Paxlovid 150 mg + 100 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системно приложение, протeазни инхибитори; ATC код: J05AE30

Механизъм на действие

Нирматрелвир е пептидомиметичен инхибитор на основната протеаза на SARS-CoV-2 (Mpro), наричана също 3C-подобна протеаза (3CLpro) или nsp5 протеаза. Инхибирането на SARS-CoV-2 Mpro прави протеина неспособен да обработва полипротеинови прекурсори, което води до предотвратяване на репликация на вируса.

Ритонавир инхибира CYP3A медиирания метаболизъм на нирматрелвир, с което осигурява повишени плазмени концентрации на нирматрелвир.

Антивирусна активност

Нирматрелвир проявява антивирусна активност срещу SARS-CoV-2 инфекция на диференцираните нормални клетки на бронхиалния епител при човека (dNHBE), първичната клетъчна линия на белодробния алвеоларен епител при хора (стойност на EC50 61,8 nM и стойност на EC90 181 nM) след 3 дни експозиция на лекарството.

Антивирусната активност на нирматрелвир срещу Омикрон подварианти BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 и JN.1 е

оценена във Vero E6-TMPRSS2 клетки в присъствието на P-gp инхибитор. За нирматрелвир медианата на стойностите на EC50 е 88 nM (диапазон: 39-146 nM) срещу Омикрон подвариантите, като отразява ≤ 1,8-кратни промени на стойността на EC50 по отношение на изолата USA-WA1/2020.

В допълнение антивирусната активност на нирматрелвир срещу SARS-CoV-2 Алфа, Бета, Гама, Делта, Ламбда, Мю и Омикрон BA.1 вариантите е оценена във Vero E6 P-gp нокаут клетки. За нирматрелвир медианата на стойностите на EC50 е 25 nM (диапазон: 16-141 nM). Бета вариантът е най-малко чувствителният изследван вариант с 3,7-кратни промени на стойността на EC50 по отношение на USA-WA1/2020. Другите варианти са с ≤ 1,1-кратни промени на стойността на EC50 по отношение на USA-WA1/2020.

Вирусна резистентност при клетъчни култури и биохимични тестове

SARS-CoV-2 M^pro остатъци, които потенциално са свързани с резистентност към нирматрелвир, са идентифицирани с използване на различни методи, включително SARS-CoV-2 селекции за резистентност, тестване на рекомбинантни SARS-CoV-2 вируси с M^pro субституции и биохимични тестове с рекомбинантен SARS-CoV-2 M^pro , съдържащи аминокиселинни субституции. В Таблица 5 са представени M^pro субституциите и комбинациите на M^pro субституции, които са наблюдавани при нирматрелвир-селектиран SARS-CoV-2 в клетъчна култура. Отделните M^pro субституции са изброени, независимо дали се наблюдават самостоятелно, или в комбинация с други M^pro субституции. Да се обърне внимание, че M^pro S301P и T304I субституциите припокриват P6 и P3 позициите на nsp5/nsp6 мястото на разцепване, намиращо се на C-терминалния край на M^pro. Субституциите на други M^pro места на разцепване не се свързват с резистентност към нирматрелвир в клетъчна култура. Клиничното значение на тези субституции не е известно.

Таблица 5: SARS-CoV-2 M^pro аминокиселинни субституции, селектирани по ^{нирматрелвир в клетъчна култура (с промяна на EC}50 ^{> 5 пъти)}

Повечето идентифицирани единични и някои двойни M^pro аминокиселинни субституции, които ^{намаляват чувствителността на SARS-CoV-2 към нирматрелвир, водят до промени на EC}50 ^{< 5} пъти в сравнение с дивия тип SARS-CoV-2. Като цяло, тройните и някои двойни M^{proаминокиселинни субституции водят до промени на EC}50 ^{> 5 пъти в сравнение с дивия тип.}

Клиничното значение на тези субституции трябва да бъде допълнително проучено. Рибаунд на вирусния товар

Рибаунд на вирусната РНК след лечение е наблюдаван на Ден 10 и/или Ден 14 в подгрупа както на Paxlovid, така и на получаващи плацебо пациенти в EPIC-HR, независимо от симптомите на

COVID-19. Случаи на вирусен рибаунд в EPIC-HR се наблюдават както при участниците, получаващи Paxlovid, така и при нелекуваните (плацебо) участници, но с числено по-висока честота в рамото на Paxlovid (6,3% спрямо 4,2%). Вирусният рибаунд и повторната поява на симптоми на COVID-19 не са били свързани с прогресия до тежка форма на заболяването, включително хоспитализация, смърт или поява на резистентност.

Клинична ефикасност

Ефикасността на Paxlovid се базира на междинния и подкрепящия окончателен анализ на EPIC-HR, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 2/3 при

нехоспитализирани симптоматични възрастни участници с лабораторно потвърдена диагноза за SARS-CoV-2 инфекция. Допустимите участници са на възраст 18 или повече години с поне 1 от следните рискови фактори за прогресия до тежко заболяване: диабет, наднормено тегло (BMI

> 25 kg/m²), хронично белодробно заболяване (включително астма), хронично бъбречно заболяване, настоящ пушач, имуносупресивно заболяване или имуносупресивно лечение, сърдечно-съдово заболяване, хипертония, сърповидно-клетъчна болест, нарушения на неврологичното развитие, активно раково заболяване, зависимост от медицински технологични средства или ако са на възраст 60 и повече години, независимо от съпътстващите заболявания. В проучването са включени участници с проява на симптоми на COVID-19 ≤ 5 дни.

Проучването изключва лица с анамнеза за предходна COVID-19 инфекция или ваксинация.

Участниците са рандомизирани (1:1) за прием на Paxlovid (нирматрелвир/ритонавир

300 mg/100 mg) или плацебо перорално на всеки 12 часа в продължение на 5 дни. Първичната крайна точка за ефикасност е делът на участниците със свързана с COVID-19 хоспитализация или смърт по каквато и да е причина до Ден 28. Анализът е направен в модифицираната ITT (mITT) популация за анализ (всички лекувани участници с проява на симптоми ≤ 3 дни, които на изходното ниво нито получават, нито се очаква да получат моноклонално антитяло (mAb) за лечение на COVID-19); в mITT1 популацията за анализ (всички лекувани участници с проява на симптоми ≤ 5 дни, които на изходното ниво нито получават, нито се очаква да получат mAb за лечение на COVID-19) и в mITT2 популацията за анализ (всички лекувани участници с начало на симптомите ≤ 5 дни).

Общо 2 113 участници са рандомизирани да получават или Paxlovid, или плацебо. На изходното ниво средната възраст е 45 години, като 12% от участниците са на 65 и повече години (3% на

75 и повече години); 51% са мъже; 71% са от бялата раса, 4% са чернокожи или афроамериканци, 15% са от азиатски произход; 41% са от испански или латиноамерикански произход; 67% от участниците са с начало на симптомите ≤ 3 дни преди започване на лечението по проучването; 80% са с BMI ≥ 25 kg/m² (36% a BMI ≥ 30 kg/m²); 11% имат захарен диабет; по-малко от 1% от изследваната популация са с имунен дефицит; 49% от участниците са серологично отрицателни на изходното ниво и 49% са серологично положителни. Средният ^{(SD) изходен вирусен товар е 4,71 log}10 ^{копия/ml (2,89); 27% от участниците са с изходен} вирусен товар > 10^7 (копия/ml); 6,0% от участниците са получили или се очаква да получат mAb за лечение COVID-19 към момента на рандомизирането и са изключени от mITT и mITT1 анализите. Първичният SARS-CoV-2 вариант при двете терапевтични рамена е Делта (99%), предимно група 21J.

Изходните демографски и болестни характеристики са балансирани между групите с Paxlovid и плацебо.

Определянето на първичната ефикасност е базирано на планиран междинен анализ при

754 участници в mITT популацията. Изчисленото намаление на риска е -6,5% с некоригиран 95% CI (-9,3%; -3,7%) и 95% CI (-10,92%; -2,09%), когато се адаптира за многочисленост.

2-странната p-стойност е била < 0,0001 с 2-странно ниво на значимост 0,002.

В Таблица 6 са предоставени резултатите за първичната крайна точка в mITT1 популацията за анализ за пълния набор данни при окончателно завършване на проучването.

приложена доза в рамките на 5 дни от появата на симптомите, които на изходното ниво не получават лечение за COVID-19 с mAb (mITT1 популация за анализ^б)

Съкращения: CI=доверителен интервал; COVID-19 = коронавирусна болест 2019; mAb = моноклонално антитяло; mITT1 = модифицирана подлежаща на лечение 1 (всички участници, разпределени на случаен принцип за интервенция по проучването, които са приели поне 1 доза от интервенцията по проучването, с поне 1 визита след изходното ниво до Ден 28, които на изходното ниво не получават или не се очаква да получат лечение за

COVID-19 с моноклонално антитяло и са лекувани ≤ 5 дни след поява на симптоми на COVID-19).

a. Кумулативен дял на участниците с хоспитализация или смърт до Ден 28 е изчислен за всяка група на лечение с използване на метода на Kaplan-Meier, при който участниците без хоспитализация и смърт до Ден 28 са цензурирани към момента на прекратяване на проучването.

б. Наборът данни за анализ е актуализиран след post hoc премахване на данни за 133 участници поради проблеми, свързани с качеството съгласно GCP.

Изчисленото намаление на риска е -6,1% с 95% CI (-8,2%, -4,1%) при участници с получена доза в рамките на 3 дни от появата на симптомите и -4,6% с 95% CI (-7,4%, -1,8%) в mITT1 подгрупата от участници с получена доза > 3 дни от появата на симптомите.

Наблюдавани са съответстващи резултати в окончателните mITT и mITT2 популации за анализ. Общо 1 318 участници са включени в mITT популацията за анализ. Честотите на събития са 5/671 (0,75%) в групата на Paxlovid и 44/647 (6,80%) в групата на плацебо.

симптоматични възрастни с повишен риск от прогресия до тежко заболяване; mITT1 популация за анализ

Съкращения: CI=доверителен интервал; COVID-19 = коронавирусна болест 2019; mITT1=модифицирана подлежаща на лечение 1 (всички участници, разпределени на случаен принцип на интервенция в проучването, които са приели поне 1 доза от интервенцията в проучването, които на изходното ниво не получават или не се очаква да получат моноклонално антитяло за лечение на COVID-19, и са лекувани ≤ 5 дни след поява на симптоми на COVID-19). Серопозитивност се дефинира, ако резултатите са положителни при серологичен имунен тест, специфичен за антителата на гостоприемника към или S, или N вирусни протеини.

Представена е разликата между дяловете в 2-те групи на лечение и доверителния интервал 95% въз основа на нормална апроксимация на данните.

a. Свързана с COVID-19 хоспитализация или смърт по каквато и да е причина.

Резултатите за ефикасността за mITT1 са сходни в подгрупите участници, включително възраст (≥ 65 години) и BMI (BMI > 25 и BMI > 30) и диабет.

Post hoc подгрупов анализ при тежко имунокомпрометирани участници

Извършен е post hoc подгрупов анализ при тежко имунокомпрометирани участници (напр. активни хематологични злокачествени заболявания, трансплантация на хемопоетични стволови клетки, CAR T-клетъчна терапия или терапии за изчерпване на B-клетките) и е получен от проучването EPIC-IC (C4671034) при имунокомпрометирани участници. При тежко имунокомпрометираните участници медианата на времето до постигане на SARS-CoV-2

РНК под долната граница на количествено определяне при назофарингеална натривка е числено по-голяма в групата на 5-дневно лечение (28 дни) в сравнение с групите на 10-дневно (13 дни) и 15-дневно (15 дни) лечение. Делът на участниците с положителен резултат от бърз антигенен тест за SARS-CoV-2 и какъвто и да е самостоятелно съобщен целеви симптом на COVID-19 при същата визита от Ден 15 до Ден 44 е съответно 35,3% (6 от 17 участници); 6,3%

(1 от 16 участници) и 0% (0 от 16 участници) в групите на 5-, 10- и 15-дневно лечение с нирматрелвир/ритонавир. Честотата на рибаунд на вирусна РНК, наблюдавана при тежко имунокомпрометирани участници, е съответно 25% (5 от 20 участници), 0% (0 от 17 участници)

и 5% (1 от 20 участници) в групите на 5-, 10- и 15-дневно лечение с Paxlovid. Педиатрична популация

Paxlovid е оценен в открито проучване фаза 2/3 с едно рамо (EPIC-PEDS, C4671026) за

изследване на безопасността, поносимостта, фармакокинетиката и ефикасността при нехоспитализирани симптоматични педиатрични пациенти с потвърден COVID-19, които са с риск от прогресия до тежко заболяване. Налични са данни от 75 участници на възраст от

6 до по-малко от 18 години, с тегло най-малко 20 kg, получавали Paxlovid (нирматрелвир/ритонавир 150 mg/100 mg или 300 mg/100 mg) перорално на всеки 12 часа за

5 дни. Най-често съобщаваните рискови фактори на изходно ниво за прогресия до тежко заболяване са затлъстяване (49%) и хронична белодробна болест (40%).

Ефикасността при педиатрични пациенти е базирана на съответстваща експозиция при възрастни пациенти с COVID-19.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Paxlovid в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на COVID-19 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на нирматрелвир/ритонавир е проучена при здрави участници и при участници с лека до умерено тежка форма на COVID-19.

Ритонавир се прилага с нирматрелвир като фармакокинетичен енхансер, което води до по-високи системни концентрации и по-дълъг полуживот на нирматрелвир.

При повтарящи се дози нирматрелвир/ритонавир 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg и

500 mg/100 mg, приложени два пъти дневно, повишението на системната експозиция в стационарно състояние изглежда е по-малко от пропорционалното на дозата. При многократно приложение в продължение на 10 дни се постига стационарно състояние на Ден 2 с приблизително 2-кратно кумулиране. Системните експозиции на Ден 5 са сходни на тези на Ден 10 при всички дози.

Абсорбция

След перорално приложение на нирматрелвир/ритонавир 300 mg/100 mg след единична доза средно геометричните стойности за Cmax на нирматрелвир и AUCinf в стационарно състояние са съответно 2,21 µg/ml и 23,01 µg*hr/ml. Медианата на времето до Cmax (Tmax) е 3,00 часа. Средно аритметичният терминален елиминационен полуживот е 6,1 часа.

След перорално приложение на нирматрелвир/ритонавир 300 mg/100 mg след единична доза средно геометричните стойности за Cmax и AUCinf за ритонавир са съответно 0,36 µg/ml и 3,60 µg*hr/ml. Медианата на времето до Cmax (Tmax) е 3,98 часа. Средно аритметичният терминален елиминационен полуживот е 6,1 часа.

Ефект на храната върху пероралната абсорбция

Приемът с храна с високо съдържание на мазнини повишава експозицията на нирматрелвир (приблизително 61% повишение на средната Cmax и 20% повишение на средната AUClast) спрямо състояние на гладно след едновременно приложение на 300 mg нирматрелвир

(2 × 150 mg)/100 mg ритонавир таблетки. Разпределение

Свързването с протеини на нирматрелвир в човешка плазма е приблизително 69%. Свързването с протеини на ритонавир в човешка плазма е приблизително 98–99%. Биотрансформация

In vitro проучвания, оценяващи нирматрелвир без съпътстващ ритонавир, дават основание да се предполага, че нирматрелвир се метаболизира главно от цитохром P450 (CYP) 3A4. Въпреки това, приложението на нирматрелвир с ритонавир инхибира метаболизма на нирматрелвир. В плазмата единственото свързано с лекарствения продукт вещество е непроменен нирматрелвир. Второстепенни оксидативни метаболити са наблюдавани във фецеса и урина.

In vitro проучванията с използване на човешки чернодробни микрозоми показват, че CYP3A е основната изоформа, участваща в метаболизма на ритонавир, въпреки че CYP2D6 също допринася за образуването на оксидативния метаболит M–2.

Елиминиране

Главният път на елиминиране на нирматрелвир при приложение с ритонавир е бъбречна екскреция на непроменен лекарствен продукт. Приблизително 49,6% и 35,3% от приложената доза нирматрелвир 300 mg се открива съответно в урината и фецеса. Нирматрелвир е преобладаващото свързано с лекарството вещество с малко количества метаболити, получени от хидролизни реакции в екскрети. В плазма единственото свързано с лекарството вещество, което може да се определи количествено, е непроменен нирматрелвир.

Проучванията при хора с маркиран с радиоактивен изотоп ритонавир показват, че елиминирането на ритонавир основно се извършва чрез хепатобилиарната система; приблизително 86% от радиоактивния маркер се открива в изпражненията, като се очаква част да е неабсорбиран ритонавир.

Специални популации

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на нирматрелвир след приложение на нирматрелвир/ритонавир

150 mg/100 mg или 300 mg/100 mg два пъти дневно са оценени при 68 педиатрични участници на възраст 6 и повече години, с тегло най-малко 20 kg (вж. точка 5.1).

Популационните фармакокинетични анализи и базираната на модел симулация показват, че фармакокинетиката на нирматрелвир/ритонавир при педиатрични участници на възраст

6 и повече години, с тегло най-малко 20 kg, е подобна на тази при възрастни участници след отчитане на разликите в теглото (Таблица 8), като стойностите на Cmax, AUCtau, и Cmin са съответно 1,2, 1,4 и 1,7 пъти по-високи. Препоръчителните педиатрични схеми на прилагане при участници на възраст 6 и повече години, с тегло най-малко 20 kg, не водят до клинично значими разлики в системната експозиция спрямо тази при възрастни, получаващи нирматрелвир/ритонавир 300 mg/100 mg два пъти дневно за 5 дни (вж. точка 4.2).

Таблица 8: Фармакокинетични параметри на нирматрелвир на Ден 5, изчислени с използване на популационно ФК моделиране след приложение на препоръчителните педиатрични схеми на прилагане за нирматрелвир/ритонавир^б

Съкращения: Cmax = прогнозна максимална концентрация; Cmin = прогнозна минимална концентрация (Ctrough).

а. Представените данни са геометрични средни стойности (10-ти и 90-ти персентил).

б. Представените данни са генерирани с използване на популационен ФК анализ на базирана на модел (възрастни фаза 1 + педиатрични) симулация с 10 000 виртуални участници във всяка група.

в. AUCtau = прогнозна площ под кривата плазмена концентрация-време от 0 до 12 часа за приложение два пъти дневно.

Информацията за оценка на експозицията на Paxlovid при педиатрични пациенти с тегло под 20 kg е недостатъчна.

Възраст и пол

Фармакокинетиката на нирматрелвир/ритонавир на базата на възрастта и пола не са оценени.

Расови или етнически групи

Системната експозиция при участници от японски произход е числено по-ниска, но не е клинично значимо различна от тази при участници от Западния свят.

Бъбречно увреждане

В сравнение със здрави участници за контрол без бъбречно увреждане, Cmax и AUC на нирматрелвир са съответно: при възрастните пациенти с лека степен на бъбречно увреждане 30% и 24% по-високи, при възрастните пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане са 38% и 87% по-високи, а при възрастните пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане са 48% и 204% по-високи.

Тежка степен на бъбречно увреждане, включително пациенти, нуждаещи се от хемодиализа Фармакокинетиката на нирматрелвир при възрастни участници с лека до умерена форма на COVID-19 и тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR< 30 ml/min), които се нуждаят от хемодиализа (n = 12) или не се нуждаят от хемодиализа (n = 2), е оценена след приложение на 300 mg/100 mg нирматрелвир/ритонавир веднъж на Ден 1, последвани от 150 mg/100 mg нирматрелвир/ритонавир веднъж дневно на дни 2 – 5 за общо 5 дози.

При 4-часова сесия на хемодиализа приблизително 6,9% от дозата нирматрелвир се елиминират чрез диализа. Клирънсът при хемодиализа е 1,83 l/h.

Симулациите, базирани на популационен фармакокинетичен модел, сочат, че приложението на 300 mg/100 mg нирматрелвир/ритонавир веднъж на Ден 1, последвани от 150 mg/100 mg нирматрелвир/ритонавир веднъж дневно на дни 2 – 5 при възрастни участници с тежка степен на бъбречно увреждане, водят до сравними експозиции на Ден 1 и в стационарно състояние (AUC0-24 и Cmax) с наблюдаваните при възрастни участници с нормална бъбречна функция, получаващи 300 mg/100 mg нирматрелвир/ритонавир два пъти дневно за 5 дни.

Въз основа на резултатите от популационния фармакокинетичен анализ на базирана на модел симулация, намаляването на дозата при педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години, с тегло най-малко 40 kg, с бъбречно увреждане трябва да е аналогично на препоръчителното при възрастни със същата степен на бъбречно увреждане.

Дозата при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане с тегло по-малко от 40 kg не е установена.

Чернодробно увреждане

В сравнение със здрави участници за контрол без чернодробно увреждане, фармакокинетиката на нирматрелвир при участници с умерена степен на чернодробно увреждане не се различава в значителна степен. Коригираното средно геометрично съотношение (90% CI) на AUCinf и Cmax на нирматрелвир, чрез които се сравнява ФК при участници с умерена степен на чернодробно увреждане (изследване) с тази при участници с нормална чернодробна функция (референция), е 98,78% (70,65%; 138,12%) и 101,96% (съответно 74,20%; 140,11%).

Нирматрелвир/ритонавир не е изследван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.

Кърмещи майки

След 3 дози нирматрелвир/ритонавир 300 mg/100 mg, приложени два пъти дневно при 8 здрави кърмещи жени, при условия на хранене с високо съдържание на мазнини и калории, нирматрелвир и ритонавир се екскретират в кърмата. Изчислените съотношения на съдържание

в кърмата и плазмата за Cmax и AUC са съответно 0,27 и 0,26 за нирматрелвир и съответно 0,06 и 0,07 за ритонавир.

Проучвания за взаимодействията, проведени с нирматрелвир/ритонавир

CYP3A4 допринася значително за оксидативния метаболизъм на нирматрелвир при самостоятелно изследване на нирматрелвир в човешки чернодробни микрозоми. Ритонавир е инхибитор на CYP3A и повишава плазмените концентрации на нирматрелвир и други лекарства, които се метаболизират главно от CYP3A. Въпреки че се прилага едновременно с ритонавир като фармакокинетичен енхансер, съществува възможност силни инхибитори и индуктори да променят фармакокинетиката на нирматрелвир.

Нирматрелвир не инхибира обратимо CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro при клинично значими концентрации. Резултатите от in vitro проучване показват, че нирматрелвир може да е индуктор на CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиничната значимост е неизвестна. Въз основа на данни, получени in vitro, нирматрелвир е с нисък потенциал да инхибира BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 и OCT2. Съществува възможност нирматрелвир да инхибира MDR1 и OATP1B1 при клинично значими концентрации.

Ефектът върху фармакокинетиката на нирматрелвир/ритонавир е оценена с итраконазол (инхибитор на CYP3A) и карбамазепин (индуктор на CYP3A). Тестовите/референтните съотношения на коригираните средни геометрични стойности за AUCinf и Cmax на нирматрелвир са съответно 44,50% и 56,82% след съпътстващо приложение на нирматрелвир/ритонавир

300 mg/100 mg с многократни перорални дози карбамазепин. Тестовите/референтните съотношения на коригираните средни геометрични стойности за AUCtau и Cmax на нирматрелвир са съответно 138,82% и 118,57%, когато нирматрелвир/ритонавир се прилага едновременно с многократни дози итраконазол, в сравнение с нирматрелвир/ритонавир, прилагани самостоятелно.

Ефектът на нирматрелвир/ритонавир върху други лекарства е оценен с мидазолам (субстрат на CYP3A), дабигатран (субстрат на P-gp) и розувастатин (OATP1B1 субстрат).

Тестовите/референтните съотношения на коригираните средни геометрични стойности за AUCinf и Cmax на мидазолам са съответно 1 430,02% и 368,33%, когато мидазолам се прилага едновременно с многократни дози нирматрелвир/ритонавир, в сравнение с мидазолам, прилаган самостоятелно. Тестовите/референтните съотношения на коригираните средни геометрични стойности за AUCinf и Cmax на дабигатран са съответно 194,47% и 233,06% след прилагане на дабигатран с многократни дози нирматрелвир/ритонавир в сравнение с дабигатран, прилаган самостоятелно. Тестовите/референтните съотношения на коригираните геометрични средни стойности за AUCinf и Cmax на розувастатин са съответно 131,18% и 212,44% след прилагане на розувастатин с многократни дози нирматрелвир/ритонавир в сравнение с розувастатин, прилаган самостоятелно.

Нирматрелвир филмирани таблетки

Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Лактоза монохидрат Кроскармелоза натрий Колоиден силициев диоксид Натриев стеарилфумарат

Филмово покритие

Хидроксипропил метилцелулоза (E464) Титанов диоксид (E171) Макрогол/полиетилен гликол (E1521) Железен оксид, червен (E172)

Ритонавир филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Коповидон Сорбитанов лаурат

Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Калциев хидрогенфосфат

Натриев стеарилфумарат

Филмово покритие Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171)

Макрогол/полиетилен гликол (E1521) Хидроксипропилцелулоза (E463) Талк (E553b)

Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Полисорбат 80 (E433)

Неприложимо.

2 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Блистер-карти от OPA/алуминий/PVC фолио.

Опаковка с 5 блистер-карти, всяка съдържаща 4 таблетки нирматрелвир и 2 таблетки ритонавир за сутрешната и вечерната доза (общо 30 таблетки).

Опаковка с една блистер-карта, съдържаща 6 таблетки нирматрелвир и 5 таблетки ритонавир за приложение веднъж дневно (общо 11 таблетки).

Опаковка с 5 блистер-карти, всяка съдържаща 2 таблетки нирматрелвир и 2 таблетки ритонавир за сутрешната и вечерната доза (общо 20 таблетки).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.