Inaqovi 35 mg + 100 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Inaqovi 35 mg / 100 mg
Inaqovi е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с новодиагностицирана остра миелоидна левкемия (ОМЛ), които не са подходящи кандидати за стандартна индукционна химиотерапия.
Inaqovi в комбинация с венетоклакс е показан за лечение на възрастни пациенти с новодиагностицирана остра миелоидна левкемия (ОМЛ), които не са подходящи за стандартна индукционна химиотерапия.
Лечението трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в употребата на противоракови лекарства.
Дозировка
Монотерапия
Препоръчителната доза Inaqovi е 1 таблетка веднъж дневно в дните от 1 до 5 на всеки 28-дневен цикъл.
Циклите трябва да се повтарят на всеки 28 дни. Лечението трябва да продължи минимум 4 цикъла до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Пълното или частичното повлияване може да изисква повече от 4 цикъла.
-
Заместване с интравенозен децитабин в рамките на един цикъл не се препоръчва.
-
Трябва да се обмисли премедикация със стандартна антиеметична терапия преди всяка доза, за да се сведе до минимум гаденето и повръщането (вж. точка 4.4).
-
Трябва да се обмисли отлагане или намаляване на дозата на цикъл за пациенти, при които има прояви на хематологична и нехематологична токсичност (вж. „Корекции на дозата“).
В комбинация с венетоклакс
Препоръчителната доза Inaqovi е 1 таблетка веднъж дневно в дните от 1 до 5 на всеки 28-дневен цикъл.
Циклите трябва да се повтарят на всеки 28 дни. Препоръчва се лечението да продължи минимум
4 цикъла до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
-
Заместване с интравенозен децитабин в рамките на един цикъл не се препоръчва.
-
Трябва да се обмисли премедикация със стандартна антиеметична терапия преди всяка доза, за да се сведе до минимум гаденето и повръщането (вж. точка 4.4).
-
Трябва да се обмисли отлагане или намаляване на дозата на цикъл за пациенти, при които има прояви на хематологична и нехематологична токсичност (вж. „Корекции на дозата“).
-
Пациентите, лекувани с венетоклакс, могат да развият синдром на туморен лизис (tumour lysis syndrome, TLS). За допълнителна информация, вижте точки 4.2, 4.4 и 4.8 на кратката характеристика на продукта (КХП) на венетоклакс.
-
Информация за дозировката на венетоклакс е предоставена в точка 4.2 на КХП на венетоклакс.
Пропусната или повърната доза
-
-
Ако пациентът пропусне доза в рамките на 12 часа след обичайния час на прием, той трябва да приеме пропуснатата доза възможно най-скоро и да възобнови обичайната схема на ежедневно прилагане.
-
Ако пациентът пропусне доза и са изминали 12 часа или повече, той трябва да изчака и да приеме пропуснатата доза на следващия ден в обичайния час, и след това да удължи периода на прилагане с един ден за всяка пропусната доза, за да приеме 5 дневни дози за всеки цикъл.
-
Ако пациентът повърне след приема на доза, в този ден не трябва да се приема допълнителна доза. Следващата доза трябва да се приеме в обичайния час и да се възобнови обичайното ежедневно прилагане, без удължаване на периода на прилагане.
Корекции на дозата
Монотерапия
Хематологични нежелани реакции
Следващият цикъл трябва да се отложи, ако абсолютният брой на неутрофилите (ANC) е по-малко от 1,0 × 109/l и тромбоцитите са по-малко от 50 × 109/l при липсата на активно заболяване. Трябва да се следи пълната кръвна картина (ПКК), докато ANC достигне 1,0 × 109/l или повече и тромбоцитите са 50 × 109/l или повече.
При липсата на активно заболяване:
-
Ако настъпи хематологично възстановяване (ANC най-малко 1,0 × 109/l и тромбоцити най-малко 50 × 109/l) в рамките на 2 седмици след последния цикъл на лечение, лечението трябва да продължи със същата доза.
-
Ако не настъпи хематологично възстановяване (ANC най-малко 1,0 × 109/l и тромбоцити най-малко 50 × 109/l) в рамките на 2 седмици след последния цикъл на лечение:
-
Лечението трябва да се отложи с до 2 допълнителни седмици И
-
Пациентът трябва да възобнови лечението с намалена доза в дните от 1 до 4. Трябва да се обмисли допълнително намалявани на дозата в реда, изброен в Таблица 1, ако миелосупресията персистира след намаляване на дозата.
-
Дозата трябва да се поддържа или увеличи през следващите цикли, както е клинично показано.
Пациентите трябва да преминат през минимум 4 цикъла на лечение при активно заболяване.
Таблица 1: Препоръчително намаляване на дозата Inaqovi при миелосупресия
Намаляване на дозата Доза Първо 1 таблетка веднъж дневно в дните от 1 до 4 Второ 1 таблетка веднъж дневно в дните от 1 до 3 Трето 1 таблетка веднъж дневно в дните 1, 3 и 5 Персистираща тежка неутропения и фебрилна неутропения трябва да се лекуват с поддържащо лечение (вж. точка 4.4).
Нехематологични нежелани реакции
Следващите цикли на лечение трябва да се отложат при следните нехематологични нежелани реакции и да се възобновят със същата или намалена доза след отшумяване:
-
-
Серумен креатинин 2 mg/dl или повече
-
Серумен билирубин 2 пъти над горната граница на нормата (ГГН) или повече
-
Нива на аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST) 2 пъти над ГГН или повече
-
Активна или неконтролирана инфекция
Корекциите на дозата за всички други нежелани реакции степен 3 или по-висока трябва да следват местния стандарт.
В комбинация с венетоклакс
Броят на кръвните клетки трябва да се проследява често до отшумяване на цитопениите. Промяната на дозата и прекъсванията на приема поради цитопении зависят от статуса на ремисия. Ден 1 от циклите на прилагане на Inaqovi трябва да съответства на деня, използван за прилагане на венетоклакс. В Цикъл 1, проверката за отговор чрез оценка на костния мозък може да се извърши още в Ден 22. Ако няма ремисия (бласти на костния мозък < 5%), прилагането на Inaqovi не трябва да се отлага.
Хематологични нежелани реакции
Пълната кръвна картина трябва да се изследва преди започване на лечение с Inaqovi, както и преди всеки цикъл, и да се проследява до възстановяване на броя на неутрофилите и тромбоцитите до степен 1 или 2 (вж. точка 4.4).
-
Ако настъпи хематологично възстановяване (ANC е най-малко 1,0 × 109/l и тромбоцитите са най-малко 50 × 109/l) в рамките на 2 седмици след последния цикъл на лечение, лечението трябва да продължи при същата доза.
-
Ако не настъпи хематологично възстановяване (ANC е най-малко 1,0 × 109/l и тромбоцитите са най-малко 50 × 109/l) в рамките на 2 седмици след постигане на ремисия, лечението с Inaqovi трябва да се отложи с до 2 допълнителни седмици и трябва да се обмисли намаляване на броя на дните с прием на Inaqovi на цикъл съгласно Таблица 2.
Таблица 2: Препоръчително намаляване на дозата Inaqovi при нежелани реакции
Намаляване на дозата Доза Първо 1 таблетка веднъж дневно в дните от 1 до 3 Второ 1 таблетка веднъж дневно в дните 1, 3 и 5 Трето 1 таблетка веднъж дневно в дните 1 и 3 Персистираща тежка неутропения и фебрилна неутропения трябва да се лекуват с поддържащо лечение (вж. точка 4.4).
Промените в дозата при хематологични нежелани реакции, свързани с венетоклакс, трябва да се извършват в съответствие с указанията в КХП на венетоклакс.
Нехематологични нежелани реакции
За периода от цикъл 3 нататък, намаляването на дозата на Inaqovi при нехематологични нежелани реакции е представено в Таблица 2.
Промените в дозата при нехематологични нежелани реакции, свързани с венетоклакс, трябва да се извършват в съответствие с указанията в КХП на венетоклакс.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не са провеждани проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Необходимостта от корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане не е оценена. Ако възникне влошаване на чернодробната функция, пациентите трябва внимателно да се наблюдават (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на началната доза за пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m2). Поради потенциала за увеличаване на нежеланите реакции пациентите с умерена степен на бъбречно увреждане (CrCl от 30 до
59 ml/min/1,73 m2) трябва да се наблюдават. Inaqovi не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCl от 15 до 29 ml/min/1,73 m2) или краен стадий на бъбречно заболяване (CrCl < 15 ml/min/1,73 m2) (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Inaqovi в педиатричната популация (на възраст под 18 години) не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Монотерапия и в комбинация с венетоклакс
Inaqovi е за перорално приложение. Таблетките трябва да се гълтат цели с вода приблизително по едно и също време всеки ден. Храна не трябва да се консумира 2 часа преди и 2 часа след приема, за да се избегне риска от липса на ефикасност (вж. точка 4.5).
Inaqovi не трябва да се дъвче, разтрошава или чупи, за да се избегне контакт с кожата или освобождаване на активното вещество във въздуха.
Inaqovi е цитотоксичен лекарствен продукт. За правилната работа с него и процедурите за изхвърляне вижте точка 6.6.
В комбинация с венетоклакс
Inaqovi не трябва да се приема едновременно с венетоклакс. Между приложението на Inaqovi и приложението на венетоклакс трябва да има интервал от най-малко 2 часа, тъй като венетоклакс трябва да се приема с храна. За допълнителна информация, вижте КХП на венетоклакс.
-
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Кърмене (вж. точка 4.6).
Миелосупресия
По време на лечението може да възникне сериозна миелосупресия или такава с летален изход (вж. точка 4.8).
Преди започване на лечението, преди всеки цикъл и както е клинично показано трябва да се прави пълна кръвна картина, за да се следи повлияването и токсичността. Трябва да се прилагат растежни фактори и терапии срещу инфекции за лечение или профилактика, както е подходящо. Следващият цикъл трябва да се отложи и да се възобнови със същата или намалена доза, както се препоръчва
(вж. точки 4.2 и 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция и да се лекуват своевременно.
Синдром на туморен лизис
При пациенти, приемащи венетоклакс, поради риска от развитие на синдром на туморен лизис (TLS), вижте точки 4.2, 4.4 и 4.8 на КХП на венетоклакс за допълнителна информация.
Неутропения
Поддържащото лечение включва профилактично приложение на антибиотици и/или поддръжка с растежен фактор (напр. G-CSF) за неутропения според местния стандарт. За случаите, в които приложението трябва да се отложи, вижте точка 4.2.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Съобщава се за случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ) (включително белодробни инфилтрати, организираща пневмония и белодробна фиброза) без признаци на инфекциозна етиология при пациенти, получаващи интравенозен децитабин. Пациентите с остро начало или необяснимо влошаване на белодробните симптоми трябва да бъдат внимателно оценени, за да се изключи ИББ. Ако се потвърди ИББ, трябва да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.8).
Чернодробно увреждане
Употребата при пациенти с чернодробно увреждане не е установена. Необходимо е повишено внимание при приложението на лекарствения продукт при пациенти с чернодробно увреждане и при пациенти, които развиват признаци или симптоми на чернодробно увреждане. Преди започване на лечението, преди всеки цикъл на лечение и както е клинично показано трябва да се правят изследвания на чернодробната функция (вж. точки 4.2 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане не е проучена. Необходимо е повишено внимание при приложението на лекарствения продукт при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min). Преди започване на лечението, преди всеки цикъл на лечение и както е клинично показано трябва да се правят изследвания на бъбречната функция (вж. точки 4.2 и 5.2).
Сърдечно заболяване
Пациентите с анамнеза за тежка конгестивна сърдечна недостатъчност или клинично нестабилно сърдечно заболяване са изключени от клиничните проучвания и следователно безопасността и ефикасността на лекарствения продукт не са установени при тези пациенти. Съобщава се за случаи на кардиомиопатия със сърдечна декомпенсация, понякога обратими след преустановяване на лечението, намаляване на дозата или коригиращо лечение, при интравенозен децитабин в постмаркетингови условия (вж. точка 4.8). Пациентите, особено тези с анамнеза за сърдечно заболяване, трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност.
Синдром на диференциация
Съобщава се за случаи на синдром на диференциация (известен също като синдром на ретиноевата киселина) при интравенозен децитабин в постмаркетингови условия (вж. точка 4.8). Синдромът на диференциация може да е с летален изход (вж. точка 4.8). При първа поява на симптоми или признаци, предполагащи синдром на диференциация, трябва да се обмисли лечение с висока доза
кортикостероиди интравенозно и наблюдение на хемодинамиката. Лечението трябва временно да се преустанови до отшумяване на симптомите и, ако се възобновят, се препоръчва повишено внимание.
Приложение на антиеметици
По време на лечението е възможна поява на гадене и повръщане. Трябва да се обмисли приложение на стандартна антиеметична терапия преди всяка доза, за да се сведе до минимум гаденето и повръщането.
Помощни вещества
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на други лекарствени продукти върху Inaqovi
Децитабин и цедазуридин не са субстрати или инхибитори на цитохром P450 (CYP450), следователно не се очакват взаимодействия с инхибитори или индуктори на CYP.
Инхибитори на цитидин деаминаза
Тъй като децитабин е субстрат на ензима цитидин деаминаза (CDA), който метаболизира децитабин до неактивна деаминирана форма, трябва да се избягват други лекарствени продукти, инхибиращи CDA, тъй като едновременното приложение може да доведе до повишена експозиция на децитабин.
Ефект на Inaqovi върху други лекарствени продукти
Лекарствени продукти, метаболизирани чрез цитидин деаминаза
Цедазуридин е инхибитор на CDA и по този начин увеличава експозицията на децитабин след перорално приложение. Съпътстващото приложение на Inaqovi с лекарствени продукти, метабилизирани чрез CDA (т.е. цитарабин, гемцитабин, азацитидин) може да доведе до увеличена системна експозиция с потенциал за увеличена токсичност на тези лекарствени продукти.
Едновременното приложение на Inaqovi с лекарствени продукти, които се метаболизират главно чрез CDA, трябва да се избягва.
Храна
Доказано е, че общата експозиция на децитабин намалява, когато децитабин се приема с богата на мазнини, висококалорична или нискокалорична храна с ниско съдържание на мазнини (вж.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Поради генотоксичния потенциал на децитабин (вж. точка 5.3) жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни мерки за контрацепция и да избягват забременяване по време на лечението с Inaqovi и в продължение на 6 месеца след края на лечението. Мъжете трябва да използват ефективни контрацептивни мерки и да бъдат посъветвани да не зачеват деца, докато приемат Inaqovi и 3 месеца след края на лечението (вж. точка 5.3).
Употребата на децитабин и цедазуридин с хормонални контрацептиви не е проучена. Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на децитабин и цедазуридин при бременни жени.
Въз основа на резултатите от проучвания за ембриофетална токсичност, проведени при животни (вж. точка 5.3), Inaqovi може да увреди плода, когато се прилага на бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Употребата на Inaqovi по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, не се препоръчва. Преди започване на лечението трябва да се направи тест за бременност на всички жени с детероден потенциал. Ако Inaqovi се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема този лекарствен продукт, тя трябва да бъде уведомена за потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали децитабин, цедазуридин или техните метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Inaqovi е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3) Фертилитет
Липсват данни за ефекта на децитабин и цедазуридин върху фертилитета при хора. Наблюдавана е овариална и тестикуларна токсичност, включително мутагенност, в проучвания за токсичност при многократно прилагане при мишки. Тъй като е вероятно терапията да предизвика безплодие, мъжете трябва да потърсят съвет за консервиране на сперма, а жените с детероден потенциал трябва да потърсят консултация относно криоконсервация на яйцеклетки, преди да започнат лечението. Горните указания трябва да се обмислят преди започване на лечение или планиране на бременност (вж. точка 5.3).
Inaqovi има умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че може да получат нежелани ефекти, като анемия, по време на лечението. Следователно е необходимо повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на Inaqovi е оценена в едно проучване фаза 3 (ASTX727-02-EU), в което 80 пациенти с ОМЛ получават лекарствения продукт като монотерапия и в едно проучване фаза 1/2
(ASTX727-07), в което 189 пациенти с ОМЛ получават Inaqovi в комбинация с венетоклакс. Общият профил на безопасност на Inaqovi е описан по-долу и също така отразява известния профил на безопасност на интравенозен децитабин.
Сред пациентите, които получават лечение в проучвания ASTX727-02-EU и ASTX727-07, най-честите нежелани лекарствени реакции (≥ 20%), включително степен ≥ 3, са тромбоцитопения (ASTX727-02-EU) и фебрилна неутропения (ASTX727-07).
Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 20%) са фебрилна неутропения, сепсис и пневмония.
Смърт по време на лечението настъпва при 24% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, водещи до смърт, включват пневмония (8%), сепсис (3%) и хеморагия в централната нервна система на фона на тромбоцитопения (3%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Оценката на безопасността на нежеланите реакции до голяма степен се базира на опита с Dacogen при пациенти с ОМЛ. Безопасността на Inaqovi при възрастни пациенти е оценена в популация, която включва пациенти с ОМЛ от проучването фаза 3 (ASTX727-02-EU, N = 80) и проучването фаза 1/2 с Inaqovi в комбинация с венетоклакс (ASTX727-07, N = 189).
В Таблица 3 са изброени нежеланите лекарствени реакции при пациенти с ОМЛ на монотерапия с Inaqovi (N = 80) или на комбинирана терапия с венетоклакс (N = 189), или на интравенозен децитабин, по системо-органен клас (СОК) според MedDRA. В рамките на всеки СОК нежеланите лекарствени реакции са класифицирани по честота и представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност като: много чести (1/10); чести (1/100 до < 1/10); нечести (1/1000 до < 1/100); редки (1/10 000 до < 1/1000); много редки(< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при Inaqovi, Inaqovi в комбинация с венетоклакс или терапия с интравенозен децитабин при пациенти с ОМЛ
| СОК по MedDRA | Термин по MedDRAа | Монотерапия при ОМЛ (N = 80), комбинирана терапия (N = 189) или i.v. децитабин при ОМЛ | |
| Всички степени по CTCAEЧестота | Степен 3 - 4 по CTCAE Честота | ||
| Инфекции и инфестации | Всички други инфекции (вирусни, бактериални, гъбични)б | Много чести | Много чести |
| Пневмония | Много чести | Много чести | |
| Сепсисв | Много чести | Чести | |
| Инфекция на пикочните пътищаг | Много чести | Чести | |
| Синузит (включително гъбичен и бактериаленд) | Честид | Честид | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Левкопенияе | Много чести | Много чести |
| Тромбоцитопенияе,ж | Много чести | Много чести | |
| Анемияе | Много чести | Много чести | |
| Неутропенияе | Много чести | Много чести | |
| Фебрилна неутропения | Много чести | Много чести | |
| Панцитопенияз | Нечестиз | Нечестиз | |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | Синдром на диференциацияи | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипергликемияе | Много чести | Чести |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести | Чести |
| Сърдечни нарушения | Кардиомиопатияй | Нечестий | Нечестий |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Епистаксис | Чести | Чести |
| Интерстициална белодробна болест | С неизвестна честота | С неизвестна честота | |
| СОК по MedDRA | Термин по MedDRAа | Монотерапия при ОМЛ (N = 80), комбинирана терапия (N = 189) или i.v. децитабин при ОМЛ | |
| Всички степени по CTCAEЧестота | Степен 3 - 4 по CTCAE Честота | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Стоматитк | Много чести | Чести |
| Гадене | Много чести | Нечести | |
| Диариял | Много чести | Честил | |
| Повръщанел | Много чести | Честил | |
| Неутропеничен колитм | Чести | Чести | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аспартат аминотрансферазае | Много чести | Чести |
| Повишена аланин аминотрансферазае | Много чести | Чести | |
| Повишена алкална фосфатазае | Много чести | Чести | |
| Повишен билирубине | Много чести | Нечести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Остра фебрилна неутрофилна дерматоза (синдром на Sweet)н | Нечестин | Неприложимоo |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия | Много чести | Чести |
a Съответната категория по честота за всяка нежелана лекарствена реакция се базира на конвенцията CIOMS III
б Най-често наблюдаваните включват анален абсцес, аноректална инфекция, бактериемия, целулит, инфекция с херпес вирус, кандидоза, кожна инфекция, инфекция с варицела зостер вирус
в Най-често наблюдаваните включват сепсис, септичен шок, системна кандидоза, уросепсис
г Най-често наблюдаваните включват бактериурия, цистит, инфекция на пикочните пътища
д Бактериален синузит не е наблюдаван в клиничното изпитване с Inaqovi, но е наблюдаван синузит (не е уточнен микроорганизъм) в клинични изпитвания с i.v. децитабин с честота „чести“
е Въз основа на лабораторни стойности
ж Тромбоцитопенията може да доведе до кръвоизлив и хеморагични реакции, които може да са с летален изход
з Панцитопения, включително събития с летален изход, не е наблюдавана в клиничното изпитване с Inaqovi, но е наблюдавана в клинични изпитвания с i.v. децитабин с честота „нечести“
и Синдром на диференциация и интерстициална белодробна болест не са наблюдавани в клиничното изпитване с Inaqovi, но са наблюдавани в постмаркетингови условия при употребата на i.v. децитабин
й Кардиомиопатия не е наблюдавана в клиничното изпитване с Inaqovi, но е наблюдавана в клинични изпитвания с i.v. децитабин с честота „нечести“
к Най-често наблюдаваните включват афтозна язва, глосит, стоматит, улцерация на езика
л Диария и повръщане, степен 3 – 4, не са наблюдавани в клиничното изпитване с Inaqovi, но са наблюдавани в клинични изпитвания с i.v. децитабин с честота „чести“
м Цистит (включително събития с летален изход) не е наблюдаван в клиничното изпитване с Inaqovi , но е наблюдаван в постмаркетингови условия при употребата на i.v. децитабин
н Остра фебрилна неутрофилна дерматоза не е наблюдавана в клиничното изпитване с Inaqovi, но е наблюдавана в клинични изпитвания с i.v. децитабин (всички степени) с честота „нечести“
о Неприложимо (степен 3 – 4): Нежелани лекарствени реакции не са наблюдавани при Inaqovi или i.v. децитабин в клинични изпитвания и постмаркетингови условия
CTCAE= Общи терминологични критерии за нежелани събития
Описание на избрани нежелани реакции
Хематологични нежелани лекарствени реакции
Най-често съобщаваните хематологични нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението, включват левкопения, тромбоцитопения, анемия, неутропения и фебрилна неутропения. Тези нежелани лекарствени реакции са прояви на миелосупресия и могат да се манифестират като панцитопения.
Съобщава се за сериозни, свързани с кръвоизлив нежелани лекарствени реакции, като стомашно-чревен кръвоизлив и церебрална хеморагия на фона на тежка тромбоцитопения, при пациенти, получаващи лечение. Кръвоизлив може да възникне и в очите, по кожата и лигавичните мембрани (в устата или аноректален).
Хематологичните нежелани лекарствени реакции трябва да се лекуват с редовно следене на пълната кръвна картина и своевременно провеждане на необходимото поддържащо лечение. Поддържащото лечение включва профилактично приложение на антибиотици и/или поддръжка с растежен фактор (напр. G-CSF) за неутропения и трансфузии за анемия или тромбоцитопения, според местния стандарт. За случаите, в които лечението трябва да се отложи, вижте точка 4.2.
Инфекции и инфестации като нежелани лекарствени реакции
Съобщава се за сериозни нежелани реакции, свързани с инфекции, с потенциално летален изход, като напр. септичен шок, сепсис, пневмония и други инфекции (вирусни, бактериални и гъбични), при пациенти, получаващи лечение.
Стомашно-чревни нарушения
По време на лечение се съобщава за случаи на ентероколит, включително неутропеничен колит. Ентероколитът може да доведе до септични усложнения и може да бъде свързан с летален изход.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Съобщава се за случаи на интерстициална белодробна болест (включително белодробни инфилтрати, организираща пневмония и белодробна фиброза), без признаци на инфекциозна етиология, при пациенти, получаващи интравенозен децитабин.
Синдром на диференциация
Съобщава се за случаи на синдром на диференциация (известен също като синдром на ретиноевата киселина) при пациенти, получаващи интравенозен децитабин. Синдромът на диференциация може да бъде летален, като симптомите и клиничните находки включват респираторен дистрес, белодробни инфилтрати, треска, обрив, белодробен оток, периферен оток, бързо наддаване на тегло, плеврален излив, перикарден излив, хипотония и бъбречна дисфункция. Синдромът на диференциация може да възникне със или без съпътстваща левкоцитоза. Могат да възникнат също и синдром на повишена капилярна пропускливост и коагулопатия (вж. точка 4.4).
Други специални популации
Старческа възраст
От пациентите в клинични проучвания фаза 3 и фаза 1/2, които получават Inaqovi, 39% и 28% са на възраст под 75 години, а 61% и 72% са на възраст 75 години и повече. Не са наблюдавани като цяло разлики по отношение на безопасността и ефикасността при пациентите на възраст 75 години и повече и по-младите пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Признаци и симптоми
Предозирането може да причини засилена миелосупресия и свързани с неутропения инфекции като пневмония и сепсис.
Лечение
Няма известен антидот при предозиране на лекарствения продукт. В случай на предозиране пациентите трябва да се наблюдават отблизо за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение.
Фармакологични свойства - Inaqovi 35 mg / 100 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, антиметаболити, пиримидинови аналози; инхибитори на цитидин деаминаза; АТС код: L01BC58.
Механизъм на действие
Децитабин е нуклеозиден инхибитор, за който се смята, че проявява антинеопластичните си ефекти след фосфорилиране и директно включване в ДНК и инхибиране на ДНК метилтрансферазата, като води до хипометилиране на ДНК и клетъчна диференциация и/или апоптоза. Индуцираното от децитабин хипометилиране в неопластични клетки може да възстанови нормалната функция на гени, които са изключително важни за контрола на клетъчната диференциация и пролиферация. В бързо делящи се клетки цитотоксичността на децитабин може също да се дължи на образуването на ковалентни адукти между ДНК метилтрансферазата и децитабин, включен в ДНК.
Цитидин деаминазата (CDA) е ензим, който е отговорен за разграждането на цитидиновите нуклеозиди, включително цитидиновия аналог децитабин. Високите нива на CDA в стомашно-чревния тракт и черния дроб бързо разграждат тези нуклеозиди и възпрепятстват или ограничават тяхната перорална бионаличност. Цедазуридин инхибира CDA. Пероралното приложение на цедазуридин с децитабин повишава системната експозиция на децитабин чрез инхибиране от CDA на метаболизма при първо преминаване на децитабин през червата и черния дроб.
Клинична ефикасност и безопасност
Монотерапия
Inaqovi е оценен в едно отворено, рандомизирано, състоящо се от 2 цикъла, кръстосано проучване с 2 последователности фаза 3 (ASTX727-02-EU, NCT03306264), което включвае възрастни пациенти с de novo или вторична ОМЛ, както е определена от критериите на Световната здравна организация (СЗО), които не са подходящи кандидати за стандартна индукционна химиотерапия. Общо 89 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Inaqovi (35 mg децитабин и 100 mg цедазуридин) перорално по време на цикъл 1 и децитабин (20 mg/m2) интравенозно по време на цикъл 2 (n = 44) или в обратната последователност (n = 45). Inaqovi и децитабин интравенозно се прилагат веднъж дневно в дните от 1 до 5 на 28-дневния цикъл. Като се започва от цикъл 3, всички пациенти получават Inaqovi перорално веднъж дневно в дните от 1 до 5 на всеки 28-дневен цикъл до прогресия на заболяването, смърт или неприемлива токсичност. Двама от рандомизираните пациенти не получават никакво лечение по проучването, а петнадесет са лекувани само по време на цикъл 1: 8 с Inaqovi и 7 с интравенозен децитабин.
Медианата на продължителност на лечението е 5 месеца (диапазон от 0 до 18 месеца).
Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Демографски характеристики и характеристики на заболяването на изходно ниво (фаза 3)
| Характеристика | Фаза 3 Inaqovi (N = 89) |
| Възраст (години) | |
| Медиана (мин., макс.) | 78 (61, 92) |
| Пол (%) | |
| Мъже | 54 (60,7) |
| Жени | 35 (39,3) |
| Оценка на представянето по ECOG (%) | |
| 0 | 36 (40,4) |
| 1 | 53 (59,6) |
| Вид заболяване (%) | |
| de novo ОМЛ | 57 (64,0) |
| Вторична ОМЛ | 32 (36,0) |
| МДС | 18 (20,2) |
| Друго предшестващо хематологично нарушение | 7 (7,9) |
| Свързана с терапия ОМЛ | 7 (7,9) |
| Предходна НМА терапия (%) | |
| Предходен азацитидин | 2 (2,2) |
| Зависимост от трансфузияa (%) | |
| Зависимост от трансфузия на RBC | 37 (41,6) |
| Зависимост от трансфузия на тромбоцити | 14 (15,7) |
a Определена като документиране на трансфузия на ≥ 2 единици в рамките на 56 дни след първия ден на лечението по проучването.
ОМЛ=остра миелоидна левкемия; ECOG=Източна кооперативна онкологична група; HMA=хипометилиращо средство; МДС=миелодиспластичен синдром; RBC=червени кръвни клетки.
Измерител на първичния резултат на проучването фаза 3 е 5-дневната кумулативна експозиция (AUC) на децитабин при Inaqovi спрямо интравенозен децитабин. Inaqovi достига експозиции (AUC0-24ч), еквивалентни на тези при интравенозна инфузия на децитабин 20 mg/m2 (вж. точка 5.2).
Вторичните крайни точки за ефикасност включват пълно повлияване (CR) и процент на преминаване от зависимост от трансфузия към независимост от трансфузия. Обобщение на ефикасността е показано в Таблица 5.
Таблица 5: Резултати за ефикасност при пациенти с ОМЛ в проучване ASTX727-02-EU AML (фаза 3)
| Крайни точки на ефикасност | Inaqovi (N = 89) |
| Пълно повлияване (%) [95% CI] | 21 (13,4, 31,3) |
| Медиана на продължителност на CR* – месеци [95% CI] | 5,8 [3,3, NE] |
| Медиана на времето до CR – месеци [диапазон] | 3,0 [1,8, 7,4] |
| Общо повлияване† (%) [95% CI] | 32 [22,0, 42,2] |
* От началото на CR до рецидив или смърт
† OR включваше пациенти с най-добро CR, CRi и PR повлияване
CI=доверителен интервал; CR=пълно повлияване; NE=не подлежи на оценка; OR=общо повлияване; PR=частично повлияване.
Даден пациент се счита за независим от трансфузия, ако при него няма трансфузия на RBC и тромбоцити след лечението в продължение на ≥ 56 последователни дни. От 41 пациенти (от 87-те лекувани пациенти), които са били зависими на изходно ниво от трансфузия на RBC и/или тромбоцити, 14 (34%) стават независими от трансфузия на RBC или тромбоцити по време на всеки 56-дневен период след изходно ниво. От 46-те пациенти, които са независими на изходно ниво от трансфузия на RBC и тромбоцити, 12 (26%) остават независими от трансфузия по време на всеки 56-дневен период след изходно ниво.
В комбинация с венетоклакс
Inaqovi в комбинация с венетоклакс е оценен в проучване ASTX727-07 фаза 2 Част Б, открито, интервенционално проучване с едно рамо, което включва 101 лекувани възрастни пациенти с новодиагностицирана ОМЛ на възраст 75 или повече години или със съпътстващи заболявания, които изключват прилагане на интензивна индукционна химиотерапия въз основа на поне един от следните критерии: функционален статус по ECOG 2-3, тежко сърдечно нарушение или белодробно съпътстващо заболяване, умерена степен на чернодробно увреждане, CLcr ≥ 30 ml/min до < 45 ml/min или друго съпътстващо заболяване.
Пациентите получават Inaqovi перорално веднъж дневно в дните от 1 до 5 на всеки цикъл и венетоклакс веднъж дневно, както следва: 100 mg в цикъл 1 ден 1, 200 mg в цикъл 1 ден 2, 400 mg в цикъл 1 в дните от 3 до 28, и 400 mg в цикли ≥ 2 в дните от 1 до 28 на всеки 28-дневен цикъл до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
С минимални изключения, оценките на костния мозък се извършват в рамките на 7-дневен прозорец преди и включително в ден 1 от цикъла на лечение, за да се определи отговорът към лечението и да се вземат решения относно това каква да е схемата на прилагане в лечение по проучването. При пациентите, за които е установено, че са в ремисия, е разрешено отлагане и/или
намаляване на дозата в случай на неутропения или тромбоцитопения степен 4, както и при нехематологични токсичности степен 3 или 4.
Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво са показани в Таблица 6.
Таблица 6: Демографски характеристики и характеристики на заболяването на изходно ниво при проучване ASTX727-07 Част Б
| Характеристика | INAQOVI+венетоклакс (N = 101) |
| Възраст (години) | |
| Медиана (мин., макс.) | 78 (63, 88) |
| Пол (%) | |
| Мъже | 60 |
| Жени | 40 |
| Функционален статус по ECOG (%) | |
| 0-1 | 78 |
| 2 | 19 |
| 3 | 3 |
| Диагноза, n (%) | |
| ОМЛ с рецидивиращи генетични аномалии | 14 (13,9) |
| ОМЛ с промени, свързани с миелодисплазия | 57 (56,4) |
| ОМЛ, свързана с терапията | 7 (6,9) |
| ОМЛ, неуточнена | 23 (22,8) |
Първичната крайна точка във Фаза 2 Част Б е CR, оценена от изследователя. Медианата на времето на проследяване е 11,2 месеца (диапазон: 0,3 до 17,5 месеца). Медианата на продължителността на лечението с Inaqovi е 5,5 месеца (диапазон: 0,2 до 17,2 месеца), а медианата на продължителността на лечението с венетоклакс е 5,5 месеца (диапазон: 0,2 до 17,2 месеца).
Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 7.
Таблица 7: Резултати за ефикасност при пациенти с ОМЛ (Част Б на проучване ASTX727-07)
| Крайни точки за ефикасност | INAQOVI+Венетоклакс (N = 101) |
| Честота на отговорCR, n (%) (95% CI)* | 47 (46,5)(36,5; 56,7) |
| Продължителност на отговора†‡Медиана на DoR (CR) (месеци) (95% CI) | NR (NR, NR) |
| Време до отговор от изследователите (всички отговорили)Време до отговор (месеци) МедианаМин., макс. | CR (N = 47)2,370,7; 15,3 |
Съкращения: CI = доверителен интервал; CR = пълен отговор; DoR = продължителност на отговора; NR = не е достигнатa
CR е оценен въз основа на критериите на Европейската мрежа за левкемия (European LeukemiaNet, ELN) от 2017 г. (Döhner et al 2017 г.)
* Изчислено по метода на Clopper-Pearson
† Определя се като времето от първия CR до прогресия на заболяването или смърт поради каквато и да е причина, което настъпи първо
‡ Изчислено по метода на Kaplan-Meier
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Inaqovi в една или повече подгрупи на педиатричната популация при ОМЛ(вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните (ФК) параметри на децитабин и цедазуридин са проучени след приложение на препоръчителната доза Inaqovi при пациенти с миелодиспластичен синдром (МДС), хронична миеломоноцитна левкемия (ХММЛ) и ОМЛ.
Експозиции (AUC) на децитабин, еквивалентни на тези, постигнати при интравенозна инфузия на децитабин 20 mg/m2, са постигнати с препоръчителната доза Inaqovi в продължение на
5 последователни дни. Средното геометрично съотношение (GMR) на 5-дневната обща AUC0-24ч на децитабин между Inaqovi и интравенозен децитабин e 99% за пациентите с МДС/ХММЛ и 100% за пациентите с ОМЛ (90% доверителен интервал [CI] 93%, съответно 106% и 91%, 109% за МДС/ХММЛ и ОМЛ).
В стационарно състояние (постигнато с втората доза) плазмените концентрации обикновено са съответно 1,8 пъти и 1,1 пъти плазмените концентрации в ден 1 съответно за децитабин и цедазуридин.
В популацията с МДС (най-голям брой налични участници; данните за ОМЛ са сходни) средната (% на коефициент на вариация [CV]) експозиция (AUC0-24ч) на децитабин в стационарно състояние e 189 (55%) ng×ч/ml и Cmax e съответно 145 (55%) ng/ml. Средната експозиция (AUC0-24ч) на цедазуридин в стационарно състояние (ден 2) е 3 290 (45%) ng×ч/ml и Cmax е 349 (49%) ng/ml.
Експозициите на децитабин, когато Inaqovi е прилаган едновременно с венетоклакс (проучване ASTX727-07), са съпоставими с монотерапията с Inaqovi.
Абсорбция
След перорално приложение на Inaqovi медианата на времето до достигане на пикова концентрация (tmax) в стационарно състояние е 3 часа (диапазон: от 0,5 до 7,9) за цедазуридин и
1 час (диапазон: от 0,3 до 3) за децитабин. Едновременното приложение с цедазуридин повишава пероралната относителна бионаличност на децитабин до постигане на системните експозиции (AUC), наблюдавани при интравенозен децитабин. Бионаличността на цедазуридин е 20,7% (диапазон: от 12,7% до 25,6%).
Системната експозиция на цедазуридин не се повлиява значимо от приема на храна. Висококалоричните/богати на мазнини храни намаляват AUC0-24 на децитабин с 50% и Cmax със 70%; нискокалоричните/с ниско съдържание на мазнини храни намаляват AUC0-24 с 40% и Cmax с 45%. Следователно, Inaqovi трябва да се прилага на гладно, на празен стомах без прием на храна 2 часа преди това и след приложението на таблетката Inaqovi (вж. точка 4.2).
Разпределение
Децитабин
Децитабин се свързва приблизително 5% с човешките плазмени протеини in vitro. Средната геометрична стойност (CV%) на привидния обем на разпределение в стационарно състояние е 417 l (54%).
Цедазуридин
Цедазуридин се свързва приблизително 35% с човешките плазмени протеини in vitro. Средната геометрична стойност (CV%) на привидния обем на разпределение за цедазуридин е 296 l (51%).
Биотрансформация
Децитабин
Децитабин се метаболизира главно чрез деаминиране чрез цитидин деаминази и чрез физико-химично разграждане при физиологични условия.
Цедазуридин
Първичният метаболитен път за цедазуридин е преобразуване в неговия епимер чрез физико-химично преобразуване при преабсорбция в стомашно-чревния тракт.
Елиминиране
Децитабин
След единична перорална доза Inaqovi средният (CV%) терминален елиминационен полуживот (t1/2) на децитабин е 1,2 (23%) часа. Привидният перорален клирънс (CL/F) е 197 l/час в стационарно състояние. Основният път на елиминиране на децитабин е метаболизъм/разграждане. Метаболитите и разградните продукти се екскретират главно чрез бъбреците.
Цедазуридин
След единична перорална доза Inaqovi средното (CV%) t1/2 на цедазуридин е 6,3 (18%) часа. Средният (CV%) привиден перорален клирънс (CL/F) е 25,6 (159%) l/час в стационарно състояние.
Двата основни пътя на елиминиране на цедазуридин са бъбречно елиминиране като основно съединение и преобразуване в неговия епимер (който се екскретира чрез бъбреците). След единична перорална доза на 100 mg изотопно маркиран цедазуридин 46% (17,1% непроменен) от приложената доза се възстановява в урината, а 51% се възстановява във фекалиите.
Линейност/нелинейност
Наблюдава се приблизително дозопропорционално повишаване на пиковите концентрации (Cmax) и AUC в дозовия интервал за децитабин в дозов диапазон от 20 mg до 40 mg, в комбинация със
100 mg цедазуридин.
Експозицията за цедазуридин в дозовия диапазон, оценен от 40 mg до 100 mg веднъж дневно, е дозопропорционална.
Специални популации
Възрастта, полът, телесното тегло и площта на телесна повърхност не оказват съответен клиничен ефект върху ФК параметри на децитабин или цедазуридин след прилагане на Inaqovi.
Бъбречно увреждане
ФК на децитабин и цедазуридин не е проучена официално при пациенти с увредена бъбречна функция. Пациенти с нормална бъбречна функция (N = 65), както и с лека (N = 129) и умерена (N = 103) степен на бъбречно увреждане, са включени в клиничните проучвания. Бъбречното увреждане повишава експозицията на цедазуридин (тъй като елимирането чрез бъбреците на основното вещество е главният път на елиминиране) и потенциално повишава и експозицията на децитабин (поради инхибиране на метаболизма на децитабин, причинено от повишената експозиция на цедазуридин). Децитабин предимно се метаболизира и не се екскретира чрез бъбреците като непроменено лекарство. Само трима пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане са включени в проучванията, но не е включен нито един пациент с краен стадий на бъбречно заболяване. Вижте също точки 4.2 и 4.4.
Чернодробно увреждане
ФК на децитабин и цедазуридин не е проучена официално при пациенти с чернодробно увреждане. Много малко пациенти с увредена чернодробна функция са включени в клиничните проучвания.
Не се очакват големи ефекти от чернодробното увреждане върху експозицията на децитабин и цедазуридин, тъй като цедазуридин не се метаболизира в черния дроб, а децитабин се метаболизира чрез цитидин деаминаза, която присъства в редица тъкани.
Фармацевтични данни - Inaqovi 35 mg / 100 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Хипромелоза (E464) Кроскармелоза натрий (E466)
Силициев диоксид колоиден, безводен Магнезиев стеарат (E572)
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E171) Полиетиленгликол (E1521) Талк (E553b)
Железен оксид, червен (Е172)
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
5 филмирани таблетки в PVC/алуминиеви блистери (3-пластово студено формовано фолио от алуминий-пластмаса).
Безопасна работа с Inaqovi филмирани таблетки
При работа с Inaqovi филмирани таблетки трябва да се спазват указанията за работа с цитотоксични лекарствени продукти според действащите местни препоръки и/или разпоредби.
При условие че външното покритие на таблетката е интактно, няма риск при работа с Inaqovi филмирани таблетки.
Inaqovi филмирани таблетки не трябва да се разтрошават или разделят. Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания относно изхвърлянето на цитотоксични лекарствени продукти.