Lynkuet 60 mg - Capsule, soft

Elinzanetant

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Взаимодействия с

Храна

Растения

Добавки

Навици

Ограничения

Бъбречно

Чернодробно

Бременност

Кърмене

Други информации

Наименование на лекарство

Lynkuet 60 mg - Capsule, soft

Лекарствена форма

Capsule, soft

Притежател на разрешението за употреба

Bayer AG

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Lynkuet 60 mg

Показания

Lynkuet e показан за лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми (ВМС):

свързани с менопауза (вж. точка 5.1);
предизвикани от адювантна ендокринна терапия (АЕТ) във връзка с рак на гърдата (вж. точка 5.1).

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната дневна доза е 120 mg (две капсули от 60 mg) елинзанетант, приемани преди лягане.

Ползите от симптоматичното лечение трябва да се оценяват периодично (например при рутинно и/или свързано с раковото заболяване проследяване), тъй като необходимостта от лечение може да варира при отделните пациенти или да се променя с времето.

Едновременно приложение с умерени инхибитори на CYP3A4

Препоръчителната дневна доза при употреба заедно с умерени инхибитори на CYP3A4 е 60 mg (една капсула от 60 mg) елинзанетант преди лягане (вж. точка 4.5). След преустановяване на приема на умерения инхибитор (след 3 до 5 полуживота на инхибитора) елинзанетант трябва да се прилага в обичайната доза от 120 mg веднъж дневно.

Пропусната доза

Ако е пропусната доза, следващата доза трябва да се приеме по график на следващия ден. Пациентите не трябва да приемат 2 дози в един и същи ден, за да компенсират пропуснатата доза.

Старческа възраст

Безопасността и ефикасността на елинзанетант при жени на възраст над 65 години не са установени. Не може да се направи препоръка за дозата при тази популация.

Чернодробно увреждане

Не се налага промяна на дозата при пациенти с лека степен на хронично чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh).

Елинзанетант не се препоръчва за употреба при пациенти с умерена (клас B по Child-Pugh) или тежка степен (клас С по Child-Pugh) на хронично чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациенти с умерена до тежка степен (изчислена скорост на гломерулна филтрация (estimated glomerular filtration rate, eGFR) под 60 ml/min/1,73 m²) на бъбречно увреждане препоръчителната дневна доза е 60 mg (една капсула от 60 mg) елинзанетант, приемана преди лягане (вж. точка 5.2).

Не се налага промяна на дозата при пациенти с лека степен (eGFR 60 -89 ml/min/1,73 m²) на бъбречно увреждане.

Педиатрична популация

Няма съответна употреба на елинзанетант в педиатричната популация за показанията умерени до тежки ВМС, свързани с менопауза или предизвикани от АЕТ.

Начин на приложение

Lynkuet е за перорално приложение.

Капсулите трябва да се приемат през устата веднъж дневно преди лягане.

Капсулите трябва да се поглъщат цели с вода. Капсулите не трябва да се разрязват, дъвчат или смачкват, тъй като съдържат маслен разтвор.

Капсулите могат да се приемат със или без храна (вж. точка 5.2), но не трябва да се приемат с грейпфрут или сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Известна или подозирана бременност (вж. точка 4.6).

Предупреждения

Съпътстваща употреба с други лекарствени продукти

Инхибиторите на изоформата 3A4 на цитохром P450 (CYP3A4) може да понижат клирънса на елинзанетант, което води до по-голяма експозиция. Съпътстващата употреба на елинзанетант със силни инхибитори на CYP3A4 не се препоръчва. За съпътстваща употреба с умерени инхибитори на CYP3A4 намалете дозата на елинзанетант. (вж. точка 4.5).

Елинзанетант в комбинация с други лечения за рак на гърдата

Оценена е употребата на елинзанетант в комбинация с АЕТ, състояща се от ароматазни инхибитори или тамоксифен, със или без GnRH агонисти. Решението за лечение с елинзанетант на жени, които приемат лекарства, различни от оценените в клинични проучвания, трябва да се основава след разглеждане на съотношението полза/риск при всеки отделен пациент.

Съпътстваща употреба на хормонозаместителна терапия (ХЗТ) с естрогени за лечение на ВМС, свързани с менопауза

Съпътстващата употреба на елинзанетант и ХЗТ с естрогенине е проучена и следователно не се препоръчва. Може да се използват препарати за локално вагинално приложение.

Помощни вещества с известно действие

Сорбитол

Трябва да се има предвид адитивният ефект на съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).

Съдържанието на сорбитол в лекарствени продукти за перорално приложение може да повлияе бионаличността на други перорални лекарствени продукти, които се прилагат съпътстващо.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Ефекти на други лекарствени продукти върху елинзанетант

Елинзанетант се метаболизира чрез CYP3A4 и е субстрат за транспортния протеин P-гликопротеин (P-gp).

Инхибитори на CYP3A4 (вещества, увеличаващи експозицията на елинзанетант) Едновременното приложение на многократни дневни дози итраконазол (200 mg), силен инхибитор на CYP3A4 и на P-gp, и елинзанетант 120 mg води до увеличение приблизително 3,3 пъти на максималната концентрация (Cmax) и между 4,6 и 6,3 пъти на площта под кривата концентрация-време (area under curve, AUC) на елинзанетант.

Прогнозните стойности от физиологично базирано фармакокинетично (ФБФК) моделиране след едновременно приложение на 120 mg елинзанетант с умерения инхибитор на CYP3A4 еритромицин показват 3-кратно увеличение на AUC и 2-кратно увеличение на Cmax на елинзанетант. Прогнозните стойности от ФБФК моделиране след едновременно приложение на 60 mg елинзанетант с умерения инхибитор на CYP3A4 еритромицин показват 1,4 пъти увеличение на AUC и липса на увеличение на Cmax на елинзанетант в сравнение със самостоятелно приложение на 120 mg елинзанетант. Прогнозните стойности от ФБФК след едновременно приложение на 120 mg елинзанетант със слабия инхибитор на CYP3A4 циметидин показват 1,5 пъти увеличение на AUC и 1,3 пъти увеличение на Cmax на елинзанетант.

Елинзанетант не трябва да се прилага заедно със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. итраконазол, кларитромицин, ритонавир, кобицистат или рибоциклиб) (вж. точка 4.4).

Съпътстващата употреба на елинзанетант с грейпфрут (сок от грейпфрут) не се препоръчва.

При съпътстваща употреба с умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. еритромицин, ципрофлоксацин, флуконазол, верапамил) дневната доза елинзанетант е 60 mg (вж. точка 4.2).

Не се налага промяна на дозата при слаби инхибитори на CYP3A4.

Ефекти на елинзанетант върху други лекарствени продукти

Елинзанетант е слаб инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на мидазолам, чувствителен субстрат на CYP3A4, и многократни дневни дози елинзанетант 120 mg води до увеличение 1,5 пъти на Cmax и 1,8 пъти на AUC на мидазолам.

Изисква се повишено внимание при едновременно приложение на елинзанетант с чувствителни субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен прозорец (напр. циклоспорин, фентанил или такролимус). Свързаната с това препоръка в продуктовата информация на тези субстрати на CYP3A4 трябва да се спазва.

Бременност

Lynkuet е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). При настъпване на бременност по време на лечение с Lynkuet лечението трябва да бъде спряно.

Липсват или има ограничени данни от употребата на елинзанетант при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението. За тази популация се препоръчват нехормонални контрацептиви.

Кърмене

Не е известно дали елинзанетант/съответните метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на елинзанетант/съответните метаболити в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с Lynkuet, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Няма данни за ефекта на елинзанетант върху фертилитета при хора. При проучването за фертилитета при женски плъхове елинзанетант не оказва влияние върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Шофиране

Елинзанетант повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Сънливост и умора са възможни нежелани реакции на елинзанетант. Поради тази причина жените трябва да бъдат съветвани да внимават, когато шофират или работят с машини, ако получат такива реакции по време на лечението с елинзанетант (вж. точка 4.8).

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции (≥ 5%) при лечение с елинзанетант са:

при ВМС, свързани с менопауза: главоболие (7,8%) и умора (5,0%);
при ВМС, предизвикани от АЕТ: умора (14,2%), сънливост (9,5%), диария (7,1%), депресия (6,2%) и мускулни спазми (5,2%).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Профилът на безопасност на елинзанетант се основава на данни от жени, получили най-малко 1 доза 120 mg елинзанетант:
1 113 лекувани жени с ВМС, свързани с менопауза, в 3 клинични проучвания фаза III (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) и 1 клинично проучване фаза II (SWITCH-1) и

465 лекувани жени с ВМС, предизвикани от АЕТ, в отделно клинично проучване фаза III (OASIS 4).

Нежеланите реакции са изброени в таблица 1. Те са категоризирани по системо-органен клас по MedDRA. Нежеланите реакции са групирани по честота. Групите по честота са определени чрез следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1: Нежелани реакции

Системо-органен клас	Честота	ВМС, свързани с менопауза	ВМС,предизвикани от АЕТ
Психични разстройства	Чести		Депресия Депресивнонастроение
Нарушения на нервната система	Чести	ЗамаяностГлавоболие Сънливост	ЗамаяностСънливост Световъртеж
Стомашно-чревни нарушения	Чести	Коремна болка Диария	Диария
Хепатобилиарни нарушения	Чести		Повишена аланин аминотрансфераза(ALT)^*
Хепатобилиарни нарушения	Нечести	Повишена аланин аминотрансфераза (ALT)^Повишена аспартатаминотрансфераза (AST)^	Повишена аспартат аминотрансфераза (AST)^*
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Чести	Обрив	Алопеция
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Нечести	Реакции на фоточувствителност^*	Реакции на фоточувствителност^*
Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан	Чести	Мускулни спазми	Мускулни спазми
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много чести		Умора
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Чести	Умора

* вижте „Описание на избрани нежелани реакции“ Описание на избрани нежелани реакции

Реакции на фоточувствителност

В сборните данни за безопасност до седмица 52 реакции на фоточувствителност са съобщени при 0,4% от пациентите, лекувани с елинзанетант, и при 0,1% от пациентите, лекувани с плацебо.

В проучването OASIS 4 до седмица 52 реакции на фоточувствителност са съобщени при 0,9% от пациентите, лекувани с елинзанетант, и при 0,6% от пациентите, лекувани с плацебо.

Повишени ALT и AST

В сборните данни за безопасност до седмица 52 терминът „повишена ALT“ е съобщен при 0,6% от пациентите, лекувани с елинзанетант, и при 0,5% от пациентите, лекувани с плацебо.

Терминът „повишена AST“ е съобщен при 0,4% от пациентите, лекувани с елинзанетант, и при 0,5% от пациентите, лекувани с плацебо.

В проучването OASIS 4 до седмица 52 терминът „повишена ALT“ е съобщен при 1,1% от пациентите, лекувани с елинзанетант, и при 0,6% от пациентите, лекувани с плацебо. Терминът

„повишена AST“ е съобщен при 0,6% от пациентите, лекувани с елинзанетант, и при нито един от пациентите, лекувани с плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Единични дози елинзанетант до 600 mg са изследвани в клинични проучвания при здрави доброволци.

Нежеланите реакции при по-високи дози са сходни с наблюдаваните при терапевтични дози, но възникват малко по-често и с умерено по-висок интензитет. Безопасността и поносимостта на многократни дози до 240 mg, прилагани веднъж дневно в продължение на 5 дни, са сходни в сравнение с препоръчителната дневна доза 120 mg елинзанетант.

В случай на предозиране пациентът трябва да се наблюдава внимателно и трябва да се обмисли поддържащо лечение на базата на признаците и симптомите.

Няма специфичен антидот на Lynkuet.

Фармакологични свойства - Lynkuet 60 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други гинекологични средства, други гинекологични средства, ATC код: G02CX07.

Механизъм на действие

Елинзанетант е нехормонален, селективен неврокинин 1 (NK-1) и 3 (NK-3) рецепторен антагонист. Той блокира NK-1 и NK-3 рецепторите, предаващи сигнали на киспептин/неврокинин B/динорфин (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin, KNDy) невроните, което се предполага че нормализира невронната активност, участваща в терморегулирането и регулирането на съня.

Фармакодинамични ефекти

Не се наблюдава клинично значимо удължаване на QTc интервала след еднократно перорално приложение на елинзанетант при дози до 5 пъти максималната препоръчителна доза.

При здрави жени в пременопауза, които са приемали елинзанетант в продължение на повече от 21 дни, резултатите показват промени в плазмените концентрации на половите хормони (т.е. дозозависими понижения на лутеинизиращия хормон (LH), естрадиола и прогестерона) и удължаване на менструалния цикъл. Наблюдаваните промени в женските полови хормони съответстват на очакваните фармакологични ефекти на елинзанетант върху хипоталамичните киспептин, неврокинин B и динорфин неврони.

При жени в постменопауза, лекувани с елинзанетант, се наблюдава преходно понижение на нивата на лутеинизиращия хормон (ЛХ). Не се наблюдават значими промени в нивата на

естрогена, фоликулостимулиращия хормон (ФСХ) и тестостерона в тази популация. Тези ефекти не са клинично значими.

Клинична ефикасност и безопасност

Лечение на умерени до тежки ВМС, свързани с менопауза (OASIS 1-3)

Ефикасността и безопасността на елинзанетант при лечение на умерени до тежки ВМС, свързани с менопауза, са проучени в 3 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания фаза III (OASIS 1, 2 и 3).

В OASIS 1 и 2 общо 796 жени в постменопауза са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават 120 mg елинзанетант или плацебо веднъж дневно преди лягане в продължение на 12 седмици, последвано от лечение с елинзанетант в продължение на 14 седмици или общ период на лечение до 26 седмици. Жени с най-малко 50 умерени до тежки ВМС, включително нощни ВМС, седмично са включени в OASIS 1 и 2.

В OASIS 3 общо 628 жени в постменопауза са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават 120 mg елинзанетант или плацебо веднъж дневно преди лягане в продължение на 52 седмици. За включване в проучването не се изисква минимален брой ВМС.

В проучванията OASIS 1 и 2 следните демографски характеристики на пациентите са балансирани между групите на лечение. Средната възраст на жените е 54,6 години (диапазон 40-65 години). Повечето жени са от европеидната раса (80,4%), 17,1% с афроамерикански произход, 0,5% с азиатски произход и 8,5% с испански или латиноамерикански етнически произход. Популацията на проучването включва жени в постменопауза със спонтанна аменорея в продължение на ≥ 12 последователни месеца (62,1%), спонтанна аменорея/хистеректомия в продължение на ≥ 6 месеца с FSH > 40 IU/l (29,4%) или едно-/двустранна оофоректомия (20,6%). 31,4% са използвали предишна хормонозаместителна терапия (ХЗТ).

Първичните крайни точки за ефикасност в OASIS 1 и 2 са средната промяна в честотата на умерени до тежки ВМС от изходното ниво до седмици 4 и 12, включително дневни и нощни ВМС, измерени с помощта на ежедневен дневник на горещите вълни (hot flash daily diary, HFDD).

В OASIS 1 и 2 жените, лекувани с елинзанетант, показват статистически значимо намаление на честотата на умерени до тежки ВМС от изходното ниво до седмици 4 и 12 в сравнение с плацебо. Резултатите по отношение на промяната в средната честота на умерени до тежки ВМС за 24 часа от OASIS 1 и 2 са показани в таблица 2.

Таблица 2: Средна промяна в честотата на умерени до тежки ВМС от изходното ниво до седмици 4 и 12 (OASIS 1 и 2)

Показател	OASIS 1		OASIS 2		Сборни данни отпроучванията (OASIS 1 и 2)
Показател	Елинза-нетант 120 mg(N=199)	Плацебо (N=197)	Елинза-нетант 120 mg(N=200)	Плацебо (N=200)	Елинза-нетант 120 mg(N=399)	Плацебо (N=397)
За 24 часа
Изходно ниво
Средна стойност (SD)	13,38(6,57)	14,26(13,94)	14,66(11,08)	16,16(11,15)	14,02(9,12)	15,22(12,63)
Промяна от изходното ниво до седмица 4
LS-средна стойност (SE)	-7,60 (0,43)	-4,31 (0,43)	-8,58 (0,49)	-5,54 (0,49	-8,05 (0,34)	-4,94 (0,34)
Разлика в LS-средните стойности спрямоплацебо) (SE)	-3,29 (0,61)		-3,04 (0,69)		-3,11 (0,48)
95% ДИ	-4,47; -2,10		-4,40; -1,68		-4,06; -2,16
p-стойност ^a	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001 ^б
Промяна от изходното ниво до седмица 12
LS-средна стойност (SE)	-8,66 (0,58)	-5,44 (0,59)	9,72 (0,50)	-6,48 (0,49)	-9,16 (0,39)	-5,97 (0,39)
Разлика в LS-среднитестойности спрямо плацебо) (SE)	-3,22 (0,81)		3,24 (0,69)		-3,19 (0,54)
95% ДИ	-4,81; -1,63		4,60; -1,88		-4,26; -2,13
p-стойност ^a	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001 ^б

a едностранна p-стойност (α = 0,025)

б номинална p-стойност

В OASIS 1 и 2 жените, лекувани с елинзанетант, показват статистически значими резултати в сравнение с плацебо по отношение на основните вторични крайни точки:

намаление на честотата на умерени до тежки ВМС от изходното ниво до седмица 1;
намаление на тежестта на умерени до тежки ВМС от изходното ниво до седмици 4 и 12;
подобрение в общия T-скор от PROMIS SD SF 8b (нарушения на съня) от изходното ниво до седмица 12;

подобрение в общия скор от MENQOL (свързано с менопаузата качество на живот) от изходното ниво до седмица 12.

Резултатите от OASIS 1 и 2 са показани в таблица 3.

Таблица 3: Основни вторични крайни точки (OASIS 1 и 2)

Показател	OASIS 1		OASIS 2		Сборни данни от проучванията (OASIS 1 и 2)
	Елинза-нетант (N=199)	Плацебо (N=197)	Елинза-нетант (N=200)	Плацебо (N=200)	Елинза-нетант 120 mg(N=399)	Плацебо (N=397)
За 24 часа
Честота на ВМС – изходно ниво
Средна стойност (SD)	13,38(6,57)	14,26(13,94)	14,66(11,08)	16,16(11,15)	14,02(9,12)	15,22(12,63)
Честота на ВМС – промяна от изходното ниво до седмица 1

LS-средна стойност (SE)	-5,13 (0,33)	-2,68 (0,33)	-4,93 (0,39)	-3,28 (0,39)	-5,01 (0,26)	-2,98 (0,26)
Разлика в LS-среднитестойности спрямо плацебо (SE)	-2,45 (0,46)		-1,66 (0,55)		-2,03 (0,37)
95% ДИ	-3,36; -1,55		-2,73; -0,58		-2,75; -1,31
p-стойност ^a	< 0,0001		0,0013		< 0,0001 ^б
Тежест на ВМС – изходно ниво
Средна стойност (SD) ^в	2,56 (0,22)	2,53 (0,23)	2,53 (0,24)	2,54 (0,24)	2,54 (0,23)	2,53 (0,24)
Тежест на ВМС – промяна от изходното ниво до седмица 4
LS-средна стойност (SE) ^в	-0,55 (0,04)	-0,17 (0,05)	-0,56 (0,05)	-0,30 (0,05)	-0,55 (0,03)	-0,24 (0,03)
Разлика в LS-среднитестойности спрямо плацебо (SE)	-0,38 (0,06)		-0,25(0,07)		-0,32 (0,05)
95% ДИ	-0,51; -0,26		-0,39; -0,11		-0,41; -0,22
p-стойност ^a	< 0,0001		0,0002		< 0,0001 ^б
Тежест на ВМС – промяна от изходното ниво до седмица 12
LS-средна стойност (SE) ^в	-0,80 (0,06)	-0,33 (0,06)	-0,71 (0,07)	-0,41 (0,06)	-0,80 (0,04)	-0,37 (0,05)
Разлика в LS-средните стойности спрямоплацебо (SE)	-0,47 (0,08)		-0,38 (0,09)		-0,42 (0,06)
95% ДИ	-0,64; -0,31		-0,56; -0,20		-0,55; -0,30
p-стойност ^a	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001 ^б
За 7 дни
Общ T-скор от PROMIS SD SF 8b – изходно ниво
Средна стойност (SD)	61,0 (7,7)	60,2 (7,2)	61,7 (6,2)	60,7 (7,2)	61,4 (7,0)	60,5 (7,2)
Общ T-скор от PROMIS SD SF 8b – промяна от изходното ниво до седмица 12
LS-средна стойност (SE)	-10,41(0,60)	-4,83(0,62)	-10,28(0,54)	-5,97(0,53)	-10,33(0,40)	-5,39(0,41)
Разлика в LS-среднитестойности спрямо плацебо (SE)	-5,58 (0,82)		-4,32 (0,74)		-4,94(0,55)
95% ДИ	-7,18; -3,98		-5,77; -2,86		-6,02; -3,85
p-стойност ^a	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001 ^б
Общ скор от MENQOL – изходно ниво
Средна стойност (SD)	4,56 (1,27)	4,49 (1,31)	4,48 (1,14)	4,49 (1,17)	4,52 (1,20)	4,49 (1,24)
Общ скор от MENQOL – промяна от изходното ниво до седмица 12
LS-средна стойност(SE)	-1,36 (0,08)	-0,94 (0,08)	-1,29 (0,09)	-1,00 (0,08)	-1,32 (0,06)	-0,96 (0,06)
Разлика в LS-среднитестойности спрямо плацебо (SE)	-0,42 (0,11)		-0,30 (0,12)		-0,36 (0,08)
95% ДИ	-0,64; -0,20		-0,53; -0,07		-0,52; -0,20
p-стойност ^a	< 0,0001		0,0059		< 0,0001 ^б

а едностранна p-стойност (α=0,025)

б номинална p-стойност

в съобщени с използване на оценъчни скали - 1 (леки) до 3 (тежки); данни от post-hoc

анализ, използващ умерени до тежки ВМС

ДИ: доверителен интервал, LS-средна стойност: средна стойност по метода на най-малките квадрати, оценена от смесен модел за анализ на ковариацията с повтарящи се измервания, MENQOL: специфичен въпросник за качеството на живот по време на менопаузата, PROMIS SD SF 8b: информационна система за измерване на съобщавани от пациентите резултати - нарушения на съня - кратка форма с 8 елемента (8b), SD: стандартно отклонение, SE: стандартна грешка

Лечение на умерени до тежки ВМС, предизвикани от адювантна ендокринна терапия (OASIS 4)

Ефикасността и безопасността на елинзанетант при лечение на умерени до тежки ВМС, предизвикани от адювантна ендокринна терапия, са проучени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза III (OASIS 4) при жени със или изложени на висок риск от развитие на рак на гърдата, положителен за хормонален рецептор. Общо 474 жени са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават 120 mg елинзанетант или плацебо веднъж дневно преди лягане в продължение на 12 седмици, последвано от лечение с елинзанетант в продължение на 40 седмици за общ период на лечение до 52 седмици. От тях 473 жени са с анамнеза за рак на гърдата и 1 жена е с висок риск от развитие на рак на гърдата. Жени с най-малко 35 умерени до тежки ВМС, включително нощни ВМС, седмично са включени в OASIS 4. Всички жени получават едновременно адювантна ендокринна терапия с тамоксифен (55,4%) или ароматазни инхибитори (44,6% напр. анастрозол), както със, така и без употребата на аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон (gonadotropin-releasing hormone, GnRH).

Като цяло демографските характеристики на пациентките са балансирани между групите на лечение. Средната възраст на жените е 51 години (диапазон 28-70 години), като 18 жени (3,8%) са на 65 или повече години. Повечето жени са от европеидната раса (88,2%), 1,5% с афроамерикански произход, 0,4% с азиатски произход и 2,5% с испански или латиноамерикански етнически произход. Популацията на проучването включва жени с предишна хистеректомия (12,4%) или предишна едно-/двустранна оофоректомия (12,2%).

От 474-те жени 321 (67,7%) са класифицирани като жени без детероден потенциал, а 153 (32,3%) са класифицирани като жени с детероден потенциал (ЖДП). При жените,

класифицирани като ЖДП, се изисква използване на високоефективен метод за контрацепция.

Първичните крайни точки за ефикасност са средната промяна в честотата на умерени до тежки ВМС от изходното ниво до седмици 4 и 12, включително дневни и нощни ВМС, измерени с помощта на ежедневен дневник на горещите вълни (HFDD).

В OASIS 4 жените, лекувани с елинзанетант, показват статистически значимо намаление на честотата на умерени до тежки ВМС от изходното ниво до седмици 4 и 12 в сравнение с плацебо, с траен ефект до седмица 50. Резултатите по отношение на промяната в средната честота на умерени на тежки ВМС за 24 часа от OASIS 4 са показани в таблица 4.

Таблица 4: Средна промяна в честотата на умерени до тежки ВМС от изходното ниво до седмици 4 и 12 (OASIS 4)

	OASIS 4
Показател	Елинзанетант 120 mg (N=316)	Плацебо (N=158)
За 24 часа
Изходно ниво
Средна стойност (SD)	11,41 (6,89)	11,52 (6,43)
Промяна от изходното ниво до седмица 4
LS-средна стойност (SE)	-6,47 (0,26)	-2,99 (0,36)
Разлика в LS-средните стойностиспрямо плацебо (SE)	-3,48 (0,44)
95% ДИ	-4,35; -2,61
p-стойност ^a	< 0,0001
Промяна от изходното ниво до седмица 12
LS-средна стойност (SE)	-7,53 (0,25)	-4,16 (0,35)
Разлика в LS-средните стойностиспрямо плацебо (SE)	-3,38 (0,43)
95% ДИ	-4,21; -2,54
p-стойност ^a	< 0,0001

a едностранна p-стойност (α = 0,025)

В OASIS 4 жените, лекувани с елинзанетант, показват статистически значими резултати в сравнение с плацебо по отношение на основните вторични крайни точки:

подобрение в общия T-скор от PROMIS SD SF 8b (нарушения на съня) от изходното ниво до седмица 12;
подобрение в общия скор от MENQOL (свързано с менопаузата качество на живот) от изходното ниво до седмица 12.

Съответните резултати от OASIS 4 са в съответствие с наблюдаваните резултати при пациенти с умерени до тежки ВМС, свързани с менопауза (OASIS 1 и 2). Резултатите от основните вторични крайни точки от OASIS 4 са показани в таблица 5.

Таблица 5: Основни вторични крайни точки (OASIS 4)

	OASIS 4
Показател	Елинзанетант 120 mg (N=316)	Плацебо (N=158)
За 7 дни
Общ T-скор от PROMIS SD SF 8b – изходно ниво
Средна стойност (SD)	60,60 (6,33)	60,74 (6,80)
Общ T-скор от PROMIS SD SF 8b – промяна от изходното ниво до седмица 12
LS-средна стойност (SE)	-10,06 (0,41)	-3,94 (0,57)
Разлика в LS-среднитестойности спрямо плацебо (SE)	-6,12 (0,70)
95% ДИ	-7,49; -4,75
p-стойност ^a	< 0,0001
Общ скор от MENQOL – изходно ниво
Средна стойност (SD)	4,82 (1,17)	4,77 (1,25)
Общ скор от MENQOL – Промяна от изходното ниво до седмица 12
LS-средна стойност (SE)	-1,23 (0,06)	-0,55 (0,08)
Разлика в LS-среднитестойности спрямо плацебо (SE)	-0,68 (0,10)
95% ДИ	-0,88; -0,48
p-стойност ^a	< 0,0001

а едностранна p-стойност (α=0,025)

Безопасност по отношение на ендометриума

Безопасността по отношение на ендометриума е оценена главно в клиничното проучване OASIS 3 чрез трансвагинален ултразвук и 142 ендометриални биопсии, взети на 52-рата седмица след лечението с елинзанетант. Трансвагиналният ултразвук не показва увеличена дебелина на ендометриума. Няма случаи на хиперплазия на ендометриума или злокачествено заболяване на базата на ендометриалните биопсии.

Безопасност по отношение на гърдите

В клиничното проучване OASIS 4 до седмица 52, съобщената степен на рецидив на рак на гърдата е била 0,4% при пациенти използващи тамоксифен и 1,9% при пациенти използващи ароматазни инхибитори в сравнение със съответно 3,4% и 2,1% в публикуваната литература.

Безопасност по отношение на костната система

Безопасността на елинзанетант по отношение на костната система е оценена при 343/628 жени в клиничното проучване OASIS 3 чрез измерване на костната минерална плътност (КМП). След 52-седмично лечение наблюдаваната средна процентна промяна от изходното ниво в КМП при лечение с елинзанетант е сравнима с тази при плацебо и е в рамките на очакваните, свързани с възрастта промени за 1 година.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Lynkuet във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на умерени до тежки ВМС, свързани с менопауза или предизвикани от адювантна ендокринна терапия във връзка с рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетични свойства

Елинзанетант меки желатинови капсули показва пропорционално на дозата увеличение на Cmax в дозовия диапазон от 25 mg до 600 mg. AUC се увеличава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 25 mg до 120 mg и повече от пропорционалното на дозата в дозовия диапазон от 160 mg до 600 mg.

Плазмени концентрации на елинзанетант в стационарно състояние се достигат 5-7 дни след прилагане на дневната доза, с кумулиране < 2 пъти.

Абсорбция

Абсолютната бионаличност на елинзанетант е 52%.

Прилагането на 120 mg елинзанетант с храна намалява Cmax с 60-70% и AUC(0-24) с 20-40%, но не е наблюдаван ефект върху AUC. Tmax се променя от 1-1,5 часа на гладно до 3-4 часа след хранене. Не се очаква ефектът на храната да е от клинично значение за ефикасността. Lynkuet може да се прилага със или без храна (вж. точка 4.2).

Разпределение

Свързването на елинзанетант с плазмените протеини е високо (> 99%) и се повлиява от колебания в циркадния ритъм. Съотношението кръв-плазма е между 0,6 и 0,7. Средният обем на разпределение на елинзанетант в стационарно състояние след интравенозно приложение (Vss) е 137 l, показващо екстензивно извънсъдово разпределение. Експозицията на елинзанетант в мозъка при хора е доказана чрез клинични проучвания с позитронно-емисионна томография (ПЕТ).

Биотрансформация

Елинзанетант се метаболизира главно чрез CYP3A4, като се получават 3 активни метаболита (M30/34 [13,7%], M27 [7,6%], M18/21 [4,9%]). Елинзанетант също така се метаболизира в малка степен чрез CYP3A5 и UDP-глюкуронилтрансферази (UGT). Активните метаболити имат сходeн потенциал за свързване с човешките NK-1 и NK-3 рецептори в сравнение с елинзанетант и допринасят с < 50% за фармакологичния ефект. Съотношението на тези метаболити спрямо основното съединение в плазмата е приблизително 0,39.

Елиминиране

Елинзанетант се елиминира главно по метаболитен път. Клирънсът на елинзанетант след единична доза, приложена интравенозно, е 8,77 l/h. След перорално приложение на елинзанетант приблизително 90% от дозата се екскретира във фекалиите (главно под формата на метаболити) и по-малко от 1% в урината. Полуживотът на елинзанетант е приблизително

45 часа при жени с ВМС след многократни дози и 11,2 до 33,8 часа при здрави доброволци след единична доза.

Транспортери

In vitro елинзанетант е субстрат за транспортера P-гликопротеин (P-gp). Не се очаква клинично значимо взаимодействие с инхибитори и индуктори на P-gp поради високия трансмембранен пермеабилитет на елинзанетант и елиминирането му главно по метаболитен път.

Чернодробно увреждане

В клинично фармакокинетично проучване, след приложение на многократни дози 120 mg елинзанетант при пациенти с хронично чернодробно увреждане клас A по Child-Pugh (лека степен), средната Cmax на елинзанетант се увеличава 1,2 пъти, а AUC(0-24) се увеличава 1,5 пъти в сравнение със здрави доброволци с нормална чернодробна функция. При пациенти с хронично чернодробно увреждане клас B по Child-Pugh (умерена степен) средната Cmax и AUC(0-24) на елинзанетант се увеличават 2,3 пъти.

Елинзанетант не е проучен при пациенти с хронично чернодробно увреждане клас С по Child-Pugh (тежка степен).

Бъбречно увреждане

В клинично фармакокинетично проучване, след приложение на единична доза 120 mg елинзанетант при пациенти с умерена степен (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) на бъбречно увреждане, средната Cmax, unbound на елинзанетант се увеличава 2,3 пъти, а AUCunbound се увеличава 2,2 пъти. При пациенти с тежка степен (eGFR, по-малка от 30 ml/min/1,73 m²) на бъбречно увреждане, средната Cmax, unbound и AUCunbound на елинзанетант се увеличават 1,9 пъти.

Елинзанетант не е проучен при пациенти с бъбречно заболяване в терминален стадий (eGFR

< 15 ml/min/1,73 m²).

Ефекти, свързани с възраст, раса и телесно тегло

Няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на елинзанетант от възрастта

(22 до 75 години), расата (бели, чернокожи или афроамериканци, азиатци) и телесното тегло (45 до 129 kg).

Инхибиторен и индукционен потенциал спрямо ензими и транспортери

In vitro проучвания показват, че при максимални концентрации в червата, елинзанетант е инхибитор на CYP3A4 и транспортерите P-гликопротеин (P-gp) и BCRP. При максимални концентрации в порталната вена елинзанетант е инхибитор на OATP1B1 и 1B3. При максимални системни концентрации елинзанетант е директен и времезависим инхибитор на CYP3A4 и инхибитор на транспортерите P-gp, BCRP, OATP1B3 и MATE1. Елинзанетант не е индуктор чрез AhR, CAR или PXR при клинично значими концентрации.

Проведени са клинични проучвания, изследващи инхибиторния потенциал на елинзанетант спрямо CYP3A4 (еднократно и многократно приложение на елинзанетант) и транспортерите P-gp (дабигатран етексилат) и BCRP, OATP1B1 и 1B3 (розувастатин). Елинзанетант е слаб

инхибитор на CYP3A4, като е използван мидазолам като индексен субстрат (Cmax се увеличава 1,1 до 1,5 пъти, а AUC се увеличава 1,4 до 1,8 пъти). Елинзанетант не повлиява фармакокинетиката на дабигатран етексилат, който е използван като референтен субстрат на P-gp. Елинзанетант повишава фармакокинетиката на розувастатин (субстрат на BCRP, OATP1B1 и 1B3) 1,2 до 1,3 пъти.

Не е проведено специално клинично проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство по отношение на MATE1. Не е наблюдаван обаче ефект върху креатининовия клирънс в клинично проучване при супратерапевтични дози 600 mg. Като цяло това показва, че наблюдаваният in vitro потенциал за взаимодействие не е клинично значим.

В проучване OASIS 4 са събрани оскъдни кръвни проби и са изследвани концентрациите на тамоксифен и неговите метаболити (N-десметилтамоксифен, 4-хидрокситамоксифен и ендоксифен). Не е наблюдаван ефект върху плазмените концентрации на тамоксифен и неговите метаболити в стационарно състояние при едновременно приложение с елинзанетант.

Фармацевтични данни - Lynkuet 60 mg

Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо

α-Токоферол рацемат (E 307) Mакроголглицериди каприлокапрати Глицеролов монокаприлокапрат Глицеролов моноолеат (E 471) Полисорбат 80 (E 433)

Състав на капсулата

Желатин

Смес от сорбитол, течен, частично дехидратиран (E 420) – глицерол (E 422) Железен оксид, червен (E 172)

Железен оксид, жълт (E 172) Средноверижни триглицериди

Фосфатидилхолин разтвор 53% в средноверижни триглицериди Титанов диоксид (E 171)

Печатарско мастило

Макрогол 400 (E 1521) Поли(винилацетат) фталат Пропиленгликол (E 1520) Титанов диоксид (E 171)

Несъвместимости

Неприложимо

Срок на годност

3 години

Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналния блистер, за да се предпази от влага.

Вид и съдържание на опаковката

Блистер от PVC/PCTFE-алуминий/PET/хартия, съдържащ 12 меки капсули (6 × 2 като единична доза).

Всяка опаковка съдържа 24 или 60 меки капсули.

Всяка групова опаковка съдържа 180 (3 опаковки по 60) меки капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Този лекарствен продукт може да представлява риск за околната среда (вж. точка 5.3). Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.