Darzalex 1800 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FC01.

DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение съдържа рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20). rHuPH20 действа локално и преходно, като разгражда хиалуронана ((HA), естествен гликоаминогликан, намиращ се в целия организъм) в екстрацелуларната матрица на подкожното пространство чрез разцепване на връзката между двата вида захари (N-ацетилглюкозамин и глюкуронова киселина), които съставят HA. rHuPH20 има полуживот в кожата под 30 минути. Нивата на хиалуронан в подкожната тъкан се връщат към нормата в рамките на 24 до 48 часа поради бързата биосинтеза на хиалуронан.

Механизъм на действие

Даратумумаб е IgG1κ човешко моноклонално антитяло (mAb), което се свързва с CD38 протеина, експресиран на повърхността на клетките при редица хематологични злокачествени заболявания, включително клоналните плазматични клетки при мултиплен миелом и AL амилоидоза, както и други видове клетки и тъкани. CD38 протеин има множество функции, като рецептор-медиирана адхезия, сигнализация и ензимна активност.

Установено е, че даратумумаб инхибира мощно in vivo растежа на CD38-експресиращите туморни клетки. Въз основа на in vitro проучвания, даратумумаб може да упражнява множествени ефекторни функции, водещи до имунно-медиирана туморна клетъчна смърт. Тези проучвания показват, че даратумумаб може да индуцира туморен разпад чрез комплемент-зависима цитотоксичност, антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност и антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза при злокачествени заболявания с експресия на CD38. Една субпопулация на миелоидни супресорни клетки (CD38+MDSCs), регулаторни Т-клетки ^(CD38+Tregs^{) и В-клетки (CD38+B}regs^{) намалява от даратумумаб-медииран клетъчен лизис.}

Известно е също, че Т клетките (CD3+, CD4+ и CD8+) експресират CD38 в зависимост от етапа

на развитие и степента на активиране. При лечение с даратумумаб са наблюдавани значителни увеличения на абсолютния брой Т-клетки CD4+ и CD8+ и процента на лимфоцитите в периферната кръв и в костния мозък. Освен това ДНК секвениране на Т-клетъчен рецептор потвърждава, че клоналността на Т-клетките се увеличава при лечение с даратумумаб, показвайки имуномодулиращи ефекти, които могат да допринесат за клиничен отговор.

Даратумумаб индуцира апоптоза inв vitro след Fc-медиирано кръстосано свързване. В допълнение, даратумумаб модулира CD38 ензимната активност, като инхибира циклазната активност на ензима и стимулира хидролазната активност. Значимостта на тези in vitro ефекти в клинични условия, както и последиците за растежа на тумора, не са добре изяснени.

Фармакодинамични ефекти

Клетки естествени убийци (NK) и Т-клетки

Знае се, че NK клетките експресират високи нива на CD38 и са чувствителни на даратумумаб-медииран клетъчен лизис. При лечение с даратумумаб се наблюдава понижение на абсолютния брой и процент на общите NK клетки (CD16 + CD56 +) и активираните (CD16 + CD56^dim) NK клетки в периферната кръв и костния мозък. Въпреки това, изходните нива на NK клетките не показват връзка с клиничния отговор.

Имуногенност

При по-малко от 1% от пациентите с мултиплен миелом, включително тлеещ мултиплен миелом с висок риск от развитие на мултиплен миелом, и AL амилоидоза, лекувани с монотерапия и комбинирана терапия с даратумумаб за подкожно приложение в клинични проучвания, се развиват в хода на лечението анти-даратумумаб антитела, а 8 пациенти са дали положителен резултат за неутрализиращи антитела.

При пациенти с мултиплен миелом, включително тлеещ мултиплен миелом с висок риск от развитие на мултиплен миелом, и AL амилоидоза честотата на появяващи се в хода на лечението анти-rHuPH20 антитела е 8,9% (133/1 491) при пациенти, получили или монотерапия с DARZALEX за подкожно приложение или комбинирана терапия с DARZALEX за подкожно приложение, а 1 пациент е дал положителен резултат за неутрализиращи антитела. Анти-rHuPH20 антителата изглежда не повлияват експозицията на даратумумаб. Клиничното значение на образуването на анти-даратумумаб или анти-rHuPH20 антитела след лечение с DARZALEX за подкожно приложение е неизвестно.

Клиничен опит с DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение (форма за подкожно приложение)

Монотерапия – рецидивирал/рефрактерен мултиплен миелом

MMY3012, открито, рандомизирано проучване фаза III за доказване на не по-малка ефикасност (non-inferiority), сравнява ефикасността и безопасността на лечение с DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение (1 800 mg) спрямо даратумумаб за интравенозно приложение (16 mg/kg) при пациенти с рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом, получили най-малко 3 предходни линии на терапия, включително протеазомен инхибитор (PI) и имуномодулиращо лекарство (IMiD), или които са двойнорефрактерни към лечение с PI и IMiD. Лечението продължава до неприемлива токсичност или прогресия на заболяването.

Общо 522 пациенти са рандомизирани: 263 в рамото на DARZALEX за подкожно приложение и 259 в рамото на даратумумаб за интравенозно приложение. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването са подобни между двете групи на лечение. Медианата на възрастта на пациентите е 67 години (диапазон: 33-92 години), 55% са мъже и 78% са от бялата раса. Медианата на теглото на пациентите е 73 kg (диапазон: 29 – 138 kg). Пациентите са получили 4 (медиана) предходни линии на терапия. Общо 51% от пациентите имат предходна автоложна трансплантация на стволови клетки (autologous stem cell transplant, ASCT), 100% от

пациентите са лекувани преди това и с PI, и с IMiD, и повечето пациенти са рефрактерни на предходна системна терапия, включително и на PI, и на IMiD (49%).

Проучването постига своите съпървични крайни точки – обща степен на отговор (ORR) според критериите за отговор на IMWG (таблица 10) и максимална Ctrough преди прилаганито на дозата от цикъл 3 ден 1, (вж. точка 5.2).

a Въз основа на intent-to-treat популация

б p-стойност <0,0001 от теста на Farrington-Manning за хипотезата за не по-малка ефикасност

в Въз основа на популацията за безопасност. P-стойност<0,0001 от Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared тест.

След проследяване с медиана 29,3 месеца, медианата на OS е 28,2 месеца (95% CI: 22,8; NE) в рамото на DARZALEX за подкожно приложение и 25,6 месеца (95% CI: 22,1; NE) в рамото на даратумумаб за интравенозно приложение.

Резултатите за безопасност и поносимост, включително по-ниското тегло на пациентите, съответстват на известния профил на безопасност на DARZALEX за подкожно приложение и на даратумумаб за интравенозно приложение.

Резултатите от модифицирания CTSQ, въпросник за резултатите, съобщени от пациентите, който оценява удовлетворението на пациентите от терапията, показват, че пациентите, получаващи DARZALEX за подкожно приложение, са по-удовлетворени от терапията си в сравнение с пациентите, получаващи даратумумаб за интравенозно приложение. Откритите проучвания обаче могат да бъдат предмет на пристрастна оценка.

Комбинирани терапии при мултиплен миелом

Комбинирано лечение с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (VRd) при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT)

Проучване MMY3014 е открито, рандомизирано, активно контролирано проучване фаза III, което сравнява индукционно и консолидационно лечение с DARZALEX, състав за подкожно приложение (1 800 mg), в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (D VRd), последвано от поддържащо лечение с DARZALEX в комбинация с леналидомид, с лечение с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (VRd), последвано от поддържащо лечение с леналидомид, при пациенти на възраст 70 години и по-млади с новодиагностициран мултиплен миелом, подходящи за ASCT, до документирана прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Преди началото на лечението, при спешност, се допуска провеждането на кратък курс с кортикостероид (еквивалент на дексаметазон 40 mg/ден за максимум 4 дни). Пациентите получават DARZALEX за подкожно приложение (1 800 mg), приложен подкожно веднъж

седмично (дни 1, 8, 15 и 22) за цикли 1-2, последвано от приложение веднъж на всеки две седмици (дни 1 и 15) за цикли 3-6. При поддържащото лечение (цикли 7+) пациентите получават DARZALEX за подкожно приложение (1 800 mg) веднъж на всеки четири седмици. Пациентите, които са постигнали отрицателно MRD, което се е запазило в продължение на

12 месеца, и са получили поддържащо лечение в продължение на най-малко 24 месеца, са прекратили лечението с DARZALEX за подкожно приложение (1 800 mg). Бортезомиб се прилага чрез подкожна (SC) инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици (дни 1, 4, 8 и 11) от повтарящи се 28-дневни (4-седмични) цикли 1-6. Леналидомид се прилага перорално в доза 25 mg дневно на дни от 1 до 21 по време

на цикли 1-6. При поддържащото лечение (цикли 7+) пациентите получават 10 mg леналидомид дневно на дни 1-28 (непрекъснато) на всеки цикъл до документиране на прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Дексаметазон (перорално или интравенозно) се прилага в доза 40 mg на дни 1-4 и 9-12 от цикли 1-6. В дните на лечение с DARZALEX инжекция за подкожно приложение (1 800 mg) дозата дексаметазон се прилага перорално или интравенозно като лекарствен продукт преди инжектирането. Корекциите на дозите на бортезомиб, леналидомид и дексаметазон се прилагат в съответствие със съответните кратки характеристики на продуктите.

Рандомизирани са общо 709 пациенти – 355 в рамото на D VRd и 354 в рамото на VRd. Изходните демографски характеристики и характеристики на заболяването са сходни между двете терапевтични групи. Средната възраст на пациентите е 60 години (диапазон: 31-

70 години). По-голямата част от пациентите са мъже (59%), 64% имат функционален скор по ECOG 0, 31% имат функционален скор по ECOG 1, а 5% имат функционален скор по ECOG 2. Освен това 51% имат ISS стадий I, 34% имат ISS стадий II, 15% имат ISS стадий III, 75% имат стандартен цитогенетичен риск, 22% имат висок цитогенетичен риск (del17p, t[4;14], t[14;16]), а 3% имат неопределен цитогенетичен риск.

При медиана на проследяване 47,5 месеца първичният анализ на PFS в проучването MMY3014 показва подобрение на PFS в рамото с D-VRd в сравнение с рамото с VRd (HR=0,42; 95% CI: 0,30, 0,59; p<0,0001). Медианата на PFS не е достигната в нито едно от двете рамена.

Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3014

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3014 са представени в таблица 11 по-долу.

D-VRd= даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; VRd= бортезомиб-леналидомид-дексаметазон;

MRD= минимално остатъчно заболяване; CI= доверителен интервал

1. Въз основа на intent-to-treat популация.

2. p-стойност от хи-квадрат тест на Cochran Mantel-Haenszel.

3. Пациентите постигат едновременно отрицателно MRD (праг от 10^-5) и CR или по-добър отговор.

4. Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете за стратифицирани таблици.

Комбинирано лечение с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (VRd) при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, при които ASCT не е планирана като първоначална терапия или които не са подходящи за ASCT

Проучването MMY3019 е открито, рандомизирано, активно контролирано проучване фаза III, в което се сравнява лечението с DARZALEX за подкожно приложение (1 800 mg) в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (D-VRd) с лечение с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (VRd) при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, при които не е планирана ASCT като първоначална терапия или които не са подходящи за ASCT. Преди лечението е разрешен спешен кратък курс на кортикостероид (еквивалентен на дексаметазон 40 mg/ден за максимум 4 дни). Пациентите получават DARZALEX за подкожно приложение

(1 800 mg), приложен подкожно веднъж седмично (дни 1, 8 и 15) за цикли 1-2, последвано от приложение веднъж на всеки три седмици за цикли 3-8, и веднъж на всеки четири седмици в цикъл 9 и след това (цикли 9+) до документиране на прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Бортезомиб се прилага чрез подкожна инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици (дни 1, 4, 8 и 11) от повтарящи се 21-дневни (3-седмични) цикли 1-8. Леналидомид се прилага перорално в доза

25 mg веднъж дневно в дни 1-14 по време на цикли 1-8 и в дни 1-21 по време на цикъл 9 и след това (цикли 9+). Дексаметазон се прилага перорално по 20 mg в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 от всеки 21-дневен (3-седмичен) цикъл 1-8 и в дни 1, 8, 15 и 22 от всеки 28-дневен (4-седмичен) цикъл по време на цикъл 9 и след това. В дните на инжектиране на DARZALEX за подкожно приложение (1 800 mg) дозата дексаметазон се прилага перорално или интравенозно като премедикация преди инжекцията. Корекции на дозата на бортезомиб, леналидомид и дексаметазон се прилагат в съответствие със съответните кратки характеристики на продуктите.

Рандомизирани са общо 395 пациенти: 197 в рамото с D-VRd и 198 в рамото с VRd. Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването са сходни между двете терапевтични групи. Средната възраст на пациентите е 70 години (диапазон: 31 до 80 години). Петдесет процента от пациентите са мъже, 39% са с функционален статус по ECOG 0, 51% са с функционален статус по ECOG 1, а 9% са с функционален статус по ECOG 2. Осемнадесет процента са на възраст под 70 години и не са подходящи за трансплантация, а 27% са на възраст под 70 години, като трансплантацията при тях е отложена. Освен това при 34% от пациентите заболяването е в стадий I по ISS, при 38% - в стадий II по ISS, при 28% - в

стадий III по ISS, 75% са със стандартен цитогенетичен риск, 13% - с висок цитогенетичен риск (del17p, t[4;14], t[14;16]), а 11% - с неопределен цитогенетичен риск.

При медиана на проследяване 22,3 месеца първичният анализ на MRD в проучването MMY3019 показва подобрение на общата честота на отрицателно MRD (според NGS при или под 10^-5) при пациенти, постигнали CR или по-добър отговор в рамото на D-VRd в сравнение с рамото на VRd. Общата честота на отрицателно MRD е 53,3% (95% CI: 46,1; 60,4) в рамото на D-VRd и 35,4% (95% CI: 28,7; 42,4) в рамото на VRd (съотношение на шансовете [D-VRd спрямо VRd] 2,07 с 95% CI: 1,38; 3,10; p=0,0004).

При първичния анализ на MRD се наблюдава подобрение в общата честота на CR или по-добър отговор в рамото на D-VRd в сравнение с рамото на VRd. Общата честота на CR или по-добър отговор е 76,6% (95% CI: 70,1; 82,4) в рамото на D-VRd и 59,1% (95% CI: 51,9; 66,0) в рамото на

VRd (съотношение на шансоветe [D-VRd спрямо VRd] 2,31; 95% CI: 1,48; 3,60; p=0,0002).

При медиана на проследяване 39 месеца междинният анализ на PFS в проучването MMY3019 показва подобрение на PFS в рамото на D-VRd в сравнение с рамото на VRd. (HR=0,61; 95% CI: 0,42; 0,90; p=0,0104). Медианата на PFS не е достигната в нито едно от двете рамена.

Резултатите от окончателния анализ на PFS продължават да показват подобрение на PFS при пациентите в рамото на D-VRd в сравнение с рамото на VRd с коефициент на рискa (HR)=0,57 (95% CI: 0,41; 0,79). Медианата на PFS не е достигната в рамото на D-VRd и е 52,6 месеца в рамото на VRd.

Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за PFS при окончателния анализ в проучване MMY3019

При междинния анализ на преживяемостта без прогресия (PFS) в рамото на D-VRd се наблюдава подобрение на честотата на устойчиво отрицателно MRD (според NGS при или под 10^-5) при пациенти, постигнали CR или по-добър отговор в сравнение с рамото на VRd.

Честотата на устойчиво отрицателно MRD е 42,6% (95% CI: 35,6; 49,9) в рамото на D-VRd и 25,3% (95% CI: 19,4; 31,9) в рамото на VRd (съотношение на шансовете [D-VRd спрямо VRd] 2,18 с 95% CI: 1,42; 3,34; p=0,0003).

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3019 са представени в таблица 12 по-долу.

D-VRd= даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; VRd= бортезомиб-леналидомид-дексаметазон;

MRD= минимално остатъчно заболяване; CI= доверителен интервал

a Въз основа на intent-to-treat популация, медиана на проследяване 59 месеца

б Пациентите постигат едновременно отрицателно MRD (праг от или под 10-5) и CR или по-добър отговор

в Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете за стратифицирани таблици. Стратификационните фактори са стадий по ISS (I, II, III), възраст/подходящи за трансплантация (< 70 години – неподходящи, или възраст < 70 години и отказ от трансплантация, или възраст ≥ 70 години) при рандомизиране. Съотношение на шансовете > 1 показва предимство на D-VRd.

г Устойчиво отрицателно MRD се определя като отрицателно MRD, потвърдено след най-малко 1 година без

междувременно положително MRD.

Комбинирани терапии при мултиплен миелом

MMY2040 е открито клинично проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на DARZALEX за подкожно приложение 1 800 mg:

• в комбинация с бортезомиб, мелфалан и преднизон (D-VMP) при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом (MM), които не са подходящи за трансплантация. Бортезомиб се прилага чрез подкожна инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в седмици 1, 2, 4 и 5 през първия 6-седмичен цикъл (цикъл 1; 8 дози), последвано от приложение веднъж седмично в седмици 1, 2, 4 и 5 за още осем 6-седмични цикъла (цикли 2-9; 4 дози на цикъл). Мелфалан в доза 9 mg/m² и преднизон в доза 60 mg/m² се прилагат перорално в дни 1 до 4 от деветте 6-седмични цикъла (цикли 1-9). Лечението с DARZALEX за подкожно приложение продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

• в комбинация с леналидомид и дексаметазон (D-Rd) при пациенти с рецидивирал или рефрактерен MM. Леналидомид (25 mg веднъж дневно перорално в дни 1-21 от многократни 28-дневни [4-седмични] цикли) се прилага с ниска доза дексаметазон

  40 mg/седмица (или с намалена доза от 20 mg/седмица при пациенти > 75 години или BMI <18,5). Лечението с DARZALEX за подкожно приложение продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

• в комбинация с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (D-VRd) при пациенти с новодиагностициран MM, които са подходящи за трансплантация. Бортезомиб се прилага чрез подкожна инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в седмици 1 и 2. Леналидомид се прилага перорално в доза 25 mg веднъж дневно в дни 1-14; дексаметазон се прилага в ниска доза от 40 mg/седмица в 3-седмични цикли. Общата продължителност на лечение е 4 цикъла.

Включени са общо 199 пациенти (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Резултатите за ефикасност се определят от компютърен алгоритъм при прилагане на критериите на IMWG. Проучването постига своята първична крайна точка ORR за D-VMP и D-Rd и първичната крайна точка VGPR или по-добър за D-VRd (вж. таблица 13).

D-VMP = Даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон; D-Rd = Даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; D-VRd = Даратумумаб-бортезомиб-леналидомид-дексаметазон; Даратумумаб=DARAZALEX за подкожно приложение; CI=доверителен интервал.

a Въз основа на лекувани участници

Комбинирано лечение с помалидомид и дексаметазон (Pd):

Проучване MMY3013 е открито, рандомизирано, активно-контролирано клинично проучване фаза III, при което се сравнява лечение с DARZALEX за подкожно приложение (1800 mg) в комбинация с помалидомид и ниска доза дексаметазон (D-Pd) с лечение с помалидомид и ниска доза дексаметазон (Pd) при пациенти с мултиплен миелом, които са получили най-малко една предходна линия на лечение с леналидомид и протеазомен инхибитор (PI). Помалидомид (4 mg веднъж дневно перорално на ден 1-21 от повтарящи се 28-дневни [4-седмични] цикли) се прилага с ниска доза перорален или интравенозен дексаметазон 40 mg/седмица (или намалена доза 20 mg/седмица при пациенти >75 години). В дните на прилагане на DARZALEX за подкожно приложение се дава дексаметазон в доза 20 mg като лекарствен продукт за премедикация, а останалото количество се дава в деня след приложението. При пациенти на намалена доза дексаметазон цялата доза 20 mg се дава като лекарствен продукт за премедикация на DARZALEX за подкожно приложение. Корекции на дозата на помалидомид и дексаметазон се прилагат според кратката характеристика на продуктите. Лечението в двете рамена продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 304 пациенти: 151 в рамото с D-Pd и 153 в рамото с Pd. В проучването са включени пациенти с документирани данни за прогресия на заболяването по време на или след последната схема на лечение. Пациенти с обрив ≥ степен 3 по време на предходна терапия са изключвани в съответствие с кратката характеристика на продукта на помалидомид.

Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са сходни между двете групи на лечение. Медианата на възрастта на пациентите е 67 години (диапазон 35 до

90 години), 18% са ≥ 75 години, 53% са мъже и 89% са от европеидната раса. Медианата на предходните линии терапия, която пациентите са получили, е 2. Всички пациенти са получили предходно лечение с протеазомен инхибитор (PI) и леналидомид, а 56% от пациентите са получили предходна трансплантация на стволови клетки (ASCT). Деветдесет и шест процента (96%) от пациентите са получили предходно лечение с бортезомиб. Повечето пациенти са рефрактерни на леналидомид (80%), на PI (48%) или и на имуномодулатор, и на PI (42%).

Единадесет процента от пациентите са получили 1 предходна линия на лечение; всички са рефрактерни на леналидомид, а 32,4% са рефрактерни и на леналидомид, и на PI. Ефикасността е оценена чрез преживяемостта без прогресия (PFS) въз основа на критериите на Международната работна група по миелом (IMWG).

При медиана на проследяване 16,9 месеца първичният анализ на PFS в проучване MMY3013 показва статистически значимо подобрение в рамото с D-Pd в сравнение с рамото с Pd; медианата на PFS е 12,4 месеца в рамото с D-Pd и 6,9 месеца в рамото с Pd (HR [95% CI]: 0,63 [0,47; 0,85]; p-стойност = 0,0018), което представлява 37% намаляване на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациентите, лекувани с D-Pd, спрямо Pd.

Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3013

Извършен е допълнителен планиран последващ анализ на OS след медиана на проследяване 39,6 месеца. При 57% данни за OS за планираното време на проследяване, медианата на OS е 34,4 месеца в рамото с D-Pd и 23,7 месеца в рамото с Pd (HR [95% CI]: 0,82 [0,61; 1,11]).

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3013 са представени в таблица 14 по-долу.

D-Pd=даратумумаб-помалидомид-дексаметазон; Pd=помалидомид-дексаметазон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал

a Въз основа на intent-to-treat популация

б p-стойност от хи-квадрат тест на Cochran Mantel-Haenszel, коригиран за стратификационни фактори

в Честотата на отрицателно MRD се основава на intent-to-treat популация и праг от 10-5 г p-стойност от точния тест на Fisher.

При респондерите медианата на времето до отговор е 1 месец (диапазон: 0,9 до 9,1 месеца) в групата с D-Pd и 1,9 месеца (диапазон: 0,9 до 17,3 месеца) в групата с Pd. Медианата на продължителност на отговора не е достигната в групата с D-Pd (диапазон: 1 до 34,9+ месеца) и е 15,9 месеца (диапазон: 1+ до 24,8 месеца) в групата с Pd.

Монотерапия - тлеещ мултиплен миелом с висок риск от развитие на мултиплен миелом SMM3001, открито, рандомизирано проучване фаза III, сравнява ефикасността и безопасността на лечението с DARZALEX за подкожно приложение (1 800 mg) с активно наблюдение при пациенти с тлеещ мултиплен миелом с висок риск от развитие на мултиплен миелом. При пациентите, рандомизирани в рамото за лечение, DARZALEX за подкожно приложение

(1 800 mg) е прилаган подкожно веднъж седмично (дни 1, 8, 15 и 22) в цикли от 1 до 2, след това на всеки 2 седмици (дни 1 и 15) за цикли от 3 до 6, а след това на всеки 4 седмици до 39 цикъла или до 36 месеца, или до потвърдена прогресия на заболяването.

Рандомизирани са общо 390 пациенти: 194 в рамото с DARZALEX за подкожно приложение и 196 в рамото с активно наблюдение. Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването са сходни между двете рамена на проучването. Медианата на възрастта на пациентите е 64 години (диапазон: 31-86 години), 12% са на възраст ≥75 години, 48% са от мъжки пол, 83% са от европеидната раса, 8% са азиатци и 3% са афроамериканци.

Осемдесет и три процента имат скор за функционален статус по ECOG 0, а 17% - скор по ECOG 1. Медианата на процента на плазматичните клетки в костния мозък е 20%, а медианата на времето от датата на първоначалното диагностициране на тлеещ мултиплен миелом до рандомизацията е 0,7 години. Осемдесет процента от пациентите имат по-малко от 3 рискови фактора, свързани с прогресия до мултиплен миелом. Рисковите фактори са: серумен M протеин ≥30 g/l, IgA SMM, имунна парализа с намаление на 2 незасегнати изотипа имуноглобулини, серумно съотношение на засегнати:незасегнати FLC ≥8 и <100, клонални плазматични клетки в костния мозък (bone marrow plasma cells, BMPC) >50% до <60% с измеримо заболяване. За да отговарят на условията за включване в проучване SMM3001, пациентите трябва да имат поне един от тези рискови фактори и BMPC ≥10%. Деветнадесет процента от пациентите имат серумен M протеин ≥30 g/І, 25% имат IgA SMM, 60% имат имунна парализа с намаление на 2 незасегнати имуноглобулинови изотипа, 72% имат серумно съотношение на засегнати:незасегнати FLC ≥8 и <100, а 3% - клонални BMPC >50% до <60% с измеримо заболяване.

Първичната крайна точка на проучването е била PFS, оценена от Комитет за независим преглед (Independent Review Committee, IRC). Кривите на Kaplan-Meier за PFS са показани на фигура 4, а резултатите за ефикасност от проучване SMM3001 са представени в таблица 15 по-долу.

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване SMM3001

CI=доверителен интервал; NE=не може да се оцени

a Въз основа на intent-to-treat популация.

б Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете за стратифицирани таблици.

в Медианата на проследяване е 65,2 месеца.

г p-стойността се основава на log-rank тест, стратифициран по стратификационен фактор.

Комбинирано лечение с бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон при пациенти с AL амилоидоза

В проучване AMY3001, открито, рандомизирано, активно-контролирано проучване фаза III, се сравнява лечение с DARZALEX за подкожно приложение (1800 mg) в комбинация с бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон (D-VCd) с лечение с бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон (VCd) самостоятелно при пациенти с новодиагностицирана системна AL амилоидоза. Рандомизирането е стратифицирано по Системата за стадиране на сърдечните изменения при AL амилоидоза (AL amyloidosis Cardiac Staging System), по държави, които обикновено предлагат автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT) при пациенти с AL амилоидоза и по бъбречна функция.

Всички пациенти, включени в проучване AMY3001, имат новодиагностицирана AL амилоидоза с най-малко един засегнат орган, измеримо хематологично заболяване, сърдечно засягане стадий I-IIIA (въз основа на Европейската модификация по Mayo 2004 за стадиране на сърдечното засягане, European Modification of Mayo 2004 сardiac stage) и клас I-IIIA по NYHA. Пациенти с клас IIIB и IV по NYHA са изключвани.

Бортезомиб (s.c.; 1,3 mg/m² телесна повърхност), циклофосфамид (перорално или i.v.;

300 mg/m² телесна повърхност; максимална доза 500 mg) и дексаметазон (перорално или i.v.; 40 mg или намалена доза 20 mg при пациенти >70 години, индекс на телесната маса [BMI]

<18,5 или пациенти с хиперволемия, лошо контролиран захарен диабет или предходна непоносимост към стероидна терапия) са прилагани веднъж седмично на ден 1, 8, 15 и 22 от повтарящите се 28-дневни [4-седмични] цикли. В дните на прилагане на DARZALEX се дава дексаметазон в доза 20 mg като лекарствен продукт за премедикация, а останалото количество се дава в деня след приложението на DARZALEX. Бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон се прилагат в шест 28-дневни [4-седмични] цикъла в двете рамена на лечение, докато лечението с DARZALEX продължава до прогресия на заболяването, започване на последваща терапия или за максимално 24 цикъла (~2 години) от първата доза на лечението в проучването. Корекции на дозата на бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон са прилагани според кратката характеристика на продуктите.

Рандомизирани са общо 388 пациенти: 195 в рамото с D-VCd и 193 в рамото с VCd. Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са сходни между двете групи на лечение. Повечето (79%) от пациентите имат заболяване със свободни леки вериги тип ламбда. Медианата на възрастта на пациентите е 64 години (диапазон: 34 до 87); 47% са ≥ 65 години; 58% са мъже; 76% са от европеидната раса, 17% са от азиатски произход, а 3% са афроамериканци; 23% имат AL амилоидоза със сърдечно засягане клиничен стадий I, 40% имат стадий II, 35% имат стадий IIIA, а 2% имат стадий IIIB. Всички пациенти имат един или повече засегнати органи, а медианата на броя засегнати органи е 2 (диапазон: 1-6), като 66% от пациентите имат 2 или повече засегнати органи. Засягането на жизненоважни органи е: 71% сърце, 59% бъбреци и 8% черен дроб. Пациенти със сензорна периферна невропатия степен 2 или с болезнена периферна невропатия степен 1 са изключвани. Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на хематологичен пълен отговор (HemCR) според оценката на Комитета за независим преглед въз основа на международните консенсусни критерии (International Concensus Criteria). Проучване AMY3001 показва подобрение на HemCR в рамото с D-VCd в сравнение с рамото с VCd. Резултатите за ефикасност са обобщени в таблица 16.

D-VCd=даратумумаб-бортезомиб-циклофосфамид-дексаметазон; VCd=бортезомиб-циклофосфамид-дексаметазон; CI=доверителен интервал.

a Всички резултати от планирания анализ след медиана на проследяване 11,4 месеца въз основа на intent-to-treat популация.

б p-стойност от хи-квадрат тест на Cochran Mantel-Haenszel.

в MOD-PFS е определена като хематологична прогресия, значително влошаване във фунцията на органите (сърце или бъбреци) или смърт.

г Номинална p-стойност от inverse probability censoring weighted (IPCW) log-rank тест.

При медиана на проследяване 11,4 месеца, при респондерите медианата на времето до HemCR е 60 дни (диапазон: 8 до 299 дни) в групата с D-VCd и 85 дни (диапазон: 14 до 340 дни) в групата с VCd. Медианата на времето до VGPR или по-добър е 17 дни (диапазон: 5 до 336 дни) в групата с D-VCd и 25 дни (диапазон: 8 до 171 дни) в групата с VCd. Медианата на продължителност на HemCR не е достигната и в двете рамена.

След медиана на проследяване 61,4 месеца, общите нива на HemCR са 59,5% (95% CI: 52,2, 66,4) в групата с D-VCd и 19,2% (95% CI: 13,9, 25,4) в групата с VCd (съотношение на шансовете [D-VCd спрямо VCd] 6,03 с 95% CI: 3,80, 9,58).

Резултатите от MOD-PFS анализа след медиана на проследяване 61,4 месеца показват подобрение в MOD-PFS при пациентите в групата с D-VCd в сравнение с групата с VCd. Коефициентът на риск (HR) за MOD-PFS е 0,44 (95% CI: 0,31, 0,63), а p-стойността е <0,0001. Медианата на MOD-PFS не е достигната в рамото D-VCd и е 30,2 месеца в рамото с VCd.

Изчислената по Kaplan-Meier 60-месечна честота на MOD-PFS е 60% (95% CI: 52, 67) в рамото с D-VCd и 33% (95% CI: 23, 44) в рамото с VCd.

Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за MOD-PFS в проучване AMY3001

След медиана на проследяване 61,4 месеца са наблюдавани общо 112 смъртни случая [n=46 (23,6%) в групата с D-VCd спрямо n=66 (34,2%) в групата с VCd]. Медианата на общата преживяемост (OS) не е достигната в нито едно от раменете; въпреки това, HR за OS е 0,62 (95% CI: 0,42, 0,90), а p-стойността е 0,0121. 60-месечната OS е 76% (95% CI: 69, 82) в рамото

D-VCd и 65% (95% CI: 57, 71) в рамото с VCd.

Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier за OS в проучване AMY3001

Клиничен опит с даратумумаб концентрат за инфузионен разтвор (лекарствена форма за интравенозно приложение)

Новодиагностициран мултиплен миелом

Комбинирано лечение с леналидомид и дексаметазон при пациенти, които не са подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки

Проучване MMY3008, открито, рандомизирано, активно-контролирано проучване фаза III, сравнява лечение с даратумумаб за интравенозно приложение 16 mg/kg в комбинация с леналидомид и ниска доза дексаметазон (DRd) с лечение с леналидомид и ниска доза дексаметазон (Rd) при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом. Леналидомид (25 mg прилаган перорално веднъж дневно на дни 1-21 от повтарящи се 28-дневни [4-седмични] цикли) се прилага с ниска доза перорален или интравенозен дексаметазон

40 mg/седмица (или намалена доза от 20 mg/седмица при пациенти >75 години или индекс на телесната маса [body mass index, BMI] <18,5). В дните на инфузия на даратумумаб за интравенозно приложение дозата на дексаметазон се прилага като премедикация преди инфузията. Корекции на дозата за леналидомид и дексаметазон се извършват съгласно кратката характеристика на продукта, предоставена от производителя. Лечението продължава в двете рамена до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 737 пациента – 368 в рамото на DRd и 369 в рамото на Rd. Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са сходни между двете терапевтични рамена. Медианата на възрастта е 73 (диапазон: 45-90) години, като 44% от пациентите са на възраст ≥ 75 години. Повечето са от бялата раса (92%), мъже (52%), 34% имат скор за функционално състояние по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0, 49,5% имат скор по ECOG 1, а 17% имат скор по ECOG

>2. Двадесет и седем процента имат заболяване стадий I по Международната стадираща система (ISS), 43% имат ISS стадий II и 29% имат ISS стадий III. Ефикасността е оценена чрез преживяемостта без прогресия (PFS) въз основа на критериите на Международната работна група по миелом (International Myeloma Working Group, IMWG) и чрез общата преживяемост (OS).

При медиана на проследяване 28 месеца първичният анализ на PFS в проучване MMY3008 показва подобрение в рамото на DRd в сравнение с рамото на Rd; медианата на PFS не е достигната в рамото на DRd и е 31,9 месеца в рамото на Rd (HR=0,56; 95% CI: 0,43, 0,73;

p < 0,0001), което представлява 44% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациентите, лекувани с DRd. Резултатите от актуализирания анализ на PFS след медиана на проследяване 64 месеца продължават да показват подобрение на PFS при пациентите в рамото на DRd в сравнение с рамото на Rd. Медианата на PFS е 61,9 месеца в рамото на DRd и 34,4 месеца в рамото на Rd (HR=0,55; 95% CI: 0,45; 0,67).

Фигура 7: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3008

При медиана на проследяване 56 месеца DRd показва предимство по отношение на OS в сравнение с рамото на Rd (HR=0,68; 95% CI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Резултатите от актуализирания анализ на OS след медиана на проследяване 89 месеца продължават да показват подобрение на OS при пациентите в рамото на DRd в сравнение с рамото на Rd. Медианата на OS е 90,3 месеца в рамото на DRd и 64,1 месеца в рамото на Rd (HR=0,67; 95% CI: 0,55, 0,82).

Фигура 8: Криви на Kaplan-Meier за OS в проучване MMY3008

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3008 са представени в таблица 17 по-долу.

DRd=даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd= леналидомид-дексаметазон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал

1. Въз основа на intent-to-treat популация

2. p-стойност от хи-квадрат тест на Cochran Mantel-Haenszel

3. Въз основа на праг 10^-5

4. Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете за нестратифицирани таблици. Съотношение на шансовете > 1 показва предимство за DRd.

5. p-стойност от точния тест на Fisher.

При респондерите медианата на времето до отговор е 1,05 месеца (диапазон: 0,2-12,1 месеца) в групата на DRd и 1,05 месеца (диапазон: 0,3-15,3 месеца) в групата на Rd. Медианата на продължителност на отговора не е достигната в групата на DRd и е 34,7 месеца (95% CI: 30,8, не може да се оцени) в групата на Rd.

Комбинирано лечение с бортезомиб, мелфалан и преднизон (VMP) при пациенти, които не са подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки

Проучване MMY3007, открито, рандомизирано, активно-контролирано проучване фаза III, сравнява лечението с даратумумаб за интравенозно приложение 16 mg/kg в комбинация с бортезомиб, мелфалан и преднизон (D-VMP) с лечението с VMP при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом. Бортезомиб е прилаган чрез подкожна инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично на седмици 1, 2, 4 и 5 за първия 6-седмичен цикъл (цикъл 1; 8 дози), последвано от веднъж седмично приложение на седмици 1, 2, 4 и 5 за още осем 6-седмични цикли (цикли 2-9; 4 дози на цикъл). Мелфалан в доза 9 mg/m² и преднизон 60 mg/m² се прилагат перорално в дни 1 до 4 от девет 6-седмични цикли (цикли 1-9). Лечението с даратумумаб за интравенозно приложение продължава до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 706 пациенти: 350 в рамото на D-VMP и 356 в рамото на VMP. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването са подобни в двете групи на лечение. Медианата на възрастта е 71 (диапазон: 40-93) години, като 30% от пациентите са ≥75-годишна възраст. Повечето са от бялата раса (85%), жени (54%), 25% имат функционален скор по ECOG 0, 50% имат скор по ECOG 1, а 25% имат скор по ECOG 2. Пациентите имат IgG/IgA/лековерижен миелом в 64%/22%/10% от случаите, 19% имат заболяване ISS стадий I, 42% имат ISS стадий II, 38% имат ISS стадий III, а 84% имат цитогенетични изследвания със стандартен риск. Ефикасността е оценена чрез PFS въз основа на критериите на IMWG и на общата преживяемост (OS).

При медиана на проследяване от 16,5 месеца първичният анализ на PFS в проучване MMY3007 показва подобрение в рамото на D-VMP в сравнение с рамото с VMP; медианата на PFS не е достигната в рамото на D-VMP и е 18,1 месеца в рамото на VMP (HR=0,5; 95% CI: 0,38; 0,65;

p < 0,0001). Резултатите от актуализиран анализ на PFS след медиана на проследяване от

40 месеца продължават да показват подобрение на PFS при пациентите в рамото на D-VMP в сравнение с рамото с VMP. Медианата на PFS е 36,4 месеца в рамото на D-VMP и 19,3 месеца в рамото на VMP (HR=0,42; 95% CI: 0,34, 0,51; p<0,0001), което представлява 58% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациентите, лекувани с D-VMP.

Фигура 9: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3007

След медиана на проследяване от 40 месеца D-VMP показва предимство по отношение на OS в сравнение с рамото с VMP (HR=0,60; 95% CI: 0,46, 0,80; p=0,0003), което представлява 40% намаление на риска от смърт при пациентите, лекувани в рамото на D-VMP. След медиана на проследяване 87 месеца, медианата на OS е 83 месеца (95% CI: 72,5, NE) в рамото на D-VMP и 53,6 месеца (95% CI: 46.3, 60.9) в рамото на VMP.

Фигура 10: Криви на Kaplan-Meier за OS в проучване MMY3007

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3007 са представени в таблица 18 по-долу.

D-VMP=даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон; VMP=бортезомиб-мелфалан-преднизон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал.

a Въз основа на intent-to-treat популация.

б p-стойност от хи-квадрат тест на Cochran Mantel-Haenszel.

в Въз основа на праг 10-5.

г Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете за стратифицирани таблици. Съотношение на шансовете > 1 показва предимство за D-VMP.

д p-стойност от точния тест на Fisher.

При респондерите медианата на времето до отговор е 0,79 месеца (диапазон: 0,4 до 15,5 месеца) в групата с D-VMP и 0,82 месеца (диапазон: 0,7 до 12,6 месеца) в групата с VMP. Медианата на продължителност на отговора не е достигната в групата с D-VMP и е 21,3 месеца (диапазон: 18,4, не може да се оцени) в групата с VMP.

Извършен е анализ по подгрупи при пациентите на възраст най-малко 70 години или при пациентите на възраст 65-69 години с функционален скор по ECOG 2 или под 65-годишна възраст със значителни съпътстващи заболявания или функционален скор по ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Резултатите за ефикасност в тази подгрупа съответстват на общата популация. В тази подгрупа медианата на PFS не е достигната в групата с D-VMP и е

17,9 месеца в групата с VMP (HR=0,56; 95% CI: 0,42; 0,75; p<0,0001). Общата честота на отговор е 90% в групата с D-VMP и 74% в групата с VMP (честота наVGPR: 29% в групата с D-VMP и 26% в групата с VMP; CR: 22% в групата с D-VMP и 18% в групата с VMP; честота на sCR: 20% в групата с D-VMP и 7% в групата с VMP). Резултатите за безопасност в тази подгрупа съответстват на общата популация. Освен това, анализите за безопасност в подгрупата пациенти с функционален скор по ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) също съответстват на общата популация.

Комбинирано лечение с бортезомиб, талидомид и дексаметазон (VTd) при пациенти, подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT)

Проучване MMY3006 е открито, рандомизирано, активно-контролирано проучване фаза III в две части. Част 1 сравнява индукционно и консолидиращо лечение с даратумумаб за интравенозно приложение 16 mg/kg в комбинация с бортезомиб, талидомид и дексаметазон (D-VTd) с лечение с бортезомиб, талидомид и дексаметазон (VTd) при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, подходящи за ASCT. Фазата на консолидиращо лечение започва минимум 30 дни след ASCT, когато пациентът се е възстановил достатъчно и приемането на присадката е пълно. В част 2, участниците, които са с поне частичен отговор (PR) до ден 100 след трансплантация са повторно рандомизирани в съотношение 1:1, на поддържащо лечение с даратумумаб или само наблюдавани. По-долу са описани само резултати от част 1.

Бортезомиб се прилага чрез подкожна или интравенозна инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици (дни 1, 4, 8 и 11) от повтарящите се 28-дневни (4-седмични) цикли на индукционно лечение (цикли 1-4) и два консолидиращи цикъла (цикли 5 и 6) след ASCT след цикъл 4. Талидомид се прилага перорално в доза 100 mg дневно по време на шестте цикъла с бортезомиб. Дексаметазон (перорален или интравенозен) се прилага в доза 40 mg в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 от цикли 1 и 2 и в доза 40 mg в дни 1-2 и

20 mg в последващите дни на приложение (дни 8, 9, 15, 16) от цикли 3-4. Дексаметазон 20 mg се

прилага в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 от цикли 5 и 6. В дните на инфузия на даратумумаб за интравенозно приложение дозата на дексаметазон се прилага интравенозно като лекарствен продукт, прилаган преди инфузията. Корекции на дозите на бортезомиб, талидомид и дексаметазон се правят съгласно кратката характеристика на продукта, представена от производителя.

Рандомизирани са общо 1 085 пациенти: 543 в рамото на D-VTd и 542 в рамото на VTd. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването са подобни между двете групи на лечение. Медианата на възрастта е 58 (диапазон: 22 до 65) години. Всички пациенти са ≤ 65 години: 43% са във възрастовата група ≥ 60-65 години, 41% са във възрастовата група

≥ 50-60 години и 16% са на възраст под 50 години. Повечето са мъже (59%), 48% имат функционален скор по ECOG 0, 42% имат функционален скор по ECOG 1 и 10% имат функционален скор по ECOG 2. Четиридесет процента имат заболяване в стадий I по Международната система за стадиране (International Staging System, ISS), 45% имат стадий II по ISS и 15% имат стадий III по ISS.

Ефикасността е оценявана по честота на неоспорим пълен отговор (sCR) в ден 100 след трансплантацията и PFS.

D-VTd=даратумумаб-бортезомиб-талидомид-дексаметазон; VTd=бортезомиб-талидомид-дексаметазон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал.

a Въз основа на intent-to-treat популация.

б p-стойност от хи-квадрат тест на Cochran Mantel-Haenszel.

в Въз основа на праг 10-5.

г Независимо от отговора по критериите на IMWG.

д Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете за стратифицирани таблици.

Първичният анализ на PFS при проследяване с медиана 18,8 месеца, чрез цензуриране на пациентите, които са рандомизирани за поддържащо лечение с даратумумаб при втората рандомизация, показва HR=0,50; 95% CI: 0,34, 0,75; p=0,0005 към датата на втората рандомизация. Резултатите от актуализиран анализ на PFS с медиана на проследяване

44,5 месеца, чрез цензуриране на пациентите, които са рандомизирани за поддържащо лечение с даратумумаб при втората рандомизация, показват HR=0,43; 95% CI: 0,33; 0,55; p<0.0001.

Медианата на PFS не е достигната в рамото на D-VTd и е 37,8 месеца в рамото на VTd.

Фигура 11: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3006

Рецидивирал/рефрактерен мултиплен миелом

Монотерапия:

Клиничната ефикасност и безопасност на монотерапията с даратумумаб за интравенозно приложение при лечение на възрастни пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, чиято предишна терапия включва протеазомен инхибитор и имуномодулаторно средство и които са показали прогресия на заболяването при последната терапия, са демонстрирани в две открити проучвания.

В проучване MMY2002, 106 пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом получават 16 mg/kg даратумумаб за интравенозно приложение до прогресия на заболяването. Медианата на възрастта на пациентите е 63,5 години (диапазон от 31 до 84 години), 11% от пациентите са ≥75 години, 49% са мъже и 79% са от европеидна раса. Пациентите получават средно 5 предшестващи линии терапия. Осемдесет процента от пациентите са подложени на предходна автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT). Предшестващите терапии включват бортезомиб (99%), леналидомид (99%), помалидомид (63%) и карфилзомиб (50%). На изходно ниво 97% от пациентите са рефрактерни на последната линия на лечение, 95% са рефрактерни както на протеазомен инхибитор (PI), така и на имуномодулиращо средство (IMiD), 77% са рефрактерни на алкилиращи средства, 63% са рефрактерни на помалидомид и 48% от пациентите са рефрактерни на карфилзомиб.

Резултатите за ефикасност от предварително планирания междинен анализ, въз основа на оценка на Комитет за независим преглед (Independent Review Committee, IRC) са представени в таблица 20 по-долу.

1 Първична крайна точка за ефикасност (критерии на International Myeloma Working Group). CI=доверителен интервал; NE=не е оценимо; MR=минимален отговор.

Общата степен на отговор (ORR) в MMY2002 е сходна независимо от типа предходна антимиеломна терапия.

При актуализация на данните за преживяемост при средна продължителност на проследяване 14,7 месеца, OS е 17,5 месеца (95% CI: 13,7, не е оценима).

При проучване GEN501, 42 пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом получават 16 mg/kg даратумумаб за интравенозно приложение до прогресия на заболяването. Медианата на възрастта на пациентите е 64 години (диапазон от 44 до 76 години), 64% са мъже и 76% са от европеидна раса. Пациентите в проучването получават средно 4 предшестващи линии терапия. Седемдесет и четири процента от пациентите получават предходна ASCT. Предшестващите терапии включват бортезомиб (100%), леналидомид (95%), помалидомид (36%) и карфилзомиб (19%). На изходно ниво 76% от пациентите са рефрактерни на последната линия на лечение, 64% са рефрактерни както на PI, така и на IMiD, 60% са рефрактерни на алкилиращи средства, 36% са рефрактерни на помалидомид и 17% са рефрактерни на карфилзомиб.

Предварително планираният междинен анализ показва, че лечението с даратумумаб 16 mg/kg води до 36% ORR с 5% CR и 5% VGPR. Средното време до отговор е 1 месец (диапазон от 0,5 до 3,2). Средната продължителност на отговор не е постигната (95% CI: 5,6 месеца, не е оценима).

При актуализация на данните за преживяемост при средна продължителност на проследяване 15,2 месеца, средната OS не е постигната (95% CI: 19,9 месеца, не е оценима), със 74% все още живи пациенти.

Комбинирано лечение с леналидомид

Проучване MMY3003, открито, рандомизирано, клинично проучване фаза III с активна контрола, сравнява лечение с даратумумаб за интравенозно приложение 16 mg/kg в комбинация с леналидомид и ниска доза дексаметазон (DRd) с лечение с леналидомид и ниска доза дексаметазон (Rd) при пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили най-малко една предшестваща терапия. Леналидомид (25 mg веднъж дневно перорално в дни 1-21 от повтарящите се 28-дневни [4-седмични] цикли) е даван с ниска доза дексаметазон 40 mg/седмица (или намалена доза от 20 mg/седмица при пациенти >75 години или BMI <18,5). В дните на инфузия на даратумумаб за интравенозно приложение 20 mg от дозата на дексаметазон се прилага като лекарствен продукт, прилаган преди инфузията, а останалата част се дава в деня след инфузията. Лечението продължава в двете рамена до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 569 пациенти; 286 в рамото на DRd и 283 в рамото на Rd. Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са подобни между рамото на даратумумаб за интравенозно приложение и контролното рамо. Медианата на възрастта на пациентите е 65 години (диапазон 34 до 89 години), като 11% са ≥75 години. Повечето пациенти (86%) са получавали преди това PI, 55% от пациентите са получавали преди това IMiD, включително 18% от болните, които са получавали преди това леналидомид, а 44% от пациентите са получавали преди това и PI, и IMiD. На изходно ниво 27% от пациентите са рефрактерни към последната линия на лечение. Осемнадесет процента (18%) от пациентите са рефрактерни само към PI, а 21% са рефрактерни към бортезомиб. Рефрактерните към леналидомид пациенти са изключвани от проучването.

При медиана на проследяване от 13,5 месеца първичният анализ на PFS в проучване MMY3003 показва подобрение в рамото на DRd в сравнение с рамото с Rd; медианата на PFS не е достигната в рамото на DRd и е 18,4 месеца в рамото на Rd (HR=0,37; 95% CI: 0,27, 0,52;

p < 0,0001). Резултатите от актуализиран анализ на PFS след медиана на проследяване от 55 месеца продължават да показват подобрение на PFS при пациентите в рамото на DRd в сравнение с рамото на Rd. Медианата на PFS е 45,0 месеца в рамото на DRd и 17,5 месеца в

рамото на Rd (HR=0,44; 95% CI: 0,35, 0,54; p<0,0001), което представлява 56% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациенти, лекувани с DRd (вж. фигура 12).

Фигура 12: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3003

След медиана на проследяване от 80 месеца, DRd показва предимство по отношение на OS в сравнение с рамото на Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Медианата на OS е 67,6 месеца в рамото на DRd и 51,8 месеца в рамото на Rd.

Фигура 13: Криви на Kaplan-Meier за ОS в проучване MMY3003

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3003 са представени в таблица 21 по-долу.

DRd=даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd=леналидомид-дексаметазон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал; NE=не може да се оцени.

a p-стойност от Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared тест.

б Въз основа на intent-to-treat популация и праг от 10-5.

в Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете. Съотношение на шансовете >1 показва преимущество на DRd.

г p-стойността е от точния тест на Fisher.

Комбинирано лечение с бортезомиб

Проучване MMY3004, открито, рандомизирано, клинично проучване фаза III с активна контрола, сравнява лечение с даратумумаб за интравенозно приложение 16 mg/kg в комбинация с бортезомиб и дексаметазон (DVd) с лечение с бортезомиб и дексаметазон (Vd) при пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили най-малко една предишна

терапия. Бортезомиб е прилаган чрез подкожна или интравенозна инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици (дни 1, 4, 8 и 11) от повтарящите се 21-дневни (3-седмични) цикли на лечение за общо 8 цикъла. Дексаметазон e прилаган перорално в доза 20 mg в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 от всеки от 8-те цикъла с бортезомиб (80 mg/седмица в две от три седмици на цикъла с бортезомиб) или намалена доза от 20 mg/седмица при пациенти >75 години, BMI < 18,5, болни с лошо контролиран захарен диабет или предишна непоносимост към стероидна терапия. В дните на инфузия на даратумумаб за интравенозно приложение, доза от 20 mg дексаметазон е прилагана като лекарствен продукт, прилаган преди инфузията. Лечението с даратумумаб за интравенозно приложение продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 498 пациенти; 251 в рамото на DVd и 247 в рамото на Vd. Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са подобни между рамото с даратумумаб за интравенозно приложение и контролното рамо. Медианата на възрастта на пациентите е 64 години (граници 30 до 88 години), като 12% са ≥ 75 години. Шестдесет и девет процента (69%) от пациентите са получавали преди това PI (66% са получавали бортезомиб), а 76% от пациентите са получавали IMiD (42% са получавали леналидомид). На изходно ниво 32% от пациентите са рефрактерни към последната линия на лечение. Тридесет и три процента (33%) от пациентите са рефрактерни само към IMiD, а 28% са рефрактерни към леналидомид. Рефрактерните към бортезомиб пациенти са изключвани от проучването.

При медиана на проследяване от 7,4 месеца първичният анализ на PFS в проучване MMY3004 показва подобрение в рамото на DVd в сравнение с рамото с Vd; медианата на PFS не е достигната в рамото на DVd и е 7,2 месеца в рамото на Vd (HR [95% CI]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-стойност < 0.0001). Резултатите от актуализиран анализ на PFS след медиана на проследяване от 50 месеца продължават да показват подобрение на PFS при пациентите в рамото на DVd в сравнение с рамото с Vd. Медианата на PFS е 16,7 месеца в рамото на DVd и 7,1 месеца в рамото на Vd (HR [ 95% CI]: 0,31 [0,24, 0,39]; p-стойност < 0,0001), което представлява 69% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациенти, лекувани с DVd, спрямо Vd (вж. фигура 14).

Фигура 14: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3004

След медиана на проследяване от 73 месеца, DVd показва предимство по отношение на OS в сравнение с рамото на Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Медианата на OS е 49,6 месеца в рамото на DVd и 38,5 месеца в рамото на Vd.

Фигура 15: Криви на Kaplan-Meier за OS в проучване MMY3004

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3004 са представени в таблица 22 по-долу.

DVd=даратумумаб-бортезомиб-дексаметазон; Vd=бортезомиб-дексаметазон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал; NE=не може да се оцени.

a p-стойност от Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared тест.

б Въз основа на intent-to-treat популация и праг от 10-5.

в Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете. Съотношение на шансовете >1 показва преимущество на DVd.

г p-стойността е от точния тест на Fisher.

Сърдечна електрофизиология

Малка е вероятността даратумумаб, като високомолекулен протеин, да взаимодейства директно с йонните канали. Ефектът на даратумумаб върху QTc интервала е оценен в едно открито проучване при 83 пациенти (проучване GEN501) с рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом след инфузии с даратумумаб (4 до 24 mg/kg). Линейни смесени PK-PD анализи не показват голямо увеличение на средния QTcF интервал (т.e. по-голямо от 20 ms) при Cmax на даратумумаб.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с DARZALEX във всички подгрупи на педиатричната популация при мултиплен миелом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

При пациентите с мултиплен миелом експозицията на даратумумаб в проучване с монотерапия след приложение на препоръчителната доза 1 800 mg DARZALEX за подкожно приложение (веднъж седмично в продължение на 8 седмици, веднъж на две седмици в продължение на

16 седмици, след което веднъж месечно) в сравнение с 16 mg/kg даратумумаб за интравенозно приложение при същата схема на прилагане, показва не по-малка ефикасност за съпървичната крайна точка максимална Ctrough (цикъл 3 ден 1 преди прилагане на дозата) със средна стойност

± SD 593 ± 306 микрограма/ml в сравнение с 522 ± 226 микрограма/ml за даратумумаб за интравенозно приложение при средно геометрично съотношение 107,93% (90% CI: 95,74-121,67).

В едно проучване, AMY3001, с комбинирана терапия при пациенти с AL амилоидоза максималната Ctrough (цикъл 3 ден 1 преди приложението) е подобна на тази при мултиплен миелом със средна стойност ± SD 597 ± 232 µg/ml след приложение на препоръчителната доза 1800 mg DARZALEX за подкожно приложение (веднъж седмично в продължение на 8 седмици, веднъж на две седмици в продължение на 16 седмици, след което веднъж месечно).

След препоръчителната доза 1 800 mg DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение максималните концентрации (Cmax) се повишават 4,8 пъти, а общата експозиция (AUC0-7 дни) се повишава 5,4 пъти от първата доза до последната доза при приложение веднъж седмично (8-та доза). Най-високата стойност на най-ниските концентрации на DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение обикновено се наблюдава в края на схемите на лечение с приложение веднъж седмично както при монотерапията, така и при комбинираната терапия.

При пациентите с мултиплен миелом симулираните най-ниски концентрации след 6 дози

1 800 mg DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение веднъж седмично при комбинирана терапия са подобни на монотерапия с 1 800 mg DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение.

При пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, които са подходящи за ASCT, експозицията на даратумаб в проучване с комбинирана терапия с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (проучване MMY3014) е подобна на тази при монотерапия със средна стойност на максималната Ctrough (цикъл 3 ден 1 преди приложението) ± SD е 526±209 µg/ml след приложение на препоръчителната доза 1 800 mg DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение (веднъж седмично в продължение на 8 седмици, веднъж на две седмици в продължение на 16 седмици, след което веднъж месечно).

При пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, при които не е планирана ASCT като първоначална терапия или които не са подходящи за ASCT, експозицията на даратумумаб в комбинирано проучване с бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (MMY3019) е сходна на

тази при монотерапия и други комбинирани терапии, като се спазва подобна схема на дозиране с максимална Ctrough (цикъл 3, ден 1 преди приложение) средна стойност ± SD 407 ± 183 µg/ml след препоръчителното приложение на 1800 mg DARZALEX разтвор за подкожно инжектиране (веднъж седмично в продължение на 6 седмици, три пъти седмично в продължение на 18 седмици, месечно след това).

При пациентите с мултиплен миелом експозицията на даратумумаб в проучване с комбинирана терапия с помалидомид и дексаметазон (проучване MMY3013) е подобна на тази при монотерапия със средна стойност на максималната Ctrough (цикъл 3 ден 1 преди приложението) ± SD 537±277 µg/ml след приложение на препоръчителната доза 1800 mg DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение (веднъж седмично в продължение на

8 седмици, веднъж на две седмици в продължение на 16 седмици, след което веднъж месечно).

При пациенти с тлеещ мултиплен миелом с висок риск от развитие на мултиплен миелом експозицията на даратумаб в проучването с монотерапия (SMM3001) е подобна на тази при монотерапия на мултиплен миелом със средна стойност на максимална Ctrough (цикъл 3, ден 1 преди дозата) 654 ± 243 µg/ml след препоръчителното приложение на 1 800 mg DARZALEX разтвор за подкожно приложение (веднъж седмично в продължение на 8 седмици, веднъж на две седмици в продължение на 16 седмици, след което веднъж месечно).

Абсорбция и разпределение

При препоръчителната доза 1 800 mg при пациенти с мултиплен миелом абсолютната бионаличност на DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение е 69% със скорост на абсорбция 0,012 час^-1, като пикови концентрации се наблюдават след 70 до 72 h ^(Tmax^{). При препоръчителната доза 1 800 mg при пациенти с AL амилоидоза абсолютната} бионаличност не е оценявана, скоростната константа на абсорбция е 0,77 ден^-1 (8,31% CV), а пикова концентрация се наблюдава след 3 дни.

При моделиране прогнозната средна изчислена стойност на обема на разпределение за централния компартимент е 5,25 l (36,9% CV), а за периферния компартимент (V2) е 3,78 l при монотерапия с даратумумаб, а моделираната средна изчислена стойност на обема на разпределение за V1 е 4,36 l (28,0% CV), а за V2 е 2,80 l, когато даратумумаб се прилага в комбинация с помалидомид и дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом. При пациенти с AL амилоидоза изчислената по модел стойност на привидния обем на разпределение след подкожно приложение е 10,8 l (3,1% CV). Тези резултати показват, че даратумумаб се локализира предимно в съдовата система с ограничено екстраваскуларно тъканно разпределение.

Метаболизъм и елиминиране

Даратумумаб показва фармакокинетика, зависима и от концентрацията, и от времето, с успоредно линейно и нелинейно (с насищане) елиминиране, което е характерно за таргет-медиирания клирънс. Чрез популацонния ФК модел е изчислена средна стойност на клирънса на даратумумаб 4,96 ml/h (58,7% CV) при монотерапия с даратумумаб и 4,32 ml/h (43,5% CV), когато даратумумаб се прилага в комбинация с помалидомид и дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом. При пациенти с AL амилоидоза видимият клирънс след подкожно приложение е 210 ml/ден (4,1% CV). При моделирането средно геометричната стойност на полуживота, свързан с линейното елиминиране, е 20,4 дни (22,4% CV) при монотерапия с даратумумаб, 19,7 дни (15,3% CV), когато даратумумаб се прилага в комбинация с помалидомид и дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом, и 27,5 дни (74,0% CV) при пациенти с AL амилоидоза. При схема на лечение с монотерапия и при комбинирана терапия стационарно състояние се достига след приблизително 5 месеца приложение през 4 седмици при препоръчителната доза и схема (1 800 mg; веднъж седмично в продължение на 8 седмици, на всеки 2 седмици в продължение на 16 седмици и на всеки 4 седмици след това).

Проведени са популационни ФК анализи при използване на данни от проучвания с мултиплен миелом, включително тлеещ миелом, с монотерапия и комбинирана терапия с DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение и данните за прогнозната ФК експозиция са обобщени в таблица 23. Експозицията на даратумумаб е сходна при пациентите, лекувани с монотерапия и комбинирани терапии с DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение.

Прогнозираните ФК експозиции при 526 пациенти с подходящ за трансплантация мултиплен миелом, които са получили DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение в комбинация с VRd, са обобщени в таблица 24.

Проведен е един популационен ФК анализ, който използва данни от 211 пациенти с AL амилоидоза на комбинирана терапия с DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение. При препоръчителната доза 1 800 mg прогнозните концентрации на даратумумаб

са малко по-високи, но обикновено са в рамките на същия диапазон в сравнение с пациентите с мултиплен миелом.

Специални популации

Възраст и пол

Въз основа на популационни ФК анализи при пациенти (33-92 години), получаващи монотерапия или различни комбинирани терапии, възрастта няма статистически значим ефект върху ФК на даратумумаб. Не е необходимо индивидуализиране на лечението при пациентите въз основа на възрастта.

Полът има статистически значим ефект върху ФК параметри при пациенти с мултиплен миелом, но не и при пациенти с AL амилоидоза. Наблюдавана е малко по-висока експозиция при жените отколкото при мъжете, но разликата в експозицията не се счита клинично значима. Не е необходимо индивидуализиране на лечението при пациентите въз основа на пола.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани официални проучвания на DARZALEX за подкожно приложение при пациенти с бъбречно увреждане. Проведени са популационни ФК анализи въз основа на вече налични данни за бъбречната функция при пациенти с мултиплен миелом, получаващи монотерапия с DARZALEX за подкожно приложение или различни комбинирани терапии при пациенти с мултиплен миелом или с AL амилоидоза. Не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на даратумумаб между пациенти с бъбречно увреждане и тези с нормална бъбречна функция.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани официални проучвания на DARZALEX за подкожно приложение при пациенти с чернодробно увреждане.

Проведени са популационни ФК анализи при пациенти с мултиплен миелом, получаващи монотерапия с DARZALEX за подкожно приложение или различни комбинирани терапии при пациенти с мултиплен миелом и с AL амилоидоза. Не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на даратумумаб между пациенти с нормална чернодробна функция и леко чернодробно увреждане. Пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане са твърде малко, за да се направят значими заключения за тези популации.

Раса

Въз основа на популационните ФК анализи при пациенти, получаващи монотерапия с DARZALEX за подкожно приложение или различни комбинирани терапии, експозицията на даратумумаб е подобна между расите.

Телесно тегло

Приложението на фиксирана доза DARZALEX за подкожно приложение 1 800 mg като монотерапия постига адекватна експозиция при всички подгрупи по телесно тегло. При пациенти с мултиплен миелом средната Ctrough в цикъл 3 ден 1 в подгрупата с по-ниско телесно тегло (≤ 65 kg) е с 60% по-висока, а в подгрупата с по-високо телесно тегло (> 85 kg) с 12% по-ниска отколкото в подгрупата с интравенозен даратумумаб. При някои пациенти с телесно тегло > 120 kg се наблюдава по-ниска експозиция, което може да доведе до намалена ефикасност. Това наблюдение обаче се основава на ограничен брой пациенти.

При пациенти с AL амилоидоза не са наблюдавани значими разлики на Ctrough при различни стойности на телесното тегло.

Рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20) L-хистидин

L-хистидинов хидрохлорид монохидрат L-метионин

Полисорбат 20 (Е432) Сорбитол (E420) Вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се използва с други материали с изключение на посочените в точка 6.6.

Неотворен флакон

3 години

В срока на годност продуктът в непробитите флакони може да се съхранява на стайна температура (≤ 30°C) за еднократен период до 24 часа. След като продуктът се извади от хладилника, той не трябва да се връща обратно в хладилника (вж. точка 6.6).

Приготвена спринцовка

Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване на спринцовката в продължение на 24 часа при съхранение в хладилник (2 °C-8 °C), последвано от не повече от 12 часа при 15 °C-25 °C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно, освен ако начинът на отваряне изключва риска от микробно замърсяване. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение в периода на използване са отговорност на потребителя.

Да се съхранява в хладилник (2° C-8° C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на отворения лекарствен продукт вижте точка 6.3.

15 ml разтвор във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 1 800 mg даратумумаб. Опаковка от 1 флакон.

DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение е само за еднократна употреба и е готов за приложение.

DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение трябва да бъде бистър до опалесцентен и безцветен до жълт разтвор. Не използвайте при наличие на непрозрачни частици, промяна на цвета или други чужди частици.

DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение е съвместим със спринцовка от полипропилен или полиетилен; набори за подкожна инфузия от полипропилен, полиетилен или поливинилхлорид (PVC); и игли за изтегляне на разтвора и инжектиране от неръждаема стомана.

Неотворен флакон

Извадете флакон DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение от хладилника (2° C-8° C) и го оставете да достигне стайна температура ((≤30 °C). Непробитият флакон може да се съхранява на стайна температура и на стайна светлина за максимално 24 часа в оригиналната картонена кутия, за да се предпази от светлина. Да не се съхранява на пряка слънчева светлина. Да не се разклаща.

Приготвена спринцовка

Пригответе спринцовката при контролирани и валидирани асептични условия. Изтеглете 15 ml от флакона в спринцовка, като използвате обикновена скосена трансферна игла 18G - 22G, за да сведете до минимум риска от откъсване на частици от запушалката. Въведете иглата във флакона под ъгъл от 90° през запушалката и сведете до минимум броя на пробиванията, за да предотвратите фрагментирането ѝ. Проверете съдържанието на спринцовката, за да се уверите, че няма видими частици, промяна в цвета или други чужди частици.

След изтегляне от флакона в спринцовката съхранявайте DARZALEX инжекционен разтвор за подкожно приложение в продължение на не повече от 24 часа в хладилник, последвано от не повече от 12 часа при 15 °C-25 °C на стайна светлина (вж. точка 6.3). Ако се съхранява в хладилник, оставете разтвора да достигне температурата на околната среда преди приложение.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.