Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg + 245 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg / 245 mg
Лечение на HIV-1 инфекция
Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva е показан в комбинирана антиретровирусна терапия за лечение на възрастни, инфектирани с HIV-1 (вж. точка 5.1).
Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva е показан и за лечение на юноши, инфектирани с HIV-1, с резистентност към нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ) или токсичност, изключващи възможността за употреба на средства от първа линия (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Предекспозиционна профилактика (ПрЕП)
Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva е показан в комбинация с по-безопасни сексуални практики за предекспозиционна профилактика за намаляване на риска от придобита по полов път HIV-1 инфекция при високорискови възрастни и юноши (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
Терапията с Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се назначи от лекар с опит в лечението на HIV инфекции.
Дозировка
Лечение на HIV при възрастни и юноши на възраст 12 години или по-големи, с тегло най-малко 35 kg
Една таблетка веднъж дневно.
Превенция на HIV при възрастни и юноши на възраст 12 години или по-големи, с тегло най- малко 35 kg
Една таблетка веднъж дневно.
Емтрицитабин и тенофовир дизопроксил се предлагат като отделни лекарствени продукти за лечение на HIV-1 инфекция, ако се налага прекратяване или промяна на дозата на една от съставките на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva. Моля, направете справка с Кратката характеристика на тези лекарствени продукти.
Ако е пропусната една доза Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva в рамките на 12 часа от обичайното време за приемането й, Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се приеме възможно най-скоро и обичайната дозова схема трябва да се продължи. Ако е пропусната една доза Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva с повече от 12 часа и вече почти е дошло време за следващата доза, пропуснатата доза не трябва да се приема и обичайната дозова схема трябва да се продължи.
Ако се появи повръщане в рамките на 1 час след приема на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva, трябва да се приеме друга таблетка. Ако се появи повръщане след повече от 1 час след приема на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva, втора доза не трябва да се приема.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Емтрицитабин и тенофовир се елиминират чрез бъбречна екскреция и експозицията на емтрицитабин и тенофовир се повишава при индивиди с бъбречна дисфункция (вж. точки 4.4 и 5.2).
Възрастни с бъбречно увреждане
Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се прилага при индивиди с креатининов клирънс (CrCl) < 80 ml/min, само ако се приема, че потенциалните ползи надвишават потенциалните рискове. Вижте Таблица 1.
Таблица 1: Препоръки за прилагане при възрастни с бъбречно увреждане
| Лечение на HIV-1 инфекция | Предекспозиционна профилактика | |
| Леко бъбречно увреждане | Ограничени данни от | Ограничени данни от |
| (CrCl 50-80 ml/min) | клинични проучвания | клинични проучвани |
| подкрепят прилагането | подкрепят прилагането | |
| веднъж дневно (вж. точка 4.4). | веднъж дневно при | |
| инфектирани с HIV-1 | ||
| индивиди с | ||
| CrCl 60-80 ml/min. Не се | ||
| препоръчва употреба при | ||
| инфектирани с HIV-1 | ||
| индивиди с | ||
| CrCl < 60 ml/min, тъй като | ||
| не е проучван при тази | ||
| популация (вж. точки 4.4 | ||
| и 5.2). |
| Лечение на HIV-1 инфекция | Предекспозиционна профилактика | |
| Умерено бъбречно увреждане(CrCl 30-49 ml/min) | Препоръките за приложение на всеки 48 часа, се базират на моделиране на фармакокинетични данни при единична доза емтрицитабин и тенофовир дизопроксил при неинфектирани с HIV пациенти с различни степени на бъбречно увреждане (вж.точка 4.4). | Не се препоръчва за употреба при тази популация. |
| Тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) и пациенти на хемодиализа | Не се препоръчва, тъй като не е възможно да се постигне подходящо понижение на дозата с комбиниранататаблетка. | Не се препоръчва за употреба при тази популация. |
Педиатрични пациенти с бъбречно увреждане
Не се препоръчва за употреба при индивиди на възраст под 18 години с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при деца на възраст под
12 години не са установени (вж. точка 5.2). Начин на приложение
Перорално приложение. За предпочитане е Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva да се приема с храна.
Филмираната таблетка Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva може да се разтвори в около 100 ml вода, портокалов или гроздов сок, след което веднага да се изпие.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Употреба за предекспозиционна профилактика при индивиди с неизвестен или положителен
HIV-1 статус.
Пациенти, с HIV-1 мутации
Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се избягва при пациенти с предшестващо антиретровирусно лечение, с HIV-1 с K65R мутация (вж. точка 5.1).
Обща стратегия за превенция на HIV-1 инфекция
Не винаги Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva е ефективен при превенцията на придобиване на HIV-1. Времето до началото на протекцията след започване на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил е неизвестно.
Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се използва за предекспозиционна профилактика само като част от стратегията за обща превенция на HIV-1 инфекция, включваща използване на други мерки за превенция на HIV-1 (напр. последователна и правилна употреба на презерватив, познания за HIV-1 статуса, редовно изследване за други инфекции, предавани по полов път).
Риск от резистентност при неоткрита HIV-1 инфекция
Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се използва за намаляване на риска от придобиване на HIV-1 само при индивиди, за които е потвърдено, че са HIV отрицателни (вж. точка 4.3). Когато Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva се използва за предекспозиционна профилактика, трябва да се препотвърждава на чести интервали, че индивидите са HIV-1 отрицателни (напр. най-малко на всеки 3 месеца), като се използва комбиниран антиген/антитяло тест.
Приложен самостоятелно Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva не представлява цялостен режим за лечение на HIV-1 и при индивиди с неоткрита HIV-1 инфекция, които приемат само емтрицитабин/тенофовир дизопроксил, са възникнали мутации на
HIV-1 резистентност.
При наличие на клинични симптоми, съответстващи на остра вирусна инфекция, и съмнение за скорошни (< 1 месец) експозиции на HIV-1, употребата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се отложи за най-малко един месец и HIV-1 статусът да се препотвърди, преди започване на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva за предекспозиционна профилактика.
Значимост на придържането към лечението
Ефективността на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил за намаляване на риска от придобиване на HIV-1 корелира силно с придържането към лечението, както е доказано чрез измеримите нива на лекарството в кръвта (вж. точка 5.1). Неинфектираните с HIV-1 индивиди трябва да бъдат съветвани на чести интервали да се придържат стриктно към препоръчителната дневна схема на прилагане на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva.
Пациенти с инфекция с вируса на хепатит B или C
Инфектираните с HIV 1 пациенти с хронична инфекция с хепатит B или C, лекувани с антиретровирусна терапия, са с повишен риск за развитие на тежки и потенциално летални нежелани чернодробни реакции. Лекарите трябва да имат предвид съвременните насоки за лечение на HIV за овладяването на HIV инфекция при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит В (HBV) или с вируса на хепатит С (HCV).
Безопасността и ефикасността на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил за предекспозиционна профилактика при пациенти с HBV или HCV инфекция не са установени.
В случай на едновременна антивирусна терапия за хепатит B или C, моля, вижте също съответните Кратки характеристики на продукта за тези лекарствени продукти. Вижте също
„Употреба с ледипасвир и софосбувир“, или софосбувир и велпатасвир по-долу.
Тенофовир дизопроксил е показан за лечението на HBV, а емтрицитабин е показал активност срещу HBV във фармакодинамични проучвания, но безопасността и ефикасността на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил не са точно установени при пациенти с хронична инфекция с HBV.
Прекратяването на терапията с Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva при пациенти, инфектирани с HBV, може да е свързано с тежки остри обостряния на хепатита. При пациенти инфектирани с HBV, при които се прекрати лечението с Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva, трябва да се следят внимателно клиничните и лабораторни показатели в продължение на
поне няколко месеца след спиране на лечението. Ако е подходящо, терапията на хепатит B може да се поднови. При пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза, прекратяването на лечението не се препоръчва, тъй като обострянето на хепатита след прекратяване на лечението може да доведе до чернодробна декомпенсация.
Чернодробно заболяване
Безопасността и ефикасността на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при пациенти с налични тежки чернодробни нарушения не са установени. Фармакокинетиката на тенофовир епроучена при пациенти с чернодробно увреждане и не се налага адаптиране на дозата. Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучена при пациенти с чернодробно увреждане. Базирайки се на минималното метаболизиране на емтрицитабин в черния дроб и елиминирането му чрез бъбреците, е малко вероятно да се наложи адаптиране на дозата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).
Инфектирани с HIV-1 пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, включително активен хроничен хепатит, имат повишена честота на нарушения на чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) и трябва да се проследяват в съответствие със стандартната практика. Ако при такива пациенти се наблюдава влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението.
Ефекти върху бъбреците и костите при възрастни
Ефекти върху бъбреците
Емтрицитабин и тенофовир се екскретират предимно през бъбреците чрез комбинация от гломерулна филтрация и активна тубулна секреция. Има съобщения за бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, повишено ниво на креатинина, хипофосфатемия и проксимална тубулопатия (включително синдром на Fanconi) при прилагане на тенофовир дизопроксил (вж. точка 4.8).
Проследяване на бъбречната функция
Преди започване на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva за лечението на HIV-1 инфекция или за употреба в предекспозиционна профилактика, се препоръчва изчисляване на креатининовия клирънс при всички индивиди.
При индивиди без рискови фактори за бъбречно заболяване се препоръчва проследяване на бъбречната функция (креатининов клирънс и серумни фосфати) след две до четири седмици на употреба, след три месеца на употреба, а след това на всеки три до шест месеца.
При индивиди с рискови фактори за бъбречно заболяване се препоръчва по-често проследяване на бъбречната функция.
Вижте също „Едновременно приложение с други лекарствени продукти“ по-долу.
Поведение в зависимост от бъбречната функция при инфектирани с HIV 1 пациенти
Ако серумните фосфати са < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) или креатининовият клирънс е намален до
< 50 ml/min при пациенти, получаващи Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva, бъбречната функция трябва да се оцени отново в рамките на една седмица, включвайки изследвания на кръвната захар, калия в кръвта и концентрацията на глюкозата в урината (вж. точка 4.8, проксимална тубулопатия). При пациенти с намален креатининов клирънс до
< 50 ml/min или намалени нива на серумните фосфати до < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) трябва да се обмисли евентуално прекъсване на лечението с Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva. Прекъсване на лечението с Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се обсъди също и в случай на прогресивно влошаване на бъбречната функция, когато не е установена друга причина.
Безопасността на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил по отношение на бъбреците е проучвана в много ограничена степен само при инфектирани с HIV-1 пациенти с увредена бъбречна
функция (креатининов клирънс < 80 ml/min). При инфектирани с HIV-1 пациенти с креатининов клирънс между 30 и 49 ml/min се препоръчва адаптиране на дозовия интервал (вж. точка 4.2).
Ограничени данни от клинични проучвания предполагат, че удълженият дозов интервал не е оптимален и може да доведе до повишаване на токсичността и до евентуално неадекватен отговор. Освен това, при едно малко клинично проучване подгрупата пациенти с креатининов клирънс между 50 и 60 ml/min, които са получавали тенофовир дизопроксил в комбинация с емтрицитабин на всеки 24 часа, са имали 2 до 4 пъти по-висока експозиция на тенофовир и влошаване на бъбречната функция (вж. точка 5.2). Затова е необходима внимателна оценка на съотношението полза/риск, когато Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva се използва при пациенти с креатининов клирънс < 60 ml/min и бъбречната функция трябва да се следи внимателно. Освен това, трябва да се следи внимателно клиничния отговор от лечението при пациенти, получаващи Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva с удължен дозов интервал. Не се препоръчва употребата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) и при пациенти, при които се налага хемодиализа, тъй като не е възможно да се постигне подходящо понижаване на дозата с комбинираните таблетки (вж. точки 4.2 и 5.2).
Поведение в зависимост от бъбречната функция при предекспозиционна профилактика Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил не е проучван при инфектирани с HIV-1 индивиди с креатининов клирънс < 60 ml/min и затова не се препоръчва за употреба в тази популация. Ако серумните фосфати са < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) или креатининовият клирънс е намален
до < 60 ml/min при някой индивид, получаващ Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva за предекспозиционна профилактика, бъбречната функция трябва да се оцени отново в рамките на една седмица, включвайки изследвания на кръвната захар, калия в кръвта и концентрацията на глюкозата в урината (вж. точка 4.8, проксимална тубулопатия). При индивиди с намален креатининов клирънс до < 60 ml/min или намалени нива на серумните фосфати до < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) трябва да се обмисли прекъсване на употребата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva. Прекъсване на употребата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се обсъди и в случай на прогресивно влошаване на бъбречната функция, когато не е установена друга причина.
Ефекти върху костите
Костните аномалии като остеомалация, която може да се прояви като упорита или
влошаваща се болка в костите, и която нечесто предразполага към фрактури, може да са свързани с индуцирана от тенофовир дизопроксил проксимална бъбречна тубулопатия (вж. точка 4.8).
Ако се подозират или бъдат установени костни аномалии, трябва да се предприеме подходяща консултация.
Лечение на инфекция с HIV-1
Наблюдавано е намаляване на костната минерална плътност (КМП) при тенофовир дизопроксил в рандомизирани, контролирани клинични изпитвания с продължителност до 144 седмици при инфектирани с HIV или HBV пациенти. Това намаляване на КМП като цяло се подобрява след прекратяване на лечението.
В други проучвания (проспективни и кръстосани), изразените намаления на КМП са наблюдавани при пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил като част от схема, съдържаща усилен протеазен инхибитор. Като цяло, с оглед на костните аномалии, свързани с тенофовир дизопроксил, и ограниченията на дългосрочните данни за въздействието на тенофовир дизопроксил върху костното здраве и риска от фрактури, трябва да се обмисли алтернативна схема на лечение при пациенти с остеопороза или с анамнеза за костни фрактури.
Предекспозиционна профилактика
В клинични проучвания на инфектирани с HIV-1 индивиди, е наблюдавано леко понижение на КМП. В едно проучване при 498 мъже, средната промяна в КМП от изходно ниво до седмица 24 варира от – 0,4% до – 1,0%, като обхваща бедрената кост, гръбнака, шийката на бедрената кост и
трохантера, при мъже, които са получавали ежедневна профилактика с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил (n = 247) спрямо плацебо (n = 251).
Ефекти върху бъбреците и костите при педиатричната популация
Има съмнения, свързани с дългосрочните ефекти върху бъбреците и костите на тенофовир дизопроксил по време на лечението на инфекция с HIV-1 в педиатричната популация и дългосрочните ефекти на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил върху бъбреците и костите, когато се използва за предекспозиционна профилактика при неинфектирани юноши (вж. точка 5.1). Още повече, че обратимостта на бъбречната токсичност след прекратяване на тенофовир дизопроксил за лечение на HIV-1 или след прекратяване на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил за предекспозиционна профилактика не може да бъде напълно установена.
Препоръча се мултидисциплинарен подход, за да се прецени съотношението полза/риск от употребата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva за лечение на инфекция с HIV-1 или за предекспозиционна профилактика, да се вземе решение за подходящо проследяване по време на лечението (включително решение за прекратяване на лечението) и да се обмисли необходимостта от допълнително лечение за всеки отделен случай.
При използването на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva за предекспозиционна профилактика трябва да се прави повторна оценка на индивидите при всяка визита, за да се провери дали те все още остават с висок риск от инфекция с HIV-1. Рискът от инфекция с HIV-1 трябва да се балансира спрямо възможността за ефекти върху бъбреците и костите при дългосрочна употреба на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva.
Ефекти върху бъбреците
Има съобщения за бъбречни нежелани реакции, отговарящи на проксимална бъбречна тубулопатия, при инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти на възраст 2 до < 12 години в клиничното проучване GS-US-104-0352 (вж. точки 4.8 и 5.1).
Проследяване на бъбречната функция
Бъбречната функция (креатинининов клирънс и серумни фосфати) трябва да се оцени преди започване на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva за лечение на HIV-1 или за предекспозиционна профилактика и трябва да се проследява по време на употребата, както при възрастните (вж. по-горе).
Поведение в зависимост от бъбречната функция
Ако е потвърдено, че серумният фосфат е < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) при педиатрични пациенти, получаващи емтрицитабин/тенофовир дизопроксил, бъбречната функция трябва да се оцени отново в рамките на една седмица, включително изследвания на кръвната захар, калия в кръвта и концентрацията на глюкозата в урината (вж. точка 4.8, проксимална тубулопатия). Ако се подозират или са установени бъбречни аномалии, тогава трябва да се направи консултация с нефролог, за да се обсъди евентуално прекъсване на употребата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva. Прекъсване на употребата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva трябва да се обсъди и в случай на прогресивно влошаване на бъбречната функция, когато не е установена друга причина.
Едновременно приложение и риск от бъбречна токсичност
Приложими са същите препоръки както при възрастните (вж. „Едновременно приложение на други лекарствени продукти“ по-долу).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва употребата на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при индивиди на възраст под 18 години с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva не трябва да се започва при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане и трябва да се прекрати при педиатрични пациенти, които са
развили бъбречно увреждане по време на употребата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил
Zentiva.
Ефекти върху костите
Употребата на тенофовир дизопроксил може да причини редукция на КМП. Ефектите на свързаните с тенофовир дизопроксил промени на КМП върху костното здраве в дългосрочен план и риска от бъдещи фрактури са неясни (вж. точка 5.1).
Ако се подозират или открият костни аномалии по време на употребата на Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva при всеки педиатричен пациент, трябва да се направи консултация с ендокринолог и/или нефролог.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Митохондриална дисфункция след експозиция in utero
Нуклеоз(т)идните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е най-добре изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните нежелани реакции, за които се съобщава, са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези находки трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеоз(т)идни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични находки. Тези находки не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.
Синдром на имунна реактивация
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини тежки клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящи примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и да се приложи лечение, ако е необходимо.
В условията на имунно реактивиране сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението.
Опортюнистични инфекции
При инфектирани с HIV-1 пациенти, получаващи Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva или друга антиретровирусна терапия, може да продължат да се развиват опортюнистични
инфекции и други усложнения на инфекцията с HIV и затова пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на пациенти със заболявания, свързани с HIV.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Едновременно приложение на други лекарствени продукти
Трябва да се избягва приложението на Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva едновременно или скоро след употреба на нефротоксични лекарствени продукти (вж. точка 4.5). Ако едновременната употреба с нефротоксични средства не може да се избегне, бъбречната функция трябва да бъде следена седмично.
Има съобщения за случаи на остра бъбречна недостатъчност след започване на лечение с висока доза или няколко нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), при инфектирани с HIV-1 пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил и с рискови фактори за бъбречна дисфункция. Ако Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva се прилага едновременно с НСПВС, бъбречната функция съответно трябва да бъде следена.
Има съобщения за по-висок риск от бъбречно увреждане при инфектирани с HIV-1 пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил в комбинация с протеазен инхибитор, усилен с ритонавир или кобицистат. При тези пациенти се изисква непрекъснато следене на бъбречната функция (вж. точка 4.5). При инфектирани с HIV-1 пациенти с рискови фактори по отношение на бъбреците, трябва да се прави внимателна преценка на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил с усилен протеазен инхибитор,.
Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин, тенофовир дизопроксил, тенофовир алафенамид, или други цитидинови аналози, като ламивудин (вж. точка 4.5).
Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил.
Употреба с ледипасвир и софосбувир, софосбувир и велпатасвир, или софосбувир, велпатасвир и воксилапревир
Доказано е, че едновременното приложение на тенофовир дизопроксил с ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир, или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир повишава плазмената концентрация на тенофовир, особено когато е включен в схема за лечение на HIV, която съдържа тенофовир дизопроксил и фармакокинетичен енхансер (ритонавир или кобицистат).
Безопасността на тенофовир дизопроксил при едновременно приложение с ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир, или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир и фармакокинетичен енхансер не е установена. Потенциалният риск и ползата, свързани с едновременното приложение трябва да бъдат преценени, особено при пациенти с повишен риск от бъбречна дисфункция. Пациентите, които приемат ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир, или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир едновременно с тенофовир дизопроксил и усилен HIV протеазен инхибитор трябва да бъдат наблюдавани за нежелани лекарствени реакции, свързани с тенофовир дизопроксил.
Едновременно приложение на тенофовир дизопроксил и диданозин
Едновременното приложение не се препоръчва (вж. точка 4.5). Тройна нуклеозидна терапия
Има съобщения за висока честота на вирусологичен неуспех и поява на резистентност в ранен стадий при инфектирани с HIV-1 пациенти, когато тенофовир дизопроксил е бил комбиниран с ламивудин и абакавир, както и с ламивудин и диданозин, при схема на приложение веднъж дневно. Съществува голямо структурно сходство между ламивудин и емтрицитабин и сходства във фармакокинетиката и фармакодинамиката на тези две вещества. По тази причина същите проблеми може да се наблюдават при приложение на Eмтрицита бин/Тенофовир дизопроксил Zentiva с трети нуклеозиден аналог.
Старческа възраст
Емтрицитабин/тенофовир дизопроксил не е проучван при индивиди над 65-годишна възраст. Индивидите над 65-годишна възраст е по-вероятно да имат намалена бъбречна функция; затова е е необходимо повишено внимание при приложение на Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva при по-възрастни хора.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на таблетка, т.е. практически не съдържа натрий.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Тъй като Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva съдържа емтрицитабин и тенофовир дизопроксил, всички взаимодействия, които са идентифицирани поотделно при тези вещества, може да се появят и при Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva. Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир в стационарно състояние остава непроменена при едновременно приложение на емтрицитабин и тенофовир дизопроксил, в сравнение с отделното прилагане на всеки лекарствен продукт.
In vitro и клинични проучвания на фармакокинетичните взаимодействия са показали, че възможността за осъществени чрез CYP450 взаимодействия, включващи емтрицитабин и тенофовир дизопроксил, с други лекарствени продукти е малка.
Не се препоръчва едновременно приложение
Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин, тенофовир дизопроксил, тенофовир алафенамид, или други цитидинови аналози, като ламивудин (вж. точка 4.4).
Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил.
Диданозин
Не се препоръчва едновременното приложение на Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил
Zentiva и диданозин (вж. точка 4.4 и Таблица 2).
Лекарствени продукти с бъбречно елиминиране
Тъй като емтрицитабин и тенофовир се елиминират основно от бъбреците, едновременното приложение на Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva с лекарствени продукти, които намаляват бъбречната функция или се конкурират за активната тубулна секреция (напр.
цидофовир), може да повишат серумните концентрации на емтрицитабин, тенофовир и/или на едновременно прилаганите лекарствени продукти.
Трябва да се избягва прилагането на Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva едновременно или скоро след прием на нефротоксичен лекарствен продукт. Някои примери включват, но не се ограничават до аминогликозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлевкин-2 (вж. точка 4.4).
Други взаимодействия
Взаимодействия между съставките на Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva или отделна(и) й съставка(и), и други лекарствени продукти са изброени в Таблица 2 по-долу (повишаването е отбелязано с „↑“, понижаването с „↓“, липсата на промяна с „↔“, два пъти дневно с „b.i.d.“ и един път дневно с „q.d.“). Ако е наличен, 90 % доверителният интервал е посочен в скоби.
Таблица 2: Взаимодействия между Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva или отделна(ите) й съставка(и) и други лекарствени продукти
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| АНТИ-ИНФЕКЦИОЗНИ | ||
| Антиретровирусни | ||
| Протеазни инхибитори | ||
| Атазанавир/Ритонавир/ Тенофовир дизопроксил (300 mg веднъж дневно/100 mg веднъж дневно/245 mg веднъж дневно) | Атазанавир:AUC: ↓ 25% (↓ 42 до ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 до ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 до ↑ 10)Тенофовир: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29% | Не се препоръчва адаптиране на дозата.Повишената експозиция на тенофовир може да потенцира нежелани реакции, свързани с тенофовир включително бъбречни нарушения.Бъбречната функция трябва да се следи внимателно (вж. точка 4.4). |
| Атазанавир/ритонавир/ емтрицитабин | Взаимодействието не е проучвано. | |
| Дарунавир / Ритонавир/Те нофовир дизопроксил (300 mg веднъж дневно/100 mg веднъж дневно/245 mg веднъж дневно) | Дарунавир: AUC: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% | Не се препоръчва адаптиране на дозата.Повишената експозиция на тенофовир може да потенцира нежелани реакции, свързани с тенофовир включително бъбречни нарушения.Бъбречната функция трябва да се следи внимателно (вж. точка 4.4). |
| Дарунавир/ритонавир/ емтрицитабин | Взаимодействието не е проучвано. | |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Лопинавир/ Ритонавир/Тенофовир дизопроксил(400 mg два пъти дневно / 100 mg b.i.d /245 mg веднъж дневно) | Лопинавир/Ритонавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир:AUC: ↑ 32% (↑ 25 до ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 до ↑ 66) | Не се препоръчва адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенцира нежелани реакции, свързани с тенофовир включителнобъбречни нарушения. Бъбречната функция трябва да се следи внимателно (вж. точка 4.4). |
| Лопинавир/ритонавир/ емтрицитабин | Взаимодействието не е проучвано. | |
| НИОТ | ||
| Диданозин/Тенофовир дизопроксил | Едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и диданозин води до 40-60% повишаване на системната експозиция на диданозин, което може да повиши риска от свързани с диданозин нежелани реакции. | Не се препоръчва едновременното приложение на Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva и диданозин (вж. точка 4.4).Повишената системна експозиция на диданозин |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Диданозин/Емтрицитабин | Взаимодействието не е проучвано. | може да доведе до увеличаване на свързаните с диданозин нежелани реакции. Има редки съобщения за панкреатит и лактатна ацидоза, понякога с летален изход.Едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и диданозин в доза от 400 mg дневно е било свързано със значимо намаляване на броя на CD4 клетките, дължащо се вероятно на вътреклетъчно взаимодействие, което увеличава количеството на фосфoрилирания (т.е. активния) диданозин.Намалената доза от 250 mg диданозин, приложена едновременно с терапията с тенофовир дизопроксил, е свързана със съобщения за висока честота на вирусологичен неуспех в рамките на няколко проучвани комбинации за лечение на инфекция сHIV 1 |
| Ламивудин/Тенофовир дизопроксил | Ламивудин:AUC: ↓ 3% (↓ 8% до ↑ 15)Cmax: ↓ 24% (↓ 44до ↓ 12)Cmin: NCТенофовир:AUC: ↓ 4% (↓ 15 до ↑ 8)Cmax: ↑ 102% (↓ 96 до ↑ 108)Cmin: NC | Ламивудин и Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva не трябва да се прилагат едновременно (вж.точка 4.4). |
| Ефавиренц/Тенофовир дизопроксил | Ефавиренц:AUC: ↓ 4% (↓ 7 до ↓ 1)Cmax: ↓ 4% (↓ 9 до ↑ 2)Cmin: NCTенофовир:AUC: ↓ 1% (↓ 8 до ↑ 6)Cmax: ↑ 7% (↓ 6 до ↑ 22)Cmin: NC | Не се налага адаптиране на дозата на ефавиренц. |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| АНТИ-ИНФЕКЦИОЗНИ | ||
| Антивирусни средства срещу вируса на хепатит В (HВV) | ||
| Адефовир дипивоксил/ Тенофовир дизопроксил | Адефовир дипивоксил: AUC: ↓ 11% (↓ 14 до ↓ 7)Cmax: ↓ 7% (↓ 13 до ↓ 0)Cmin: NCТенофовир:AUC: ↓ 2% (↓ 5 до ↑ 0)Cmax: ↓ 1% (↓ 7 до ↑ 6)Cmin: NC | Адефовир дипивоксил и Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva не трябва да се прилагат едновременно (вж.точка 4.4). |
| Антивирусни средства срещу вируса на хепатит С (HCV) | ||
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg веднъж дневно) + Атазанавир/Ритонавир (300 mg веднъж дневно/100 mg веднъж дневно) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg веднъж дневно)1 | Ледипасвир:AUC: ↑96% (↑74 до ↑121)Cmax: ↑68% (↑54 до ↑84)Cmin: ↑118% (↑91 до ↑150)Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 до ↑ 49)Атазанавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (↑ 45 до ↑ 84)Ритонавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 до ↑ 64)Емтрицитабин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир:AUC: ↔Cmax: ↑ 47% (↑ 37 до ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 до ↑ 57) | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение с тенофовир дизопроксил, ледипасвир/софосбувир и атазанавир/ритонавир може да повиши нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Безопасността на тенофовир дизопроксил при приложението му едновременно с ледипасвир/софосбувир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция, ако няма други налични алтернативи (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg веднъж дневно) + Дарунавир/Ритонавир (800 mg веднъж дневно/100 mg веднъж дневно) + Емтрицитабин/Тенофови р дизопроксил(200 mg/245 mg веднъж дневно)1 | Ледипасвир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Софосбувир:AUC: ↓ 27% (↓ 35 до ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 до ↓ 25)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Дарунавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение с тенофовир дизопроксил, ледипасвир/софосбувир и дарунавир/ритонавир може да повиши нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни нарушения. Безопасността на тенофовир дизопроксил при приложението му едновременно с ледипасвир/софосбувир и фармакокинетичен енхансер(например ритонавир или кобицистат) не е установена. |
| Ритонавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 до ↑ 63)Емтрицитабин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция, ако няма други налични алтернативи (вижте точка 4.4). | |
| Тенофовир:AUC: ↑50% (↑ 42 до ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 до ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 до ↑ 70) |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg веднъж дневно) + Ефавиренц/Емтрицитаби н /Тенофовир дизопроксил(600 mg/200 mg/245 mgведнъж дневно) | Ледипасвир:AUC: ↓ 34% (↓ 41 до ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 до ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 до ↑ 24)Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Не се препоръчва адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенцира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Ефавиренц: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Тенофовир:AUC: ↑98% (↑ 77 до ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 до ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 до ↑ 197) |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg веднъж дневно) + Емтрицитабин/ Рилпивирин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/25 mg/245 mgведнъж дневно)1 | Леедипасвир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Не се препоръчва адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенцира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Емтрицитабин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Рилпивирин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Tенофовир:AUC: ↑40% (↑ 31 до ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑91% (↑ 74 до ↑ 110) |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg веднъж дневно) + Долутегравир (50 mg веднъж дневно) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg веднъж дневно) | Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ледипасвир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенцира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания.Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Долутегравир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Емтрицитабин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Тенофовир:AUC: ↑ 65% (↑ 59 до↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 до↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105 до↑ 126) |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg веднъж дневно) + Атазанавир/Ритонавир (300 mg веднъж дневно/100 mg веднъж дневно) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg веднъж дневно) | Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 37 до ↑ 49)Велпатасвир:AUC: ↑ 142% (↑ 123 до ↑ 164)Cmax: ↑ 55% (↑ 41 до ↑ 71)Cmin: ↑ 301% (↑ 257 до ↑ 350)Атаназавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39% (↑ 20 до ↑ 61)Ритонавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29% (↑ 15 до ↑ 44)Emtricitabine:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55% (↑ 43 до ↑ 68)Cmin: ↑ 39% (↑ 31 до ↑ 48) | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил, софосбувир/велпатасвир и атаназавир /ритонавир може да повишат нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Безопасността на тенофовир дизопроксил при приложението му със софосбувир/велпатасвир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg веднъж дневно) + Дарунавир/Ритонавир (800 mg веднъж дневно/100 mg веднъж дневно) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg веднъж дневно) | Софосбувир:AUC: ↓ 28% (↓ 34 до ↓ 20)Cmax: ↓ 38% (↓ 46 до ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Велпатасвир:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 35 до ↓ 11) Cmin: ↔Дарунавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ритонавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Емтрицитабин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил, софосбувир/велпатасвир и дарунавир/ритонавир може да повишат нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Безопасността на тенофовир дизопроксил при прилагане със софосбувир/велпатасвир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция (вижте точка 4.4). |
| Тенофовир:AUC: ↑ 39% (↑ 33 до ↑ 44)Cmax: ↑ 55% (↑ 45 до ↑ 66)Cmin: ↑ 52% (↑ 45 до ↑ 59) |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg веднъж дневно) + Лопинавир/Ритонавир (800 mg/200 mg веднъж дневно) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg веднъж дневно) | Софосбувир:AUC: ↓ 29% (↓ 36 до ↓ 22)Cmax: ↓ 41% (↓ 51 до ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Велпатасвир:AUC: ↔Cmax: ↓ 30% (↓ 41 до ↓ 17)Cmin: ↑ 63% (↑ 43 до ↑ 85)Лопинавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ритонавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Емтрицитабин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил, софосбувир/велпатасвир и лопинавир/ритонавир може да повишат нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Безопасността на тенофовир дизопроксил при прилагане със софосбувир/велпатасвир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция (вижте точка 4.4). |
| Тенофовир:AUC: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 до ↑ 57) Cmin: ↔ |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg веднъж дневно) +Ралтегравир (400 mg b.i.d)+Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg веднъж дневно) | Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Велпатасвир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенцира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания.Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Ралтегравир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 до ↑ 48) | ||
| Емтрицитабин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Тенофовир:AUC: ↑ 40% (↑ 34 до↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 до ↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 до ↑ 79) |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg веднъж дневно) + Ефавиренц/Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил (600 mg/200 mg/245 mg веднъж дневно) | Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 до ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Велпатасвир:AUC: ↓ 53% (↓ 61 до ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 до↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 до ↓ 48) | Едновременното приложение на софосбувир/велпатасвир и ефавиренц се очаква да понижи плазмените концентрации на велпатасвир.Едновременното приложение на софосбувир/велпатасвир с режими, съдържащи ефавиренц, не се препоръчва. |
| Ефавиренц: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Тенофовир:AUC: ↑ 81% (↑ 68 до ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 до ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 до ↑ 143) |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg веднъж дневно) + Емтрицитабин/Рилпивири н /Тенофовир дизопроксил (200 mg/25 mg/245 mg веднъж дневно) | Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Велпатасвир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Не се препоръчва адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенцира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Рилпивирин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Тенофовир:AUC: ↑ 40% (↑ 34 до ↑ 46)Cmax: ↑ 44% (↑ 33 до ↑ 55)Cmin: ↑ 84% (↑ 76 до ↑ 92) |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Софосбувир/Велпатасвир/ Воксилапревир(400 mg/100 mg/100 mg+10 0 mg веднъж дневно)3 + Дарунавир (800 mg веднъж дневно) + Ритонавир (100 mg веднъж дневно) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg веднъж дневно) | Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: N/AGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: N/AВелпатасвир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Воксилапревир: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Дарунавир:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Ритонавир: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил, софосбувир/велпатасвир/во ксилапревир и дарунавир/ритонавир може да повишат нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Безопасността на тенофовир дизопроксил при прилагане със софосбувир/велпатасвир/во ксилапревир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция (вижте точка 4.4). |
| Емтрицитабин:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Тенофовир: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% |
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| Софосбувир(400 mg веднъж дневно) + Ефавиренц/Емтрицитаби н /Тенофовир дизопроксил(600 mg/200 mg/245 mgведнъж дневно) | Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 до ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 до ↑ 16) | Не се препоръчва адаптиране на дозата. |
| Ефавиренц: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Тенофовир:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 до ↑ 45)Cmin: ↔ | ||
| Рибавирин/Тенофовир | Рибавирин: | Не се налага адаптиране на |
| дизопроксил | AUC: ↑ 26% (↑ 20 до ↑ 32) | дозата на рибавирин. |
| Cmax: ↓ 5% (↓ 11 до ↑ 1) | ||
| Cmin: NC | ||
| Антивирусни средства срещу херпесни вируси | ||
| Фамцикловир/ Емтрицитабин | Фамцикловир:AUC: ↓ 9% (↓ 16 до ↓ 1)Cmax: ↓ 7% (↓ 22 до ↑ 11) Cmin: NC | Не се налага адаптиране на дозата на фамцикловир. |
| Емтрицитабин:AUC: ↓ 7% (↓ 13 до ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 20 до ↑ 1)Cmin: NC | ||
| Антимикобактериални средства | ||
| Рифампицин/ | Tенофовир: | Не се налага адаптиране на |
| Тенофовир дизопроксил | AUC: ↓ 12% (↓ 16 до ↓ 8) | дозата. |
| Cmax: ↓ 16% (↓ 22 до ↓ 10) | ||
| Cmin: ↓ 15% (↓ 12 до ↓ 9) | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични области | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна на AUC, Cmax, Cmin в проценти с90% доверителен интервал, ако е наличен (механизъм) | Препоръки относно едновременното приложение с Емтрицитабин / Тенофовир дизопроксил Zentiva (емтрицитабин 200 mg, тенофовир дизопроксил245 mg) |
| ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Норгестимат/Етинил естрадиол/Тенофовир дизопроксил | Норгестимат:AUC: ↓ 4% (↓ 32 до ↑ 34)Cmax: ↓ 5% (↓ 27 до ↑ 24)Cmin: NC | Не се налага адаптиране на дозата на норгестимат/етинилестради ол. |
| Етинилестрадиол: AUC: ↓ 4% (↓ 9 до ↑ 0)Cmax: ↓ 6% (↓ 13 до ↑ 0)Cmin: ↓ 2% (↓ 9 до ↑ 6) | ||
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | ||
| Такролимус/Тенофовир дизопроксил/ Емтрицитабин | Такролимус:AUC: ↑ 4% (↓ 3 до ↑ 11)Cmax: ↑ 3% (↓ 3 до ↑ 9)Cmin: NC | Не се налага адаптиране на дозата на такролимус. |
| Емтрицитабин:AUC: ↓ 5% (↓ 9 до ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 17 до ↓ 5)Cmin: NC | ||
| Тенофовир:AUC: ↑ 6% (↓ 1 до ↑ 13)Cmax: ↑13% (↑ 1 до ↑ 27)Cmin: NC | ||
| НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ | ||
| Метадон/Тенофовир | Метадон: | Не се налага адаптиране на |
| дизопроксил | AUC: ↑ 5% (↓ 2 до ↑ 13) | дозата на метадон. |
| Cmax: ↑ 5% (↓ 3 до ↑ 14) | ||
| Cmin: NC | ||
NC = не е изчислено. N/A = неприложимо
1 Данни, получени от едновременно приложение с ледипасвир/софосбувир. Разделеното приложение (през 12 часа едно от друго) предоставя сходни резултати.
2 Преобладаващият циркулиращ метаболит на софосбувир.
3 Проведено е проучване с допълнителни 100 mg воксилапревир за постигане на експозициите на воксилапревир, които са очаквани при пациенти, инфектирани с HCV.
Бременност
Голям обем данни за бременни жени (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност) не показват малформации или фетална/неонатална токсичност, свързана с емтрицитабин и
тенофовир дизопроксил. Проучванията при животни с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Затова, употребата на Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva може да се обмисли по време на бременност, ако е необходимо.
Кърмене
Установено е, че емтрицитабин и тенофовир се екскретират в кърмата. Има недостатъчна информация за ефектите на емтрицитабин и тенофовир при новородени/кърмачета. Затова, Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva не трябва да се използва в периода на кърмене.
За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Липсват данни от проучвания при хора за ефекта на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на емтрицитабин или тенофовир дизопроксил върху фертилитета.
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Във всеки случай индивидите трябва да бъдат предупредени, че има съобщения за замаяност по време на лечение, както с емтрицитабин, така и с тенофовир дизопроксил.
Обобщение на профила на безопасност
Инфекция с HIV-1
Най-често съобщаваните нежелани реакции, считани за възможно или вероятно свързани с емтрицитабин и/или тенофовир дизопроксил, са били гадене (12%) и диария (7%) при едно отворено, рандомизирано клинично проучване при възрастни (GS-01-934, вж. точка 5.1).
Профилът на безопасност на емтрицитабин и тенофовир дизопроксил при това проучване е бил съответен на предишния опит с тези средства, когато всяко едно от тях е прилагано с други антиретровирусни средства.
Предекспозиционна профилактика
Не са установени други нежелани реакции на eмтрицитабин/тенофовир дизопроксил при две рандомизирани плацебо-контролирани проучвания (iPrEx, Partners PrEP), в които 2 830 неинфектирани с HIV-1 възрастни са получавали eмтрицитабин/тенофовир дизопроксил веднъж дневно за предекспозиционна профилактика. Пациентите са били проследявани съответно в продължение на период с медиана 71 седмици и 87 седмици. Най-честата нежелана реакция, за която се съобщава в групата на лечение с eмтрицитабин/тенофовир дизопроксил в проучване iPrEx, е главоболие (1%).
Таблично обобщение на нежеланите реакции
По долу в Таблица 3 са изброени нежеланите реакции, за които се приема, че е поне възможно да са свързани с лечението със съставките на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил наблюдавани при клинични проучвания и при постмаркетинговия опит при инфектирани с HIV-1 пациенти, подредени по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите им се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) или редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).
Таблица 3: Таблично обобщение на нежеланите реакции, свързани с отделните съставки на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил, базирано на опита от клинични проучвания и постмаркетинговия опит
| Честота | Емтрицитабин | Тенофовир дизопроксил |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Чести | неутропения | |
| Нечести | анемия2 | |
| Нарушения на имунната система | ||
| Чести | алергична реакция | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||
| Много чести | хипофосфатемия1 | |
| Чести | хипергликемия, хипертриглицеридемия | |
| Нечести | хипокалиемия1 | |
| Редки | лактатна ацидоза | |
| Психични нарушения | ||
| Чести | безсъние, патологични сънища | |
| Нарушения на нервната система | ||
| Много чести | главоболие | замаяност |
| Чести | замаяност | главоболие |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Много чести | диария, гадене | диария, повръщане, гадене |
| Чести | повишено ниво на амилазата, включително повишено ниво на панкреатичната амилаза, повишено ниво на серумната липаза,повръщане,абдоминална болка, диспепсия | абдоминална болка, раздуване на корема, флатуленция |
| Нечести | панкреатит | |
| Хепатобилиарни нарушения | ||
| Чести | повишена серумна аспартат аминотрансфераза (AST) и/или повишена серумна аланинаминотрансфераза (ALT), хипербилирубинемия | повишени нива на трансаминазите |
| Редки | чернодробна стеатоза, хепатит | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Много чести | обрив | |
| Честота | Емтрицитабин | Тенофовир дизопроксил |
| Чести | везикулобулозен обрив, пустулозен обрив, макулопапулозен обрив, обрив,сърбеж, уртикария,промяна на цвета на кожата(повишена пигментация)2 | |
| Нечести | ангиоедем3 | |
| Редки | ангиоедем | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||
| Много чести | повишено ниво на креатин- киназата | |
| Чести | намалена костната минерална плътност | |
| Нечести | рабдомиолиза1, мускулна слабост1 | |
| Редки | остеомалация (проявяваща се с болки в костите и нечесто допринасяща за фрактури)1,3, миопатия1 | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||
| Нечести | повишено ниво на креатинина, протеинурия,проксимална бъбречна тубулопатия, включително синдром наFanconi | |
| Редки | бъбречна недостатъчност (остра и хронична), остра тубулна некроза, нефрит (вкл. остъринтерстициален нефрит)3, нефрогенен безвкусен диабет | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Много чести | астения | |
| Чести | болка, астения | |
1 Тази нежелана реакция може да се прояви като следствие от проксимална бъбречна тубулопатия. Приема се, че не е причинно свързана с тенофовир дизопроксил при липса на това състояние.
2 При прилагане на емтрицитабин при педиатрични пациенти анемията е била честа, а промяната на цвета на кожата (повишена пигментация) - много честа.
3 Тази нежелана реакция е открита в периода на постмаркетингово наблюдение, но не е наблюдавана в рандомизирани контролирани клинични проучвания при възрастни или в клинични проучвания при деца с HIV, на емтрицитабин или в рандомизирани контролирани клинични проучвания, или при програмата за разширен достъп до тенофовир дизопроксил. Категорията по честота е оценена от статистическо изчисление, базирано на общия брой пациенти, получаващи емтрицитабин в рандомизирани контролирани клинични проучвания (n=1 563) или тенофовир дизопроксил в рандомизирани контролирани клинични проучвания и програмата за разширен достъп (n=7 319).
Описание на избрани нежелани реакции
Бъбречно увреждане
Препоръчва се следене на бъбречната функция, тъй като емтрицитабин/тенофовир дизопроксил може да причини бъбречно увреждане (вж. точка 4.4). Проксималната бъбречна тубулопатия обикновено изчезва или се подобрява след прекратяване на терапията с тенофовир дизопроксил. Въпреки това, при някои инфектирани с HIV-1 пациенти намаляването на креатининовия клирънс не изчезва напълно, въпреки прекратяването на терапията с тенофовир дизопроксил.
Пациентите с риск от бъбречно увреждане (като пациенти с рискови фактори по отношение на бъбреците на изходно ниво, напреднало HIV заболяване или пациенти, получаващи едновременно нефротоксични лекарства) са с повишен риск да не получат пълно възстановяване на бъбречната функция, въпреки прекратяването на терапията с тенофовир дизопроксил (вж. точка 4.4).
Лактатна ацидоза
Получени са съобщения за случаи на лактатна ацидоза при тенофовир дизопроксил самостоятелно или в комбинация с други антиретровирусни средства. При пациентите с предразполагащи фактори, като пациентите с декомпенсирано чернодробно заболяване, или при пациенти със съпътстващо прилагани лекарства, за които е известно, че индуцират лактатна ацидоза, има повишен риск за получаване на тежка лактатна ацидоза, включително с летален изход, по време на лечение с тенофовир дизопроксил.
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Синдром на имунна реактивация
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Остеонекроза
Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Оценката на нежеланите реакции, свързани с емтрицитабин, се основава на опита от три педиатрични проучвания (n = 169), където инфектирани с HIV педиатрични пациенти без предварителна терапия (n = 123) и с предшестващо лечение (n = 46) на възраст от 4 месеца до 18 години, са били лекувани с емтрицитабин в комбинация с други антиретровирусни средства. В допълнение към нежеланите реакции, съобщени при възрастни, в клиничните проучвания при педиатрични пациенти по-често са възниквали анемия (9,5%) и промяна на цвета на кожата
(31,8%), отколкото при възрастните (вж. точка 4.8 Таблично обобщение на нежеланите реакции).
Оценката на нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, се основава на две рандомизирани изпитвания (проучвания GS-US 104-0321 и GS-US-104-0352) при
184 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти (на възраст 2 до < 18 години), които са получили лечение с тенофовир дизопроксил (n = 93) или плацебо/активен компаратор (n = 91), в комбинация с други антиретровирусни средства в продължение на 48 седмици (вж. точка 5.1).
Нежеланите реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти, получили лечение с тенофовир дизопроксил, са съответствали на тези, наблюдавани в клиничните проучвания на тенофовир дизопроксил при възрастни (вж. точка 4.8 Таблично обобщение на нежеланите реакции и 5.1).
Има съобщения за редукция на КМП при педиатрични пациенти. При инфектирани с HIV-1 юноши (на възраст 12 до < 18 години), КМП z-скоровете, наблюдавани при участници, получавали тенофовир дизопроксил, са били по-ниски от тези, наблюдавани при участници, получавали плацебо. При инфектирани с HIV-1 деца (на възраст 2 до 15 години), КМП
z-скоровете, наблюдавани при участници, преминали на лечение с тенофовир дизопроксил, са били по-ниски от тези, наблюдавани при участници, останали на тяхната схема на лечение, съдържаща ставудин или зидовудин (вж. точки 4.4 и 5.1).
В проучване GS-US-104-0352, 89 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти на възраст с медиана 7 години (диапазон 2 до 15 години), са били с експозиция на тенофовир дизопроксил за период с медиана 331 седмици. Осем от 89-те пациенти (9%) са прекратили терапията с изпитваното лекарство поради нежелани събития, свързани с бъбреците. Петима участници (5,6%) са имали лабораторни находки, клинично съответстващи на проксимална бъбречна тубулопатия, 4-ма от които са прекратили терапията с тенофовир дизопроксил. Седмина пациенти са имали измерени стойности на скоростта на гломерулна филтрация (GFR) между 70 и 90 ml/min/1,73 m2. От тях, 3-ма пациенти са имали клинично значимо понижение на измерената скорост на гломерулна филтрация (GFR) по време на терапията, което се е подобрило след спиране на лечението с тенофовир дизопроксил.
Други специални популации
Индивиди с бъбречно увреждане
Тъй като тенофовир дизопроксил може да предизвика нефротоксичност, се препоръчва внимателно следене на бъбречната функция при всички възрастни с бъбречно увреждане, получаващи Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2). Не се препоръчва употребата на Eмтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Zentiva при индивиди на възраст под 18 години с бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Пациенти, коинфектирани с HIV/HBV или HCV
Профилът на нежеланите реакции на емтрицитабин и тенофовир дизопроксил при ограничен брой инфектирани с HIV пациенти в проучване GS-01-934, които са били коинфектирани с HBV (n=13) или или HCV (n=26) е бил сходен с този, наблюдаван при пациенти, инфектирани с HIV без коинфекция. Въпреки това, както би трябвало да се очаква в тази група пациенти, по-често са се повишавали нивата на AST и ALT в сравнение с общата група пациенти, инфектирани с HIV.
Обостряне на хепатита след прекратяване на лечението
При инфектирани с HBV пациенти, е има клинични и лабораторни данни за хепатит след прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случаи на предозиране, състоянието на индивида трябва да се следи за признаци на интоксикация (вж. точка 4.8) и, ако се налага, да се проведе стандартно поддържащо лечение. До 30% от дозата на емтрицитабин и около 10% от дозата на тенофовир може да се отстранят чрез хемодиализа. Не е известно, дали емтрицитабин или тенофовир може да се отстранят чрез перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg / 245 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусен продукт за системна употреба; антивирусни продукти за лечение на инфекции с HIV, комбинации, ATC код: J05AR03
Механизъм на действие
Емтрицитабин представлява нуклеозиден аналог на цитидина. Тенофовир дизопроксил се конвертира in vivo до тенофовир – нуклеозиден монофосфатен (нуклеотиден) аналог на аденозин монофосфат. Двете вещества емтрицитабин и тенофовир имат специфично действие върху човешкия вирус на имунната недостатъчност (HIV-1 и HIV-2) и вируса на хепатит B.
Емтрицитабин и тенофовир се фосфорилират от клетъчните ензими до съответно емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат. In vitro проучвания показват, че и емтрицитабин и тенофовир могат да бъдат напълно фосфорилирани, когато се комбинират заедно в клетките. Емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно инхибират обратната транскриптаза на HIV-1, което води до прекъсване на ДНК-веригата.
И емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат представляват слаби инхибитори на ДНК- полимеразите при бозайници и няма доказателства за токсичност върху митохондриите in vitro или in vivo.
Антивирусна активност in vitro
При комбиниране на емтрицитабин и тенофовир in vitro е наблюдавана синергична антивирусна активност. В комбинирани проучвания с протеазни инхибитори, с нуклеозидни и не-нуклеозидни аналозни инхибитори на обратната транскриптаза на HIV са наблюдавани адитивни до синергични ефекти.
Резистентност
In vitro
In vitro и при някои пациенти, инфектирани с HIV-1 се наблюдава резистентност, която се дължи на развитие на M184V/I мутация за емтрицитабин, или на K65R мутация за тенофовир.
Резистентните към емтрицитабин вируси с M184V/I мутация са имали кръстосана резистентност към ламивудин, но са запазили тяхната чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир и зидовудин. K65R мутацията може да се селектира от абакавир или диданозин и води до редукция на чувствителността към тези средства и към ламивудин, емтрицитабин и тенофовир. Трябва да се избягва прилагането на тенофовир дизопроксил при пациенти с HIV-1, носител на K65R мутацията. Освен това, K70E заместването в обратната транскриптаза на HIV-1 е селектиранo от тенофовир и води до ниско ниво на намалена чувствителност към абакавир, емтрицитабин, ламивудин и тенофовир. HIV-1, който експресира три или повече мутации, свързани с тимидинови аналози (TAMs - thymydine associated mutations), включващи или M41L, или L210W мутация на обратната транскриптаза, показва по-слаба чувствителност към тенофовир дизопроксил.
In vivo - лечение на HIV 1 В отворено рандомизирано клинично проучване (GS-01-934) при пациенти без предварителна антиретровирусна терапия е било извършено генотипизиране на плазмени HIV-1 изолати от всички пациенти с потвърдена HIV РНК > 400 копия/ml през седмици 48, 96 или 144 или към момента на спиране на лекарството на ранен етап от проучването. Към седмица 144:
-
Мутацията M184V/I се е развила при 2/19 (10,5%) от анализираните изолати от пациенти в групата с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил/ефавиренц и при 10/29 (34,5%) от анализираните изолати от групата с ламивудин/зидовудин/ефавиренц (p-стойност < 0,05,
точен тест на Fisher, сравняващ групата на лечение с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил с тази на лечение с ламивудин/зидовудин сред всички пациенти).
-
Нито един от анализираните вируси не е имал K65R или K70E мутацията.
-
Генотипна резистентност към ефавиренц, основно K103N мутацията, се е появила при вирусите от 13/19 (68%) пациенти в групата с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил/ефавиренц и при вирусите от 21/29 (72%) пациенти в сравнителната група.
In vivo - предекспозиционна профилактика
Плазмени проби от 2 клинични проучвания на инфектирани с HIV-1 пациенти, iPrEx и Partners PrEP, са били анализирани за 4 HIV-1 варианти, експресиращи аминокиселинни субституции (т.е. K65R, K70E, M184V и M184I), които потенциално придават резистентност към тенофовир или емтрицитабин. В клиничното проучване iPrEx не са открити HIV-1 варианти, експресиращи K65R, K70E, M184V или M184I, по времето на сероконверсия сред пациентите, които са били инфектирани с HIV-1 след включване в проучването. При 3 от 10 пациенти, които са имали остра инфекция с HIV при включването в проучването, M184I и M184V мутации са открити в HIV на 2 от 2 пациента в групата на лечение с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил и 1 от 8 пациенти в плацебо групата.
В клиничното проучване Partners PrEP не са открити HIV-1 варианти, експресиращи K65R, K70E, M184V или M184I по времето на сероконверсия сред пациенти, които са били инфектирани с HIV-1 по време на проучването. При 2 от 14 пациенти, които са имали остра HIV инфекция при включването в проучването, K65R мутацията е била открита в HIV на 1 от 5 пациенти в групата на лечение с тенофовир дизопроксил 245 mg, а M184V мутацията (свързана с резистентност към емтрицитабин) е била открита в HIV на 1 от 3 пациенти в групата на лечение с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил.
Клинични данни
Лечение на HIV-1 инфекция
В отворено рандомизирано клинично проучване (GS-01-934) възрастни пациенти, инфектирани с HIV-1 и без предварителна антиретровирусна терапия, са получавали или еднократен дневен прием на емтрицитабин, тенофовир дизопроксил и ефавиренц (n = 255), или фиксираната комбинация от ламивудин и зидовудин, прилагана два пъти дневно и ефавиренц веднъж дневно (n = 254). Пациентите в групите на лечение с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил са получавали емтрицитабин/тенофовир дизопроксил и ефавиренц от седмица 96 до седмица 144.
На изходно ниво рандомизираните групи са имали сходни медиани на плазмена HIV-1 РНК (5,02 и 5,00 log10 копия/ml) и сходен брой на CD4 клетките (233 и 241 клетки/mm3). Първичната крайна точка за ефикасност в това проучване е била достигане и поддържане на доказани концентрации на HIV-1 РНК < 400 копия/ml в продължение на 48 седмици. Вторичният анализ на ефикасността след 144 седмици включва дела на пациенти с концентрации на HIV-1 РНК < 400 или
< 50 копия/ml и промяна на броя на CD4 клетките спрямо изходното ниво.
Данните за първичната крайна точка на 48-ата седмица показват, че комбинацията на емтрицитабин, тенофовир дизопроксил и ефавиренц има по-голяма антивирусна ефикасност, в сравнение с фиксираната комбинация от ламивудин, зидовудин и ефавиренц, както е показано в Таблица 4. Данните за вторичните крайни точки на седмица 144 също са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Данни за ефикасността на седмици 48 и 144 от проучване GS-01-934, при което емтрицитабин, тенофовир дизопроксил и ефавиренц са били прилагани на пациенти с инфекция с HIV-1 без предшестваща антиретровирусна терапия
| GS-01-93448 седмици лечение | GS-01-934144 седмици лечение | |||
| Емтрицитабин + тенофовир дизопроксил + ефавиренц | Ламивудин + зидовудин + ефавиренц | Емтрицитабин + тенофовир дизопроксил + ефавиренц* | Ламивуди + зидовудин + ефавиренц | |
| HIV-1 РНК< 400 копия/ml (TLOVR) | 84% (206/244) | 73% (177/243) | 71% (161/227) | 58% (133/229) |
| p-стойност | 0,002** | 0,004** | ||
| % промяна (95% ДИ) | 11% (4% до 19%) | 13% (4% до 22%) | ||
| HIV-1 РНК< 50 копия/ml (TLOVR) | 80% (194/244) | 70% (171/243) | 64% (146/227) | 56% (130/231) |
| p-стойност | 0,021** | 0,082** | ||
| % промяна (95% ДИ) | 9% (2% до 17%) | 8% (-1% до 17%) | ||
| Средна промяна на броя на CD4 клетките спрямо изходното ниво(клетки/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 |
| p-стойност | 0,002a | 0,089a | ||
| Промяна(95% ДИ) | 32 (9% до 55) | 41 (4% до 79) | ||
* Пациенти, получаващи емтрицитабин, тенофовир дизопроксил и ефавиренц, са получавали емтрицитабин/тенофовир дизопроксил плюс ефавиренц от седмица 96 до 144.
** P-стойността е на база на Cochran-Mantel-Haenszel теста, стратифициран за брой CD4 клетки на изходно ниво.
TLOVR=Време до загуба на вирологичен отговор (Time to Loss of Virologic Response)
a Van Elteren тест
В рандомизирано клинично проучване (M02-418), 190 възрастни без предшестващо антиретровирусно лечение са били лекувани веднъж дневно с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил, в комбинация с лопинавир/ритонавир веднъж или два пъти дневно. През седмица 48, 70% и 64% от пациентите са имали HIV-1 РНК < 50 копия/ml, съответно с еднократен и двукратен дневен прием на лопинавир/ритонавир. Средните промени в броя на CD4 клетките от изходните нива са били съответно +185 клетки/mm3 и +196 клетки/mm3.
Ограниченият клиничен опит при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, предполага, че лечението с емтрицитабин или тенофовир дизопроксил в комбинираната антиретровирусна терапия за контролиране на инфекцията с HIV води до редукция на HBV ДНК (съответно редукция 3 log10 и редукция 4 до 5 log10) (вж. точка 4.4).
Предекспозиционна профилактика
В проучването iPrEx (CO-US-104-0288) е направена оценка на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил или плацебо при 2 499 инфектирани с HIV мъже (или транссексуални жени), които са имали сексуален контакт с мъже и за които се е смятало, че са с висок риск за инфекция с HIV. Пациентите са проследени в продължение на 4 237 човекогодини. Изходните характеристики са обобщени в Таблица 5.
Таблица 5: Проучена популация от проучване CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Плацебо(n = 1 248) | Емтрицитабин/тенофовир дизопроксил(n = 1 251) | |
| Възраст (год.), средно (СО) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Раса, N (%) | ||
| Чернокожи/афроамериканци | 97 (8) | 117 (9) |
| Бели | 208 (17) | 223 (18) |
| Смесена/други | 878 (70) | 849 (68) |
| Азиатци | 65 (5) | 62 (5) |
| Испански/латино етнически произход, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Сексуални рискови фактори при скрининга | ||
| Брой партньори(ки) през предишните 12 седмиц средно (СО) | 18 (43) | 18 (35) |
| URAI през предишните 12 седмици, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| URAI с HIV+ (или с неизвестен статус) партньор(ка) през последните 6 месеца, N (%) | 1 009 (81) | 992 (79) |
| Участие в комерсиален секс през последните6 месеца, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Известен(на) HIV+ партньор(ка) през последните 6 месеца, N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Реактивна серумна проба за сифилис, N (%) | 162/1 239(13) | 164/1 240 (13) |
| Инфекция с вируса на обикновения херпес тип 2в серума, N (%) | 430/1 243(35) | 458/1 241 (37) |
| Положителна проба за левкоцитна естераза в урината, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
URAI = анално сношение в ролята на приемник без предпазни средства (unprotected receptive anal intercourse)
Честотите на HIV сероконверсия, общо и в подгрупата на съобщаващите анално сношение в ролята на приемник без предпазни средства, са показани в Таблица 6. Ефикасността корелира строго с придържането към лечението, както е оценено от откриването на плазмените или интрацелуларните нива на лекарството в едно проучване „случай-контрола” (Таблица 7).
Таблица 6: Ефикасност в проучване CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Плацебо | Емтрицитабин/тенофовир дизопроксил | P-стойностя,б | |
| mITT анализ | |||
| Сероконверсии/N | 83/1 217 | 48/1 224 | 0,002 |
| Намаляване на относителния риск (95% ДИ)б | 42% (18%; 60%) | ||
| URAI в рамките на 12 седмици преди скрининга, mITT анализ | |||
| Сероконверсии/N | 72/753 | 34/732 | 0,0349 |
| Намаляване на относителния риск (95% ДИ)б | 52% (28%; 68%) | ||
а P-стойности от log-rank теста. P-стойностите за URAI се отнасят до нулевата хипотеза, че ефикасността се различава между прослойките на подгрупата (URAI, без URAI).
б Относително намаляване на риска, изчислено за mITT, базирано на настъпилата сероконверсия, т.е. възникнала след изходно ниво до първата визита след лечението (приблизително 1 месец след последното раздаване на проучваното лекарство).
Таблица 7: Ефикасност и придържане към лечението в проучване CO−US−104−0288 (iPrEx, анализ на съответстващи случай-контрола (matched case-control))
| Кохорта | Открито лекарство | Неоткрито лекарство | Намаляване на относителния риск (двустранно95% ДИ)a |
| HIV-положителни пациенти | 4 (8%) | 44 (92%) | 94% (78%; 99%) |
| HIV-отрицателни пациенти със съответстващи контроли | 63 (44%) | 81 (56%) | — |
a Намаляването на относителния риск, изчислено от настъпилата (след изходно ниво) сероконверсия от двойнослепия период на лечение и през 8-седмичния период на проследяване. Само проби от пациенти, рандомизирани да получават емтрицитабин/тенофовир дизопроксил, са били оценени за откриваеми плазмени или интрацелуларни нива на тенофовир
дизопроксил-ДП.
В клиничното проучване Partners PrEP (CO-US-104-0380) са оценени емтрицитабин/тенофовир дизопроксил, тенофовир дизопроксил 245 mg или плацебо при 4 758 инфектирани с HIV пациенти от Кения или Уганда в серодискордантни хетеросексуални двойки. Участниците са проследени в продължение на 7 830 човекогодини. Изходните характеристики са обобщени в Таблица 8.
Таблица 8: Проучена популация от проучване CO−US−104−0380 (Partners PrEP)
| Плацебо(n = 1 584) | Тенофовир дизопроксил 245 mg(n = 1 584) | Емтрицитабин / тенофовир дизопроксил(n = 1 579) | |
| Възраст (год.), медиана (Q1, Q3) | 34 (28; 40) | 33 (28; 39) | 33 (28; 40) |
| Пол, N (%) | |||
| Мъжки | 963 (61) | 986 (62) | 1 013 (64) |
| Женски | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| Ключови характеристики на двойката, N (%) или медиана (Q1, Q3) | |||
| Омъжена/женен за партньор(ка), участващ(а) в проучването | 1 552 (98) | 1 543 (97) | 1 540 (98) |
| Години съвместен живот с партньора(ката) | 7,1 (3,0; 14,0) | 7,0 (3,0; 13,5) | 7,1 (3,0; 14,0) |
| Години откакто дискордантният статус се знае | 0,4 (0,1; 2,0) | 0,5 (0,1; 2,0) | 0,4 (0,1; 2,0) |
Честотата на HIV сероконверсия е показана в Таблица 9. Честотата на HIV-1 сероконверсия при мъжете е била 0,24/100 човекогодини при експозиция на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил, а честотата на HIV-1 сероконверсия при жените е била 0,95/100 човекогодини при експозиция на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил. Ефикасността корелира строго с придържането към лечението, както е било оценено чрез откриване на плазмените или интрацелуларните нива на лекарството и е била по-висока сред участниците в подпроучването, които активно са били съветвани да се придържат към лечението и както е показано в Таблица 10.
Таблица 9: Ефикасност в проучване CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Плацебо | Тенофовир дизопроксил245 mg | емтрицитабин/тенофовир дизопроксил | |
| Сероконверсии/Nа | 52/1 578 | 17/1 579 | 13/1 576 |
| Честота на 100 човекогодини(95% ДИ) | 1,99 (1,49;2,62) | 0,65 (0,38; 1,05) | 0,50 (0,27; 0,85) |
| Относително намаляване на риска(95% ДИ) | — | 67% (44%; 81%) | 75% (55%; 87%) |
а Намаляване на относителния риск, изчислено за mITT кохорта на базата на настъпилата (след изходно ниво) сероконверсия. Сравненията за групите на активно лечение в проучването са направени спрямо плацебо.
Таблица 10: Ефикасност и придържане към лечението в проучване CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Количествено определяне напроучваното лекарство | Брой с открит тенофовир/общ брой проби (%) | Изчислен риск за HIV-1протекцията: открит спрямо неоткрит тенофовир | ||
| Случай | Кохорта | Намаляване на относителнияриск (95% ДИ) | p-стойност | |
| Група на лечение сФТС/тенофовир дизопроксил а | 3/12 (25%) | 375/465 (81%) | 90% (56%; 98%) | 0,002 |
| Група на лечение с тенофовир дизопроксила | 6/17 (35%) | 363/437 (83%) | 86% (67%; 95%) | < 0,001 |
| Подпроучване за придържане къмлечението | Участници в подпроучването за придържане към лечениетоб | |||
| Плацебо | Тенофовир дизопроксил 245 mg + Емтрицитабин/ тенофовирдизопроксил | Намаляване на относителнияриск (95% ДИ) | p-стойност | |
| Сероконверсии/Nb | 14/404 (3,5%) | 0/745 (0%) | 100% (87%;100%) | < 0,001 |
а „Случай” = пациент с HIV сероконверсия; „Кохорта” = 100 случайно подбрани участници от всяка от групите на лечение с тенофовир дизопроксил 245 mg и емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил. Само проби от „Случай” и „Кохорта” от участници, рандомизирани да получават или тенофовир дизопроксил 245 mg, или емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил, са оценявани за откриваеми плазмени нива на тенофовир.
б Участниците в подпроучването са били подложени на активен мониторинг за придържане към лечението, напр. домашни посещения без предупреждение и преброяване на таблетките, както и даване на съвети за подобряване на придържането към схемата на приложение на проучваното лекарство.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при деца на възраст под
12 години не са установени.
Лечение на инфекция с HIV-1 в педиатричната популация
Не са провеждани проучвания с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при педиатричната популация с инфекция с HIV-1.
Клиничната ефикасност и безопасност на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил са установени от проведени проучвания с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил, прилагани самостоятелно.
Проучвания с емтрицитабин
При кърмачета и деца, по-големи от 4 месеца, при повечето пациенти, приемащи емтрицитабин е достигната или поддържана пълна супресия на плазмената HIV-1 РНК в продължение на
48 седмици (при 89% е достигната концентрация ≤ 400 копия/ml, а при 77% е достигната концентрация ≤ 50 копия/ml).
Проучвания с тенофовир дизопроксил
В проучване GS-US-104-0321, 87 инфектирани с HIV-1 пациенти с предварително лечение на възраст 12 до < 18 години, са били лекувани с тенофовир дизопроксил (n = 45) или плацебо
(n = 42), в комбинация с оптимизирано основно лечение (ООЛ) в продължение на 48 седмици. Поради ограничения на проучването, не е демонстрирана по-голяма полза от тенофовир дизопроксил спрямо плацебо въз основа на плазмените на HIV-1 РНК нива от седмица 24.
Въпреки това се очаква полза за юношеската популация въз основа на екстраполация на данните за възрастни и сравнителни фармакокинетични данни (вж. точка 5.2).
При пациенти, получили лечение с тенофовир дизопроксил или плацебо, средният КМП z-скор за лумбалната област на гръбначния стълб е бил съответно -1,004 и -0,809, а КМП z-скорът за цялото тяло: -0,866 и -0,584 на изходно ниво. Средните промени на седмица 48 (край на двойно- сляпата фаза) са били -0,215 и -0,165 КМП z-скор за лумбалната област на гръбначния стълб и - 0,254 и -0,179 КМП z-скор за цялото тяло, съответно за групите на лечение с тенофовир дизопроксил и плацебо. Средната скорост на увеличаване на КМП е по-малка в групата на лечение с тенофовир дизопроксил в сравнение с плацебо групата. На седмица 48 шестима юноши в групата на лечение с тенофовир дизопроксил и един юноша в плацебо групата са имали значителна загуба на КМП в лумбалната област на гръбначния стълб (определена като > 4% загуба). Сред 28 пациенти, получаващи 96-седмично лечение с тенофовир дизопроксил, КМП
z-скорът се е понижил с -0,341 за лумбалната област на гръбначния стълб и -0,458 за цялото тяло.
В проучване GS-US-104-0352, 97 пациенти с предварително лечение, на възраст 2 до < 12 години със стабилна вирусологична супресия, с режими на лечение, съдържащи ставудин или зидовудин, са били рандомизирани или да преминат от лечение със ставудин или зидовудин на лечение с тенофовир дизопроксил (n = 48), или да продължат с първоначалната си схема на лечение (n = 49) за 48 седмици. На седмица 48, 83% от пациентите в групата на лечение с тенофовир дизопроксил и 92% от пациентите в групата на лечение със ставудин или зидовудин, са имали HIV-1 РНК концентрации < 400 копия/ml. Разликата в съотношението на пациентите, които са поддържали концентрации < 400 копия/ml на седмица 48, е била повлияна главно от по- големия брой пациенти, които са спрели лечението в групата на лечение с тенофовир дизопроксил. След изключване на липсващите данни 91% от пациентите в групата на лечение с тенофовир дизопроксил и 94% от пациентите в групата на лечение със ставудин или зидовудин са имали HIV-1 РНК концентрации < 400 копия/ml на седмица 48.
Има съобщения за редукция на КМП при педиатрични пациенти. При пациенти, получили лечение с тенофовир дизопроксил или ставудин или зидовудин, средният КМП z-скор за лумбалната област на гръбначния стълб е бил съответно -1,034 и -0,498, а средният КМП z-скор за цялото тяло: -0,471 и -0,386 на изходно ниво. Средните промени на седмица 48 (край на рандомизираната фаза) са били 0,032 и 0,087 в КМП z-скора за лумбалната област на гръбначния стълб и -0,184 и -0,027 в КМП z-скора за цялото тяло, съответно за групите на лечение с тенофовир дизопроксил и ставудин или зидовудин. Средната скорост на костно нарастване на лумбалната област на гръбначния стълб на седмица 48 е била сходна при групата на лечение с тенофовир дизопроксил и групата на лечение със ставудин или зидовудин. Костното нарастване за цялото тяло е било по-малко в групата на лечение с тенофовир дизопроксил, в сравнение с групата на лечение със ставудин или зидовудин. Един участник на лечение с тенофовир дизопроксил е имал (> 4%) загуба на КМП в лумбалната област на гръбначния стълб на седмица 48, а нито един участник на лечение със ставудин или зидовудин не е имал такава загуба. КМП z-
скорът се е понижил с -0,012 за лумбалната област на гръбначния стълб с -0,338 за цялото тяло при 64-имата участници, лекувани с тенофовир дизопроксил за 96 седмици. КМП z-скоровете не са коригирани спрямо височината и теглото.
В проучване GS-US-104-0352, 84 от 89 педиатрични пациенти (9%) с експозиция на тенофовир дизопроксил са прекратили терапията с изпитваното лекарство поради нежелани събития, свързани с бъбреците. Петима участници (5,6%) са имали лабораторни находки, клинично съответстващи на проксимална бъбречна тубулопатия, 4-ма от които са прекратили терапията с тенофовир дизопроксил (медиана на периода на експозиция на тенофовир дизопроксил:
331 седмици).
Предекспозиционна профилактика в педиатричната популация
Очаква се безопасността и ефикасността на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил за предекспозиционна профилактика при юноши, които се придържат към ежедневно прилагане, да са подобни на тези при възрастни на същото ниво на придържане към лечението. Възможните ефекти върху бъбреците и костите при дългосрочна употреба на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил за предекспозиционна профилактика при юноши не са ясни (вж. точка 4.4).
Абсорбция
Биоеквивалентността на една филмирана таблетка емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фосфат с една твърда капсула емтрицитабин 200 mg и една филмирана таблетка тенофовир дизопроксил 245 mg е установена след прилагане на еднократна доза при здрави индивиди на гладно. След пероралното приложение на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил на здрави индивиди емтрицитабин и тенофовир дизопроксил се резорбират бързо и тенофовир дизопроксил се конвертира до тенофовир. Максималните серумни концентрации на емтрицитабин и тенофовир се наблюдават в рамките на 0,5 до 3,0 часа при прием на гладно. Приложението на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил с храна води до забавяне достигането на максимална концентрация на тенофовир с около три четвърти часа и до повишаване на AUC и Cmax за тенофовир съответно с около 35% и 15%, когато се приема с лека или богата на мазнини храна, в сравнение с приложението на гладно. За да се оптимизира абсорбцията на тенофовир, се препоръчва емтрицитабин/тенофовир дизопроксил да се приема за предпочитане с храна.
Разпределение
След интравенозно приложение обемът на разпределение на емтрицитабин и тенофовир е съответно около 1,4 l/kg и 800 ml/kg. След перорално приложение на емтрицитабин или тенофовир дизопроксил тесе разпределят почти в целия организъм. In vitro свързването на емтрицитабин с човешки плазмени протеини е < 4% и е независимо от концентрацията в интервала 0,02 - до 200 μg/ml. In vitro свързването на тенофовир с плазмени или серумни протеини е по-ниско, съответно от 0,7 и 7,2% за концентрация на тенофовир в границите 0,01 до 25 μg/ml.
Биотрансформация
Метаболизмът на емтрицитабин е ограничен. Биотрансформацията на емтрицитабин включва оксидация на тиоловата група до 3'-сулфоксидни диастеромери (приблизително 9% от дозата) и конюгиране с глюкуронова киселина до 2'-O-глюкуронид (приблизително 4% от дозата). In vitro проучвания са установили, че нито тенофовир дизопроксил, нито тенофовир са субстрати за CYP450 ензимите. Нито емтрицитабин, нито тенофовир инхибират in vitro лекарствения метаболизъм, осъществен от основните изоформи на човешкия CYP450, включени в биотрансформацията на лекарствата. Също така емтрицитабин не инхибира уридин-5'- дифосфоглюкуронил трансферазата, ензим, отговарящ за глюкуронирането.
Елиминиране
Емтрицитабин се екскретира основно от бъбреците като цялата приложена доза се открива в урината (приблизително 86%) и фекалиите (приблизително 14%).
Тринадесет процента от общата доза емтрицитабин се открива в урината като три метаболита. Системният клирънс на емтрицитабин е средно 307 ml/min. След перорално приложение, елиминационният полуживот на емтрицитабин е приблизително 10 часа.
Тенофовир се екскретира предимно от бъбреците чрез филтрация и активен тубулен транспорт, като около 70-80% от приложената интравенозно доза се екскретира непроменена с урината.
Видимият клирънс на тенофовир е средно около 307 ml/min. Бъбречният клирънс се оценява на около 210 ml/min, което надвишава гломерулната филтрация. Това показва, че активната тубулна секреция е важна част от елиминирането на тенофовир. След перорално приложение елиминационният полуживот на тенофовир е около 12 до 18 часа.
Старческа възраст
Не са провеждани фармакокинетични проучвания за емтрицитабин или тенофовир (приложен като тенофовир дизопроксил) при хора в старческа възраст (над 65 години).
Пол
Фармакокинетиките на емтрицитабин и тенофовир са сходни при мъже и жени. Етническа принадлежност
Не са установени клинично значими различия във фармакокинетиката на емтрицитабин в
зависимост от етническата принадлежност. Фармакокинетиката на тенофовир (приложен като тенофовир дизопроксил) не е специфично проучена при различни етнически групи.
Педиатрична популация
Не са провеждани фармакокинетични проучвания с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при деца и юноши (на възраст под 18 години). Фармакокинетиката на тенофовир в стационарно състояние е оценена при 8 инфектирани с HIV-1 пациенти юноши (на възраст 12 до < 18 години) с телесно тегло ≥ 35 kg и при 23 инфектирани с HIV-1 деца на възраст 2 до < 12 години.
Постигнатата експозиция на тенофовир при тези педиатрични пациенти, получаващи перорални дневни дози тенофовир дизопроксил 245 mg или 6,5 mg/kg до максимална доза 245 mg, е била сходна с експозицията, постигната при възрастни, получаващи дози тенофовир дизопроксил 245 mg веднъж дневно. Не са провеждани фармакокинетични проучвания с тенофовир дизопроксил при деца под 2 години.
Най-общо, фармакокинетиката на емтрицитабин при кърмачета, деца и юноши (възраст от
4 месеца до 18 години) е сходна с тази при възрастни.
Очаква се фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир (приложен като тенофовир дизопроксил) да е сходна при инфектирани с HIV-1 и неинфектирани юноши въз основа на сходните експозиции на емтрицитабин и тенофовир при инфектирани с HIV-1 юноши и възрастни, както и на сходните експозиции на емтрицитабин и тенофовир при инфектирани с HIV-1 и неинфектирани възрастни.
Бъбречно увреждане
Има ограничени фармакокинетични данни за емтрицитабин и тенофовир, приложени едновременно като отделни лекарствени продукти или като емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при участници с бъбречно увреждане. Фармакокинетичните параметри основно са били установени след прилагане на еднократни дози емтрицитабин 200 mg или тенофовир дизопроксил 245 mg при участници, неинфектирани с HIV с различно по степен бъбречно увреждане. Степента на бъбречното увреждане е определена в зависимост от изходния
креатининов клирънс (CrCl - creatinine clearance) (нормална бъбречна функция CrCl > 80 ml/min; леко увреждане CrCl = 50 - 79 ml/min; умерено увреждане CrCl = 30 - 49 ml/min и тежко увреждане CrCl = 10 - 29 ml/min).
Средната стойност (% CV – вариационен коефициент) на експозиция на емтрицитабин се е повишила от 12 (25%) μg•h/ml при участници с нормална бъбречна функция, съответно до 20 (6%) μg•h/ml, 25 (23%) μg•h/ml и 34 (6%) μg•h/ml при участници с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане.
Средната стойност (% CV) на експозиция на тенофовир се е повишила от 2 185 (12%) ng•h/ml при участници с нормална бъбречна функция, съответно до 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml и 15 985 (45%) ng•h/ml при участници с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане.
Повишеният дозов интервал на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при инфектирани с HIV-1 пациенти с умерено бъбречно увреждане се очаква да доведе до по-високи пикови плазмени концентрации и по-ниски Cmin нива в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция.
При участници с краен стадий на бъбречна недостатъчност (КСБН), при които се налага хемодиализа, експонирането на веществата значително се е повишило в периода между отделните диализни сеанси до 53 (19%) μg•h/ml за емтрицитабин в рамките на 72 часа и до 42 857 (29%) ng•h/ml за тенофовир в рамките на 48 часа.
Проведено е малко клинично проучване за оценка на безопасността, антивирусната активност и фармакокинетиката на тенофовир дизопроксил в комбинация с емтрицитабин при инфектирани с HIV участници с бъбречно увреждане. Подгрупата участници с изходен креатининов клирънс между 50 и 60 ml/min, получаващи еднократна дневна доза, са имали 2 до 4 пъти повишаване на експозицията на тенофовир и влошаване на бъбречната функция.
Няма проучвания за фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир (приложен като тенофовир дизопроксил) при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане. Липсват данни, въз основа на които да бъдат направени препоръки за дозиране (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Няма проучвания за фармакокинетиката на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при участници с чернодробно увреждане.
Фармакокинетиката на емтрицитабин при неинфектирани с HBV пациенти с различна степен на чернодробна недостатъчност не е проучена. Най-общо фармакокинетиката на емтрицитабин при пациенти, инфектирани с HBV, е сходна с тази при здрави и при инфектирани с HIV пациенти.
При участници неинфектирани с HIV, но с различно по степен чернодробно увреждане, определено по класификацията на Child-Pugh-Turcotte (CPT), е била приложена еднократна доза от 245 mg тенофовир дизопроксил. Не са установени съществени промени във фармакокинетиката на тенофовир при пациентите с чернодробно увреждане, което предполага, че при такива индивиди не се налага адаптиране на дозата. Средните стойности (% CV) за Cmax и AUC0 – ∞ за тенофовир са били при нормални индивиди съответно 223 (34,8%) ng/ml и 2 050 (50,8%) ng•h/ml, сравнено с 289 (46,0%) ng/ml и 2 310 (43,5%) ng•h/ml при участници с умерено
чернодробно увреждане и 305 (24,8%) ng/ml и 2 740 (44,0%) ng•h/ml при участници с тежко чернодробно увреждане.
Фармацевтични данни - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg / 245 mg
Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Талк
Хидрофобен колоиден силициев диоксид Магнезиев стеарат
Филмово покритие Поливинилов алкохол Титанов диоксид Макрогол
Талк
Индигокармин алуминиев лак (E 132)
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка
6.3.
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE), със защитена от деца полипропиленова капачка и индукционно запечатване (с алуминиево фолио), съдържаща 30 филмирани таблетки и силикагел за поглъщане на влагата (в HDPE опаковка).
Предлагат се следните опаковки:
Картонени кутии, съдържащи 1 бутилка с 30 филмирани таблетки и картонени кутии, съдържащи
90 (3 бутилки по 30) филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.