощ, ако се появят признаци на суицидно поведение и мисли за самоубийство.
Серотонинов синдром
Както при други серотонинергични средства, при лечението с фенфлурамин може да се появи серотонинов синдром, потенциално животозастрашаващо заболяване, особено при съпътстваща употреба с други серотонинергични средства (вкл. SSRI, SNRI, трициклични антидепресанти или триптани); заедно със средства, които влияят на метаболизма на серотонина, например MAOI; или с антипсихотици, които могат да засегнат серотонинергичната невротрансмитерна система (вж. точкa 4.3 и 4.5).
Симптомите на серотониновия синдром могат да включват промени в психичното състояние (напр. възбуда, халюцинации, кома), автономна нестабилност (напр. тахикардия, нестабилно кръвно налягане, хипертермия), невромускулни нарушения (напр. хиперрефлексия, нарушена координация) и/или стомашно-чревни симптоми (напр. гадене, повръщане, диария).
Ако се налага съпътстващо лечение с фенфлурамин и други серотонинергични средства, които могат да засегнат серотонинергичната система, се препоръчва внимателно наблюдение на пациента, особено при започване на лечението и увеличаване на дозата. При съмнение за серотонинов синдром трябва да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на терапията с Fintepla и/или други серотонинергични средства.
Повишена честота на пристъпите
Както при други антиепилептични лекарства, по време на лечението с фенфлурамин може да се наблюдава клинично значимо повишение в честотата на пристъпите, което може да наложи корекция на дозата фенфлурамин и/или съпътстваща употреба с антиепилептични лекарства или прекратяване на фенфлурамин, ако съотношението полза/риск е отрицателно.
Ципрохептадин
Ципрохептадин е мощен антагонист на серотониновите рецептори и поради това може да намали ефикасността на фенфлурамин. Ако ципрохептадин се добавя към лечение с фенфлурамин, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за влошаване на пристъпите. Ако лечението с фенфлурамин се започне при пациенти, приемащи ципрохептадин, ефикасността на фенфлурамин може да бъде намалена.
Глаукома
Фенфлурамин може да причини мидриаза и да предизвика бързо развитие на закритоъгълна глаукома. Лечението при пациенти с остро намаляване на зрителната острота трябва да бъде спряно. Следва да се обмисли спиране на приема, ако има болка в очите и не може да се определи друга причина.
Ефект на индуктори на CYP1A2 и CYP2B6
Съпътстващо приложение със силни индуктори на CYP1A2 или индуктори на CYP2B6 ще намали плазмените концентрации на фенфлурамин, което може да понижи ефикасността на фенфлурамин (вж. точка 4.5). Ако съпътстващо приложение на силен индуктор на CYP1A2 или CYP2B6 заедно с фенфлурамин се счита за необходимо, пациентът трябва да бъде наблюдаван за намалена ефикасност и може да се обмисли увеличаване на дозата на фенфлурамин, ако тя не превишава двукратно максималната дневна доза (52 mg/ден) (вж. точка 4.2). Ако силен индуктор на CYP1A2 или CYP2B6 бъде прекратен по време на поддържащото лечение с фенфлурамин, трябва да се обмисли постепенно понижение на дозата на фенфлурамин до достигане на дозата, която е била прилагана преди започването на индуктора (вж. точка 4.2).
Ефект на инхибитори на CYP1A2 или CYP2D6
Започването на съпътстващо лечение със силен инхибитор на CYP1A2 или CYP2D6 може да доведе до по-висока експозиция и поради това трябва да се следи за нежелани събития, като може да се наложи намаляване на дозата при някои пациенти.
Съпътстващото приложение на единична доза 0,35 mg/kg фенфлурамин с флувоксамин (силен инхибитор на CYP1A2) в стационарно състояние (50 mg веднъж дневно) при здрави доброволци повишава AUC0-t на фенфлурамин 2,1-кратно и Cmax 1,2-кратно и понижава AUC0-t на норфенфлурамин 1,3-кратно и Cmax 1,4-кратно в сравнение със самостоятелното приложение на фенфлурамин.
Съпътстващото приложение на единична доза 0,35 mg/kg фенфлурамин с пароксетин (силен инхибитор на CYP2D6) в стационарно състояние (30 mg вденъж дневно) при здрави доброволци повишава AUC0-t на фенфлурамин 1,8-кратно и Cmax 1,1-кратно, и понижава AUC0-t на норфенфлурамин 1,2-кратно и Cmax 1,3-кратно в сравнение със самостоятелното приложение на фенфлурамин.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа натриев етилпарахидроксибензоат (E 215) и натриев метилпарахидроксибензоат (Е 219), които могат да причинят алергични реакции (вероятно от забавен тип).
Съдържа също серен диоксид (E 220), който в редки случаи може да причини тежки реакции на свръхчувствителност и бронхоспазъм.
Пациенти с рядка глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на максималната дневна доза 12 ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт съдържа глюкоза, която може да увреди зъбите.
Фармакодинамични взаимодействия
Фармакодинамичните взаимодействия с други депресанти на централната нервна система увеличават риска от силно потискане на централната нервна система. Примери за такива депресанти са други серотонинергични средства (вкл. SSRI, SNRI, трициклични антидепресанти или триптани); средства, които забавят метаболизма на серотонина, например
MAOI; или антипсихотици, които могат да засегнат серотонинергичната невротрансмитерна система (вж. точка 4.3 и 4.4).
Фармакокинетични взаимодействия
Клинични проучвания
Ефект на стирипентол плюс клобазам и/или валпроат в стационарно състояние върху фенфлурамин
Във фаза 3 проучвания, при стационарно състояние, съпътстващото приложение на фенфлурамин 0,2 mg/kg два пъти дневно (0,4 mg/kg/ден), максимум 17 mg/дневно, със стандартна схема на прилагане на антиепилептичните лекарства стирипентол плюс клобазам и/или валпроат, води до 130 % увеличение на AUC0-24 на фенфлурамин и 60 % намаление на AUC0-24, на норфенфлурамин, в сравнение с приложение на фенфлурамин 0,35 mg/kg два пъти дневно (0,7 mg/kg/ден), максимум 26 mg/ден, без стирипентол (вж. точка 4.2).
Ефект на канабидиола в стационарно състояние върху фенфлурамин
Съпътстващото приложение на единична доза фенфлурамин 0,35 mg/kg с многократни дози канабидиол увеличава AUC0-INF на фенфлурамин с 59 %, а Cmax с 10 %, и намалява AUC0-INF на норфенфлурамин с 22 % и Cmax с 33 %, в сравнение с фенфлурамин, прилаган самостоятелно. Съпътстващото приложение на единична доза фенфлурамин 0,35 mg/kg с многократни дози канабидиол не повлиява фармакокинетиката на канабидиол в сравнение със самостоятелното приложение на канабидиол. Не е необходима корекция на дозата, когато фенфлурамин се прилага едновременно с канабидиол.
Ефект на рифампицин (силен индуктор на CYP3A и 2C19 и умерен индуктор на CYP1A2, 2B6, 2C8 и 2C9) или силни индуктори на CYP1A2 или CYP2B6
Рифампицин индуцира множество CYP ензими, които метаболизират фенфлурамин и норфенфлурамин. Съпътстващото приложение на единична доза фенфлурамин 0,35 mg/kg с рифампицин в стационарно състояние (600 mg веднъж дневно) при здрави доброволци намалява AUC0-t на фенфлурамин с 58% и Cmax с 40%, намалява AUC0-t на норфенфлурамин с 50 % и увеличава Cmax на норфенфлурамин с 13%, в сравнение със самостоятелното приложение на фенфлурамин. Може да се наложи увеличаване на дозата фенфлурамин при съпътстващо приложение с рифампицин или силен индуктор на CYP1A2 или CYP2B6 (вж. точка 4.4).
Ефект на инхибитори на CYP1A2 или CYP2D6
Съпътстващото приложение на единична доза фенфлурамин 0,35 mg/kg с флувоксамин (силен инхибитор на CYP1A2) в стационарно състояние (50 mg веднъж дневно) при здрави доброволци увеличава AUC0-t на фенфлурамин 2,1-кратно и Cmax 1,2-кратно и намалява AUC0-t на норфенфлурамин 1,3-кратно и Cmax 1,4-кратно в сравнение със самостоятелното приложение на фенфлурамин.
Съпътстващото приложение на единична доза фенфлурамин 0,35 mg/kg с пароксетин (силен инхибитор на CYP2D6) в стационарно състояние (30 mg веднъж дневно) при здрави доброволци увеличава AUC0-t на фенфлурамин 1,8-кратно и Cmax 1,1-кратно и намалява AUC0-t на норфенфлурамин 1,2-кратно и Cmax 1,3-кратно в сравнение със самостоятелното приложение на фенфлурамин.
In vitro проучвания
Ефект на фенфлурамин върху други лекарствени продукти
Съпътстващото приложение на единична доза фенфлурамин 0,7 mg/kg с единична доза от комбинацията стирипентол, клобазам и валпроева киселина, не повлиява фармакокинетиката на стирипентол, нито фармакокинетиката на клобазам или неговия N-диметил-метаболит
норклобазам, нито фармакокинетиката на валпроева киселина, в сравнение със самостоятелното приложение на комбинацията от стирипентол, клобазам и валпроева.
Ефект на фенфлурамин върху субстрати на CYP2D6
In vitro проучвания показват, че фенфлурамин може да инхибира CYP2D6. Съобщава се, че концентрациите на дезипрамин в стационарно състояние нарастват приблизително 2-кратно при съпътстващото приложение с фенфлурамин. Съпътстващото приложение на фенфлурамин със субстрати на CYP2D6 може да увеличи плазмените им концентрации.
Ефект на фенфлурамин върху субстрати на CYP2B6 и CYP3A4
In vitro проучвания показват, че фенфлурамин може да индуцира CYP2B6 и да индуцира CYP3A4 в тънките черва. Съпътстващото приложение на фенфлурамин със субстрати на CYP2B6 или субстрати на CYP3A4 може да намали плазмените им концентрации.
Ефект на фенфлурамин върху субстрати на MATE1
In vitro проучвания показват, че норфенфлурамин (основен и фармакологично активен метаболит) може да инхибира MATE1 в клинично значими концентрации. Съпътстващото приложение на фенфлурамин със субстрати на MATE1 може да повиши плазмените им концентрации.
Бременност
Има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на фенфлурамин при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност при липсата на токсичност за бащата или майката (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Fintepla по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали фенфлурамин/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на фенфлурамин/метаболитите в млякото (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Fintepla, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са наблюдавани ефекти на фенфлурамин върху човешкия фертилитет до клинични дози от 104 mg/ден. Същевременно въз основа на проучвания върху животни се допуска, че Fintepla може да повлияе върху фертилитета при жени (вж. точка 5.3).
Fintepla повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини, тъй като може да предизвика сънливост и умора. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не
шофират и да не работят с машини, докато не получат достатъчно опит, за да преценят дали продуктът се отразява неблагоприятно на способностите им (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Общо 414 пациенти са лекувани с фенфлурамин в двойнослепи, рандомизирани, плацебо- контролирани проучвания при синдром на Dravet и синдром на Lennox-Gastaut. Най-често съобщаваните нежелани реакции са намален апетит (31,9 %), умора (17,6 %), диария (16,7 %) и сънливост (15 %).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при фенфлурамин в плацебо-контролирани клинични проучвания и от постмаркетинговото наблюдение, са изброени в таблиците по-долу по системо-органни класове и честота. Честотите се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до <1/10) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3. Нежелани реакции
| Системо-органен класпо MedDRA | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Бронхит | ||
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Понижен апетит | ||
| Психични нарушения | Променено поведение Агресия Възбуда Безсъние Промени внастроението | Раздразнителност | |
| Нарушения на нервната система | Сънливост | Атаксия Хипотония Летаргия ПристъпиЕпилептичен статусТремор | Серотонинов синдром |
| Сърдечни нарушения | Клапна сърдечна болест | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Белодробна артериална хипертония | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Запек Хиперсаливация Повръщане | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | ||
| Изследвания | Понижаване на телесното тегло Понижени нива на кръвна захар Повишен пролактинв кръвта |
Описание на избрани нежелани реакции
Намален апетит и загуба на тегло
Фенфлурамин може да причини намален апетит и загуба на тегло. В контролираните изпитвания при деца и млади хора със синдром на Dravet 34,7 % от участниците, лекувани с фенфлурамин, имат намален апетит като нежелана реакция в сравнение с 7,6 % от пациентите в плацебо групата, а приблизително 7,4 % от участниците, лекувани с фенфлурамин, имат намаляване на теглото в сравнение с 0,8 % от участниците в плацебо групата. В контролираните клинични изпитвания при деца и възрастни със синдром на Lennox-Gastaut 28,8 % от участниците, лекувани с фенфлурамин, имат намален апетит като нежелана реакция в сравнение с 15,3 % от участниците в плацебо групата, а приблизително 8,1 % от участниците, лекувани с фенфлурамин, имат намаляване на теглото в сравнение с 3,1 % от участниците в плацебо групата. Изглежда, че намаляването на апетита и теглото са свързани с дозата. При
повечето участници се възобновява покачването на теглото в хода на лечението с фенфлурамин.
Епилептичен статус и пристъпи (епилепсия, клъстерен пристъп, промяна в честотата на пристъпите)
В клиничните изпитвания фаза 3 при синдром на Dravet наблюдаваната честота на епилептичен статус е 1,5 % в плацебо групата и 5,1 % в комбинираната група на лечение с фенфлурамин. В клиничното изпитване фаза 3 при синдром на Lennox-Gastaut (LGS) наблюдаваната честота на епилептичен статус е 1,0 % в плацебо групата и 1,5 % в групата на лечение с фенфлурамин.
Няма съобщения за преустановяване на лечението поради епилептичен статус в клиничните изпитвания фаза 3 при синдром на Dravet и LGS.
В контролираните изпитвания при пациенти със синдром на Dravet съобщенията за пристъпи са по-редки при пациентите, лекувани с фенфлурамин (6,9 %), в сравнение с пациентите на плацебо (10,6 %). Съобщенията за пристъпи, оценявани като свързани с изпитваното лекарство, обаче са по-чести при пациентите, лекувани с фенфлурамин, в сравнение с плацебо групата - при 3,7 % от пациентите, лекувани с фенфлурамин, в сравнение с при 1,5 % при пациентите на плацебо. В изпитването при LGS съобщенията за пристъпи са с подобна честота при участниците, лекувани с фенфлурамин (9,1 %) и участниците в плацебо групата (9,2 %). Все пак съобщенията за пристъпи, оценени като свързани с изпитванoто лекарство, са по-чести при участниците, лекувани с фенфлурамин, отколкото при участниците в плацебо групата – 6,1 % от участниците, лекувани с фенфлурамин в сравнение с 1,0 % от участниците в плацебо групата.
Средният брой дни до появата на случаите на пристъп в изпитването фаза 3 при LGS след започване на лечение е 44,4 дни в групите на комбинирано лечение с фенфлурамин и 36,6 дни в плацебо групата.
Ехокардиографски оценки на безопасността
Клапната сърдечна болест и белодробната артериална хипертония са оценени чрез ехокардиография в клиничните проучвания при синдром на Dravet и синдром на Lennox- Gastaut. Нито един участник не развива клапна сърдечна болест или белодробна артериална хипертония в завършените клинични проучвания и за двете показания. Процентът на следи от митрална регургитация и лека митрална регургитация и следи от аортна регургитация от сборни двойнослепи клинични проучвания при DS и LGS са показани по-долу. Те се дефинират като непатологични находки съгласно указанията на Европейското кардиологично дружество (ESC)/Европейската асоциация по кардиоторакална хирургия (EACTS). Там където се наблюдава митрална или аортна регургитация, резултатите често са преходни.
-
Следи от митрална регургитация:
-
Група на комбинация с фенфлурамин: 18,6% (77/414)
- Плацебо: 13,9% (32/230)
-
-
Лека митрална регургитация:
-
Група на комбинация с фенфлурамин: 0,7% (3/414)
- Плацебо: 0% (0/230)
-
-
Следи от аортна регургитация:
-
Група на комбинация с фенфлурамин: 2,4% (10/414)
-
- Плацебо: 0,9% (2/230)
В постмаркетинговия период се съобщава за белодробна артериална хипертония при едно дете, приемало фенфлурамин за лечение на синдрома на Dravet. Пациентът преустановява приема на фенфлурамин и след това реакцията отшумява. В постмаркетинговия период се съобщава за клапна сърдечна болест при приложение на фенфлурамин в доза, одобрена за синдрома на Dravet (вж. точка 4.4).
Летаргия, сънливост и умора (групиране на умора/астения/неразположение/намалена активност)
В контролираните изпитвания при участници със синдром на Dravet летаргия се съобщава често при 9,7 %, а сънливост и умора се съобщават много често съответно при 13,9 % и 19 % в групите на лечение с фенфлурамин, комбинирано. В контролираното проучване при синдром на Lennox-Gastaut летаргия се съобщава често при 4,5 % от участниците в групата на лечение с фенфлурамин. Умора и сънливост се съобщават много често съответно при 16,2 % и 16,2 % от участниците. Повечето случаи на летаргия, сънливост и/или умора/астения като нежелани реакции са съобщени през първите 2 седмици от лечението с фенфлурамин и са леки или умерени по тежест. Преустановяването на лечението поради летаргия, сънливост и умора/астения е рядко и в повечето случаи тези нежелани реакции отзвучават или настъпва подобрение при продължаване на лечението. В контролираните изпитвания при синдром на Dravet 0,5 % и 1,4 % от участниците в комбинираните групи на лечение с фенфлурамин са преустановили лечението съответно поради летаргия и сънливост. В проучване 4 при LGS
1,5 % от участниците в групата на лечение с фенфлурамин са преустановили лечението поради сънливост.
Стомашно-чревни нарушения
В контролираното изпитване фаза 3 при LGS при деца и млади хора диария (13,1 %) и повръщане (10,6 %) се наблюдават по-често в комбинираните групи на лечение с фенфлурамин, отколкото в плацебо групата (съответно 4,1 % и 6,1 %) по време на 14 седмичните периоди на титриране и поддържане. В проучване, 4 средното време до поява на диария в групите на комбинация с фенфлурамин е 25,4 дни спрямо 46,0 дни в плацебо групата, докато средното време до поява на повръщане в групите на комбинация с фенфлурамин е 36,7 дни спрямо 38,2 дни в плацебо групата.
В Кохорта А от контролираното открито изпитване при LGS диария и запек се наблюдават по- често в групите на по-висока доза. Средното време до поява на диария е 215,7 дни, 95,2 дни и 79,6 дни съответно в групите на средна дневна доза > 0 - < 0,4 mg/kg/ден, 0,4 - < 0,6 mg/kg/ден и
≥ 0,6 mg/kg/ден, докато средното време до поява на запек е 113,0 дни, 173,7 дни и 140,1 дни съответно в групите на средна дневна доза > 0 - < 0,4 mg/kg/ден, 0,4 - < 0,6 mg/kg/ден и
≥ 0,6 mg/kg/ден.
Всички съобщени събития на диария и запек са леки или умерени по тежест. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съобщени са само ограничени данни относно клиничните ефекти и лечението при предозиране с фенфлурамин. При дози на фенфлурамин, които са много по-високи от прилаганите в програмата за клинични изпитвания, се съобщава за възбуда, сънливост, обърканост, зачервяване, тремор (или втрисане), повишена температура, изпотяване, коремна болка, хипервентилация и разширени нереактивни зеници.
Жизнените функции трябва да се наблюдават внимателно и да се прилага поддържащо лечение в случай на конвулсии, аритмии или дихателни затруднения.
Фармакологични свойства - Fintepla 2.2 mg/ml
Фармакотерапевтична група: антиепилептици, други антиепилептици; ATC код: N03AX26
Механизъм на действие
Фенфлурамин е средство, което освобождава серотонин и по този начин стимулира множество подвидове на 5-HT рецепторите чрез освобождаването на серотонин. Фенфлурамин може да намали пристъпите, като действа като агонист на специфични серотонинови рецептори в мозъка, включително 5-HT1D , 5-HT2A и 5-HT2C рецептори, а също и като въздейства върху сигма-1 рецептора. Точният механизъм на действие на фенфлурамин при синдром на Dravet и синдром на Lennox-Gastaut не е известен.
Клинична ефикасност
Синдром на Dravet
Деца и млади хора със синдром на Dravet
Ефективността на фенфлурамин при деца и млади хора със синдром на Dravet е оценена в три рандомизирани, многоцентрови, плацебо-контролирани проучвания (1501, 1502, 1504).
Проучване 1 (n = 119) и проучване 3 (n = 143) са проспективни, слети анализи на резултатите от първите 119 включени пациенти (Проучване 1) и останалите включени впоследствие общо
143 пациенти (Проучване 3) от 2 идентични двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания, ZX008-1501 и ZX008-1502. Проучване 1501 и проучване 1502 са проведени паралелно и дизайнът им е еднакъв: многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, паралелно-групови, плацебо-контролирани проучвания с 3 рамена, състоящи се от 6-седмичен изходен период, последван от 2-седмичен период на титриране и 12-седмичен период на поддържане за общо
14 седмици на лечение. Пациенти, приемащи съпътстващо стирипентол, не са включвани в тези проучвания. Пациентите, отговарящи на условията, са рандомизирани 1:1:1 на една от две дози фенфлурамин (0,7 mg/kg/ден или 0,2 mg/kg/ден, максимум 26 mg/дневно) или плацебо.
Средната възраст (стандартно отклонение) на участниците, включени в Проучване 1, е 9,0 (4,7) години и 9,3 (4,7) години в Проучване 3, с диапазон от 2 до 18 години. По-голямата част от пациентите са на възраст ≥ 6 години (73,9 % в Проучване 1 и 74,6 % в Проучване 3). Всички включени участници са недостатъчно контролирани с поне едно антиепилептично лекарство, със или без стимулация на вагуса и/или кетогенна диета, като най-често използваните съпътстващо прилагани антиепилептични лекарства (≥ 25 % като цяло) са валпроат, клобазам , топирамат и леветирацетам.
Таблица 5. Синдром на Dravet: Резултати от първичните и избрани вторични крайни точки за ефикасност при Проучване 1 и Проучване 3 през периода на поддържащо лечение
| Проучване 1 | Проучване 3 | ||||||
| Плацебо | Фенфлурамин 0,2 mg/kg/ден | Фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден | Плацебо | Фенфлурамин 0,2 mg/kg/ден | Фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден | ||
| Честота на конвулсивните пристъпи (ЧКП) през периода на поддържащо лечение | |||||||
| ЧКП на | 40 | 39 | 40 | 48 | 46 | 48* | |
| изходно | 31,4 | 17,5 | 21,2 | 12,7 | 18,0 | 13,0 | |
| ниво, | (3,3; | (4,8; 623,5) | (4,9; 127,0) | (4,0; 229,3) | (4,0; 1464,0) | (2,7; 2 700,7) | |
| N, | 147,3) | ||||||
| Медиана | |||||||
| на | |||||||
| изходното | |||||||
| ниво (на 28 | |||||||
| дни) (мин., | |||||||
| макс.) | |||||||
| ЧКП в | 39 | 39 | 40 | 48 | 46 | 48 | |
| края наподдър- | 25,7 | 17,1(0,0; 194,3) | 4,9(0; 105,5) | 10,6(1,0; 139,0) | 7,6(0,0; 2 006,8) | 3,2(0,0; 3 651,7) | |
| Проучване 1 | Проучване 3 | ||||||
| Плацебо | Фенфлурамин 0,2 mg/kg/ден | Фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден | Плацебо | Фенфлурамин 0,2 mg/kg/ден | Фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден | ||
| жащия период. N,медиана (мин.,макс.) | (3,6; | ||||||
| 204,7) | |||||||
| Намале ние на средната месечна кориги- рана спрямо изходното ниво стойност на ЧКП всравне- | - | 36,7 %p = 0,016 | 67,3 %р < 0,001 | - | 49,3 %p < 0,0001 | 65,7 %p < 0,0001 | |
| ние с | |||||||
| плацебо | |||||||
| % на намаление на конвулсивните пристъпи през периода на поддържащо лечение | |||||||
| Брой (%) на пациентите с > 50 % | 4(10,3 %) | 17 (43,6 %) ГЕ1=33,3 % ОР2: 4,25 | 29 (72,5 %) ГЕ=62,2 % ОР: 7,07 | 4 (8,3 %) | 21 (45,7 %) ГЕ=37,3 % ОР: 5,48 | 33 (68,8 %) ГЕ=60,4 % ОР: 8,25 | |
| намаление | |||||||
| на | |||||||
| конвулсивн | |||||||
| и пристъпи | |||||||
| на месец - | |||||||
| промяна | |||||||
| спрямо | |||||||
| изходното | |||||||
| ниво | |||||||
| Брой (%) на | 2 (5,1%) | 10 (25,6 %) | 21 (52,5 %) | 2 (4,2 %) | 9 (19,6 %) | 23 (47,9 %) | |
| пациентите | ГЕ=20,5 % | ГЕ=47,4 % | ГЕ=15,4 % | ГЕ=43,7 % | |||
| с ≥ 75 % | ОР: 5,00 | ОР: 10,24 | ОР: 4,70 | ОР: 11,50 | |||
| намаление | |||||||
| на | |||||||
| конвулсивн | |||||||
| ите | |||||||
| пристъпи на | |||||||
| месец – | |||||||
| промяна | |||||||
| спрямо | |||||||
| изходното | |||||||
| ниво | |||||||
| Проучване 1 | Проучване 3 | ||||||
| Плацебо | Фенфлурамин 0,2 mg/kg/ден | Фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден | Плацебо | Фенфлурамин 0,2 mg/kg/ден | Фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден | ||
| Брой (%) н ациентите с ≥100% намаление на конвулсив ните пристъпи на месец – промяна спрямо изходното ниво | 0 (0%) | 6 (15,4%) ГЕ=15,4% | 6 (15,0%) ГЕ=15,0% | 0 (0%) | 1 (2,2 %) | 10 (20,8 %) | |
| Най-дълъг период без пристъпи по време на титрирането и периода на поддържащо лечение | |||||||
| Най-дълъг период без пристъпи (медиана) | 9,5 дни | 15,0 дниp = 0,035 | 25,0 дниp < 0,001 | 10,0 дни | 18,5 дниp = 0,0002 | 30 дниp < 0,0001 | |
1 Големина на ефекта (ГЕ) (разлика в риска), определена като процентно съотношение активно вещество-плацебо;
2 ОР: относителен риск
*Включени са 49 пациенти и само на 48 е приложено лечението
Проучване 2 (с предишно наименование 1504) (N = 87) е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, паралелногрупово, плацебо-контролирано проучване с 2 рамена, състоящо се от 6-седмичен изходен период, последван от 3-седмичен период на титриране и 12-седмичен период на поддържане за общо 15 седмици на лечение. Пациентите, отговарящи на условията, са рандомизирани 1:1 на фенфлурамин 0,4 mg/kg/ден (максимум 17 mg/дневно) или плацебо, като допълнение към техния установен стандарт за лечение със стирипентол (плюс клобазам и/или валпроат) и вероятно други антиепилептични лекарства. Средната възраст (стандартно отклонение) на участниците, включени в Проучване 2, е 9,1 (4,80) години, с диапазон от 2 до 19 години. По-голямата част от участниците са на възраст ≥ 6 години (72,4 %), а по-малката част <6 години (27,6 %), от мъжки пол (57,5 %) и с бял цвят на кожата (59,8 %), ако това е съобщено. Всички включени участници са недостатъчно контролирани с поне едно антиепилептично лекарство, което включва стирипентол, със или без стимулация на вагуса и/или кетогенна диета. Средната изходна честота на конвулсивни пристъпи на 28 дни е съответно 10,7 и 14,0 в групата, приемаща плацебо и фенфлурамин 0,4 mg/kg/ден.
Таблица 6. Синдром на Dravet: Резултати от първичните и избрани вторични крайни точки за ефикасност при Проучване 2 (с предишно наименование ZX008-1504) по време на периода на поддържащо лечение
| Проучване 2 | |||
| Плацебо + стирипентол | Фенфлурамин 0,4 mg/kg/ден + стирипентол | ||
| Честота на конвулсивните пристъпи по време на периода на поддържащо лечение | |||
| N | 44 | 43 | |
| Медиана на изходното | 10,7 | 14,3 | |
| ниво (мин., макс.) | (2,7, 162,7) | (2,7, 213,3) | |
| N | 44 | 42 | |
| 11,4 | 3,9 | ||
| Проучване 2 | |||
| Плацебо + стирипентол | Фенфлурамин 0,4 mg/kg/ден +стирипентол | ||
| Медиана в края наподдържащия период. (мин., макс.) | (0,7; 169,3) | (0,0; 518,0) | |
| Намаление в средната месечна изходна стойност – коригирана честота на конвулсивните пристъпи в сравнение с плацебо | - | 54,9 %p < 0,001 | |
| % намаление на конвулсивните пристъпи по време на периода на поддържащо лечение | |||
| Брой (%) на пациентите с ≥ 50 % намаление на конвулсивните пристъпи на месец – промяна спрямо изходното ниво | 4 (9,1 %) | 23 (54,8 %)ГЕ1 = 45,7ОР2: 6,02 | |
| Брой (%) на пациентите с ≥ 75 % намаление на конвулсивните пристъпи на месец – промяна спрямо изходното ниво | 2 (4,5 %) | 17 (40,5 %) ГЕ=36,0 % ОР: 8,90 | |
| Брой (%) на пациентите с ≥ 100 % намаление на конвулсивните пристъпи на месец – промяна спрямо изходното ниво | 0 (0 %) | 2 (4,8 %) ГЕ=4,8 % | |
| Най-дълъг период без пристъпи по време на титрирането и периода на поддържащо лечение | |||
| Най-дълъг период без пристъпи (медиана) | 13,0 дни | 22,0 дниp = 0,004 | |
1 Големина на ефекта (ГЕ) (разлика в риска), определена като процентно съотношение активно вещество-плацебо;
2 ОР: относителен риск
Възрастни
Популацията със синдром на Dravet в Проучване 1, Проучване 2 и Проучване 3 се състои предимно от педиатрични пациенти, като са включени само 11 възрастни пациенти, на възраст 18—19 години (3,2 %), и затова са получени ограничени данни за ефикасността и безопасността при популацията възрастни със синдром на Dravet.
Отворени данни
Пациенти със синдром на Dravet, участвали в Проучване 1, Проучване 2 и Проучване 3, могат да участват в открито продължение на проучването (Проучване 5). Основната цел на откритото продължение на проучването (OLE) е дългосрочната безопасност на фенфлурамин при дози 0,2 до 0,7 mg/kg/ден, като дозата фенфлурамин може да се титрира, за да се оптимизира лечението. Данни се съобщават за 374 участници, които са участвали в откритото проучване и са получавали фенфлурамин в продължение на период до 3 години (медиана на периода на
лечение: 824 дни; граници: 7-1280). Медианата на процентната промяна спрямо изходното ниво в честотата на конвулсивните пристъпи (ЧКП) по време на целия период на лечение в OLE
е -66,81 % (р<0,001). От 375 участници в проучването 12,8 % са преустановили участието си в проучването поради липса на ефикасност, 2,9 % поради нежелани събития, 5,3 % по искане на лекаря или семейството.
Синдром на Lennox-Gastaut
Деца и възрастни със синдром на Lennox-Gastaut
Ефективността на фенфлурамин при лечението на пристъпи, свързани със синдром на Lennox- Gastaut, при пациенти на възраст 2 до 35 години, е оценена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (Част 1 на Проучване 4). Част 1 включва 2 независимо анализирани кохорти, Кохорта А и Кохорта Б. Кохорта А е обект на първичен анализ и включва участници от Северна Америка, Европа и Австралия, а Кохорта Б включва участници от Япония.
Кохорта А в Част 1 на Проучване 4
В Част 1 на Проучване 4 при Кохорта А се сравнява доза фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден (N=87) и 0,2 mg/kg/ден (N=89) (до максимална дневна доза 26 mg) и плацебо (N=87). Участниците са с диагноза синдром на Lennox-Gastaut и не са добре контролирани при лечение поне с едно антиепилептично лекарство, със или без вагусова нервна стимулация и/или кетогенна диета.
Проучването има 4-седмичен период на изходно ниво, по време на който се изисква участниците да имат минимум 8 пристъпа с падане, докато са на постоянна терапия с антиепилептични лекарства. Пристъпите с падане включват: генерализирани тонично- клонични, вторични генерализирани тонично-клонични, тонични, атонични или тонично- атонични пристъпи, за които е потвърдено, че са довели до падане. Изходният период е последван от рандомизация в 2-седмичен период на титриране и последващ 12-седмичен период на поддържане, през който дозата фенфлурамин остава постоянна.
В Част 1 на Проучване 4, 99 % от участниците приемат съпътстващо между 1 и
4 антиепилептични лекарства. Най-често прилаганите съпътстващо антиепилептични лекарства (при най-малко 25 % от участниците) са клобазам (45,2 %), ламотрижин (33,5 %) и валпроат (55,9 %).
Първичната крайна точка за ефикасност в Част 1 на Проучване 4 е процентната промяна от изходното ниво в честотата на пристъпите с падане на 28 дни по време на комбинираните
14-седмични периоди на титриране и поддържане (т.е. период на лечение) в групата на лечение с фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден в сравнение с плацебо групата. Основните вторични крайни точки включват дял на участниците, постигнали ≥ 50 % намаление от изходното ниво в честотата на пристъпите с падане на 28 дни, в групата на лечение с фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден в сравнение с плацебо групата и дял на участниците, постигнали подобрение (минимално, голямо или много голямо подобрение) по скалата Клиничното общо впечатление - Подобрение (Clinical Global Impression - Improvement, CGI-I), както е оценено от главния изследовател, в групата на лечение с фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден в сравнение с плацебо групата.
В Част 1 на Проучване 4, медианата на процентната промяна от изходното ниво (намаляване) в честотата на пристъпите с падане на 28 дни е значително по-голяма в групата на фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден в сравнение с плацебо групата (Таблица 7). Намаляване на пристъпите с падане
се наблюдава в рамките на 2 седмици от началото на лечението и ефектът остава постоянен в продължение на 14-седмичния период на лечение.
При участниците с ≥ 124 пристъпа с падане на 28 дни на изходно ниво намаляването на честотата на пристъпите с падане (drop seizure frequency, DSF) e -19,98 %, -7,37 %, -11,21 % съответно при участниците в групата на лечение с фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден, групата на лечение с фенфлурамин 0,2 mg/kg/ден и плацебо групата.
Таблица 7. Синдром на Lennox-Gastaut: Кохорта А в Част 1 на Проучване 4 на първичната и избрани вторични крайни точки по време на периода на поддържащо лечение
| Кохорта А в Част 1 на Проучване 4 | ||
| Плацебо (N = 87) | Фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден(N = 87) | |
| Процентна промяна от BL в DSF по време на M | ||
| Обобщени статистически данни по отношение на DSF а | ||
| Медиана на BL | 53,00 | 82,00 |
| Медиана по време на M | 47,33 | 55,73 |
| Медиана на процентната промяна от BL по време на M | -7,28 | -27,16 |
| Непараметричен модел б | ||
| p-стойност за сравнение с плацебо | — | 0,0018 |
| Оценка на HL за медианата на разликата (A-P) | ||
| Оценка (Std Err) | — | -20 (5,795) |
| 95 % CI | — | -31,61; -8,89 |
| Процент участници с ≥ 50 % намаление от BL в DSF (честота на отговорилите на лечението 50 %) по време на M | ||
| ≥ 50 % намаление в DSF, n (%) | 11 (12,6) | 27 (31,4) |
| p-стойност за сравнение с плацебо в | 0,0044 | |
| Процент участници с подобрениег в оценката на изследователя по скалата за CGI-I в края на M | ||
| Участници със скор 1, 2 или 3, n (%) | 27 (33,8) | 39 (48,8) |
| p-стойност спрямо плацебо д | 0,0567 | |
ANCOVA = анализ на ковариацията; A-P = група на активно лечение–плацебо група; BL = изходен период; CGI I = клинично общо впечатление – подобрение; CI = доверителен интервал; DSF = честота на пристъпи с падане на 28 дни; HL = Hodges-Lehmann; Std Err = стандартна грешка; T+M = периоди на титриране и поддържане
а BL, T+M и процентната промяна от BL в стойностите за честота на пристъпите на 28 дни по време на М са представени в оригинална скала.
б Резултатите са базирани на непараметричен модел ANCOVA с група на лечение (3 нива) и подгрупи според телесното тегло (< 37,5 kg; ≥ 37,5 kg) като фактори, ранг на честотата на пристъпите на BL като коварианта и ранг на процентната промяна от BL и честотата на пристъпите по време на лечението (M) като отговор
в На базата на модел на логистична регресия, който включва променлива с категоричен отговор (постигнато процентно точково намаление, да или не), подгрупи според теглото (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg), и DSF на изходно ниво като коварианта.
г Минимално, голямо или много голямо подобрение
д На базата на тест на Cochran-Mantel-Haenszel, сравняващ активното лечение с плацебо, след корекция за подгрупите според телесното тегло.
Медианата на процентното намаление от изходно ниво в честота на пристъпите с падане на 28 дни при по-ниската доза фенфлурамин (0,2 mg/kg/ден) по време на периода на поддържане не достига статистическа значимост в сравнение с плацебо (медиана на промяната между
групата участници на фенфлурамин 0,2 mg и плацебо групата по отношение на %-ната промяна от изходното ниво по време на поддържащия период -11,48 [95% CI -26,61; 3,31]).
Видът на пристъпите с най-голяма медиана на процентната промяна от изходното ниво в групата на фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден, отнесена към плацебо групата, е генерализирани тонично-клонични пристъпи (-45,7 % при фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден [n=38] спрямо 3,7 % при плацебо [n=38]).
Кохорта Б в Част 1 на Проучване 4
В това проучване се сравняват доза фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден (N=11) и 0,2 mg/kg/ден (N=11) (до максимална дневна доза 26 mg), и плацебо.
Оценката на първичната крайна точка на проучването се извършва с данните само от Кохорта А в Част 1, поради малкия размер на Кохорта Б.
Резултатите от Кохорта Б подкрепят клиничната полза от фенфлурамин, съобщена за
Кохорта А за допълващото лечение на пристъпите с падане, свързани с LGS при участници от Япония.
Таблица 8. Синдром на Lennox-Gastaut: Кохорта Б в Част 1 на Проучване 4 на първичната и избрани вторични крайни точки по време на периода на поддържащо лечение
| Кохорта Б в Част 1 на Проучване 4 | ||
| Плацебо (N = 11) | Фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден(N = 11) | |
| Първична крайна точка: Процентна промяна от BL в DSF по време на M | ||
| Обобщени статистически данни по отношение на DSF а | ||
| Медиана на BL | 53,00 | 58,00 |
| Медиана по време на M | 51,90 | 31,86 |
| Медиана на процентната промяна от BL по време на M | -18,18 | -45,07 |
| Оценка на HL за медианата на разликата (A-P) | ||
| Оценка (Std Err) | -25,54 (17,000) | |
| 95 % CI | (-57,57; -9,07) | |
| Ключова вторична крайна точка: Процент участници с ≥ 50 % намаление от BL в DSF (процент отговорили на лечението 50 %) по време на M | ||
| ≥ 50 % намаление в DSF, n (%) | 1 (9,1 %) | 4 (36,4 %) |
ANCOVA = ковариационен анализ; A-P = група на активно лечение–плацебо група; BL = изходно ниво; CI = доверителен интервал; DSF = честота на пристъпи с падане на 28 дни; HL = Hodges-Lehmann; Std Err = стандартна грешка; M = период на поддържащо лечение
а BL, M и процентна промяна от BL в стойностите за честота на пристъпите на 28 дни по време на М са представени в оригинална скала.
Данни от откритото лечение
Участници със синдром на Lennox-Gastaut, завършили участието си в Част 1 на Проучване 4 (ZX008-1601), е можело да участват в Част 2, открито 52-седмично продължение на проучването с гъвкава доза. Основната цел на Част 2 на Проучване 4 е да се оцени дългосрочната безопасност и поносимост на фенфлурамин при дози 0,2 mg/kg/ден до
0,7 mg/kg/ден. 279 участници са включени в откритото продължение на проучването да получават фенфлурамин 0,2 mg/kg/ден в продължение на 1 месец, след което дозата се титрира за оптимизиране на лечението. Данните за безопасност от откритата фаза на Проучване 4 са съвместими с известния профил на безопасност на фенфлурамин.
От 177-те участници с LGS, лекувани с фенфлурамин в продължение на ≥ 12 месеца, 24,3 %
получават средна дневна доза фенфлурамин > 0 до < 0,4 mg/kg/ден, 45,2 % получават средна
дневна доза фенфлурамин 0,4 до < 0,6 mg/kg/ден, а 30,5 % получават средна дневна доза фенфлурамин ≥ 0,6 mg/kg/ден.
Най-честата причина за преустановяване на участието по време на откритото продължение на проучването е липсата на ефикасност (58 [20,8 %]), нежелано събитие (15 [5,4 %]) и отказ на участника от по-нататъшно участие (17 [6,1 %]).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Fintepla в една или повече подгрупи на педиатричната популация при синдром на Dravet (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетика
Фармакокинетиката на фенфлурамин и норфенфлурамин е проучена при здрави доброволци, при педиатрични пациенти със синдром на Dravet, и при педиатрични и възрастни пациенти със синдром на Lennox-Gastaut.
Абсорбция
Времето до достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax) на фенфлурамин е в диапазона от 3 до 5 часа в стационарно състояние. Абсолютната бионаличност на фенфлурамин е приблизително 68 %-83 %. Не е установен ефект на храната върху фармакокинетиката на фенфлурамин или норфенфлурамин.
За фенфлурамин Cmax настъпва ~3 часа след единична перорална доза при здрави доброволци и е 28,6 ng/ml след доза 0,35 mg/kg и 59,3 ng/ml след доза 0,7 mg/kg фенфлурамин. AUCinf е
673 ng × h/ml и 1 660 ng × h/ml съответно след 0,35 mg/kg и 0,7 mg/kg. За норфенфлурамин Cmax настъпва ~12 часа след единична перорална доза при здрави доброволци и е съответно
11,7 ng/ml и 16,1 ng/ml след доза 0,35 mg/kg или 0,7 mg/kg. AUCinf е 798 ng × h/ml и
~800 ng × h/ml съответно след 0,35 mg/kg и 0,7 mg/kg. Cmax и AUCinf на фенфлурамин изглежда са пропорционални на дозата в дозовия диапазон от 0,35 до 0,7 mg/kg при здрави доброволци. Cmax и AUCinf на норфенфлурамин са по-малко от пропорционални на дозата в дозовия диапазон от 0,35 до 0,7 mg/kg при здрави доброволци. Увеличението на AUCinf e 0,5-кратно при дозата 0,7 mg/kg в сравнение с дозата 0,35 mg/kg. Увеличението на Cmax e 0,7-кратно при дозата
0,7 mg/kg в сравнение с дозата 0,35 mg/kg.
При педиатрични пациенти със синдром на Dravet след прилагане на фенфлурамин с доза
0,2 mg/kg/ден два пъти дневно експозицията в стационарно състояние (AUC0-24) е 371 ng*h/ml за фенфлурамин и 222 ng*h/ml за норфенфлурамин. При педиатрични пациенти след прилагане на фенфлурамин с доза 0,7 mg/kg/ден два пъти дневно до максимум от 26 mg/ден AUC0-24 в стационарно състояние е 1 400 ng*h/ml за фенфлурамин и 869 ng*h/ml за норфенфлурамин след доза 0,7 mg/kg/ден, прилагана два пъти дневно. Cmax,ss е 68,6 ng/ml за фенфлурамин и 37,8 ng/ml за норфенфлурамин. При съпътстващо приложение на стирипентол AUC0-24 в стационарно състояние е 1 030 ng*h/ml за фенфлурамин и 139 ng*h/ml за норфенфлурамин след доза
0,2 mg/kg/ден, прилагана два пъти дневно; AUC0-24 в стационарно състояние е 3 240 ng*h/ml за фенфлурамин и 364 ng*h/ml за норфенфлурамин след доза 0,35 mg/kg/ден, прилагана два пъти дневно.
При педиатрични и възрастни пациенти със синдром на Lennox-Gastaut, получавали фенфлурамин 0,7 mg/kg/ден, прилаган два пъти дневно, до обща дневна доза 26 mg фенфлурамин, системната експозиция на фенфлурамин в стационарно състояние (Cmax и AUC0-
24ч) общо взето е малко по-ниска, но се счита, че не се различава значимо от тази при пациенти със синдром на Dravet.
Плазменият полуживот на фенфлурамин и норфенфлурамин показва, че приблизително 94 % от стационарното състояние ще се постигне за приблизително 4 дни при фенфлурамин и 5 дни за норфенфлурамин (4 полуживота). При здрави индивиди индексът на кумулиране според Cmax е 3,7 пъти за фенфлурамин и 6,4 пъти за норфенфлурамин, а индексът на кумулиране според AUC0-24 е 2,6 пъти за фенфлурамин и 3,7 пъти за норфенфлурамин.
Разпределение
Фенфлурамин се свързва 50 % с човешките плазмени протеини in vitro и свързването не зависи от концентрациите на фенфлурамин. Средногеометричният (CV%) обем на разпределение (VzF) на фенфлурамин е 11,9 (16,5 %) l/kg след перорално приложение на фенфлурамин при здрави индивиди.
Биотрансформация
Над 75 % от фенфлурамин се метаболизира до норфенфлурамин преди елиминиране, предимно чрез CYP1A2, CYP2B6 и CYP2D6. След това норфенфлурамин се деаминира и оксидира, като се образуват неактивни метаболити. Степента, в която тези неактивни метаболити присъстват в плазмата и урината, е неизвестна. Ролята на ензими, различни от CYP (напр. UGTS), в метаболизма на норфенфлурамин е неизвестна, но данните от литературата показват, че норфенфлурамин може да бъде глюкурониран в значителна степен.
Транспортери
Фенфлурамин и норфенфлурамин не са in vitro субстрати на P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 и MATE2-K.
Елиминиране
Повечето от перорално приложената доза фенфлурамин (> 90 %) се отделя с урината основно като метаболит; по-малко от 5 % се откриват във фецеса. Средногеометричният (CV%) клирънс (CL/F) на фенфлурамин е 6,9 l/h (29 %), а полуживотът е 20 часа след перорално приложение на фенфлурамин при здрави индивиди. Елиминационният полуживот на норфенфлурамин е ~
30 часа.
Специални популации
Генетичен полиморфизъм
Не е наблюдавано въздействие на генотип CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 върху фармакокинетиката на фенфлурамин или норфенфлурамин.
Бъбречно увреждане
Бъбречното елиминиране е преобладаващият път на елиминиране на фенфлурамин, като над 90 % от приложената доза се елиминира с урината като основно вещество или метаболити. В проучване, сравняващо фармакокинетиката на единична доза фенфлурамин 0,35 mg/kg при участници с тежка степен на бъбречно увреждане (определено чрез промяна на диетата при бъбречно заболяване, изчислена скорост на гломерулна филтрация < 30 ml/min/1,73 m2) и съответстващи здрави доброволци, Cmax и AUC0-t на фенфлурамин се увеличават съответно с 20% и 87% при тежка степен на бъбречно увреждане. Тези увеличения на експозицията на фенфлурамин не са клинично значими. Малки и незначителни промени в AUC0-t и Cmax на норфенфлурамин са наблюдавани при лица с тежка степен на бъбречно увреждане. Не се препоръчва коригиране на дозата, когато Fintepla се прилага на пациенти с лека до тежка
степен на бъбречно увреждане, обаче може да се обмисли по-бавно титриране. Ако се съобщава за нежелани реакции, може да се наложи намаляване на дозата.
Чернодробно увреждане
В проучване, сравняващо фармакокинетиката на единична доза фенфлурамин 0,35 mg/kg при участници с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (съответно клас A, B или C по Child-Pugh), AUC0-t на фенфлурамин се увеличава с 95 % при участници с лека степен на чернодробно увреждане, 113 % при участници с умерена степен на чернодробно увреждане и 185 % при участници с тежка степен на чернодробно увреждане спрямо съответстващи участници с нормална чернодробна функция. Увеличенията на Cmax на фенфлурамин варират от 19% до 29% при чернодробно увреждане. Системната експозиция на норфенфлурамин или се повишава леко с до 18 % (AUC0-t), или се понижава с до 45 % (Cmax) при участници с чернодробно увреждане. При участници с лека, тежка или умерена степен на чернодробно увреждане средният плазмен елиминационен полуживот на фенфлурамин се увеличава съответно до 34,5 часа, 41,1 часа и 54,6 часа, в сравнение с 22,8 часа при участници с нормална чернодробна функция. Съответният среден плазмен елиминационен полуживот на норфенфлурамин е съответно 54,0 часа, 72,5 часа и 69,0 часа в сравнение с 30,2 часа при участницис нормална чернодробна функция. Разликите в експозицията при лека и умерена степен на чернодробно увреждане не се считат за клинично значими. Дозата фенфлурамин трябва да се намали при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане [вж. точка 4.2, Дозировка и начин на приложение за специалните популации].
Ретроспективният анализ на експозицията на фенфлурамин и норфенфлурамин в стационарно състояние в рамките на Проучване 2, кохорта 2 (n=12) не показва клинично значими промени при липса или наличие на прием на постоянни дози стирипентол при пациенти със синдрома на Dravet в изпитвания фаза 3 с лека степен на чернодробно увреждане в сравнение с тези с нормална чернодробна функция (АСАТ/АЛАТ и билирубин ≤ ГГН). Фенфлурамин не се препоръчва за употреба при пациенти със средна и тежка форма на чернодробно увреждане, лекувани със стирипентол.
Телесно тегло
Клирънсът на лекарството и фармакокинетичната експозиция на фенфлурамин и норфенфлурамин са едни и същи в широк диапазон на ИТМ (12,3 до 35 kg/m²).
Пол
Фармакокинетиката на фенфлурамин и норфенфлурамин съответства при мъже и жени.
Раса
Малкият размер на извадката от участници с различен от бял цвят на кожата ограничава оценката и поради това не може да се направи заключение за ефекта на расата върху фармакокинетиката. Генетичният полиморфизъм на ензимите, които метаболизират фенфлурамин, е сходен при расите, само неговата честота се различава. Следователно, въпреки че средната експозиция може малко да се различава в зависимост от расата, очаква се диапазонът на експозиция да е сходен.
