Prolia 60 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Prolia 60 mg
Лечение на остеопороза при жени в постменопауза и при мъже, изложени на повишен риск от фрактури. При жени в постменопауза, Prolia значимо намалява риска от фрактури на прешлените, непрешленни фрактури и фрактури на тазобедрената става.
Лечение на загуба на костно вещество, свързано с хормонална аблация при мъже с карцином на простатата, изложени на повишен риск от фрактури (вж. точка 5.1). При мъже с карцином на простатата, получаващи хормонална аблация, Prolia значимо намалява риска от фрактури на прешлените.
Лечение на загуба на костно вещество, свързана с продължителна системна глюкокортикоидна терапия при възрастни пациенти с повишен риск от фрактура (вж. точка 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза е 60 mg денозумаб, приложена като еднократна подкожна инжекция в областта на бедрата, корема или мишницата, веднъж на всеки 6 месеца.
Пациентите трябва да получават съответно добавки с калций и витамин D (вж. точка 4.4).
На пациентите, които се лекуват с Prolia, трябва да се предостави листовка за пациента и напомняща карта за пациента.
Оптималната обща продължителност на антирезорбтивната терапия на остеопороза (включваща денозумаб и бифосфонати) не е установена. Необходимостта от продължаване на лечението трябва да се преоценява периодично, въз основа на ползите и потенциалните рискове с денозумаб при всеки отделен пациент, особено след 5 или повече години употреба (вж.
точка 4.4).
Пациенти в старческа възраст (възраст ≥ 65)
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4 за препоръки относно проследяване на калциевите нива).
Липсват данни при пациенти с продължителна системна глюкокортикоидна терапия и тежко бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация, GFR < 30 ml/min).
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на денозумаб не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Prolia не трябва да се използва при деца на възраст < 18 години поради съображения, свързани с безопасността – сериозна хиперкалциемия и потенциално инхибиране на костния растеж и липса на пробив на зъби (вж. точки 4.4 и 5.3). Наличните понастоящем данни за деца на възраст от 2 до 17 години са описани в точки 5.1 и 5.2.
Начин на приложение
За подкожно приложение.
Приложението трябва да се направи от лице, което е адекватно обучено на техниката на инжектиране.
Инструкциите за употреба, работа и изхвърляне са дадени в точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хипокалциемия (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Добавки с калций и витамин D
Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти. Предпазни мерки при употреба
Хипокалциемия
Важно е да се идентифицират пациентите, изложени на риск от хипокалциемия. Хипокалциемията трябва да бъде коригирана чрез адекватен прием на калций и витамин D преди започване на терапията. Препоръчва се клинично проследяване на калциевите нива
преди всяка доза и, при пациентите, предразположени към хипокалциемия в рамките на
две седмици, след началната доза. Ако при някой пациент се появят предполагаеми симптоми на хипокалциемия по време на лечението (вж. точка 4.8 за симптоми), трябва да се изследват калциевите нива. Пациентите трябва да бъдат насърчавани да съобщават симптоми, показателни за хипокалциемия.
При постмаркетингови условия се съобщава за тежка симптоматична хипокалциемия (водеща до хоспитализация, животозастрашаващи събития и случаи с летален изход). Въпреки че повечето случаи настъпват през първите няколко седмици от началото на лечението, тя може да се появи и по-късно.
Съпътстващата глюкокортикоидна терапия е допълнителен рисков фактор за хипокалциемия.
Бъбречно увреждане
Пациентите с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), или които са на диализа, са с по-голям риск от развитие на хипокалциемия. Рискът от развитие на хипокалциемия и съпътстващо повишение на паратиреоидния хормон се увеличава с нарастване на степента на бъбречното увреждане. Съобщава се за тежки и летални случаи.
Адекватният прием на калций, витамин D и редовното проследяване на калциевите нива е особено важно при тези пациенти, вижте по-горе.
Кожни инфекции
Пациентите, получаващи денозумаб, може да развият кожни инфекции (основно целулит), водещи до хоспитализация (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят лекарска помощ, ако при тях се появят признаци или симптоми на целулит.
Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)
ОНЧ се съобщава рядко при пациенти, получаващи Prolia за лечение на остеопороза (вж. точка 4.8).
Началото на лечението/нов курс на лечение трябва да се отложи при пациенти с незарастнали открити лезии на меките тъкани в устата. При пациенти със съпътстващи рискови фактори се препоръчва стоматологичен преглед с профилактично зъболечение и индивидуална оценка на съотношението полза/риск, преди лечение с денозумаб.
Следните рискови фактори трябва да се имат предвид при оценяване на риска за пациента от развитие на ОНЧ:
-
активност на лекарствения продукт, който инхибира костната резорбция (по-висок риск при високо активни съединения), начин на приложение (по-висок риск при парентерално приложение) и кумулативна доза на костно-резорбтивната терапия.
-
рак, придружаващи заболявания (напр. анемия, коагулопатии, инфекции), тютюнопушене.
-
съпътстващи лечения: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия на главата и шията.
-
лоша устна хигиена, пародонтоза, лошо поставени протези, анамнеза за стоматологично заболяване, инвазивни стоматологични процедури (напр. екстракция на зъб).
По време на лечение с денозумаб всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да се подлагат на рутинни стоматологични прегледи и незабавно да съобщават за всички симптоми от страна на устната кухина, като разклащане на зъб, болка или подуване, или незаздравяващи язви или секреция. По време на лечението, инвазивни стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателна преценка и трябва да се избягва извършването им в непосредствена близост с приложението на денозумаб.
Планът за лечение на пациентите, които развиват ОНЧ, трябва да бъде изготвен в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или лицево-челюстен хирург с опит в
ОНЧ. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението, докато състоянието отшуми и допринасящите рискови фактори бъдат намалени, ако е възможно.
Остеонекроза на външния слухов проход
Има съобщения за остеонекроза на външния слухов проход при лечение с денозумаб. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи денозумаб, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.
Атипични фрактури на бедрената кост
Има съобщения за атипични фрактури на бедрената кост при пациенти, получаващи денозумаб (вж. точка 4.8). Атипичните фрактури на бедрената кост може да се появят при минимална травма или без травма в субтрохантерните и диафизните области на бедрената кост. Тези събития се характеризират със специфични рентгенологични находки. Атипични фрактури на бедрената кост се съобщават също при пациенти с определени съпътстващи състояния (напр. дефицит на витамин D, ревматоиден артрит, хипофосфатазия) и при употреба на някои лекарствени продукти (напр. бифосфонати, глюкокортикоиди, инхибитори на протонната помпа). Тези събития са настъпвали и без антирезорбтивна терапия. Подобни фрактури, съобщени във връзка с бифосфонати, често са билатерални; поради това при пациенти, лекувани с денозумаб, които са претърпели фрактура на тялото на бедрената кост, трябва да се изследва контралатералната бедрена кост. Трябва да се обмисли прекратяване на терапията с денозумаб при пациенти, за които се подозира, че имат атипична фрактура на бедрената кост в очакване на оценката на пациента въз основа на индивидуално определеното съотношение полза-риск. По време на лечението с денозумаб, пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за нова или необичайна болка в бедрото, тазобедрената става или слабините.
Пациенти с такива симптоми трябва да се изследват за непълна фрактура на бедрената кост.
Продължително антирезорбтивно лечение
Продължителното антирезорбтивно лечение (включващо денозумаб и бифосфонати) може да доведе до повишен риск от нежелани резултати, като остеонекроза на челюстта и атипични фрактури на бедрената кост поради значимо потискане на костното ремоделиране (вж.
точка 4.2).
Прекратяване на лечението
След прекратяване на денозумаб се очаква намаляване на костната минерална плътност (BMD) (вж.точка 5.1), което води до повишен риск от фрактури. Поради това се препоръчва проследяване на BMD и трябва да се обмисли алтернативно лечение, в съответствие с клиничните указания.
Едновременно лечение с други лекарствени продукти, съдържащи денозумаб
Пациенти, лекувани с денозумаб не трябва да бъдат лекувани едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи денозумаб (за предотвратяване на събития, свързани с костната система при възрастни с костни метастази от солидни тумори).
Хиперкалциемия при педиатрични пациенти
Prolia не трябва да се използва при педиатрични пациенти (възраст < 18). Съобщава се за сериозна хиперкалциемия. Някои случаи в клинични изпитвания са усложнени от остро бъбречно увреждане.
Предупреждения за помощните вещества
Това лекарство съдържа 47 mg сорбитол във всеки ml разтвор. Трябва да се вземат предвид адитивният ефект на съпътстващо приложени продукти, които съдържат сорбитол (или фруктоза), и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 60 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
В едно проучване за взаимодействията, денозумаб не повлиява фармакокинетиката на мидазолам, който се метаболизира от цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Това показва, че денозумаб не променя фармакокинетиката на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP3A4.
Липсват клинични данни за едновременното приложение на денозумаб и хормонозаместваща терапия (например естрогени), счита се обаче, че възможността за фармакодинамично взаимодействие е малка.
При жени в постменопауза с остеопороза, фармакокинетиката и фармакодинамиката на денозумаб не се повлияват от предходна терапия с алендронат, на базата на данни от проучване с преходна терапия (от алендронат към денозумаб).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на денозумаб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Prolia не се препоръчва за употреба при бременни жени и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Жените трябва да бъдат посъветвани да не забременяват по време на и най-малко 5 месеца след лечението с Prolia. Ефектите на Prolia е вероятно да са
по-големи по време на втория и третия триместър на бременността, тъй като моноклоналните антитела преминават през плацентата по линеен модел с напредване на бременността, като най-голямо количество преминава през третия триместър.
Кърмене
Не е известно дали денозумаб се екскретира в кърмата. При генетично моделирани мишки, при които RANKL е бил изключен чрез генно отстраняване („knockout мишки”), проучванията показват, че липсата на RANKL (мишената на денозумаб – вж. точка 5.1) по време на бременност, може да повлияе върху съзряването на млечните жлези, водещо до нарушена лактация след раждане (вж. точка 5.3). Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението с Prolia, като се вземат превид ползата от кърменето за новороденото/кърмачето и ползата от терапията с Prolia за жената.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на денозумаб върху фертилитета при хора. Проучвания при животни не показват директен или индиректен вреден ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при денозумаб (наблюдавани при повече от един пациент на десет) са мускулно-скелетна болка и болка в крайниците. При пациенти, приемащи денозумаб
са наблюдавани нечести случаи на целулит; редки случаи на хипокалциемия, свръхчувствителност, остеонекроза на челюстта и атипични фрактури на бедрената кост (вж. точки 4.4 и 4.8 – описание на избрани нежелани реакции).
Табличен списък на нежеланите реакции
Данните в таблица 1 по-долу описват нежелани реакции, съобщени при клинични изпитвания фаза II и III при пациенти с остеопороза и карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация, и/или от спонтанни съобщения.
Използвана е следната конвенция за класификация на нежеланите лекарствени реакции (вж. таблица 1): много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата и системо-органния клас, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1. Нежелани реакции, съобщени при пациенти с остеопороза и пациенти с карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация
| MedDRA системо-органен клас | Категория честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Чести | Инфекция на пикочните пътища |
| Чести | Инфекция на горните дихателни пътища | |
| Нечести | Дивертикулит1 | |
| Нечести | Целулит1 | |
| Нечести | Инфекция на ухото | |
| Нарушения на имунната система | Редки | Свръхчувствителност към лекарството1 |
| Редки | Анафилактична реакция1 | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Редки | Хипокалциемия1 |
| Нарушения на нервната система | Чести | Ишиас |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Запек |
| Чести | Абдоминален дискомфорт | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив |
| Чести | Екзема | |
| Чести | Алопеция | |
| Нечести | Лихеноидни лекарствени реакции1 | |
| Много редки | Хиперсензитивен васкулит | |
| Нарушения намускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Болка в крайниците |
| Много чести | Мускулно-скелетна болка1 | |
| Редки | Остеонекроза на челюстта1 | |
| Редки | Атипични фрактури на бедрената кост1 | |
| С неизвестна честота | Остеонекроза на външния слухов проход2 |
1 Вижте точката „Описание на избрани нежелани реакции”.
2 Вижте точка 4.4.
В сборния анализ на данни от всички плацебо-контролирани изпитвания фаза II и фаза III е съобщено за грипоподобно заболяване с обща честота от 1,2% за денозумаб и 0,7% за плaцебо. Въпреки, че това несъответствие е установено чрез сборен анализ, то не е установено чрез стратифициран анализ.
Описание на избрани нежелани реакции
Хипокалциемия
При две плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза III при жени в постменопауза с остеопороза, приблизително 0,05% (2 от 4 050) от пациентките са имали намалени серумни нива на калций (по-малко от 1,88 mmol/l) след прилагане на Prolia. Не са съобщавани намалени серумни нива на калций (по-малко от 1,88 mmol/l), както при двете плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза III при пациенти с хормонална аблация, така и при
плацебо-контролираното клинично изпитване фаза III при мъже с остеопороза.
При постмаркетингови условия са съобщавани редки случаи на тежка симптоматична хипокалциемия, водеща до хоспитализация, животозастрашаващи събития и случаи с летален изход, предимно при пациенти с повишен риск от хипокалциемия, получаващи денозумаб, като повечето случаи са настъпили в първите седмици от началото на лечението. Примери за клинични прояви на тежка симптоматична хипокалциемия включват удължаване на
QT-интервала, тетания, гърчове и нарушено психично състояние (вж. точка 4.4). Симптомите на хипокалциемия в клиничните изпитвания с денозумаб включват парестезии или мускулна скованост, потрепвания, спазми и мускулни крампи.
Кожни инфекции
При плацебо-контролираните клинични изпитвания фаза III, общата честота на кожни инфекции е била сходна при групите на плацебо и денозумаб: при жени в постменопауза с остеопороза (плацебо [1,2%, 50 от 4 041] спрямо Prolia [1,5%, 59 от 4 050]); при мъже с
остеопороза (плацебо [0,8%, 1 от 120] спрямо Prolia [0%, 0 от 120]); при пациенти с карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация (плацебо [1,7%, 14 от 845] спрямо Prolia [1,4%, 12 от 860]). Кожни инфекции, водещи до хоспитализация, са съобщавани при 0,1% (3 от 4 041) от жените в постменопауза с остеопороза, получаващи плацебо, спрямо 0,4% (16 от 4 050) от жените, получаващи Prolia. Тези случаи са предимно целулит. При проучванията при карцином на млечната жлеза и простатата, кожните инфекции, съобщени като сериозни нежелани лекарствени реакции, са сходни при групите на плацебо (0,6%,
5 от 845) и Prolia (0,6%, 5 от 860).
Остеонекроза на челюстта
ОНЧ се съобщава рядко, при 18 пациенти в клиничните изпитвания при остеопороза и при пациенти с карцином на млечната жлеза или простатата, получаващи хормонална аблация, включващи общо 23 552 пациенти (вж. точка 4.4). Тринадесет от тези случаи с ОНЧ са настъпили при жени в постменопауза с остеопороза по време на разширеното клинично изпитване фаза III, след лечение с денозумаб в продължение на 10 години. Честотата на ОНЧ е 0,04% на 3-тата година, 0,06% на 5-тата година и 0,44% на 10-тата година от лечението с денозумаб. Рискът от ОНЧ нараства с продължителността на експозиция на денозумаб.
Рискът от ОНЧ е оценен и в ретроспективно кохортно проучване при 76 192 жени в постменопауза с новозапочващо лечение с Prolia. Честотата на ОНЧ е 0,32% (95% доверителен интервал [CI]: 0,26; 0,39) при пациенти, използващи денозумаб до 3 години и 0,51% (95% CI: 0,39; 0,65) при пациенти, използващи денозумаб до 5 години проследяване.
Атипични фрактури на бедрената кост
В програмата за клинични изпитвания при остеопороза, атипични фрактури на бедрената кост са съобщавани рядко при пациенти, лекувани с денозумаб (вж. точка 4.4).
Дивертикулит
В едно плацебо-контролирано клинично изпитване фаза III при пациенти с карцином на простатата, получаващи андроген-депривационна терапия (ADT), е установен дисбаланс по отношение на нежеланите събития за дивертикулит (1,2% денозумаб, 0% плацебо). Честотата на дивертикулит е сравнима между двете терапевтични групи при жените в постменопауза или мъжете с остеопороза и при жените, лекувани с ароматазни инхибитори за неметастатичен карцином на млечната жлеза.
Свързани с лекарството реакции на свръхчувствителност
При постмаркетингови условия, при пациенти, получаващи Prolia са съобщени редки събития на свръхчувствителност, свързана с лекарството, включително обрив, уртикария, подуване на лицето, еритем и анафилактични реакции.
Мускулно-скелетна болка
При постмаркетингови условия има съобщения за мускулно-скелетна болка, включително тежки случаи при пациенти, получаващи Prolia. В клиничните изпитвания, мускулно-скелетна болка се съобщава много често в групите на денозумаб и плацебо. Мускулно-скелетна болка, водеща до преустановяване на изпитваното лечение, се съобщава нечесто.
Лихеноидни лекарствени реакции
Съобщава се за лихеноидни лекарствени реакции (например реакции, подобни на лихен планус) при пациенти в постмаркетингови условия.
Други специални популации
Педиатрична популация
Prolia не трябва да се използва при педиатрични пациенти (възраст < 18). Съобщава се за сериозна хиперкалциемия (вж. точка 5.1). Някои случаи в клинични изпитвания са усложнени от остро бъбречно увреждане.
Бъбречно увреждане
При клинични изпитвания, пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
< 30 ml/min), или такива на хемодиализа, са изложени на по-висок риск от хипокалциемия при липса на добавка на калций. Адекватният прием на калций и витамин D е важен при пациенти с тежко бъбречно увреждане, или такива на хемодиализа (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Prolia 60 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания – Други лекарства, повлияващи костната структура и минерализация, ATC код: M05BX04
Механизъм на действие
Денозумаб е човешко моноклонално антитяло (IgG2), което прицелно се свързва с висок афинитет и специфичност с RANKL, предотвратявайки активирането на неговия рецептор RANK, разположен по повърхността на остеокластните прекурсори и остеокластите.
Предотвратяването на взаимодействието RANKL/RANK инхибира образуването на остеокласти, тяхната функция и жизнеспособност, намалявайки по този начин костната резорбция в кортикалните и трабекуларните кости.
Фармакодинамични ефекти
Лечението с Prolia бързо намалява степента на костен обмен, достигайки за 3 дни най-ниската стойност на маркера за костна резорбция, серумни 1 C-телопептиди (CTX) (85% намаляване), със запазване на намалението в рамките на дозовия интервал. В края на всеки дозов интервал намаляването на CTX е частично по-слабо, в сравнение с максималното намаление от ≥ 87% до приблизително ≥ 45% (диапазон от 45-80%), което отразява обратимостта на ефектите на Prolia върху костното ремоделиране след понижаване на серумните нива. Тези ефекти се поддържат с непрекъснато лечение. Маркерите за костен обмен обикновено достигат нивата преди лечението 9 месеца след последната доза. При повторно започване на денозумаб, намаляването на CTX е сходно с това, наблюдавано при пациенти, които започват лечение с денозумаб за първи път.
Имуногенност
При клинични изпитвания не са наблюдавани антитела, неутрализиращи денозумаб. Чрез използване на чувствителен имунологичен тест < 1% от пациентите, лекувани с денозумаб до 5 години са били позитивни за не-неутрализиращи свързващи антитела, като липсват данни за повлияване на фармакокинетиката, токсичността или клиничния отговор.
Клинична ефикасност и безопасност при жени в постменопауза с остеопороза
Ефикасността и безопасността на денозумаб, прилаган на всеки 6 месеца за период от 3 години е изследвана при жени в постменопауза (7 808 жени на възраст от 60 до 91 години, 23,6% от които са имали преобладаващо фрактури на прешлените), с изходни T-скорове за костна минерална плътност (BMD) на лумбални прешлени или на тазобедрена става между –2,5 и –4,0 и средна абсолютна вероятност за фрактура в рамките на 10 години - 18,60% (диапазон:
7,9-32,4%) за голяма остеопоротична фрактура и 7,22% (диапазон: 1,4-14,9%) за фрактура на тазобедрената става. Жени с други заболявания или които са на лечение, което може да повлияе костите, са били изключени от това проучване. Жените са получавали ежедневно добавки с калций (най-малко 1 000 mg) и витамин D (най-малко 400 IU).
Ефект върху фрактурите на прешлените
Prolia значително намалява риска от нови фрактури на прешлените на 1-та, 2-та и 3-та година
(p < 0,0001) (вж. таблица 2).
Таблица 2. Ефектът на Prolia върху риска от нови фрактури на прешлените
| Процент на жените с фрактури (%) | Намаляване на абсолютния риск (%)(95% CI) | Намаляване на относителния риск (%)(95% CI) | ||
| Плацебоn = 3 906 | Prolia n = 3 902 | |||
| 0-1 година | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8, 1,9) | 61 (42, 74)** |
| 0-2 години | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7, 4,3) | 71 (61, 79)** |
| 0-3 години | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9, 5,8) | 68 (59, 74)* |
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – експлораторен анализ
Ефект върху фрактурите на тазобедрената става
Prolia показва 40% относително намаляване (0,5% намаляване на абсолютния риск) на риска от фрактура на тазобедрената става за период от 3 години (p < 0,05). Честотата на фрактурите на тазобедрената става е 1,2% в плацебо групата, в сравнение с 0,7% в групата на Prolia за
3 години.
В последващия анализ при жени > 75 години е наблюдавано 62% намаляване на относителния риск с Prolia (1,4% намаляване на абсолютния риск, p < 0,01).
Ефект върху всички клинични фрактури
Prolia значимо намалява фрактурите при всички видове/групи фрактури (вж. таблица 3).
Таблица 3. Ефектът на Prolia върху риска от клинични фрактури за 3 години
| Процент на жените с фрактури(%)+ | Намаляване на абсолютния риск (%) (95% CI) | Намаляване на относителния риск (%) (95% CI) | ||
| Плацебоn = 3 906 | Prolia n = 3 902 | |||
| Каквато и да е клинична фрактура1 | 10,2 | 7,2 | 2,9 (1,6, 4,2) | 30 (19, 41)*** |
| Клинична фрактура на прешлените | 2,6 | 0,8 | 1,8 (1,2, 2,4) | 69 (53, 80)*** |
| Непрешленна фрактура2 | 8,0 | 6,5 | 1,5 (0,3, 2,7) | 20 (5, 33)** |
| Голяма непрешленна фрактура3 | 6,4 | 5,2 | 1,2 (0,1, 2,2) | 20 (3, 34)* |
| Голяма остеопоротична фрактура4 | 8,0 | 5,3 | 2,7 (1,6, 3,9) | 35 (22, 45)*** |
*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (вторична крайна точка, включена при коригиране за множественост),
***p ≤ 0,0001
+ Честота на събитията по Kaplan-Meier за 3 години.
1 Включва клинични фрактури на прешлените и непрешленни фрактури.
2 Изключва тези на прешлените, черепа, лицето, мандибулата, метакарпалните кости и фалангите на пръстите на ръцете и краката.
3 Включва таза, дистален фемур, проксимална тибия, ребра, проксимален хумерус, предмишница и тазобедрена става.
4 Включва клинични фрактури на прешлените, тазобедрена става, предмишница и фрактури на хумерус, определени по СЗО.
При жени с изходна BMD ≤ -2,5 на шийката на фемура, Prolia намалява риска от непрешленни фрактури (35% намаляване на относителния риск, 4,1% намаляване на абсолютния риск,
p < 0,001, експлораторен анализ).
Намаляването на честотата на нови фрактури на прешлените, фрактури на тазобедрената става и непрешленни фрактури чрез Prolia за 3 години е постоянно, независимо от изходния риск за фрактури в рамките на 10 години.
Ефект върху костната минерална плътност
Prolia значително увеличава BMD на всички клинично измерени места, спрямо плацебо на 1-та, 2-та и 3-та години. Prolia увеличава BMD с 9,2% на лумбалните прешлени, с 6,0% на тазобедрената става, с 4,8% на шийката на фемура, с 7,9% на трохантера на бедрената кост, с 3,5% на дисталната 1/3 на радиуса и с 4,1% на цялото тяло за период от 3 години (всички
p < 0,0001).
При клинични изпитвания, изследващи ефектите от прекъсването на Prolia, BMD се връща към стойности, приблизително до нивата преди лечението и остава по-висока от тази при плацебо за период от 18 месеца след последната доза. Тези данни показват, че се налага продължителна терапия с Prolia за поддържане на ефекта на лекарствения продукт. Повторното започване на Prolia води до увеличаване на BMD, сходно с това при първоначалното прилагане на Prolia.
Отворено разширено проучване при лечение на остеопороза в постменопауза
Общо 4 550 жени (2 343 на Prolia и 2 207 на плацебо), които са пропуснали не повече от една доза от изпитвания продукт в основното проучване, описано по-горе, и са завършили проучването с визитата на 36-тия месец, са включени в 7-годишно, многонационално, многоцентрово, отворено разширено проучване с едно рамо, за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на Prolia. Всички жени в разширеното проучване е трябвало да получават Prolia 60 mg на всеки 6 месеца, както и ежедневно калций (най-малко 1 g) и витамин D (най-малко 400 IU). Общо 2 626 участници (58% от жените, включени в разширеното проучване, т.е. 34% от жените, включени в основното проучване) са завършили разширеното проучване.
При пациенти, лекувани с Prolia в продължение на 10 години, BMD се е увеличила спрямо изходното ниво в основното проучване с 21,7% на лумбалните прешлени, 9,2% на тазобедрената става, 9,0% на шийката на фемура, 13,0% на трохантера на бедрената кост и 2,8% на дисталната 1/3 на радиуса. Средният BMD T-скор на лумбалните прешлени в края на проучването е −1,3 при пациентите, лекувани в продължение на 10 години.
Честотата на фрактурите е оценена като крайна точка за безопасност, но ефикасността при предотвратяване на фрактури не може да бъде изчислена поради високия брой прекъсвания и открития дизайн на проучването. Кумулативната честота на нови фрактури на прешлените и непрешленни фрактури е съответно около 6,8% и 13,1% при пациенти, останали на лечение с денозумаб в продължение на 10 години (n = 1 278). Пациентите, които не са завършили проучването поради някаква причина, са имали по-висока честота на фрактури по време на лечението.
По време на разширеното проучване са възникнали тринадесет доказани случая на остеонекроза на челюстта (ОНЧ) и два доказани случая на атипични фрактури на бедрената кост.
Клинична ефикасност и безопасност при мъже с остеопороза
Ефикасността и безопасността на Prolia, прилаган веднъж на всеки 6 месеца за период от
1 година, е проучена при 242 мъже на възраст от 31 до 84 години. Участниците с eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2 са били изключени от изпитването. Всички мъже са получавали ежедневно добавки с калций (най-малко 1 000 mg) и витамин D (най-малко 800 IU).
Първичната променлива за ефикасност е процентната промяна в BMD на лумбалните прешлени, ефикасността по отношение на фрактурите не е оценена. Prolia значимо увеличава BMD на всички клинично измерени места спрямо плацебо на 12 месеца: с 4,8% на лумбалните прешлени, с 2,0% на цяло бедро, с 2,2% на шийката на фемура, с 2,3% на трохантера на бедрената кост и с 0,9% на дисталната 1/3 на радиуса (всички p < 0,05). Prolia увеличава BMD на лумбалните прешлени спрямо изходното ниво при 94,7% от мъжете на 1-та година.
Значително увеличение на BMD на лумбалните прешлени, тазобедрената става, шийката на фемура и трохантера на бедрената кост е наблюдавано до 6-ия месец (p < 0,0001).
Костна хистология при жени в постменопауза и мъже с остеопороза
Костната хистология е оценена при 62 жени в постменопауза с остеопороза или с ниска костна плътност, които не са били лекувани за остеопороза или са преминали от предшестваща терапия с алендронат към последваща терапия с Prolia за период от 1-3 години. Петдесет и девет жени са участвали в подизпитването за костна биопсия на 24-ия месец (n = 41)
и/или 84-ия месец (n = 22) от разширеното проучване при жени в постменопауза с остеопороза. Костната хистология е оценена също и при 17 мъже с остеопороза след една година лечение с Prolia. Резултатите от костните биопсии показват кости с нормална структура и качество, без данни за дефекти в минерализацията, без незряла кост или фиброза на костния мозък.
Хистоморфометричните находки в разширеното проучване при жени в постменопауза с остеопороза показват, че антирезорбтивните ефекти на Prolia, измерени чрез активиране на честотата и степента на костно образуване, се запазват с течение на времето.
Клинична ефикасност и безопасност при пациенти със загуба на костно вещество, свързано с отнемане на андрогени
Ефикасността и безопасността на Prolia, приложена веднъж на всеки 6 месеца за период от 3 години е изследвана при мъже с хистологично доказан неметастатичен карцином на простатата, получаващи ADT (1 468 мъже на възраст 48-97 години), които са изложени на
повишен риск от фрактури (определен като > 70 години, или < 70 години с BMD T-скорове на лумбалните прешлени, тазобедрената става или шийката на фемура < -1,0 или анамнеза за остеопоротична фрактура). Всички мъже ежедневно са получавали добавка с калций
(най-малко 1 000 mg) и витамин D (най-малко 400 IU).
Prolia значимо увеличава BMD на всички клинично измерени места, в сравнение с плацебо за период от 3 години: с 7,9% на лумбалните прешлени, с 5,7% на тазобедрената става, с 4,9% на шийката на фемура, с 6,9% на трохантера на бедрената кост, с 6,9% на дисталната 1/3 на радиуса и с 4,7% на цялото тяло (всички p < 0,0001). В проспективно планиран експлораторен анализ значимо увеличение на BMD на лумбалните прешлени, тазобедрената става, шийката на фемура и трохантера на бедрената кост се наблюдава 1 месец след началната доза.
Prolia показва значимо намаляване на относителния риск от нови фрактури на прешлените: 85% (1,6% намаляване на абсолютния риск) за 1 година, 69% (2,2% намаляване на абсолютния риск) за 2 години и 62% (2,4% намаляване на абсолютния риск) за 3 години (всички p < 0,01).
Клинична ефикасност и безопасност при пациенти със загуба на костно вещество, свързано с адювантна терапия с ароматазен инхибитор
Ефикасността и безопасността на Prolia, приложен веднъж на всеки 6 месеца за 2 години, са изследвани при жени с неметастатичен карцином на млечната жлеза (252 жени на възраст 35-84 години) и изходни BMD T-скорове между –1,0 до –2,5 на лумбалните прешлени,
тазобедрената става или шийката на бедрото. Всички жени ежедневно са получавали добавка с калций (най-малко 1 000 mg) и витамин D (най-малко 400 IU).
Първичната променлива за ефикасност е промяна в процентите на BMD на лумбалните прешлени, ефикасността по отношение на фрактурите не е оценена. Prolia значимо увеличава BMD на всички клинично измерени места, в сравнение с плацебо за 2 години: с 7,6% на лумбалните прешлени, с 4,7% на тазобедрената става, с 3,6% на шийката на фемура, с 5,9% на трохантера на бедрената кост, с 6,1% на дисталната 1/3 на радиуса и с 4,2% на цялото тяло (всички p < 0,0001).
Лечение на загуба на костно вещество, свързана със системна глюкокортикоидна терапия
Ефикасността и безопасността на Prolia са изследвани при 795 пациенти (70% жени и
30% мъже) на възраст от 20 до 94 години, лекувани с ≥ 7,5 mg дневно перорален преднизон (или негов еквивалент).
Проучени са две подпопулации: продължаващи глюкокортикоидна терапия (≥ 7,5 mg дневно преднизон или негов еквивалент за ≥ 3 месеца преди включване в проучването; n = 505) и започващи глюкокортикоидна терапия (≥ 7,5 mg дневно преднизон или негов еквивалент
< 3 месеца преди включване в проучването; n = 290). Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават или Prolia 60 mg подкожно веднъж на всеки 6 месеца, или перорален ризедронат
5 mg веднъж дневно (активна контрола) за 2 години. Пациентите получават ежедневно добавки с калций (най-малко 1 000 mg) и витамин D (най-малко 800 IU).
Ефект върху костната минерална плътност (BMD)
В подпопулацията, продължаваща глюкокортикоидна терапия, Prolia показва по-голямо увеличение на BMD на лумбалните прешлени, в сравнение с ризедронат на 1 година (Prolia 3,6%, ризедронат 2,0%; p < 0,001) и на 2 години (Prolia 4,5%, ризедронат 2,2%; p < 0,001). В подпопулацията, започваща глюкокортикоидна терапия, Prolia показва по-голямо увеличение на BMD на лумбалните прешлени, в сравнение с ризедронат на 1 година (Prolia 3,1%, ризедронат 0,8%; p < 0,001) и на 2 години (Prolia 4,6%, ризедронат 1,5%; p < 0,001).
Освен това, Prolia показва значително по-голямо средно процентно увеличение на BMD от изходните стойности, в сравнение с ризедронат, на тазобедрената става, шийката на фемура и трохантера на бедрената кост.
Проучването не е с мощност за демонстриране на разлика при фрактурите. На 1 година честотата на нова рентгенографска фрактура на прешлените сред участниците е 2,7% (денозумаб) спрямо 3,2% (ризедронат). При участниците честотата на невертебрална фрактура е 4,3% (денозумаб) спрямо 2,5% (ризедронат). На 2 години съответните стойности са 4,1% спрямо 5,8% за нови рентгенографски вертебрални фрактури и 5,3% спрямо 3,8% за невертебрални фрактури. Повечето от фрактурите се наблюдават в подпопулацията, продължаваща с глюкокортикоидна терапия.
Педиатрична популация
Проведено е проучване с едно рамо фаза III за оценка на ефикасността, безопасността и фармакокинетиката при деца с osteogenesis imperfecta на възраст от 2 до 17 години, 52,3% от мъжки пол, 88,2% от бялата раса. Общо 153 участници първоначално получават подкожно (s.c.) денозумаб 1 mg/kg до максимум от 60 mg, на всеки 6 месеца за 36 месеца. Шестдесет участници преминават на прилагане на всеки 3 месеца.
На месец 12 при прилагане на всеки 3 месеца, средната промяна по метода на най-малките квадрати (LS) (стандартна грешка, SE) от изходното ниво на BMD Z-скоровете за лумбалния сегмент на гръбначния стълб е 1,01 (0,12).
Най-честите нежелани събития, съобщени по време на прилагане на всеки 6 месеца, са артралгия (45,8%), болка в крайник (37,9%), болка в гърба (32,7%) и хиперкалциурия (32,0%). Хиперкалциемия се съобщава по време на прилагане на всеки 6 месеца (19%) и всеки 3 месеца (36,7%). Сериозни нежелани събития на хиперкалциемия (13,3%) се съобщават по време на прилагане на всеки 3 месеца.
В разширено проучване (N = 75) сериозни нежелани събития на хиперкалциемия (18,5%) са наблюдавани по време на прилагане на всеки 3 месеца.
Проучванията са прекратени преждевременно поради възникване на животозастрашаващи събития и хоспитализации, дължащи се на хиперкалциемия (вж. точка 4.2).
В едно многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно-групово проучване, проведено при 24 педиатрични пациенти с глюкокортикоид-индуцирана остеопороза на възраст от 5 до 17 години, оценяващо промяната от изходното ниво на
BMD Z-скора за лумбалния сегмент на гръбначния стълб, безопасността и ефикасността не са установени и следователно Prolia не трябва да се използва за това показание
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Prolia във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на загуба на костно вещество, свързано с аблативна терапия с полови хормони и в
подгрупи на педиатричната популация на възраст под 2 години за лечение на остеопороза. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Абсорбция
След подкожно приложение на доза 1,0 mg/kg, която съответства на разрешената доза 60 mg, експозицията на базата на AUC е 78%, в сравнение с интравенозно приложение при същото дозово ниво. При подкожно приложение на 60 mg, максимални серумни концентрации на денозумаб (Cmax) 6 μg/ml (граници 1-17 μg/ml) се достигат за 10 дни (граници 2-28 дни).
Биотрансформация
Като естествен имуноглобулин, денозумаб съдържа само аминокиселини и въглехидрати и е малко вероятно да бъде елиминиран чрез чернодробен метаболизъм. Очаква се неговият метаболизъм и елиминиране да следват пътищата на клирънс на имуноглобулините, водещи до разграждане до малки пептиди и отделни аминокиселини.
Елиминиране
След Cmax, серумните нива намаляват с полуживот 26 дни (граници 6-52 дни), за период от
3 месеца (граници 1,5-4,5 месеца). При петдесет и три процента (53%) от пациентите, 6 месеца след последната доза, няма измерими количества денозумаб.
При многократно подкожно приложение на 60 mg веднъж на всеки 6 месеца, не се наблюдава кумулиране или промяна във фармакокинетиката на денозумаб във времето.
Фармакокинетиката на денозумаб не се повлиява от образуването на свързващи антитела с денозумаб и е сходна при мъже и жени. Възрастта (28-87 години), расата и стадия на заболяването (ниска костна маса или остеопороза, карцином на простатата или на млечната жлеза) не показват значимо въздействие върху фармакокинетиката на денозумаб.
Наблюдава се тенденция за връзка между по-високото телесно тегло и по-ниската експозиция, базирана на AUC и Cmax. Тази тенденция обаче, не е отчетена като клинично значима, тъй като фармакодинамичните ефекти, базирани на маркерите за костен обмен и увеличението на BMD са постоянни в широки граници на телесното тегло.
Линейност/нелинейност
В проучвания за определяне на дозата, денозумаб показва нелинейна, дозозависима фармакокинетика, с по-нисък клирънс при по-високи дози или концентрации, но приблизително пропорционално на дозата повишаване на експозицията при дози от 60 mg и по-високи.
Бъбречно увреждане
При проучване с 55 пациенти с различна степен на бъбречна функция, включително и пациенти на диализа, степента на бъбречно увреждане не повлиява фармакокинетиката на денозумаб.
Чернодробно увреждане
Не е провеждано конкретно проучване при пациенти с чернодробно увреждане. Като цяло моноклоналните антитела не се елиминират посредством чернодробен метаболизъм. Не се очаква фармакокинетиката на денозумаб да бъде повлияна от чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Prolia не трябва да се използва при педиатрични популации (вж. точки 4.2 и 5.1).
В проучване фаза III при педиатрични пациенти с osteogenesis imperfecta (N = 153) максималните серумни концентрации на денозумаб са наблюдавани на ден 10 в рамките на всички възрастови групи. При прилагане на всеки 3 месеца и на всеки 6 месеца се наблюдава, че средните серумни най-ниски концентрации на денозумаб са по-високи при деца на възраст от 11 до 17 години, а децата на възраст от 2 до 6 години са с най-ниските средни най-ниски концентрации.
Фармацевтични данни - Prolia 60 mg
Ледена оцетна киселина*
Натриев хидроксид (за корекция на pH)* Сорбитол (E420)
Полисорбат 20 Вода за инжекции
* При смесване на ледена оцетна киселина с натриев хидроксид се образува ацетатен буфер
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
4 години
След като се извади от хладилника, Prolia може да се съхранява на стайна температура
(до 25 °C) до 30 дни в оригиналната картонена опаковка. Трябва да се използва в рамките на този 30-дневен период.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Да не се замразява.
Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Един ml разтвор в предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба от стъкло тип I с игла от неръждаема стомана размер 27G, с или без предпазител на иглата.
Опаковка с една предварително напълнена спринцовка в блистер (предварително напълнена спринцовка със или без предпазител на иглата) или без блистер (само предварително напълнена спринцовка без предпазител на иглата).
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
-
Преди приложение, разтворът трябва да се провери. Не инжектирайте разтвора, ако съдържа частици или е мътен, или с променен цвят.
-
Не разклащайте.
-
За да се избегне дискомфорт на мястото на инжектиране, оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура (до 25°C) преди инжектиране и инжектирайте бавно.
-
Инжектирайте цялото съдържание на предварително напълнената спринцовка.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.