Deferasirox Mylan 360 mg - Film-coated tablet

Deferasirox
2

Желязо хелатиращи средства Всички други терапевтични продукти

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Deferasirox Mylan 360 mg - Film-coated tablet

Лекарствена форма

Film-coated tablet

Притежател на разрешението за употреба

Mylan Pharmaceuticals Limited

Последно обновяване на КХП

12.06.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Deferasirox 360 mg

Показания

Деферазирокс Mylan е показан за лечение на хронично свръхнатрупване на желязо поради чести кръвопреливания (≥7 ml/kg/месец еритроцитна маса) при пациенти с бета таласемия майор на възраст на и над 6 години.

Деферазирокс Mylan е показан също за лечение на хронично свръхнатрупване на желязо поради кръвопреливания, когато лечението с дефероксамин е противопоказано или недостатъчно при следните групи пациенти:

при педиатрични пациенти с бета таласемия майор със свръхнатрупване на желязо поради чести кръвопреливания (≥7 ml/kg/месец еритроцитна маса) на възраст от 2 до 5 години,
при възрастни и педиатрични пациенти с бета таласемия майор със свръхнатрупване на желязо поради нечести кръвопреливания (<7 ml/kg/месец еритроцитна маса) на възраст 2 години и повече,
при възрастни и педиатрични пациенти с други видове анемии на възраст 2 години и повече.

Деферазирокс Mylan е показан също за лечение на хронично свръхнатрупване на желязо, изискващо хелатираща терапия при пациенти със синдроми на нетрансфузионно-зависима таласемия на възраст 10 години и повече, когато лечението с дефероксамин е противопоказано или незадоволително.

Дозировка и начин на приложение

Всички препратки към диспергиращата се таблетка в КХП се отнасят до лекарствени продукти на различни притежатели на разрешение за употреба на диспергиращи се таблетки с активно вещество деферазирокс.

Лечението с Деферазирокс Mylan трябва да се започва и поддържа от лекари с опит в лечението на хроничното свръхнатрупване на желязо.

Дозировка

При свръхнатрупване на желязо поради трасфузия и при синдроми на трансфузионно-независима таласемия се изискват различни дозировки. Всички лекари, които възнамеряват да предписват Деферазирокс Mylan, трябва да се уверят, че са получили и са запознати с обучителните материали за лекари (Ръководство за медицинските специалисти, което включва и контролен списък за предписващите лекари).

Свръхнатрупване на желязо поради трансфузия

Дозите (в mg/kg телесно тегло) трябва да се изчисляват и закръглят към най-близката като съдържание цяла таблетките.

При всички пациенти е необходимо повишено внимание по време на хелатиращата терапия, за да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4).

В ЕС лекарствени продукти, съдържащи деферазирокс, са налични на пазара като филмирани таблетки и диспергиращи се таблетки под различни търговски наименования като генерични алтернативи. Поради различните фармакокинетични профили е необходима 30% по-ниска доза филмирани таблетки в сравнение с препоръчителната доза диспергиращи се таблетки (вж. точка 5.1).

Начална доза

Препоръчва се лечението да се започне след трансфузия на приблизително 20 единици (около 100 ml/kg) еритроцитна маса (ЕМ) или когато при клиничното проследяване има доказателства за наличие на хронично свръхнатрупване на желязо (напр. серумен феритин > 1 000 μg/l)

(вж. Таблица 1).

Таблица 1 Препоръчителни начални дози при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия

Препоръчителна начална доза
Серумен феритин		Популация пациенти	Препоръчителна начална доза
>1 000 µg/l	или	Пациенти, които вече са получили приблизително20 единици (около 100 ml/kg) ЕМ.	14 mg/kg/ден
Алтернативни начални дози
Популация пациенти			Алтернативна начална доза
Пациенти, които не се нуждаят от понижение на нивата на желязото в организма и които получават също <7 ml/kg/месец ЕМ (приблизително<2 единици/месец за възрастен). Трябва да се проследява отговорът на пациента и трябва да се обмисли повишение на дозата, ако не се получи достатъчна ефикасност.			7 mg/kg/ден
Пациенти, които се нуждаят от понижение на повишените нива на желязото в организма и които получават също >14 ml/kg/месец ЕМ (приблизително >4 единици/месец за възрастен).			21 mg/kg/ден
Пациенти, които имат добър отговор на дефероксамин.			Една трета от дозата дефероксамин*

* Начална доза, която числено е една трета от дозата на дефероксамин (напр. пациент, получаващ

40 mg/kg/ден дефероксамин 5 дни в седмицата [или еквивалент], може да премине на начална дневна доза 14 mg/kg/ден Деферазирокс Mylan филмирани таблетки). Когато това води до дневна доза

<14 mg/kg, трябва да се проследява отговорът на пациента и да се обмисли повишение на дозата, ако не се получи достатъчна ефикасност (вж. точка 5.1).

Коригиране на дозата

Препоръчва се серумният феритин да се проследява всеки месец и дозата на деферазирокс да се променя, ако е необходимо, на всеки 3 до 6 месеца въз основа на тенденцията в серумния феритин (вж. Таблица 2). Промените в дозата могат да се правят на стъпки от 3,5 до

7 mg/kg/ден и трябва да са съобразени с отговора на пациента и терапевтичните цели

(поддържане или понижение на количеството на желязото).

Таблица 2 Препоръчителни промени на дозата при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия

Серумен феритин(месечно проследяване)	Препоръчителна промяна на дозата
Трайно >2 500 μg/l и не показва тенденция към понижение с течение на времето	Увеличавайте дозата на всеки 3 до 6 месеца на стъпки от 3,5 до7 mg/kg/ден.Максималната разрешена доза е 28 mg/kg/ден.
	Ако е постигнат много слаб контрол на хемосидерозата с дози до21 mg/kg/ден, с допълнително повишаване на дозата (до максимална доза 28 mg/kg/ден) може да не се постигне

Серумен феритин(месечно проследяване)	Препоръчителна промяна на дозата
	задоволителен контрол и да се наложи обмисляне на алтернативни методи на лечение.Ако не се постигне задоволителен контрол с дози над21 mg/kg/ден, лечението с такива дози не трябва да сепродължава, а трябва да се обмислят алтернативни варианти за лечение, когато е възможно.
>1 000 μg/l, но трайно≤2 500 μg/l с тенденция към понижение с течение на времето	Намалявайте дозата на всеки 3 до 6 месеца на стъпки от 3,5 до 7 mg/kg/ден при пациенти, лекувани с дози >21 mg/kg/ден, до достигане на таргетните нива от 500 до 1 000 μg/l.
500 до 1 000 μg/l (таргетен диапазон)	Намалявайте дозата на стъпки от 3,5 до 7 mg/kg/ден на всеки 3 до 6 месеца с цел запазване на нивата на серумния феритин в рамките на таргетния диапазон и за да се сведе до минимумрискът от свръхобразуване на хелати.
Трайно <500 μg/l	Обмислете прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).

Наличността на дългосрочни данни, свързани с ефикасността и безопасността, от проведените клинични проучвания с Деферазирокс Mylan диспергиращи се таблетки при дози над 30 mg/kg (еквивалентни на 21 mg/kg, когато се прилагат под формата на филмирани таблетки) понастоящем е ограничена (264 пациенти, проследявани средно за 1 година след повишаване на дозата).

Дози над 28 mg/kg/ден не се препоръчват, тъй като има ограничен опит с дозите над това ниво (вж. точка 5.1).

Синдроми на нетрансфузионно-зависима таласемия

Хелатираща терапия трябва да се започне само ако има доказателства за свръхнатрупване на желязо (концентрация на желязо в черния дроб [LIC] ≥5 mg Fe/g сухо тегло [с.т.] или серумен феритин трайно >800 µg/l). LIC е предпочитан метод за определяне на свръхнатрупване на желязо и трябва да се използа, когато е наличен. При всички пациенти е необходимо повишено внимание по време на хелатиращата терапия, за да се намали рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4).

Начална доза

Препоръчителната начална дневна доза на Деферазирокс Mylan филмирани таблетки при пациенти със синдроми на нетрансфузионно-зависима таласемия е 7 mg/kg телесно тегло/ден.

Коригиране на дозата

Препоръчва се нивото на серумния феритин да се мониторира всеки месец, за да се оцени отговорът на пациентите към терапията и да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4). Препоръчителните промени на дозата при синдроми на трансфузионно-независима таласемия са обобщени в Таблица 3.

Таблица 3 Препоръчителни промени на дозата при синдроми на трансфузионно-независима таласемия

Серумен феритин(месечно проследяване)		Концентрация на желязо в черния дроб (LIC)*	Препоръчителна промяна на дозата
Трайно >2 000 μg/l и не показва тенденция към понижение	или	≥7 mg Fe/g с.т.	Повишавайте дозата на всеки 3 до 6 месеца на стъпки от 3,5 до 7 mg/kg/ден, ако пациентът понася добре лекарствения продукт.Максималната разрешена доза е 14 mg/kg/ден за възрастни пациенти и7 mg/kg/ден за педиатрични пациенти.Дози над 14 mg/kg/ден не се препоръчват, тъй като няма опит с дози над това ниво при пациенти със синдроми на трансфузионно-независиматаласемия.
≤2 000 μg/l	или	<7 mg Fe/g с.т.	Понижавайте дозата на всеки 3 до 6 месеца на стъпки от 3,5 до 7 mg/kg/ден до доза7 mg/kg/ден (или по-малко) при пациенти, лекувани сдози >7 mg/kg/ден.
<300 μg/l	или	<3 mg Fe/g с.т.	Лечението трябва да се спре след достигане на задоволително ниво на желязо в организма.
Липсват данни относно повторното лечение на пациенти, при които отново се наблюдаванатрупване на желязо след постигане на задоволително ниво на желязото в организма, и поради тази причина не може да се препоръча повтаряне на лечението.

* LIC е предпочитаният метод за определяне на свръхнатрупване на желязо.

Както при педиатрични, така и при възрастни пациенти, при които не е правена оценка на LIC и серумният феритин е ≤2 000 μg/l, дозата Деферазирокс Mylan филмирани таблетки не трябва да превишава 7 mg/kg/ден.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (≥65 годишна възраст)

Препоръките за дозиране при пациенти в старческа възраст са същите като описаните по-горе. В хода на клиничните проучвания пациентите в старческа възраст получават по-често нежелани реакции, отколкото по-младите пациенти (по-специално диария) и трябва да бъдат внимателно проследявани за поява на нежелани реакции, които могат да изискват коригиране на дозата.

Педиатрична популация

Свръхнатрупване на желязо поради трансфузия:

Препоръките за дозиране при педиатрични пациенти на възраст 2 до 17 години със свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, са същите, както при възрастни пациенти

(вж. точка 4.2). Препоръчва се нивото на серумния феритин да се мониторира всеки месец, за да се оцени отговорът на пациентите към терапията и да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4). Промените в теглото на децата с времето трябва да се имат предвид, когато се изчислява дозата.

При деца със свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, на възраст между 2 и 5 години, експозицията е по-ниска, отколкото при възрастни (вж. точка 5.2). Тази възрастова група може следователно да налага по-високи дози, отколкото са необходими при възрастни. Въпреки това, началната доза трябва да е същата като при възрастни, последвана от индивидуално титриране.

Синдроми на нетрансфузионно-зависима таласемия:

При педиатричните пациенти със синдроми на нетрансфузионно-зависима таласемия дозата не трябва да превишава 7 mg/kg/ден. При тези пациенти внимателното следене на LIC и серумния феритин е от съществена важност, за да се избегне свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4). В допълнение към месечното определяне на серумния феритин е необходимо на всеки три месеца проследяване на LIC, когато серумният феритин е ≤800 µg/l.

Деца от раждането до 23 месеца:

Безопасността и ефикасността на Деферазирокс Mylan при деца от раждането до 23-месечна възраст не са установени. Липсват данни.

Пациенти с бъбречно увреждане

Деферазирокс Mylan не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане и е противопоказан при пациенти с изчислен креатининов клирънс <60 ml/min (вж. точки 4.3 и 4.4).

Пациенти с чернодробно увреждане

Деферазирокс Mylan не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh). При пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане (Клас В по Child-Pugh) дозата трябва да се намали значително, след което постепенно да се увеличи до 50% от препоръчителната терапевтична доза при пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точки 4.4 и 5.2) и Деферазирокс Mylan трябва да се използва предпазливо при такива пациенти. Чернодробната функция при всички пациенти трябва да се проследява преди лечението, на всеки 2 седмици през първия месец и след това всеки месец (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

За перорално приложение.

Филмираните таблетки трябва да се поглъщат цели с малко вода. При пациентите, които са неспособни да погълнат целите таблетки, филмираните таблетки могат да се натрошат и да се приложат чрез поръсване на цялата доза върху мека храна, напр. кисело мляко или ябълков сок (ябълково пюре). Дозата трябва да се приеме незабавно и изцяло, и да не се съхранява за следваща употреба.

Филмираните таблетки трябва да се приемат веднъж дневно, за предпочитане по едно и също време всеки ден, и могат да се приемат на гладно или с лека храна (вж. точки 4.5 и 5.2).

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Комбинация с други видове желязо-хелатираща терапия, тъй като безопасността на такива комбинации не е установена (вж. Точка 4.5).

Пациенти с изчислен креатининов клирънс <60 ml/min.

Предупреждения

Бъбречна функция

Деферазирокс е проучван само при пациенти с изходен серумен креатинин в рамките на референтните граници за възрастта.

При клиничните проучвания повишения на серумния креатинин с >33% в ≥2 последователни определяния, понякога над горната референтна граница, възникват при около 36% от пациентите. Тези повишения са дозозависими. При около две трети от пациентите, показващи повишение на серумния креатинин е наблюдаван обратен спад под 33% нивото без адаптиране на дозата. При останалата трета повишаванията на серумния креатинин не винаги отговарят на понижение на дозата или на спирането й. В някои случаи след понижаване на дозата се наблюдава стабилизиране на стойностите на серумния креатинин. Случаи на остра бъбречна недостатъчност са съобщени при употребата на деферазирокс след пускането на пазара (вж. точка 4.8). При част от съобщените по време на постмаркетинговия период случаи, влошаването на бъбречната функция е довело до бъбречна недостатъчност, изискваща временна или постоянна диализа.

Причините за покачванията на серумния креатинин не са изяснени. Следователно трябва да се обръща особено внимание на проследяването на серумния креатинин при пациентите, които получават като съпътстваща терапия лекарства, които потискат бъбречната функция и при пациентите, които получават високи дози деферазирокс и/или по-редки кръвопреливания (<7 ml/kg/месец еритроцитна маса или <2 единици/месец при възрастни). Въпреки че в хода на клиничните проучвания при увеличаване на дозата деферазирокс диспергиращи се таблетки над 30 mg/kg не се наблюдава нарастване на бъбречните нежелани събития, повишаване на риска от възникване на бъбречни нежелани събития при прием на филмирани таблетки при дози над 21 mg/kg не може да се изключи.

Препоръчва се серумният креатинин да бъде оценен двукратно преди започване на терапията. Серумният креатинин, креатининовият клирънс (изчислени по формулата на Cockroft-Gault или по MDRD формулата при възрастни или по формулата на Schwart при деца) и/или плазмените нива на цистатин C трябва да се проследяват преди започване на терапията, ежеседмично през първия месец след започване или промяна на терапията с деферазирокс (включително преминаване към друга лекарствена форма) и ежемесечно след това. Пациентите с анамнеза за бъбречни заболявания и пациентите, които получават лекарствени продукти, които потискат бъбречната функция, може да са изложени на по-голям риск от усложнения. Трябва да се обърне внимание за поддържане на адекватна хидратация на пациентите, които развият диария или повръщане.

Има постмаркетингови съобщения за случаи на метаболитна ацидоза, възникнала по време на лечението с деферазирокс. Болшинството от пациентите са имали бъбречни нарушения, бъбречна тубулопатия (синдром на Fanconi) или диария, или някакви други състояния, при които нарушението на киселинно-алкалното равновесие е известно усложнение. В тези популации киселинно-алкалното равновесие трябва да се проследявя съгласно клиничните показания. При пациентите, при които се развие метаболитна ацидоза трябва да се обмисли прекъсване на лечението с деферазирокс.

В постмаркетинговия период има съобщения за случаи на тежка форма на бъбречна тубулопатия (като синдром на Fanconi) и бъбречна недостатъчност, свързани с промени в съзнанието в контекста на хиперамониемична енцефалопатия при пациенти, лекувани с деферазирокс, предимно при деца. Препоръчва се да се има предвид възможността за възникване на хиперамониемична енцефалопатия и да се измерват нивата на амоняка при пациенти, развиващи необясними промени в психичния статус докато са на лечение с Деферазирокс Mylan.

Таблица 4 Коригиране на дозата и прекъсване на лечението при проследяване на бъбречната функция

	Серумен креатинин		Креатининов клирънс
Преди започване на терапията	Двукратни (2x)	и	Еднократно (1x)
Противопоказан			<60 ml/min
Проследяване
– Първия месец след започване на терапията или при промяна на дозата (включително преминаване към другалекарствена форма)	Веднъж седмично	и	Веднъж седмично
– След това	Веднъж месечно	и	Веднъж месечно
Намаляване на дневната доза със 7 mg/kg/ден (филмирана таблетка),ако следните показатели за оценка на бъбречната функция се наблюдават при двепоследователни визити и не могат да се свържат с други причини
Възрастни пациенти	>33% над средните стойности преди започване налечението	и	Понижение <ДГН* (<90 ml/min)
Педиатрични пациенти	>ГГН** за съответната възраст	и/или	Понижение <ДГН* (<90 ml/min)
След намаляване на дозата, лечението се прекъсва, ако
Възрастни и педиатрични пациенти	Остава >33% над средните стойности преди започване налечението	и/или	Понижение <ДГН* (<90 ml/min)

*ДГН: долна граница на нормата

** ГГН: горна граница на нормата

Лечението може да се поднови в зависимост от клиничните обстоятелства.

Намаляване на дозата или прекъсване на лечението може също да се има предвид, ако се установят отклонения в показателите за оценка на бъбречната тубулна функция и/или при клинични показания:

Протеинурия (изследването трябва да се направи преди започване на лечението и всеки месец след това)
Глюкозурия при пациенти без диабет и ниски нива на калий, фосфати, магнезий или урати в серума, фосфатурия, аминоацидурия (проследяване при нужда).

Бъбречна тубулопатия се съобщава предимно при деца и юноши с бета таласемия, лекувани с Деферазирокс Mylan.

Пациентите трябва да бъдат насочени към нефролог и допълнителни специализирани изследвания (като бъбречна биопсия), ако описаните по-долу симптоми се появят въпреки намаляването на дозата и прекъсването на лечението:
серумният креатинин остава значмо повишен и
има трайни отклонения в друг показател за оценка на бъбречната функция (напр.

протеинурия, синдром на Fanconi).

Чернодробна функция

Наблюдават се повишения на чернодробните функционални показатели при пациенти, лекувани с деферазирокс. В постмаркетинговия период има съобщения за случаи на чернодробна недостатъчност, част от които са с летален изход. Могат да възникнат тежки форми, свързани с промени в съзнанието в контекста на хиперамониемична енцефалопатия при пациенти, лекувани с деферазирокс, особено при деца. Препоръчва се да се има предвид възможността за възникване на хиперамониемична енцефалопатия и да се измерват нивата на амоняка при пациенти, развиващи необясними промени в психичния статус, докато са на лечение с Деферазирокс Mylan. Трябва да се внимава да се поддържа адекватна хидратация при пациентите, при които настъпят събития, свързани с намаляване на циркулаторния обем (като диария или повръщане), особено при деца с остро заболяване. Повечето от съобщенията за възникнала чернодробна недостатъчност са свързани с пациенти със значителен брой съпътстващи заболявания, включително предшестващи хронични чернодробни заболявания (включително цироза и хепатит С) и полиорганна недостатъчност. Не може да се отхвърли значението на деферазирокс като допринасящ или влошаващ състоянието фактор (вж.

точка 4.8).

Препоръчва се изследване на серумните трансаминази, билирубина и алкалната фосфатаза преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първия месец от лечението и на всеки месец след това. Ако има персистиращо и прогресиращо повишение на нивата на серумните трансаминази, които не могат да се припишат на други причини, деферазирокс трябва да се спре. След като се изясни причината за патологичните промени в чернодробните функционални тестове или след връщане към нормалните нива, може да се има предвид предпазливо повторно започване на лечението с по-ниска доза, последвано от постепенно повишение на дозата.

Деферазирокс Mylan не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh) (вж. точка 5.2).

Изследване	Честота
Серумен креатинин	Двукратно преди започване на терапията.Всяка седмица през първия месец от терапията или след промяна на дозата (включително преминаване към друга лекарствена форма).Ежемесечно след това.
Креатининов клирънс и/или плазмен цистатин С	Преди започване на терапията.Всяка седмица през първия месец от терапията или след промяна на дозата (включително преминаване към друга лекарствена форма).Ежемесечно след това.
Протеинурия	Преди започване на терапията. Ежемесечно след това.
Други маркери за оценка на бъбречната тубулна функция (като например глюкозурия при пациенти без диабет и ниски нива на серумния калий, фосфат, магнезий или урат,фосфатурия, аминоацидурия)	Според нуждите.
Серумни трансаминази, билирубин, алкална фосфатаза	Преди започване на терапията.На всеки 2 седмици през първия месец от терапията.Ежемесечно след това.
Изследванe на слуха и очите	Преди започване на терапията. Ежегодно след това.
Телесно тегло, ръст и сексуално развитие	Преди започване на терапията. Ежегодно при педиатрични пациенти.

Обобщение на препоръките за проследяване на безопасността

Таблица 5

При пациенти, при които очакваната продължителност на живота не е голяма (напр. при високорисков миелодиспластичен синдром), особено когато съпътстващи заболявания могат да повишат риска от поява на нежелани събития, ползите от Деферазирокс Mylan могат да бъдат ограничени и да не превъзхождат рисковете. Вследствие на това не се препоръчва лечение с Деферазирокс Mylan при такива пациенти.

Необходимо е повишено внимание при пациентите в старческа възраст поради по-високата честота на нежелани реакции (по-специално диария).

Данните при деца с нетрансфузионно-зависима таласемия са много ограничени (вж. Точка 5.1). В следствие на това терапията с Деферазирокс Mylan трябва да бъде внимателно мониторирана, за установяване на нежелани реакции и проследяване на натоварването с желязо в педиатричната популация. Освен това преди започване на лечение Деферазирокс Mylan при деца с тежко натоварване с желязо, с транфузионно-независима таласемия, лекарят трябва да е наясно, че последствията от дългосрочната експозиция при такива пациенти към момента са неизвестни.

Стомашно-чревни нарушения

Съобщава се за поява на язви и кървене от горните отдели на гастроинтестиналния тракт при пациенти, включително деца и юноши, получаващи деферазирокс. При част от пациентите се наблюдават множествени язви (вж. Точка 4.8). Има съобщения за язви, усложнени с гастроинтестинална перфорация. Също така има съобщения за случаи на летални гастроинтестинални хеморагии, особено при пациенти в старческа възраст със злокачествени

хематологични заболявания и/или нисък брой на тромбоцитите. По време на лечението с Деферазирокс Mylan лекуващите лекари и пациентите трябва да бъдат бдителни за признаци и симптоми на стомашно-чревна язва или кървене в гастроинтестиналния тракт. В случай на стомашно-чревна язва или кръвоизлив, лечението с Деферазирокс Mylan трябва да се прекрати и незабавно да се започне допълнително изследване и лечение. Необходимо е повишено внимание при пациенти, които приемат Деферазирокс Mylan едновременно с вещества с изявен улцерогенен потенциал, като НСПВС, кортикостероиди или перорални бифосфонати, при пациенти, получаващи антикоагуланти, както и при пациенти с тромбоцити под 50 000/mm³ (50 x 10⁹/l) (вж. точка 4.5).

Нарушения на кожата

По време на лечението с Деферазирокс Mylan може да се появят кожни обриви. В повечето случаи обривите отзвучават спонтанно. Когато се налага прекъсване на лечението, след отшумяване на обрива, то може да се възобнови с по-ниска доза, последвана от постепенно повишаване на дозата. При тежките случаи, това възобновяване може да се проведе в комбинация с кратък период на приложение на перорални кортикостероиди. Съобщават се случаи на тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или летални. Ако се подозира SCAR, Деферазирокс Mylan трябва да се спре незабавно и да не се прилага отново. При предписване на лекарството пациентите трябва да бъдат запознати с признаците и симптомите на тежките кожни реакции и да бъдат внимателно наблюдавани.

Реакции на свръхчувствителност

Случаи на сериозни реакции на свръхчувствителност (като анафилактичен шок и ангиоедем) са съобщени при пациенти, получаващи деферазирокс, като началото на реакцията при повечето от случаите, настъпва през първия месец от лечението (вж. точка 4.8). Ако възникнат такива реакции, приемът на Деферазирокс Mylan трябва да бъде преустановен и да се осигури адекватна медицинска помощ. Лечението с деферазирокс не трябва да се подновява при пациенти, които са имали реакция на свръхчувствителност, поради риск от анафилактичен шок (вж. точка 4.3).

Зрителни и слухови нарушения

Съобщават се слухови (отслабен слух) и очни (помътняване на лещата) нарушения (вж. точка 4.8). Препоръчва се преглед на слуха и зрението (включително фундоскопия) преди започване на лечението и на редовни интервали след това (всеки 12 месеца). Ако по време на

лечението се забележат нарушения, може да се има предвид понижение или спиране на дозата. Нарушения на кръвта

По време на постмаркетинговия период се съобщава за поява на левкопения, тромбоцитопения или панцитопения (или агравиране на тези цитопении) и агравирана анемия при пациенти на лечение с деферазирокс. Повечето от пациентите са имали предхождащи хематологични заболявания, които често са били свързани с костномозъчна недостатъчност. Независимо от това, допринасящата или агравираща роля не може да се изключи. Необходимо е да се обмисли прекъсване на лечението при пациенти, които развият необяснима цитопения.

Други

Препоръчва се ежемесечно проследяване на серумния феритин, за да се оцени отговора на пациента към терапията и да се избегне свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.2). Препоръчва се намаляване на дозата или по-внимателно проследяване на бъбречната и чернодробната функция и на нивата на серумния феритин по време на лечението с високи дози и когато нивата на серумния феритин са близки до таргетните граници. Ако серумният феритин спада трайно

под 500 µg/l (при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия) или под 300 µg/l (при синдроми на нетрансфузионно-зависима таласемия), трябва да се обмисли спиране на лечението.

Резултатите от изследванията на серумния креатинин, серумния феритин и серумните трансаминази трябва да се записват и редовно да се оценяват тенденциите.

В две клинични проучвания растежът и половото развитие на децата, лекувани с деферазирокс в продължение на 5 години, не се повлияват (вж. точка 4.8). Въпреки това като обща предпазна мярка при лечението на деца със свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, телесното тегло, ръста и половото развитие трябва да се проследяват преди започване на терапията и на редовни интервали (всеки 12 месеца).

Сърдечната дисфункция е известно усложнение на тежкото свръхнатрупване на желязо. По време на дългосрочното лечение с Деферазирокс Mylan трябва да се проследява сърдечната функция при пациентите с тежко свръхнатрупване на желязо.

Съдържание на натрий

Деферазирокс Mylan съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Безопасността на деферазирокс в комбинация с други хелатори на желязото не е установена. Затова той не трябва да се комбинира с други видове хелатираща терапия (вж. точка 4.3).

Взаимодействие с храна

Cmax на деферазирокс филмирани таблетки се повишава (с 29%), ако се приемат с храна, богата на мазнини. Следователно Деферазирокс Mylan филмирани таблетки трябва да се приема или на гладно, или с лека храна, за предпочитане по едно и също време всеки ден (вж. точки 4.2 и 5.2).

Средства, които могат да понижат системната експозиция на Деферазирокс Mylan

Метаболизмът на деферазирокс зависи от UGT ензимите. В проучване при здрави доброволци едновременното приложение на деферазирокс (еднократно приложена доза 30 mg/kg под формата на диспергиращи се таблетки) и мощния UGT индуктор рифампицин (многократно приложена доза 600 mg/ден) води до намаляване на експозицията на деферазирокс с 44% (90% CI: 37% - 51%). Следователно, едновременното прилагане на Деферазирокс Mylan с мощен UGT индуктор (т.е. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) може да доведе до понижаване на ефикасността на Деферазирокс Mylan. Серумният феритин на пациента трябва да се проследява по време и след комбинацията и дозата на Деферазирокс Mylan трябва да се промени, ако е необходимо.

По време на механистично проучване за определяне на степента на ентерохепатален кръговрат е установено, че холестирамин значимо намалява експозицията на деферазирокс (вж. точка 5.2).

Взаимодействие с мидазолам и други средства, които се метаболизират чрез CYP3A4

В проучване сред здрави доброволци едновременното приложение на деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки и мидазолам (субстрат на CYP3A4) води до намаляване на експозицията на мидазолам със 17% (90% CI: 8% - 26%). В клинична условия е възможно ефектът да бъде по-явно изразен. Следователно поради възможността от понижаване на ефикасността е необходимо да се внимава при прилагане на деферазирокс в комбинация със

вещества, които се метаболизират чрез CYP3A4 (като например циклоспорин, симвастатин, хормонални контрацептиви, бепридил, ерготамин).

Взаимодействие с репаглинид и други средства, които се метаболизират чрез CYP2C8

В проучване сред здрави доброволци едновременното приложение на деферазирокс като умерен CYP2C8 инхибитор (30 mg/kg/ден под формата на диспергиращи се таблетки) и репаглинид – субстрат на CYP2C8, прилаган като единична доза 0,5 mg, повишава AUC и Сmax на репаглинид съответно с около 2,3 пъти (90% CI [2,03-2,63]) и 1,6 пъти (90% CI [1,42-1,84]). Тъй като лекарственото взаимодействие при доза, по-висока от 0,5 mg репаглинид, не е установено, едновременната употреба на деферазирокс и репаглинид трябва да се избягва. Ако комбинацията е наложителна, трябва да се провежда внимателно клинично наблюдение и проследяване на кръвната захар (вж. точка 4.4). Не може да се изключи взаимодействие между деферазирокс и други субстрати на CYP2C8, като паклитаксел.

Взаимодействие с теофилин и други средства, които се метаболизират чрез CYP1A2

В проучване при здрави доброволци едновременното приложение на деферазирокс като инхибитор на CYP1A2 (многократно прилагане в доза 30 mg/kg/ден деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки) и субстрата на CYP1A2 теофилин (единична доза 120 mg) води до повишаване на AUC на теофилин с 84% (90% CI: от 73% до 95%). Cmax на единичната доза не се повлиява, но се очаква да настъпи повишаване на Cmax на теофилин при многократно прилагане. Поради тази причина не се препоръчва едновременната употреба на деферазирокс и теофилин. При съпътстващо приложение на деферазирокс и теофилин трябва да се има предвид проследяване на концентрацията на теофилин и намаляване на дозата му. Не могат да се изключат взаимодействия между деферазирокс и други субстрати на CYP1A2. За веществата, които се метаболизират предимно чрез CYP1A2 и имат тесен терапевтичен индекс (напр. клозапин, тизанидин), важат същите препоръки, както при теофилин.

Допълнителна информация

Едновременното приложение на деферазирокс и съдържащи алуминий антиацидни продукти не е официално проучвано. Въпреки че деферазирокс има по-нисък афинитет към алуминия отколкото към желязото, не се препоръчва да се приемат таблетки деферазирокс със съдържащи алуминий антиацидни продукти.

Едновременното прилагане на деферазирокс с вещества с известен улцерогенен потенциал, като НСПВС (включително ацетилсалицилова киселина във високи дози), кортикостероиди или перорални бифосфонати може да повиши риска от гастроинтестинална токсичност (вж.

точка 4.4). Едновременното прилагане на деферазирокс с антикоагуланти може също така да повиши риска от гастроинтестинален кръвоизлив. Необходимо е внимателно клинично проследяване при комбиниране на деферазирокс с тези вещества.

Съпътстващото прилагане на деферазирокс и бусулфан води до повишаване на експозицията на бусулфан (AUC), но механизмът на взаимодействието остава неясен. Ако е възможно, трябва да се оцени фармакокинетиката (AUC, клирънс) на тест-доза бусулфан, за да може да се адаптира дозата.

Бременност

За деферазирокс няма клинични данни за бременности с експозиция. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Като предпазна мярка се препоръчва Деферазирокс Mylan да не се използва по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Деферазирокс Mylan може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5). Препоръчва се жените с детероден потенциал да използват допълнителни или алтернативни нехормонални методи за контрацепция, когато приемат Деферазирокс Mylan.

Кърмене

При проучванията при животни е доказано, че деферазирокс се екскретира бързо и в значителна степен в кърмата на майката. Не се наблюдава ефект върху поколението. Не е известно дали деферазирокс се екскретира в човешката кърма. Не се препоръчва кърмене, докато се приема Деферазирокс Mylan.

Фертилитет

Липсват данни за фертилитета при хора. При животни не се откриват нежелани реакции върху фертилитета на мъжките и женските индивиди (вж. Точка 5.3).

Шофиране

Деферазирокс Mylan повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, имащи нечестата нежелана реакция замаяност трябва да подхождат предпазливо при шофиране и работа с машини (вж. Точка 4.8).

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите реакции, съобщавани по време на продължително лечение в проведените клинични проучвания с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки при възрастни пациенти и деца, включват стомашно-чревни нарушения (главно гадене, повръщане, диария или коремни болки) и кожен обрив. Диарията се съобщава по-често при деца на възраст от 2 до 5 години и при пациенти в старческа възраст. Тези реакции са дозозависими, предимно леки до умерено тежки, по правило преходни и повечето отзвучават дори, ако лечението се продължи.

По време на клиничните проучвания дозозависимо повишаване на серумния креатинин възниква при около 36% от пациентите, въпреки че в повечето случаи остава в границите на нормата. Понижение в средния креатининов клирънс се наблюдава както при педиатрични, така и при възрастни пациенти с бета таласемия и свръхнатрупване на желязо през първата година от лечението, но има данни, че не продължава да се понижава през следващите години от лечението. Съобщава се за повишаване на чернодробните трансаминази. Препоръчва се редовно проследяване на бъбречните и чернодробните показатели. Слуховите (понижен слух) и зрителните (помътняване на лещата) нарушения не са чести и се препоръчват ежегодни прегледи (вж. Точка 4.4).

Съобщават се случаи на тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), при употребата на Деферазирокс Mylan (вж. Точка 4.4).

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са подредени по-долу съобразно следния принцип: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена

оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 6 Нежелани реакции

Нарушения на кръвта и лимфната системаС неизвестна честота: Панцитопения¹, тромбоцитопения¹, агравирана анемия¹,неутропения¹Нарушения на имунната системаС неизвестна честота: Реакции на свръхчувствителност (включително анафилактичниреакции и ангиоедем)¹Нарушения на метаболизма и храненетоС неизвестна честота: Метаболитна ацидоза¹Психични нарушенияНечести: Тревожност, нарушения на съняНарушения на нервната системаЧести: ГлавоболиеНечести: ЗамаяностНарушения на очитеНечести: Катаракта, макулопатияРедки: Неврит на зрителния нервНарушения на ухото и лабиринтаНечести: ГлухотаРеспираторни, гръдни и медиастинални нарушения Нечести: Ларингеална болка Стомашно-чревни нарушенияЧести: Диария, запек, повръщане, гадене, коремна болка, подуване на корема, диспепсияНечести: Гастроинтестинален кръвоизлив, стомашна язва (включително множествени язви), язва на дванадесетопръстника, гастритРедки: ЕзофагитС неизвестна честота: Гастроинтестинална перфорация¹, остър панкреатит¹Хепатобилиарни нарушенияЧести: Повишаване на трансаминазитеНечести: Хепатит, холелитиазаС неизвестна честота: Чернодробна недостатъчност^1,2Нарушения на кожата и подкожната тъканЧести: Обрив, сърбежНечести: Нарушена пигментацияРедки: Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми(DRESS)С неизвестна честота: Синдром на Stevens-Johnson¹, хиперсензитивен васкулит¹,уртикария¹, еритема мултиформе¹, алопеция¹, токсична епидермална некролиза (TEN)¹Нарушения на бъбреците и пикочните пътищаМного чести: Повишен креатинин в кръвтаЧести: ПротеинурияНечести: Бъбречна тубулопатия2 (придобит синдром на Fanconi),С неизвестна честота: Остра бъбречна недостатъчност1, 2,тубулоинтерстициален нефрит¹, нефролитиаза¹, ренална тубулна некроза¹

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеНечести: Пирексия, оток, умора

1 Нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия опит. Те са обобщени от спонтанни съобщения, за които не винаги е възможно надеждно да се установят честотата или причинно-следствената връзка по отношение на експозицията на лекарствения продукт.

2 Съобщават се тежки форми, свързани с промени в съзнанието, в контекста на хиперамониемична енцефалопатия.

Описание на избрани нежелани реакции

Жлъчни камъни и свързани билиарни нарушения се съобщават при около 2% от пациентите. Повишения на серумните трансаминази се съобщават като нежелана лекарствена реакция при 2% от пациентите. Повишенията на трансаминазите повече от 10 пъти над горната референтна граница, които предполагат хепатит, не са чести (0,3%). По време на постмаркетинговия опит с деферазирокс се съобщава за случаи на чернодробна недостатъчност, понякога летална (вж.

Точка 4.4). Има постмаркетингови съобщения за случаи на метаболитна ацидоза. Болшинството от пациентите са имали бъбречни нарушения, бъбречна тубулопатия (синдром на Fanconi) или диария, или някакви други състояния, при които нарушението на киселинно-алкалното равновесие е известно усложнение (вж. Точка 4.4). Наблюдавани са сериозни случаи на остър панкреатит, без документирани подлежащи билиарни нарушения. Както при останалите видове желязо-хелатираща терапия, загуба на слух за високите честоти и помътняване на лещата (ранна катаракта) се наблюдават нечесто при пациентите, лекувани с деферазирокс (вж.

Точка 4.4).

Креатининов клирънс при свръхнатрупване на желязо поради трасфузия

В ретроспективен мета-анализ, проведен при 2 102 възрастни и педиатрични пациенти с бета таласемия и свръхнатрупване на желязо поради трасфузии (включващ пациенти с различни характеристики, като например интензивност на трансфузиите, дозировка и продължителност на лечението), лекувани с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки в две рандомизирани клинични проучвания и четири отворени проучвания, с продължителност до пет години, се наблюдава средно понижение на креатининовия клирънс с 13,2% при възрастните пациенти (95% CI: -14,4% до -12,1%; n=935) и с 9,9% (95% CI: -11,1% до -8,6%; n=1 142) при педиатричните пациенти, през първата година от лечението. При 250 пациенти, проследявани за период до пет години, не се наблюдава по-нататъшно понижение в средния креатининов клирънс.

Клинично проучване при пациенти със синдроми на нетрансфузионно-зависима таласемия

В 1-годишно проучване на деферазирокс (под формата на диспергиращи се таблетки в доза 10 mg/kg/ден) при пациенти със синдроми на нетрансфузионно-зависима таласемия и свръхнатрупване на желязо, диария (9,1%), обрив (9,1%) и гадене (7,3%) са най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с проучвания продукт. Отклонения в нивата на серумния креатинин и стойностите на креатининовия клирънс се съобщават съответно при

5,5% и 1,8% от пациентите. Повишаване на чернодробните трансаминази повече от 2 пъти над изходните и 5 пъти над горна граница на нормата се съобщава при 1,8% от пациентите.

Педиатрична популация

В две клинични проучвания растежът и половото развитие на педиатричните пациенти, лекувани с деферазирокс в продължение на 5 години, не се повлияват (вж. точка 4.4).

При педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години се съобщава по-често за поява на диария, отколкото при по-възрастните пациенти.

Случаи на бъбречна тубулопатия се съобщават предимно при деца и юноши с бета таласемия, провеждащи лечение с деферазирокс. В постмаркетинговите съобщения висок процент от случаите на метаболитна ацидоза, възникват при деца в контекста на синдром на Fanconi.

Съобщава се за случаи на остър панкреатит, особено при деца и юноши.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V*.

Предозиране

Ранните признаци на остро предозиране са прояви от страна на храносмилателната система като коремна болка, диария, гадене и повръщане. Съобщават се чернодробни и бъбречни нарушения, включително случаи на повишаване на чернодробните ензими и креатинина, които претърпяват обратно развитие след преустановяване на лечението. Приложена по погрешка единична доза 90 mg/kg е довела до синдром на Fanconi, който е отзвучал след лечение.

Липсва специфичен антидот на деферазирокс. Може да е показано прилагането на стандартните процедури при предозиране, както и на симптоматично лечение, според медицинските нужди.

Фармакологични свойства - Deferasirox 360 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Желязо-хелатиращи средства, ATC код: V03AC03

Механизъм на действие

Деферазирокс е перорално активен хелатор, който е високоселективен за желязо (III). Той е тризъб лиганд, който свърза желязото с висок афинитет в отношение 2:1. Деферазирокс увеличава екскрецията на желязото предимно с фецеса. Деферазирокс има нисък афинитет към цинка и медта и не причинява постоянно ниски серумни нива на тези метали.

Фармакодинамични ефекти

При едно метаболитно проучване за баланс на желязото при възрастни пациенти с таласемия със свръхнатрупване на желязо, деферазирокс в дневни дози 10, 20 и 40 mg/kg под формата на диспергиращи се таблетки индуцира средна нетна екскреция съответно на 0,119, 0,329 и

0,445 mg Fe/kg телесно тегло/ден. Клинична ефикасност и безопасност

Проведени са изпитвания за клинична ефикасност с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки. В сравнение с доза деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки, дозата деферазирокс филмирани таблетки е 30% по-ниска от тази на диспергиращите се таблетки, закръглена до най-близката цяла таблетка (вж. точка 5.2).

Деферазирокс е изследван при 411 възрастни (на възраст ≥16 години) и 292 деца (на възраст от 2 до <16 години) с хронично свръхнатрупване на желязо поради кръвопреливания. От децата 52 са на възраст от 2 до 5 години. Основните заболявания, налагащи преливане, включват бета таласемия, сърповидно-клетъчна анемия и други наследствени и придобити анемии (миелодиспластични синдроми, синдром на Diamond-Blackfan, апластична анемия и други много редки анемии).

Ежедневното лечение с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки в дози 20 и 30 mg/kg за една година при често трансфузирани възрастни пациенти и деца с бета таласемия води до понижение на показателите за желязото в организма. Чернодробните концентрации на

желязо са понижени със съответно около -0,4 и -8,9 mg Fe/g черен дроб (биопсично сухо тегло (с.т.)) средно, а серумният феритин е понижен със съответно около -36 и -962 µg/l средно. В същите дози отношенията на екскрецията на желязо: приемът на желязо е съответно 1,02 (показващо нетния железен баланс) и 1,67 (показващо нетното отделяне на желязо).

Деферазирокс индуцира сходни отговори при пациентите със свръхнатрупване на желязо с други видове анемия. Дневните дози 10 mg/kg под формата на диспергиращи се таблетки за една година може да поддържат нивата на чернодробното желязо и серумния феритин и индуцират нетен железен баланс при пациентите, получаващи редки преливания или обменни преливания. Серумният феритин, оценен чрез ежемесечно проследяване, отразява промените в концентрациите на чернодробното желязо, което показва, че тенденциите в серумния феритин може да се използват за проследяване на отговора към терапията.

Ограничените клинични данни (29 пациенти с нормална сърдечна функция в началото) с MRI показват, че лечението с деферазирокс 10-30 mg/kg/ден под формата на диспергиращи се таблетки за 1 година може също да понижи нивата на желязото в сърцето (средно MRI T2* повишение от 18,3 до 23,0 милисекунди).

Главният анализ на основното сравнително проучване при 586 пациенти, страдащи от бета таласемия и свръхнатрупване на желязо, поради трансфузия не показва не-инфериорност на деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки спрямо дефероксамин в анализа на общата група пациенти. От post-hoc анализа на това проучване изглежда, че в подгрупата на пациентите с чернодробни концентрации на желязото ≥7 mg Fe/g с.т., лекувани с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки (20 и 30 mg/kg) или дефероксамин (35 до ≥50 mg/kg), са постигнати критериите за неинфериорност. Въпреки това при пациентите с чернодробна концентрация на желязо <7 mg Fe/g с.т., лекувани с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки (5 и 10 mg/kg) или дефероксамин (20 до ≥35 mg/kg), неинфериорност не е установена поради нееквивалентност в дозирането на двата хелатора. Тази нееквивалентност възниква, тъй като на пациентите на дефероксамин е било позволено да останат на своята доза от преди проучването, дори ако тя е била по-висока от определената от протокола доза. В това пилотно проучване са участвали петдесет и шест пациенти на възраст под 6 години, като 28 са получавали деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки.

От предклиничните и клиничните проучвания изглежда, че деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки може да е толкова активен, колкото дефероксамин, когато се използва в дозово съотношение 2:1 (т.е. доза на деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки, която числено е наполовина от дозата на дефероксамин). При деферазирокс филмирани таблетки може да се обмисли дозово съотношение 3:1 (т.е. доза деферазирокс филмирани таблетки, която числено е една трета от дозата на дефероксамин). Въпреки това тези препоръки за дозиране не са оценени проспективно при клинични проучвания.

Освен това, при пациентите с чернодробна концентрация на желязото ≥7 mg Fe/g с.т. с различни видове редки анемии или сърповидно-клетъчна анемия, деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки в доза до 20 и 30 mg/kg води до понижение на чернодробната концентрация на желязото и на серумния феритин, които са сравними с получените при пациенти с бета таласемия.

Проведено е плацебо-контролирано, рандомизирано проучване при 225 пациенти с МДС (нисък/интермедиерен-1 риск) и свръхнатрупване на желязо поради трансфузия. Резултатите от проучването предполагат, че деферазирокс оказва положително влияние върху преживяемостта без събития (ПБС, съставна крайна точка, включваща нелетални сърдечни или чернодробни събития) и нивата на серумния феритин. Профилът на безопасност съответства на този в предшестващи проучвания при възрастни пациенти с МДС.

В 5-годишно обсервационно проучване, в рамките на което 267 деца на възраст от 2 до

<6 години (при включване в проучването) с трансфузионна хемосидероза приемат деферазирокс, не се установява клинично значима разлика в профила на безопасност и поносимост на деферазирокс при педиатрични пациенти на възраст от 2 до <6 години спрямо общата популация от възрастни и по-големи педиатрични пациенти, включително повишаване

на серумния креатинин с >33% и над горната граница на нормата в ≥2 последователни случая (3,1%) и повишаване на аланин аминотрансферазата (ALT) над 5 пъти горната граница на нормата (4,3%). Съобщават се единични случаи на повишаване на ALT и аспартат аминотрансферазата съответно при 20,0% и 8,3% от 145-те пациенти, завършили проучването.

В проучване за оценка на безопасността на деферазирокс филмирани и диспергиращи се таблетки, 173 възрастни и педиатрични пациенти с трансфузионно-зависима таласемия или миелодиспластичен синдром са лекувани в продължение на 24 седмици. Наблюдаван е сравним профил на безопасност за филмирани и диспергиращи се таблетки.

Проведено е открито, рандомизирано 1:1 проучване при 224 педиатрични пациенти на възраст 2 до <18 години с трансфузионно-зависима анемия и свръхнатрупване на желязо, за да се оцени придържане към лечението, ефикасност и безопасност на деферазирокс под формата на гранули в сравнение с лекарствената форма диспергиращи се таблетки. По-голямата част от пациентите в проучването (142, 63,4%) имат бета таласемия майор, при 108 (48,2%) пациенти не е провеждана преди това желязо-хелатираща терапия (ICT) (медиана на възрастта 2 години, 92,6% на възраст 2 до <10 години), а 116 (51,8%) са имали предходна ICT (медиана на възрастта 7,5 години, 71,6% на възраст 2 до <10 години), от които 68,1% преди това са получавали деферазирокс. В първичния анализ, извършен след 24 седмици лечение на пациенти без предходна ICT терапия, процентът придържане към терапията е съответно 84,26% и 86,84% в рамото с деферазирокс диспергиращи се таблетки спрямо рамото с деферазирокс гранули, без статистически значима разлика. Също така няма статистически значима разлика в средните стойности за промяна спрямо изходно ниво на серумния феритин (SF) между двете рамена

(-171,52 μg/l [95% CI: -517,40; 174,36] за диспергиращите се таблетки [ДТ] и 4,84 μg/l [95%

CI: -333,58; 343,27] за лекарствената форма гранули, разлика между средните стойности

[гранули – ДТ] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00; 481,72], двустранна p-стойност = 0,25). Проучването води до заключение, че придържането към лечението и ефикасността не се различават между рамената на деферазирокс гранули и на деферазирокс диспергиращи се таблетки в различни времеви точки (24 и 48 седмици). Профилът на безопасност като цяло е сравним между двете форми – гранули и диспергиращи се таблетки.

При пациенти със синдроми на нетрансфузионно-зависима таласемия и свръхнатрупване на желязо лечението с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки е оценено в хода на 1-годишно, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Проучването сравнява ефикасността на две различни схеми на лечение с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки (начална доза 5 и 10 mg/kg/ден, 55 пациенти във всяко терапевтично рамо) и лечение с плацебо (56 пациенти). В проучването са включени 145 възрастни и

21 педиатрични пациенти. Първичният показател за ефикасност е промяната в концентрацията на желязото в черния дроб (LIC) спрямо изходната след 12-месечно лечение. Един от вторичните показатели за ефикасност е промяната в нивото на серумния феритин между изходно ниво и четвъртото тримесечие. При начална доза 10 mg/kg/ден деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки води до понижаване на показателите за общотото съдържание на желязо в организма. Средно, концентрацията на желязо в черния дроб се понижава с 3,80 mg Fe/g с.т. при пациентите, лекувани с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки (начална доза 10 mg/kg/ден) и се повишава с 0,38 mg Fe/g с.т. при пациентите, лекувани с плацебо (p<0,001). Средно, нивото на серумния феритин се понижава с 222,0 µg/l при пациентите, лекувани с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки (начална доза 10 mg/kg/ден) и се повишава със 115 µg/l при пациентите, лекувани с плацебо (p<0,001).

Фармакокинетични свойства

Деферазирокс филмирани таблетки демонстрират по-висока бионаличност спрямо деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки. След адаптиране на количеството на активното вещество, филмираните таблетки (с количество на активното вещество 360 mg) са еквивалентни на деферазирокс диспергиращи се таблетки (с количество на активното вещество 500 mg) по отношение на средната площ под кривата концентрация-време (AUC) на гладно.

Cmax е повишена с 30% (90% CI: 20,3% - 40,0%); анализ на клиничната експозиция/отговор обаче не показва значимо влияние на това повишение.

Абсорбция

Деферазирокс (под формата на диспергиращи се таблетки) се абсорбира след перорално приложение със средно време до максималната плазмена концентрация (tmax) от около 1,5 до 4 часа. Абсолютната бионаличност (AUC) на деферазирокс (под формата на диспергиращи се таблетки) е около 70% в сравнение с интравенозната доза. Абсолютната бионаличност на

филмираните таблетки не е установена. Бионаличността на деферазирокс филмирани таблетки е с 36% по-висока от тази при диспергиращите се таблетки.

Изпитване за ефекта на храната, включващо прилагането на филмирани таблетки при здрави доброволци на гладно и с бедна на мазнини (съдържание на мазнини <10% от калориите) или богата на мазнини (съдържание на мазнини >50% от калориите) храна показва, че AUC и Cmax са леко понижени след приема на бедна на мазнини храна (съответно с 11% и 16%). След прием на богата на мазнини храна, AUC и Cmax са повишени (съответно с 18% и 29%). Повишението на Cmax поради смяната на лекарствената форма или поради ефекта на богата на мазнини храна, може да бъде адитивен и поради тази причина се препоръчва филмираните таблетки да се приемат или на гладно или с лека храна.

Разпределение

Деферазирокс се свързва във висока степен (99%) с плазмените белтъци, почти изцяло със серумния албумин и има малък обем на разпределение от приблизително 14 литра при възрастни.

Биотрансформация

Глюкуронирането е главният метаболитен път за деферазирокс с последваща билиарна екскреция. Вероятно е да настъпи деконюгиране на глюкуронидите в червата и последваща реабсорбция (ентерохепатален цикъл): в проучване при здрави доброволци прилагането на холестирамин след еднократно прилагане на деферазирокс води до 45% понижение на експозицията на деферазирокс (AUC).

Деферазирокс се глюкуронира главно от UGT1A1 и в по-малка степен от UT1A3. Катализираният от CYP450 (оксидативен) метаболизъм на деферазирокс изглежда е минимален при хора (около 8%). Не се наблюдава никакво инхибиране на метаболизма на деферазирокс от хидроксиурея in vitro.

Елиминиране

Деферазирокс и метаболитите му се екскретират основно във фецеса (84% от дозата). Бъбречната екскреция на деферазирокс и метаболитите му е минимална (8% от дозата). Средният елиминационен полуживот (t^1/2) варира от 8 до 16 часа. В билиарната екскреция на деферазирокс участват транспортерите MRP2 и MXR (BCRP).

Линейност/нелинейност

Cmax и AUC0-24h на деферазирокс се повишават приблизително линейно с дозата при условия на стационарно състояние. При многократно прилагане експозицията нараства с фактор на кумулиране от 1,3 до 2,3.

Характеристики на пациентите

Педиатрични пациенти

Общата експозиция на юноши (12 до ≤17 години) и деца (2 до <12 години) на деферазирокс след еднократни и многократни дози е по-ниска от тази при възрастни пациенти. При деца под 6 годишна възраст експозицията е около 50% по-ниска, отколкото при възрастни. Тъй като дозата се променя индивидуално в зависимост от отговора, не се очаква това да има последствия.

Пол

Жените имат средно по-нисък привиден клирънс (с 17,5%) на деферазирокс в сравнение с мъжете. Тъй като дозирането се променя индивидуално в зависимост от отговора, не се очаква това да има клинични последствия.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетиката на деферазирокс не е проучвана при пациенти в старческа възраст (на и над

65 години).

Бъбречно или чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на деферазирокс не е проучвана при пациенти с бъбречно увреждане. Фармакокинетиката на деферазирокс не се повлиява от нива на серумните трансаминази до 5 пъти над горната референтна граница.

В клинично проучване при еднократен прием на деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки в доза 20 mg/kg, средната експозиция е била повишена с 16% при пациенти с леко чернодробно увреждане (Клас А по Child-Pugh) и със 76% при пациентите с умерено тежко чернодробно увреждане (Клас В по Child-Pugh) спрямо пациентите с нормална чернодробна функция. Средната Cmax на деферазирокс при пациенти с леко или умерено тежко чернодробно увреждане е била повишена с 22%. При един пациент с тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh) експозицията е била повишена 2,8 пъти (вж. Точки 4.2 и 4.4).