Pifeltro 100 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, ATC код:

J05AG06

Механизъм на действие

Доравирин е пиридинонов ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NNRTI) на HIV-1 и инхибира HIV-1 репликацията посредством неконкурентно инхибиране на обратната транскриптаза (RT) на HIV-1. Доравирин не инхибира клетъчните ДНК полимерази α, ß и митохондриалната ДНК полимераза γ при хората.

Антивирусна активност в клетъчна култура

Доравирин показва ^EC50 стойност от ^{12,0± 4,4 nM} срещу див тип лабораторни щамове на ^HIV-1, при провеждане на тестове в присъствието на 100 % нормален човешки серум, използвайки за гостоприемник MT4-GFP клетки. Доравирин показва антивирусна активност срещу широк панел от първични изолати на ^{HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H)} с ^EC50 стойности в диапазона от 1,2 nM до 10,0 nM.

Антивирусна активност в комбинация с други HIV антиврусни лекарствени продукти

Антивирусната активност на доравирин не проявява антагонизъм когато е комбинирана с NNRTI делавирдин, ефавиренц, етравирин, невирапин или рилпивирин; NRTI абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир дизопроксил или зидовудин; PI дарунавир или индинавир; фузионния инхибитор енфувиртид; CCR5 корецепторния антагонист маравирок или интегразния инхибитор ралтегравир.

Резистентност

В клетъчна култура

Селектирани са резистентни на доравирин щамове в клетъчна култура, започвайки от див тип HIV-1 от различен произход и подтипове, както и NNRTI-резистентен HIV-1. Наблюдаваните възникнали субституции на аминокиселини в обратната транскриптаза включват: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L и Y318F.

Субституциите V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L и Y318F допринасят за 3,4 пъти до 70 пъти намаляване на чувствителността към доравирин. Y318F в комбинация с V106A, V106M, V108I или F227C допринася за по-голямо намаляване на чувствителността към

доравирин отколкото субституцията Y318F самостоятелно, което води до 10-кратно намаляване на чувствителността към доравирин. Честите мутации, обуславящи резистентност към NNRTI (K103N, Y181C), не са селектирани в in vitro проучването. V106A (която води до около

19-кратна промяна) се появява като първоначална субституция при вирус подтип В, а V106A

или M при вирус подтип A и C. Впоследствие възниква и F227 (L/C/V) или L234I в допълнение към V106 субституциите (двойни мутанти, които водят до повече от 100-кратна промяна).

В клинични изпитвания Нелекувани възрастни участници

В проучванията DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD Фаза 3, са включени нелекувани преди това пациенти (n = 747), където следните NNRTI субституции са част от изключващите

критерии: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Наблюдавана е следната новопоявила се резистентност в подгрупата за анализ на резистентността (участници с HIV-1 РНК повече от 400 копия на ml с вирусологичен неуспех или от ранно прекратяване на участие в проучването и с данни за резистентност).

Таблица 3: Развитие на резистентност до Седмица 96 при популация с дефиниран по протокол вирусологичен неуспех (PDVF популация) + популация с преждевременно прекъсване на участие в изпитването (early D/C популация)

Новопоявилите се субституции, свързани с резистентност към доравирин в обратната транскриптаза, включват една или повече от следните мутации: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R и Y318Y/F.

Възрастни участници с вирусна супресия

DRIVE-SHIFT проучването включва пациенти с вирусна супресия (N=670) без анамнеза за неуспех на лечението (вж. точка “Клиничен опит”). Документираната липса на генотипна резистентност (преди започване на първо лечение) към доравирин, ламивудин и тенофовир е част от критериите за включване на пациенти, които са преминали от схеми, основани на протеазни (PI) или интегразни (INI) инхибитори. NNRTI субституциите, които са част от критериите за изключване са изброените по-горе (DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD), с

изключение на RT субституциите K103N, G190A и Y181C (приети в DRIVE-SHIFT). Документиране на генотипната резистентност преди лечението не се изисква за пациенти, които са преминали от схема, основана на NNRTI.

При клиничното изпитване DRIVE-SHIFT няма участници, които развиват генотипна или фенотипна резистентност към DOR, 3TC или TDF по време на първите 48-седмици (незабавно преминаване, N=447) или на Седмица 24 от лечението с DOR/3TC/TDF (отложено преминаване, N=209). Един участник развива RT M184M/I мутация и фенотипна резистентност към 3TC и FTC по време на лечението със схемата на изходно ниво. Нито един от 24-те участници (11 в групата с незабавно преминаване, 13 в групата с отложено преминаване) с NNRTI мутации на изходно ниво (RT K103N, G190A или Y181C) не е претърпял вирусологичен неуспех през Седмица 48 или при прекратяване.

Педиатрични участници

При клиничното изпитване IMPAACT 2014 (Протокол 027) няма участници с вирусна супресия на изходно ниво, които да отговарят на критериите за анализ за резистентност. Един нелекуван участник, който отговаря на дефинирания по протокол критерий вирусологичен неуспех

(определен като 2 последователни резултата ≥ 200 копия/ml от изследване за плазмена HIV-1 RNA на или след Седмица 24), е оценен за развитие на резистентност; не е установена поява на генотипна или фенотипна резистентност към доравирин.

Кръстосана резистентност

Направена е оценка на доравирин при ограничен брой пациенти с NNRTI резистентност (K103N n = 7, G190A n = 1); всички пациенти са със супресия на вируса до < 40 копия/ml в Седмица 48. Не е установена гранична стойност за намалена чувствителност, в резултат на различните NNRTI субституции, която да се свързва с намаляване на клиничната ефикасност.

Лабораторните щамове на HIV-1, носители на честите NNRTI-свързани мутации K103N, Y181C или K103N/Y181C субституциите в обратната транскриптаза, показват по-малко от 3-кратно намаляване на чувствителността към доравирин в сравнение с дивия тип вирус при оценяване в присъствие на 100 % нормален човешки серум (NHS). В in vitro проучвания доравирин показва, че може да потисне следните NNRTI-свързани субституции: K103N, Y181C и G190A при клинично приложими концентрации.

Панел от 96 различни клинични изолата, съдържащи NNRTI-свързани мутации, са оценени за чувствителност към доравирин в присъствие на 10 % фетален говежди серум. Клиничните изолати, съдържащи субституция Y188L или субституции V106 в комбинация с A98G, H221Y, P225H, F227C или Y318F, показват повече от 100-кратно намалена чувствителност към доравирин. Други установени NNRTI субституции водят до 5-10 кратна промяна (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Клиничната значимост на 5-10 кратно намаляване на чувствителността не е известна.

Субституциите, свързани с резистентност в резултат на лечение с доравирин, може да доведат до кръстосана резистентност към ефавиренц, рилпивирин, невирапин и етравирин. От

8 участници, които са развили висока степен на резистентност към доравирин в основните проучвания, 6 са имали фенотипна резистентност към EFV и невирапин, 3 към рилпивирин и 3 – частична резистентност към етравирин въз основа на изследване Phenosense на Monogram.

Клиничен опит

Нелекувани възрастни участници

Ефикасността на доравирин при нелекувани с антиретровирусни средства участници, инфектирани с HIV-1 (n = 1 494), се основава на анализите на данните в Седмица 96 на две рандомизирани, многоцентрови, двойнослепи, активно контролирани изпитвания Фаза 3,

(DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD). Вижте точката Резистентност за NNRTI субституции, които са част от изключващите критерии.

При DRIVE-FORWARD 766 участници са рандомизирани и са получили поне 1 доза доравирин 100 mg или дарунавир + ритонавир 800+100 mg веднъж дневно, всеки в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил (FTC/TDF) или абакавир/ламивудин (ABC/3TC), избран от изследователя. Медианата на възрастта на участниците на изходно ниво е 33 години

(диапазон 18 до 69 години), 86 % са с брой на CD4⁺ T-клетките по-голям от 200 клетки на mm³,

като 84 % са мъже, 27 % не са бели, 4 % са с коинфекция с хепатит B и/или C, 10 % са с анамнеза за СПИН, 20 % имат HIV-1 РНК повече от 100 000 копия на ml, 13 % получават ABC/3TC и 87 % получават FTC/TDF; като тези характеристики са сходни между групите на лечение.

При DRIVE-AHEAD 728 участници са рандомизирани и са получили поне 1 доза доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) или ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил (EFV/FTC/TDF) веднъж дневно. Медианата на възрастта на изходно ниво е 31 години (диапазон 18-70 години), 85 % са мъже, 52 % не са бели, 3 % са с коинфекция с хепатит B или C, 14 % са с анамнеза за СПИН, 21 % имат HIV-1 РНК > 100 000 копия на ml и 12 % са с брой на CD4⁺ T-клетките < 200 клетки на mm³; като тези характеристики са сходни между групите на лечение.

Резултатите на Седмица 48 и Седмица 96 за проучванията DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD са представени в Таблица 4. Схемите на приложение, основани на доравирин, показват съпоставима ефикасност по демографски и прогностични фактори на изходно ниво.

Таблица 4: Резултати за ефикасност (< 40 копия/ml, моментен подход) в основните проучвания

*На Седмица 96, някои участници с липсващ HIV-1 РНК са изключени от анализите.

P007 е Фаза 2b изпитване при инфектирани с HIV-1, нелекувани с антиретровирусни средства възрастни участници (n = 340). В част I участниците са рандомизирани да получават една от 4 дози доравирин или EFV, всяка в комбинация с FTC/TDF. След Седмица 24, всички участници, рандомизирани да получават доравирин, са прехвърлени към (или оставени на) доравирин 100 mg. В част II още участници са рандомизирани да получават или доравирин

100 mg, или EFV, всеки в комбинация с FTC/TDF. И в двете части на изпитването доравирин и

EFV са предписвани като заслепено лечение, а FTC/TDF – като отворено.

Таблица 5: Резултати за ефикасност на Седмица 24 (моментен подход)

Възрастни участници с вирусна супресия

Ефикасността на преминаването от изходна схема, съставена от два нуклеозидни инхибиторa на обратната транскриптаза в комбинация с протеазен инхибитор (PI) усилен с ритонавир или кобицистат, или елвитегравир, усилен с кобицистат, или NNRTI, към DOR/3TC/TDF е оценена в рандомизирано, отворено изпитване (DRIVE-SHIFT) при инфектирани с HIV-1 възрастни с вирусна супресия. Участниците трябва да са с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 40 копия/ml) на изходната си схема за най-малко 6 месеца преди включване в изпитването, без анамнеза за вирусологичен неуспех и документирана липса на RT субституции, обуславящи резистентност към доравирин, ламивудин и тенофовир (вж. точка “Резистентност”). Участниците са рандомизирани или да преминат към DOR/3TC/TDF на изходното ниво [N= 447, група с незабавно преминаване (ISG)], или да останат на тяхната изходна схема до Седмица 24, като в този момент те преминават към DOR/3TC/TDF [N= 223, група с отложено преминаване (DSG)]. На изходно ниво медианата на възрастта на участниците е 43 години, 16 % са от женски пол и 24 % не са от бялата раса.

Въз основа на оценката на процента участници с HIV-1 РНК < 40 копия/ml при изпитването DRIVE-SHIFT, незабавното преминаване към DOR/3TC/TDF показва не по-малка ефикасност на Седмица 48 в сравнение с продължилите на изходна схема до Седмица 24. Резултатите от

лечението са показани в Таблица 6. Във всяка група на лечение резултатите на проучването през Седмица 24 са съпоставими.

Таблица 6: Резултати за ефикасност (моментен подход) при проучване DRIVE-SHIFT

Прекратяване поради нежелани събития

В обобщен анализ, обединяващ данните от две изпитвания с нелекувани участници (P007 и DRIVE-AHEAD), се наблюдава по-нисък процент на участниците, които са прекратили участие поради нежелано събитие до Седмица 48 от групите на лечение с доравирин (100 mg) (2,8 %), в

сравнение с групите на лечение с EFV (6,1 %) (разлика между леченията -3,4 %, p-стойност 0,012).

Педиатрична популация

Ефикасността на доравирин е оценена в комбинация с ламивудин и тенофовир дизопроксил (DOR/3TC/TDF) в отворено изпитване с едно рамо при инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти на възраст от 12 до по-малко от 18 години (IMPAACT 2014 (Протокол 027)).

Медианата на възрастта на участниците на изходно ниво е 15 години (диапазон: 12 до 17), 58%

са от женски пол, 78% са азиатци и 22% са чернокожи; медианата на броя на CD4+ T-клетките е

713 клетки на mm³ (диапазон: 84 до 1 397). След преминаване към DOR/3TC/TDF 95% (41/43)

от участниците с вирусна супресия остават със супресия (HIV-1 RNA < 50 копия/ml) на Седмица 24 и 93% (40/43) остават със супресия (HIV-1 RNA < 50 копия/ml) на Седмица 48.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с доравирин в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус -1 (HIV-1). Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Абсорбция

Фармакокинетиката на доравирин е проучена при здрави доброволци и при инфектирани с HIV-1. Фармакокинетиката на доравирин е сходна при здрави доброволци и инфектирани с HIV-1. Стационарно състояние обикновено се постига до Ден 2 при прилагане веднъж дневно, ^{при индекс на кумулиране от} 1,2 ^до 1,4 ^за AUC0-24, Cmax, ^и C24. ^По-^{долу е представена} фармакокинетиката на доравирин в стационарно състояние след прилагане 100 mg веднъж дневно на HIV-1 инфектирани участници, на база на популационен фармакокинетичен анализ.

След перорално прилагане максималните плазмени концентрации се достигат 2 часа след прилагането. Доравирин има изчислена абсолютна бионаличност от приблизително 64 % за таблетката 100 mg.

Ефект на храната върху пероралната абсорбция

Приложението на една таблетка доравирин с богата на мазнини храна при здрави доброволци води до повишение на AUC и C24 на доравирин съответно с ^{16 %} и ^{36 %}, докато ^Cmax не е значително засегната.

Разпределение

Въз основа на данните от интравенозно приложение на микродоза, обемът на разпределение на доравирин е 60,5 l. Доравирин се свързва приблизително 76 % с плазмените протеини.

Биотрансформация

Въз основа на in vitro данни, доравирин се метаболизира главно чрез CYP3A.

Елиминиране

^{Доравирин има терминален полуживот} (t1/2) ^{приблизително} 15 ^часа. ^{Доравирин основно се} елиминира чрез оксидативен метаболизъм, медииран от CYP3A4. Билиарната екскреция на непроменено активно вещество може да има принос към елиминирането на доравирин, но не се очаква този начин на елиминиране да е значим. Екскретирането на непроменено активно вещество с урината е незначително.

Бъбречно увреждане

Бъбречната екскреция на доравирин е незначителна. В проучване, което сравнява 8 участници с тежка степен на бъбречно увреждане и 8 участници без бъбречно увреждане, експозицията при единична доза доравирин е с 31 % по-висока при участници с тежка степен на бъбречно увреждане. В популационен фармакокинетичен анализ, който включва участници с CrCl между 17 и 317 ml/min, бъбречната функция няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на доравирин. Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. Доравирин не е проучван при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест или пациенти на диализа (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Доравирин се метаболизира и елиминира главно през черния дроб. Няма клинично значима разлика във фармакокинетиката на доравирин в проучване, което сравнява 8 участници с умерена степен на чернодробно увреждане (класифицирани като скор B по Child-Pugh основно поради повишен скор за енцефалопатия и асцити) с 8 участници без чернодробно увреждане. Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Доравирин не е проучван при участници с тежка степен на чернодробно увреждане

(скор C по Child-Pugh) (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

Средните експозиции на доравирин са сходни при 54 педиатрични пациенти на възраст от 12 до по-малко от 18 години и с телесно тегло поне 35 kg, които получават доравирин или доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил в IMPAACT 2014 (Протокол 027), в сравнение с тези при възрастни след приложение на доравирин или доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил (Таблица 7).

Таблица 7: Фармакокинетика на доравирин в стационарно състояние след приложение на доравирин или доравирин/ламивудин/тенофовир дизопроксил при инфектирани с HIV педиатрични пациенти на възраст от 12 до по-малко от 18 години и с телесно тегло поне

Старческа възраст

Въпреки, че е включен ограничен брой участници на възраст на и над 65 години (n = 36), не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката на доравирин при участници на

възраст най-малко 65 години в сравнение с участници под 65 години в изпитване Фаза 1 или в популационния фармакокинетичен анализ. Не се налага корекция на дозата.

Пол

Не са установени клинично значими фармакокинетични разлики между жени и мъже за доравирин.

Раса

Проведеният популационен фармакокинетичен анализ на доравирин при здрави и инфектирани с HIV-1 участници не установява клинично значими расови разлики във фармакокинетиката на доравирин.

Ядро на таблетката

Кроскармелоза натрий (E468) Хипромелозен ацетат сукцинат Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат (E470b)

Микрокристална целулоза (E460)

Силициев диоксид, колоиден безводен (E551)

Филмово покритие

Карнаубски восък (E903) Хипромелоза (E464) Лактоза монохидрат Титанов диоксид (E171) Триацетин (E1518)

Неприложимо

30 месеца

Използвайте в рамките на 35 дена след първото отваряне на бутилката.

Да се съхранява в оригиналната бутилка. Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага. Не отстранявайте сушителя. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. За условията на съхранение след първо отваряне на бутилката вижте точка 6.3.

Всяка опаковка съдържа бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE), със защитена от деца полипропиленова капачка, със сушител силикагел.

Налични са следните видове опаковки:

• 1 бутилка по 30 филмирани таблетки

• 90 филмирани таблетки (3 бутилки по 30 филмирани таблетки) Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.