Lytgobi 4 mg - Film-coated tablet

Монотерапията с Lytgobi е показана за лечение при възрастни с локално авансирал или метастатичен холангиокарцином с фузия или пренареждане на рецептора за фибробластния растежен фактор 2 (FGFR2), който е с прогресия след най-малко една предходна линия на системна терапия.

Лечението с Lytgobi трябва да се започне от лекар с опит в диагностицирането и лечението на пациенти с рак на жлъчните пътища.

Наличието на фузии или пренареждания на гена на FGFR2 трябва да се потвърди чрез подходящ диагностичен тест преди започване на терапията с Lytgobi.

Дозировка

Препоръчителната начална доза е 20 mg футибатиниб, приеман перорално веднъж дневно.

Ако се пропусне една доза футибатиниб и са изминали повече от 12 часа след обичайния ѝ прием, или ако се появи повръщане след приемане на доза, не трябва да се приема допълнителна доза и лечението трябва да се възобнови със следващата планирана доза.

Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.

При всички пациенти се препоръчва диетичен режим, с който се ограничава приемът на фосфати с оглед овладяване на хиперфосфатемията. Трябва да се започне терапия за

понижаване нивата на фосфатите, когато нивото на серумния фосфат е ≥5,5 mg/dl. Ако нивото на серумния фосфат е > 7 mg/dl, дозата футибатиниб трябва да се промени въз основа на продължителността и тежестта на хиперфосфатемията (вж. Таблица 2). Продължителната хиперфосфатемия може да предизвика минерализация на меките тъкани, включително кожна калцификация, съдова калцификация и калцификация на миокарда (вж. точка 4.4).

Ако лечението с Lytgobi бъде спряно или ако нивото на серумните фосфати спадне под границите на нормата, терапията и диетата за намаляване на нивата на фосфатите трябва да бъдат прекратени. При тежка хипофосфатемия са възможни прояви като обърканост, гърчове, огнищни неврологични находки, сърдечна недостатъчност, дихателна недостатъчност, мускулна слабост, рабдомиолиза и хемолитична анемия.

Коригиране на дозата поради лекарствени взаимодействия

Съпътстваща употреба на футибатиниб със силни инхибитори на CYP3A

Трябва да се избягва едновременното приложение на футибатиниб със силни инхибитори на CYP3A4, като итраконазол (вж. точки 4.4 и 4.5). Ако това не е възможно, въз основа на внимателно наблюдение на поносимостта трябва да се обмисли намаляване на дозата футибатиниб до следващото по-ниско ниво.

Съпътстваща употреба на футибатиниб със силни или умерени индуктори на CYP3A Трябва да се избягва едновременното приложение на футибатиниб със силни или умерени индуктори на CYP3A4, като рифампицин (вж. точки 4.4 и 4.5). Ако това не е възможно, въз основа на внимателно наблюдение на поносимостта трябва да се обмисли постепенното увеличаване на дозата футибатиниб.

Контрол на токсичните прояви

За контролиране на токсичността трябва да се обмислят промени на дозата или прекъсване на прилагането. Препоръчителните нива на намаляване на дозата са представени в Таблица 1.

Таблица 1: Препоръчителни нива на намаляване на дозата футибатиниб

Лечението трябва да бъде окончателно прекратено, ако пациентът не е в състояние да понася 12 mg футибатиниб веднъж дневно.

Промените на дозата при хиперфосфатемия са представени в Таблица 2.

Таблица 2: Промени на дозата при хиперфосфатемия

• Да се започне терапия за намаляване на фосфатите и да се наблюдават ежеседмично нивата на серумния фосфат

• Приемът на футибатиниб трябва да продължи при настоящата доза

• Да се започне/усили терапията за намаляване на фосфатите и да се наблюдават ежеседмично нивата на серумния фосфат И

• Дозата футибатиниб да се намали до следващата по-ниска доза

  • Ако серумният фосфат стигне нива ≤7,0 mg/dl в рамките на 2 седмици след намаляване на дозата, да се продължи лечението с тази намалена доза

  • Ако серумният фосфат не стигне нива ≤7,0 mg/dl в рамките на 2 седмици, дозата футибатиниб да се

• Да се започне/усили терапията за намаляване на фосфатите и да се наблюдават нивата на серумния фосфат ежеседмично И

• Временно да се преустанови приемът на футибатиниб, докато нивата на фосфатите не станат ≤7,0 mg/dl, след което да се възобнови приемът на футибатиниб при следващата по- ниска доза

• Приемът на футибатиниб да се прекрати окончателно, ако нивата на серумния фосфат не паднат под ≤7,0 mg/dl в

В Таблица 3 са представени промени в дозата при серозно отлепване на ретината.

Таблица 3: Промени в дозата при серозно отлепване на ретината

• Приемът на футибатиниб да продължи при настоящата доза. Мониторирането трябва да се извършва, както е описано в

• Приемът на футибатиниб да бъде спрян. Ако при следващия преглед има подобрение, футибатиниб трябва да се възобнови при следващото по-ниско дозово ниво.

• Ако симптомите рецидивират, продължават или прегледът не отчита подобрение, трябва да се обмисли окончателно прекратяване на приема на футибатиниб въз основа на клиничния

• Приемът на футибатиниб да бъде временно спрян до отшумяване на симптомите. Ако при следващия преглед има подобрение, футибатиниб може да се възобнови с 2 нива по-ниска доза от настоящата.

• Ако симптомите рецидивират, продължават или прегледът не отчита подобрение, трябва да се обмисли окончателно прекратяване на приема на футибатиниб въз основа на клиничния

• Трябва да се обмисли окончателното прекратяване на приема на футибатиниб въз основа на клиничния статус.

В Таблица 4 са представени промените в дозата при други нежелани реакции.

Таблица 4: Промени в дозата при други нежелани реакции

• Приемът на футибатиниб да бъде временно спрян до отшумяване на токсичността до Степен 1 или до изходното ниво, след това да се възобнови

  • за хематологична токсичност, която отшумява в рамките на 1 седмица , при дозата отпреди спирането.

  • – за други нежелани реакции, при следващата по-ниска доза.

^a Тежестта се определя според Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт––(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE, версия 4.03).

Специални популации

Старческа възраст

Не се налага специална корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (≥65 години) (вж. точка 5.1).

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко и умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLcr] 30-89 ml/min, изчислен по Cockcroft-Gault). Липсват данни за пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) или за пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на интермитентна хемодиализа и затова не може да се даде препоръка за дозиране (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага корекция на дозата при приложение на футибатиниб на пациенти с лека (клас A по Child-Pugh), умерена (клас B по Child-Pugh) или тежка степен (клас C по Child-Pugh) на чернодробно увреждане. Обаче липсват данни за безопасност при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на футибатиниб при деца под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Lytgobi е предназначен за перорално приложение. Таблетките трябва да се приемат със или без храна приблизително по едно и също време всеки ден. Таблетките трябва да се гълтат цели, за да се гарантира прилагането на цялата доза.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Хиперфосфатемия

Хиперфосфатемията е фармакодинамичен ефект, очакван при приложение на футибатиниб (вж. точка 5.1). Продължителната хиперфосфатемия може да причини минерализация на меките тъкани, включително кожна калцификация, съдова калцификация и калцификация на миокарда, анемия, хиперпаратиреоидизъм и хипокалцемия, които могат да доведат до мускулни крампи, удължаване на QT интервала и аритмии (вж. точка 4.2).

Препоръките за справяне с хиперфосфатемията включват ограничаване на фосфатите в

храната, прилагане на терапия за понижаване на фосфатите и промяна на дозата, когато е необходимо (вж. точка 4.2).

По време на лечението с футибатиниб 83,4% от пациентите са прилагали терапия за понижаване на фосфатите (вж. точка 4.8).

Серозно отлепване на ретината

Футибатиниб може да причини серозно отлепване на ретината, което може да се прояви със симптоми като замъглено зрение, плаващи мътнини пред очите или фотопсия (вж. точка 4.8). Това може да повлияе в умерена степен способността за шофиране и работа с машини при някои пациенти (вж. точка 4.7).

Офталмологичен преглед за зрителни симптоми трябва да се извърши преди започване на лечението, 6 седмици след това и по спешност по всяко време. При реакции, свързани със серозно отлепване на ретината трябва да се следват насоките за промяна на дозата (вж. точка 4.2).

При провеждането на клиничното проучване не е имало рутинно наблюдение, включително оптична кохерентна томография (OКТ), за откриване на асимптоматично серозно отлепване на ретината; затова честотата на асимптоматично серозно отлепване на ретината при лечение с футибатиниб не е известна.

Трябва да се подхожда с особено внимание при пациенти, които имат клинично значими медицински нарушения на очите, като нарушения на ретината, включително, но не само, централна серозна ретинопатия, макулна/ретинална дегенерация, диабетна ретинопатия и предишно отлепване на ретината.

Сухо око

Футибатиниб може да причини синдрома „сухо око“ (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да използват успокояващи средства за очи, за да предотвратят или лекуват синдрома на сухото око, ако е необходимо.

Ембриофетална токсичност

Въз основа на механизма на действие и находките в проучване при животни (вж. точка 5.3), футибатиниб може да причини увреждане на плода, когато се прилага при бременна жена. Бременните жени трябва да бъдат уведомени относно потенциалния риск за плода. При жени с детероден потенциал и при мъже с партньорки с детероден потенциал по време на лечението с Lytgobi и в продължение на 1 седмица след завършване на терапията трябва да се използва ефективен метод за контрацепция, а като втора мярка за контрацепция трябва да се прилагат бариерни методи (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението трябва да се направи тест за бременност, за да се изключи бременност.

Комбинация със силни инхибитори на CYP3A

Трябва да се избягва съпътстваща употреба на силни инхибитори на CYP3A, защото това може да повиши плазмената концентрация на футибатиниб (вж. точки 4.2 и 4.5).

Комбинация със силни или умерени индуктори на CYP3A

Трябва да се избягва съпътстваща употреба на силни или умерени индуктори на CYP3A, защото това може да намали плазмената концентрация на футибатиниб (вж. точки 4.2 и 4.5).

Лактоза

Lytgobi съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ефекти на други лекарствени продукти върху футибатиниб

Инхибитори на CYP3A

Едновременното многократно приложение на дози 200 mg итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, повишава максималната концентрация (Сmax) на футибатиниб с 51% и площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) с 41% след еднократна перорална доза 20 mg футибатиниб. Поради това едновременната употреба на силни инхибитори на CYP3A (напр. кларитромицин, итраконазол) може да повиши плазмената концентрация на футибатиниб и трябва да се избягва. Ако това не е възможно, трябва да се обмисли намаляване на дозата на футибатиниб до следващото по-ниско дозово ниво въз основа на наблюдаваната поносимост (вж. точки 4.2 и 4.4).

Индуктори на CYP3A

Едновременното многократно приложение на дози 600 mg рифампин, силен индуктор на CYP3A, понижава Сmax на футибатиниб с 53% и AUC с 64% след еднократна перорална доза 20 mg футибатиниб. Затова едновременната употреба на силни или умерени индуктори на CYP3A (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ефавиренц, рифампин) може да намали плазмената концентрация на футибатиниб и трябва да се избягва. Ако това не е възможно, трябва да се обмисли постепенното увеличаване на дозата футибатиниб въз основа на внимателно наблюдение на поносимостта (вж. точки 4.2 и 4.4).

Инхибитори на P-gp

Едновременното многократно приложение на дози 200 mg хинидин, инхибитор на P-gp, повишава Cmax на футибатиниб с 8% и AUCinf със 17% след еднократна перорална доза 20 mg футибатиниб. Затова има малка вероятност едновременното приложение на инхибитори на

P-gp да има клинично значим ефект върху експозицията на футибатиниб.

Инхибитори на протонната помпа (ИПП)

Среднo геометричните съотношения за Cmax и AUC на футибатиниб са съответно 108% и 105%, когато се прилагат едновременно при здрави участници с ланзопразол (инхибитор на протонната помпа) спрямо футибатиниб самостоятелно. Затова има малка вероятност едновременното приложение на инхибитори на протонната помпа да има клинично значим ефект върху експозицията на футибатиниб.

Ефект на футибатиниб върху други лекарствени продукти

Ефект на футибатиниб върху субстрат на CYP3A

Средно геометричните съотношения за Cmax и AUC на мидазолам (чувствителен на CYP3A субстрат) са съответно 95% и 91%, когато се прилагат едновременно при здрави участници с футибатиниб спрямо монотерапия с мидазолам. Затова има малка вероятност едновременното приложение на футибатиниб да има клинично значим ефект върху експозицията на субстрати на CYP3A.

Ефект на футибатиниб върху субстрати на P-gp

Средногеометричните съотношения на дигоксин (чувствителен субстрат на P-gp) за Cmax и AUCinf са съответно 95% и 100%, когато се прилагат едновременно при здрави участници с футибатиниб спрямо самостоятелно приложение на дигоксин. Затова има малка вероятност едновременното приложение на футибатиниб да има клинично значим ефект върху експозицията на субстрати на P-gp.

Ефект на футибатиниб върху субстрати на BCRP

Средногеометричните съотношения на розувастатин (чувствителен субстрат на BCRP) за Cmax и AUCinf са съответно 110% и 113%, когато се прилага едновременно при здрави участници с футибатиниб спрямо самостоятелно приложение на розувастатин. Затова има малка вероятност едновременното приложение на футибатиниб да има клинично значим ефект върху експозицията на субстрати на BCRP.

Ефект на футибатиниб върху субстрати на CYP1A2

In vitro проучвания показват, че футибатиниб има потенциал да индуцира CYP1A2. Едновременното приложение на футибатиниб с чувствителни CYP1A2 субстрати (напр. оланзапин, теофилин) може да намали тяхната експозиция и следователно да повлияе на тяхната активност.

Хормонални контрацептиви

Понастоящем не е известно дали футибатиниб може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви със системно действие. Поради това жените, използващи хормонални контрацептиви със системно действие, трябва да добавят бариерен метод по време на лечението с Lytgobi и в продължение на поне 1 седмица след последната доза (вж.

точка 4.6).

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

При жени с детероден потенциал и при мъже с партньорки с детероден потенциал по време на лечението с Lytgobi и в продължение на 1 седмица след завършване на терапията трябва да се използва ефективен метод за контрацепция. Тъй като ефектът на футибатиниб върху метаболизма и ефикасността на контрацептивите не е изследван, е необходимо да се прилагат бариерни методи като втора мярка за контрацепция, за да се избегне бременност.

Бременност

Липсват данни от употребата на футибатиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват ембриофетална токсичност (вж. точка 5.3). Lytgobi не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за жените не оправдава потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали футибатиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата при хора. Не може да се изключи риск за кърмените новородени/кърмачета. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Lytgobi и в продължение на 1 седмицa след последната доза.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на футибатиниб върху фертилитета при хора. Проучвания с футибатиниб по отношение на фертилитета при животни не са провеждани (вж. точка 5.3). Въз основа на фармакологията на футибатиниб не може да се изключи увреждане на мъжкия и женския фертилитет.

Футибатиниб повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни при шофиране или работа с машини, в случай че изпитат умора или зрителни смущения по време на лечението с Lytgobi (вж. точка 4.4).

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите (≥20%) нежелани реакции са хиперфосфатемия (89,7%), нарушения на ноктите (44,1%), запек (37,2%), алопеция (35,2%), диария (33,8%), сухота в устата (31,0%), умора (31,0%), гадене (28,3%), суха кожа (27,6%), повишени нива на аспартат аминотрансфераза (AST) (26,9%), коремна болка (24,8%), стоматит (24,8%), повръщане (23,4%), синдром на

палмаро-плантарна еритродизестезия (22,8%), артралгия (21,4%) и намален апетит (20,0%). Най-честите сериозни нежелани реакции са чревна обструкция (1,4%) и мигрена (1,4%).

Окончателно прекратяване поради нежелани реакции е съобщено при 7,6% от пациентите; най- честата нежелана реакция, довела до прекратяване на дозата, е стоматит (1,4%), всички други нежелани реакции са се проявили еднократно.

Табличен списък на нежеланите реакции

В Таблица 5 са обобщени нежеланите реакции, възникнали при 145 пациенти, лекувани в посочената популация на проучване TAS-120-101. Медианата на продължителността на експозицията на футибатиниб е 8,87 месеца (мин.: 0,5, макс.: 31,7). Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) по MedDRA. Категориите по честота се определят като много чести (≥1/10) и чести (от ≥1/100 до <1/10). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 5: Нежелани реакции, наблюдавани в посочената популация на проучването TAS-120-101 (N=145) – съобщената честота е според честотата на събитията, чиято поява е свързана с лечението

a Включва серозно отлепване на ретината, отлепване на пигментния епител на ретината, субретинална

течност, хориоретинопатия, макулен едем и макулопатия. Вижте по-долу „Серозно отлепване на ретината“.

б Включва токсичност за ноктите, болезненост на нокътното легло, нарушение на ноктите, обезцветяване на ноктите, дистрофия на ноктите, хипертрофия на ноктите, инфекция на ноктите, пигментация на ноктите, онихалгия, онихоклазия, онихолиза, онихомадеза, онихомикоза и паронихия

Описание на избрани нежелани реакции

Хиперфосфатемия

За хиперфосфатемия се съобщава при 89,7% от пациентите, лекувани с футибатиниб, а 27,6% от пациентите са имали събития степен 3, дефинирани като ниво на серумен фосфат >7 mg/dl и

≤10 mg/dl, независимо от клиничните симптоми. Медианата на времето до появата на хиперфосфатемия от която и да е степен е 6,0 дни (диапазон: 3,0 до 117,0 дни).

Нито една от реакциите не е с тежест степен 4 или 5, нито е сериозна или довела до прекратяване на приема на футибатиниб. Прекъсване на прилагането се е наложило при 18,6% от пациентите, а намаляване на дозата– при 17,9% от пациентите. Хиперфосфатемията е овладявана с ограничаване на фосфатите в храната и/или прилагане на терапия за намаляване на фосфатите, и/или промяна на дозата.

Препоръките за овладяване на хиперфосфатемия са дадени в точки 4.2 и 4.4.

Серозно отлепване на ретината

Серозно отлепване на ретината е настъпило при 6,2% от всички пациенти, лекувани с футибатиниб. Всички реакции са с тежест степен 1 или 2. Прекъсване на прилагането се е наложило при 2,1% от пациентите, а намаляване на дозата – при 2,1% от пациентите. Нито една от реакциите не е довела до прекратяване на приема на футибатиниб. Серозното отлепване на ретината като цяло се овладява.

Препоръките за лечение на серозно отлепване на ретината са дадени в точки 4.2 и 4.4. Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Липсват данни за предозиране на футибатиниб.