INTELENCE 200 mg - Tablet

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, ATC код: J05AG04.

Механизъм на действие

Етравиринът е NNRTI на човешкия имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1). Етравиринът се свързва пряко с обратната транскриптаза (RT) и блокира действията на РНК-зависимата и

ДНК-зависимата ДНК полимераза, посредством разрушаване на ензимното каталитично място. Антивирусна активност in vitro

Етравирин показва активност срещу див тип HIV-1 при Т-клетъчните линии и първичните клетки, с медиана на EC50 стойности, варираща между 0,9 и 5,5 nM. Етравирин показва активност срещу HIV-1 група М (субтипове A, B, C, D, E, F и G) и HIV-1 група O първични изолати с EC50 стойности, вариращи съответно между 0,3 и 1,7 nM и между 11,5 и 21,7 nM. Въпреки че етравирин показва in vitro активност срещу див тип HIV-2, с медиана на

EC50 стойности, варираща между 5,7 и 7,2 µM, лечение на HIV-2 инфекция с етравирин не се препоръчва, при липсата на клинични данни. Етравирин поддържа активност срещу HIV-

1 вирусни щамове, резистентни на нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза и/или протеазни инхибитори. В допълнение етравирин показва промяна в пъти (FC) на ЕС50 ≤ 3 срещу 60% от 6 171 NNRTI-резистентни клинични изолати.

Резистентност

Ефикасността на етравирин по отношение на NNRTI-резистентността на изходно ниво е анализирана главно при прием на етравирин в комбинация с дарунавир/ритонавир (DUET-1 и DUET -2). Потенцирани протеазни инхибитори, като дарунавир/ритонавир, показват по-висока бариера на резистентност, в сравнение с други класове антиретровирусни средства. Гранични стойности за редуцирана ефикасност при етравирин (> 2 етравирин-свързани мутации на изходно ниво, вж. точка клинични резултати) се постигат, когато етравирин се приема в комбинация с потенциран протеазен инхибитор. Тези параметри може да се понижат при комбинирана антиретровирусна терапия, невключваща потенциран протеазен инхибитор.

В изпитванията Фаза ІІІ DUET-1 и DUET-2 мутации, които се развиват най-често при пациенти с вирусологичен неуспех при схема, включващ етравирин, са V108I, V179I, Y181C и Y181I, които обикновено се появяват на фона на многократни, свързани с NNRTI-резистентност мутации (RAMs). При всички други изпитвания, извършени с етравирин при пациенти, инфектирани с HIV-1, следните мутации се появяват най-често: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.

Кръстосана резистентност

След вирусологичен неуспех със схема, съдържаща етравирин, не се препоръчва лечение на пациенти с ефавиренц и/или невирапин.

Клинична ефикасност и безопасност

Възрастни пациенти, лекувани преди това Основни проучвания

Доказателствата за ефикасност на етравирин се базират на 48-седмични данни от 2 Фаза ІІІ изпитвания DUET-1 и DUET-2. Тези изпитвания са идентични като дизайн и при всяко изпитване е наблюдавана сходна ефикасност на етравирин. Резултатите по-долу са от сборни данни от двете изпитвания.

Характеристики на изпитванията

• Дизайн: рандомизирани (1:1), двойнослепи, плацебо-контролирани.

• Лечение: Етравирин срещу плацебо, в допълнение към основната схема (ОСЛ), включваща дарунавир/ритонавир (DRV/rtv), избран от изследователя N(t)RTIs и енфувиртид (ENF) по избор.

• Основни критерии за включване:

  • HIV-1 плазмен вирусен товар > 5 000 HIV-1 РНК копия/ml при скрининга

  • 1 или повече, свързани с NNRTI-резистентност мутации (RAMs) при скрининга или от предишен генотипен анализ (т.е. архивирана резистентност)

  • 3 или повече първични PI мутации при скринингa

  • на установена антиретровирусна схема най-малко от 8 седмици.

• Стратификация: Рандомизирането е стратифицирано чрез планирана употреба на ENF при ОСЛ, предишна употреба на дарунавир и скрининг на вирусен товар.

• Вирусологичният отговор е дефиниран като постигане на потвърден неустановим вирусен товар (< 50 HIV-1 РНК копия/ml).

Обобщение на резултатите за ефикасност

Таблица 4: DUET-1 и DUET-2, сборни 48-седмични данни

1. Приписана стойност според алгоритъма за времето до загуба на вирусологичен отговор (TLOVR).

2. При незавършване се приписва неуспех.

3. Разликите в лечението са базирани на средните стойности на най-малките квадрати по модела ANCOVA, включително стратификационните фактори. Р-стойност < 0,0001 за средно намаление при HIV-1 РНК;

   Р-стойност = 0,0006 за средна промяна в CD4 клетъчния брой.

4. Доверителен интервал около наблюдаваните разлики в степента на отговора; P-стойност < 0,0001 от логистичния регресионен модел, включително стратификационните фактори.

5. Доверителен интервал около наблюдаваната разлика в степента на отговора; P-стойност = 0,0408.

6. Доверителен интервал около наблюдаваната разлика в степента на отговора; P-стойност от СМН тест за контрол на стратификационните фактори = 0,0199 за de novo и < 0,0001 за не de novo.

Тъй като има значим ефект на взаймодействието между лечението и ЕNF, първичните анализи са направени за 2 ENF подгрупи (пациенти, повторно употребяващи или неупотребяващи ENF, срещу пациенти, употребяващи ENF de novo). Резултатите на 48-мата седмица от сборен анализ от DUET-1 и DUET-2 показват, че групата на етравирин превъзхожда групата на плацебо, независимо от това дали ENF е използван de novo (р=0,0199) или не (р< 0,0001). Резултати от този анализ (данни от 48-та седмица) по ENF подгрупа са показани в таблица 4.

Значително по-малко пациенти от групата на етравирин достигат клиничната крайна точка (СПИН-свързано заболяване и/или смърт), в сравнение с групата на плацебо (p=0,0408).

Подгрупов анализ на вирусологичния отговор (дефиниран като вирусно натоварване < 50 HIV- 1 РНК копия/ml) на 48-та седмица по изходно вирусно натоварване и изходен CD4 брой (сборни DUET данни) е представен в таблица 5.

Таблица 5: DUET-1 и DUET-2 сборни данни

Забележка: Приписана стойност според алгоритъма за времето до загуба на вирусологичен отговор (TLOVR)

Анализи на генотип или фенотип на изходно ниво и вирусологичен резултат

В DUET-1 и DUET-2, присъствието на изходно ниво на три или повече от мутациите V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A и G190S,

(етравирин RAMs) е свързано с намален вирусологичен отговор към етравирин (вж. таблица 6). Тези индивидуални мутации настъпват в присъствието на други NNRTI RAMs. V179F никога не са налице без Y181C.

Заключенията, относно значимоста на отделни мутации или мутационни модели подлежат на промяна при допълнителни данни и се препоръчва винаги да се консултират с настоящата интерпретационна система за анализ на резултатите от теста за резистентност.

Таблица 6: Дял на участниците с < 50 HIV-1 РНК копия/ml на 48-та седмица по брой на етравирин RAMs на изходно ниво в популацията с изключени "без вирусологичен неуспех" от сборните изпитвания DUET-1 и DUET-2.

* Етравирин RAMs = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Забележка: всички пациенти в DUET изпитванията, получават основна схема на лечение, състоящ се от дарунавир/ритонавир, избрани от изследователя NRTIs и енфувиртид по избор.

Наличието единствено на K103N, която е най-преобладаващата NNRTI мутация при DUET-1 и DUET-2 на изходно ниво, не е била идентифицирана като мутация, свързана с резистентност към етравирин. Освен това, наличието единствено на тази мутация, не засяга отговора при групата на етравирин. Изискват се допълнителни данни за да се направи заключение за влиянието на К103N, когато е свързана с други NNRTI мутации.

Данни от проучванията DUET предполагат, че промяната в пъти на изходните стойности (FC) на ЕС50 на етравирин е прогностичен фактор за вирусологичния изход, с постепенно понижаване на отговорите, наблюдавано над FC 3 и FC 13.

FC подгрупите се базират на избрани популации от пациенти при DUET-1 и DUET-2 и не е предвиждано да представляват окончателни гранични стойности за клинична чувствителност за етравирин.

Експлоративно директно сравнение с протеазен инхибитор при пациенти, които никога не са приемали протеазен инхибитор (изпитване TMC125-C227)

TMC125-C227 е експлоративно, рандомизирано, активно-контролирано и открито изпитване, което изследва ефикасността и безопасността на етравирин при лечебна схема, която не е одобрена при настоящото показание. При проучването TMC125-C227, етравирин (N=59) е приложен с 2 избрани от изследователя NRTIs (т.е. без потенцирани с ритонавир PI) и сравнен с избрана от изследователя комбинация от PI с 2 NRTIs (N=57). Изследваната популация, включва пациенти, неприемали PI, на които са прилагани NNRTI, с данни за резистентност към NNRTI.

На 12-тата седмица вирусологичният отговор е по-голям в контролната група на PI (-2,2 log10 копия/ml от изходното ниво; n=53), в сравнение с групата на етравирин

(-1,4 log10 копия/ml от изходното ниво; n=40). Тази разлика между групите на лечение е статистически значима.

На базата на тези резултати от изпитванията, етравирин не се препоръчва за прилагане в комбинация с N(t)RTIs само при пациенти, които са имали вирусологичен неуспех при схема, съдържаща NNRTI и N(t)RTI.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти, лекувани преди това (на възраст от 6 до по-малко от 18 години) PIANO е изпитване Фаза II с едно рамо за оценка на фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на етравирин при 101 педиатрични пациенти с HIV-1 инфекция на възраст от 6 до по-малко от 18 години и тегло над 16 kg, на които вече е прилагано антиретровирусно лечение. В проучването участват пациенти на установен режим на антиретровирусно лечение, но с вирусологичен неуспех, с потвърден HIV-1 РНК плазмен вирусен товар ≥ 500 копия/ml. Чувствителността на вируса към етравирин при скрининг е задължителна.

Медианата на изходната плазмена HIV-1 РНК е 3,9 log10 копия/ml, а медианата на изходния CD4 клетъчен брой е 385 x 10⁶ клетки/l.

N=брой пациенти с данни; n= брой на наблюденията

На седмица 48 53,5% от всички педиатрични пациенти са имали потвърден неустановим вирусен товар < 50 HIV-1 РНК копия/ml, съгласно алгоритъма за TLOVR. Процентът на педиатричните пациенти с < 400 HIV-1 РНК копия/ml е 63,4%. Средното изменение в ^{плазмената HIV-1 РНК от изходно ниво до седмица 48 е -1,53 log}10 ^{копия/ml, а увеличението на} средния CD4 клетъчен брой от изходно ниво е 156 x 10⁶ клетки/l.

Лекувани преди това педиатрични пациенти (на възраст от 1 година до под 6 години)

TMC125-C234/IMPAACT P1090 е клинично изпитване фаза I/II, оценяващо фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на INTELENCE при 20 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти, лекувани преди това с антиретровирусно лечение, на възраст от

2 години до под 6 години (Кохорта I) и 6 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти, лекувани преди това с антиретровирусно лечение, на възраст от 1 година до под 2 години (Кохорта II). Не са включени пациенти в Кохорта III (≥ 2 месеца до < 1 година). В проучването са включени пациенти, лекувани неуспешно с антиретровирусни схеми на лечение в продължение на най-малко 8 седмици или които са прекъснали лечението си за най-малко

4 седмици, с анамнеза за вирусологичен неуспех по време на лечение с антиретровирусни схеми, с потвърден HIV-1 РНК вирусен товар в плазмата над 1 000 копия/ml и без данни за фенотипна резистентност към етравирин при скрининга.

В таблица 8 са обобщени резултатите от вирусологичния отговор в проучване TMC125-C234/IMPAACT P1090.

N=брой участници на група на лечение.

* Подход Intent-to-treat-FDA Snapshot.

Анализите по подгрупи показват, че при участниците на възраст от 2 до под 6 години вирусологичният отговор [HIV РНК <400 копия/ml] е 100,0% [6/6] за участниците, погълнали таблетката етравирин цяла, 100% [4/4] за участниците, приели комбинация от диспергиран в течност етравирин и цяла таблетка етравирин, и 60% [6/10] за участниците, приели диспергиран в течност етравирин. От 4 участника, които не са показали вирусологичен отговор и са приели диспергиран в течност етравирин, 3 показват вирусологичен неуспех и имат проблеми с придържането към лечението, а един е преустановил лечението преди Седмица 48 поради съображения за безопасност.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с INTELENCE в една или повече подгрупи на педиатричната популация при инфекция с човешки имунодефицитен вирус (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Бременност и следродилен период

Етравирин (200 mg два пъти дневно), оценен в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти в проучване при 15 бременни жени по време на втория и третия триместър на бременността и в следродилния период показва, че експозицията на общия етравирин е обикновено по-висока по време на бременност в сравнение със следродилния период, което се отнася в по-ниска степен и за експозицията на несвързания етравирин (вж. точка 5.2). Няма нови клинично значими данни за безопасността при майките или при новородените в това проучване.

Фармакокинетичните свойства на етравирин са оценени при здрави възрастни индивиди, при възрастни и при педиатрични HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани преди това.

Експозицията на етравирин е по-ниска (35-50%) при HIV-1 инфектираните пациенти, отколкото при здравите индивиди.

Таблица 9: Популационни фармакокинетични оценки за етравирин 200 mg два пъти дневно при вързрастни пациенти, инфектирани с HIV-1 (обобщени данни от седмица 48 на изпитванията Фаза III)*

* Всички HIV-1 инфектирани пациенти, включени във клинични изпитвания Фаза III, приемат дарунавир/ритонавир 600/100 mg два пъти дневно като част от основната схема. Затова оценките на фармакокинетичните параметри, посочени в таблицата, показават понижаване на фармакокинетичните параметри на етравирин в резултат на едновременно приложение на етравирин с дарунавир/ритонавир.

Забележка: Медианата на EC50 стойностите, коригирани за свързване с протеини, за MT4 клетки, инфектирани с HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Абсорбция

Интравенозна форма на етравирин не съществува, поради което абсолютната бионаличност на етравирин не е известна. След перорално приложение с храна, максималната плазмена концентрация на етравирин в общия случай, се постига в рамките на 4 часа.

При здрави индивиди, абсорбцията на етравирин не се повлиява от едновременно приложение на перорален ранитидин или омепразол − лекарствени продукти, за които се знае, че увеличават стомашното pH.

Ефект на храната върху абсорбцията

Системната експозиция (AUC) на етравирин е намалена с около 50%, когато етравирин е приложен на гладно, в сравнение с приложение след хранене. Следователно INTELENCE трябва да се приема след хранене.

Разпределение

Етравирин се свързва с плазмените протеини приблизително 99,9%, предимно с албумин (99,6%) и α1-кисел гликопротеин (97,66%-99,02%) in vitro. Разпределението на етравирин в други компартименти, различни от плазмата (напр. цереброспинална течност, генитални секрети) не е оценено при човека.

Биотрансформация

In vitro опитите с човешки чернодробни микрозоми (HLMs) показват, че етравирин претърпява предимно оксидативен метаболизъм чрез чернодробната ензимна система CYP450 (CYP3A) и в по-малка степен, чрез CYP2C фамилията, последвано от глюкурониране.

Елиминиране

След прилагането на радиоизотопно белязан ¹⁴C-етравирин, съответно 93,7% и 1,2% от приложената доза ¹⁴C-етравирин се отделя с изпражненията и урината. Непромененият етравирин представлява 81,2% до 86,4% от приложената доза в изпражненията. Непромененият етравирин в изпражненията, вероятно е нерезорбирано лекарство. Непроменен етравирин не е установен в урината. Крайният елиминационен полуживот на етравирин е приблизително

30-40 часа.

Специални популации

Педиатрична популация (на възраст от 1 до по-малко от 18 години)

Фармакокинетиката на етравирин при 122 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти на възраст от 1 до по-малко от 18 години, лекувани преди това, показва, че прилаганите дози на базата на телесно тегло водят до експозиция на етравирин, сравнима с тази при възрастни, приемащи етравирин 200 mg два пъти дневно (вж. точки 4.2 и 5.2. Популационните фармакокинетични оценки за AUC12h и C0h на етравирин са обобщени в следната таблица.

а Един участник в Кохорта II преди приложението има концентрации на етравирин под границата на откриване при визитата за интензивна ФК.

Старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ на HIV-инфектирани пациенти показва, че фармакокинетиката на етравирин не се различава значително в оценявания възрастов диапазон (18 до 77 години), като 6 от изследваните лица са на възраст 65 години или повече (вж.

точки 4.2 и 4.4).

Пол

Не се наблюдават значителни фармакокинетични разлики между мъже и жени. Ограничен брой жени са включени в проучванията.

Раса

Популационен фармакокинетичен анализ на етравирин при HIV-инфектирани пациенти не показва забележима разлика в експозицията на етравирин между бели, латиноамериканци и чернокожи. Фармакокинетиката при представители на други раси не е достатъчно оценена.

Чернодробно увреждане

Етравирин се метаболизира и елиминира предимно чрез черния дроб. При проучване, сравняващо 8 пациенти с леко (клас А по Child-Pugh) чернодробно увреждане, с 8 съответни контроли, и 8 пациенти с умерено (клас B по Child-Pugh) чернодробно увреждане, с 8 съответни контроли, фармакокинетиката на етравирин при многократно прилагане не е променена при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Концентрациите на несвързаното вещество обаче не са оценявани. Може да се очаква повишение на експозиция на несвързаното вещество. Не се предлага корекция на дозата, но се изисква повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане. INTELENCE не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) и затова не се препоръчва (вж. точки 4.2 и 4.4).

Коинфекция с хепатит B и/или хепатит С вирус

Популационен фармакокинетичен анализ от изпитванията DUET-1 и DUET-2 показва намален клирънс (потенциално водещ до повишена експозиция и промяна на профила на безопасност) на етравирин, при инфектирани с HIV-1 пациенти с коинфекция с хепатит B и/или хепатит C вирус. Предвид ограничените налични данни при пациенти, коинфектирани с хепатит В и/или хепатит С, трябва да се обръща специално внимание, когато INTELENCE се употребява при тези пациенти (вж. точки 4.4 и 4.8).

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на етравирин не е проучена при пациенти с бъбречна недостатъчност. Резултатите от проучване за баланс на масите с радиоактивен ¹⁴C-етравирин показват, че

< 1,2% от приложената доза етравирин се екскретира с урината. В урината не се установява непроменено лекарство, затова се очаква, че влиянието на бъбречното увреждане при елиминирането на етравирин ще бъде минимално. Тъй като етравирин е свързан във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е да бъде отстранен в значителна степен чрез хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.2).

Бременност и следродилен период

Проучване TMC114HIV3015 оценява етравирин 200 mg при приложение два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти при 15 бременни жени по време на втория и третия триместър на бременността и в следродилния период. Експозицията на общия етравирин след прием на етравирин 200 mg два пъти дневно като част от антиретровирусна схема, като цяло е по-висока по време на бременност в сравнение със след раждането (вж. Таблица 11). Разликите са по-слабо изразени за експозицията на несвързан етравирин.

При жени, приемащи етравирин 200 mg два пъти дневно, по-високи средни стойности на Cmax, AUC12h и Cmin са наблюдавани по време на бременност в сравнение със следродилния период. По време на втория и третия триместър на бременността средните стойности на тези параметри са сравними.

Таблица 11: Фармакокинетични резултати за общия етравирин след приложение на етравирин 200 mg два пъти дневно като част от антиретровирусна схема, по време на втория триместър на бременността, на третия триместър на бременността и в следродилния период.

a n = 9 за AUC12h

Всеки участник е бил контрола на себе си и при интраиндивидуалното сравнение стойностите на Cmin, Cmax и AUC12h на общия етравирин са съответно 1,2, 1,4 и 1,4 пъти по-високи, по време на втория триместър на бременността в сравнение със следродилния период, и съответно 1,1, 1,4 и 1,2 пъти по-високи по време на третия триместър на бременността в сравнение със след раждането.

INTELENCE 25 mg таблетки

Хипромелоза Микрокристална целулоза

Силициев диоксид, колоиден безводен Кроскармелоза натрий

Магнезиев стеарат Лактоза монохидрат

INTELENCE 100 mg таблетки

Хипромелоза Микрокристална целулоза

Силициев диоксид, колоиден безводен Кроскармелоза натрий

Магнезиев стеарат Лактоза монохидрат

INTELENCE 200 mg таблетки

Хипромелоза

Силисицирана микрокристална целулоза Микрокристална целулоза

Силициев диоксид, колоиден безводен Кроскармелоза натрий

Магнезиев стеарат

Неприложимо

INTELENCE 25 mg таблетки

2 години

8 седмици след отваряне на бутилката INTELENCE 100 mg таблетки

2 години

INTELENCE 200 mg таблетки

2 години

6 седмици след отваряне на бутилката

Да се съхранява в оригиналната бутилка. Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага. Да не се отстраняват торбичките със сушител.

INTELENCE 25 mg таблетки

Бутилката е пластмасова, от полиетилен с висока плътност (HDPE), съдържаща 120 таблетки и 2 торбички със сушител, снабдена с полипропиленова (PP) защитена от деца запушалка.

Всяка опаковка съдържа една бутилка. INTELENCE 100 mg таблетки

Бутилката е пластмасова, от полиетилен с висока плътност (HDPE), съдържаща 120 таблетки и 3 торбички със сушител, снабдена с полипропиленова (PP) защитена от деца запушалка.

Всяка опаковка съдържа една бутилка. INTELENCE 200 mg таблетки

Бутилката е пластмасова, от полиетилен с висока плътност (HDPE), съдържаща 60 таблетки и 3 торбички със сушител, снабдена с полипропиленова (PP) защитена от деца запушалка.

Всяка опаковка съдържа една бутилка.

Пациенти, които не могат да погълнат таблетката цяла, може да я разтворят в чаша вода. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да направят следното:

• да поставят таблетката(ите) в 5 ml (1 чаена лъчижка) вода или в течност, достатъчна да покрие лекарството;

• да разбъркат добре, докато водата придобие вид на мляко;

• по желание може да добавят повече вода, а може и портокалов сок или мляко (пациентите не трябва да поставят таблетките в портокалов сок или мляко преди първо да са ги разтворили във вода);

• да го изпият веднага;

• да изплакнат чашата няколко пъти с вода, портокалов сок или мляко и всеки път да изпиват цялото количество течност, за да са сигурни, че са приели цялата доза.

  INTELENCE таблетка(и), диспергирана(и) в течност, трябва да се приема(т) преди другите течни антиретровирусни лекарства, които може да се наложи да се приемат едновременно.

  Пациентът и лицето, което го обгрижва, трябва да са инструктирани да се свържат с предписващия лекар, ако пациентът не може да глътне цялата доза, когато е диспергирана в течност (вж. точка 4.4).

  Трябва да се избягва употребата на топли (> 40°C) или газирани напитки.

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.