Rosistat 10 mg film-coated tablets

Лечение на хиперхолестеролемия

Възрастни, юноши и деца над 6 годишна възраст с първична хиперхолестеролемия (тип IIа, включително хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия) или смесена дислипидемия (тип IIb) като добавка към диетата, когато резултатът от диетата и други нефармакологични мерки (напр. физически упражнения, намаляване на теглото) не е задоволителен.

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като добавка към диетата, както и с друго липидопонижаващо лечение (напр. LDL афереза) или когато това лечение не е подходящо.

Превенция на сърдечно-съдови събития

Предотвратяване на големи сърдечно-съдови събития при пациенти, оценени с висок риск за първо сърдечно-съдово събитие (вж. точка 5.1), като допълнение към коригирането на други рискови фактори.

Преди започване на терапията пациентът трябва да бъде поставен на стандартна диета за понижаване нивото на холестерола, която да продължи и по време на лечението. Изборът на дозировка се определя от индивидуалните терапевтични цели, които се определят от препоръките на съвременните консенсусни ръководства за контрол на холестеролемията.

Розистат може да се приема по всяко време на деня с или без храна.

Лечение на хиперхолестеролемия

Препоръчваната начална доза е 5 mg или 10 mg веднъж дневно, както при пациенти, които не са приемали статини, така и при преминаване от друг инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Изборът на началната доза от медикамента зависи от нивото на серумния холестерол, бъдещия сърдечно-съдов риск и риска от поява на нежелани реакции към лечението (вж. по-долу). При необходимост дозата може да се коригира, като се премине на следващото дозово ниво след 4 седмици (вж. точка 5.1). Предвид повишената честота на съобщаване на нежелани реакции при доза от 40 mg в сравнение с по-ниските дози (вж. точка 4.8), последно титриране до максималната доза от 40 mg се предприема само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия, с висок сърдечно-съдов риск (особено тези с фамилна хиперхолестеролемия), които не достигат желаното ниво на холестерол при лечение с 20 mg, и при които ще се прави рутинно проследяване в хода на лечението (вж. точка 4.4). При започване на лечение с 40 mg се препоръчва постоянно наблюдение на пациента от специалист.

Превенция на сърдечно-съдови събития

В проучването за понижаване на риска от сърдечно-съдови събития е използвана доза от 20 mg (вж. точка 5.1).

Педиатрична популация

Употребата при деца трябва да се провежда само от специалисти.

Деца и младежи на възраст от 6 до 17 години (стадий < II-V по Танер)Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

При деца и младежи с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, обичайната начална доза е 5 mg дневно.

• При деца на възраст от 6 до 9 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, обичайният дозов диапазон е 5-10 mg веднъж дневно. Безопасността и ефикасността на дози, по-високи от 10 mg, не са проучвани при тази популация.

• При деца на възраст от 10 до 17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, обичайният дозов диапазон е 5-20 mg веднъж дневно. Безопасността и ефикасността на дози, по-високи от 20 mg, не са проучвани при тази популация.

Титрирането трябва да се провежда съгласно индивидуалния отговор и поносимост на педиатричните пациенти, както се препоръчва в препоръките за лечение на деца (вж. точка 4.4). Децата и младежите трябва да се подложат на стандартна холестерол-понижаваща диета преди да се започне лечение е розувастатин; диетата трябва да се продължи по време на лечението с розувастатин.

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

При деца на възраст от 6 до 17 години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, препоръчителната максимална доза е 20 mg веднъж дневно.

Препоръчваната начална доза е 5 mg до 10 mg веднъж дневно, в зависимост от възрастта, теглото на пациента и предходна употреба на статини. Титриране на дозата до максимална доза от 20 mg веднъж дневно трябва да се извършва спрямо индивидулания отговор и поносимостта при педиатричните пациенти, в съответствие с препоръките за лечение в педиатричната популация (вж. точка 4.4). Деца и юноши трябва да бъдат подложени на стандартна холестерол-понижаваща диета преди започване на лечение с розувастатин. Тази диета трябва да бъде продължена и по време на лечението.

Има ограничен опит е дози, различни от 20 mg при тази популация.

Доза от 40 mg не е подходяща за употреба при педиатрични пациенти.

Деца, по-малки от 6 години

Безопасността и ефикасността на употребата при деца, по-малки от 6 години, не са проучвани. Следователно розувастатин не се препоръчва за употреба при деца, по-малки от 6 години.

Пациенти в старческа възраст

Препоръчителната първоначална доза при пациенти над 70-годишна възраст е 5 mg (вж. точка 4,4). Не е необходимо друго коригиране на дозировката в зависимост от възрастта.

Пациенти с бъбречна недостатъчност

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане не се налага корекция на дозата. За тези пациенти препоръчваната дневна доза е 5 mg (креатининов клирънс < 60 ml/min), Дозировка от 40 mg е противопоказана при пациенти с умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане, употребата на розувастатин е противопоказана за всички дози (вж. точки 4.3 и 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не е наблюдавано повишено системно излагане на розувастатин при пациенти със стойности по скалата на Child-Pugh< 1. Въпреки това повишено системно излагане е наблюдавано при пациенти със стойности по скалата на Child-Pugh 8 и 9 (вж. точка 5,2). При тези пациенти трябва да се предприеме оценка на бъбречната функция.(вж. точка 4.4). Няма данни за пациенти със стойности по скалата на Child-Pugh над 9. Розувастатин е противопоказан при пациенти с активно чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Раса

При пациенти от азиатски произход е наблюдавано повишено системно излагане на медикамента (вж. точки 4.3,4.4 и 5.2). Препоръчваната начална доза при пациенти от азиатски произход е 5 mg. Дозата от 40 mg е противопоказана при тези пациенти.

Генетичен полиморфизъм

Известно е, че генотипите SLCO1 Bl (ОАТР1 Bl) с.521СС и ABCG2 (BCRP) C.421AA са свързани с повишаване на експозицията (AUC) на розувастатин в сравнение с SLCO1В1 с.52ITT и ABCG2 с,42 ICC. За пациентите, за които е известно, че имат генотип с.52ICC или с.421АА, се препоръчва максимална еднократна дневна доза от 20 mg розувастатин (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

Пациенти, предразположени към развитие на миопатия

При пациенти с предразполагащи фактори за развитие на миопатия, препоръчваната начална доза е 5 mg (вж. точка 4.4).

При някои от тези пациенти е противопоказано приложението на доза от 40 mg (вж. точка 4.3).

Съпътстваща терапия

Розувастатин е субстрат на различни транспортерни протеини (напр. ОАТР1В1 и BCRP).

Рискът от миопатия (включително рабдомиолиза) се повишава, когато розувастатин се прилага едновременно с определени лекарствени продукти, които могат да повишат плазмената концентрация на розувастатин, поради взаимодействие с тези транспортерни протеини (напр. циклоспорин и някои протеазни инхибитори, включително комбинации на ритонавир с атазанавир, лопинавир и/или типранавир вж. точки 4.4 и 4.5). На предписващите лекари се препоръчва да вземат предвид съответната лекарствена информация, когато обмислят прилагане на такива продукти заедно с розувастатин, Когато е възможно, трябва да се имат предвид алтернативни лекарства и ако е необходимо, да се има предвид временно прекъсване на терапията с розувастатин. В ситуации, когато едновременното приложение на тези лекарствени продукти с розувастатин е неизбежно, ползата и риска от съпътстващата терапия и корекции на дозата на розувастатин трябва внимателно да се обмислят (вж. точка 4.5).

Розувастатин е противопоказан при:

• свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6,1;

активно чернодробно заболяване, включително неуточнено, продължително повишение на серумните трансаминази и всяко повишение на серумна трансаминаза три пъти над нормата;

• тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min);

• миопатия;

• едновременно приемане на циклоспорин;

• едновременен прием на софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (вж. точка 4.5); бременност, кърмене и при жени в детеродна възраст, които не използват подходящи контрацептивни мерки.

Дозата от 40 mg е противопоказана при пациенти с предразполагащи фактори за развитие на миопатия/рабдомиолиза. Такива фактори са:

• умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 60 ml/min);

• хипотиреоидизъм;

• лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни заболявания;

• анамнеза за поява на мускулно увреждане по време на лечение с друг медикамент от групата на инхибиторите на хидрокси-метил-глутарил-коензим А редуктазата или фибрат;

• злоупотреба с алкохол;

• състояния, при които може да се повиши плазменото ниво на медикамента;

• пациенти от азиатски произход;

• едновременно приложение с фибрати (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

Ефекти върху бъбреците

При пациенти, лекувани с по-високи дози розувастатин, по-конкретно 40 mg, е наблюдавана протеинурия, установена при изследване с тест-ленти, с предимно тубулен произход и в повечето случаи с преходен или интермитентен характер. Протеинурията не е доказана да предшества остро или прогресивно бъбречно заболяване (вж. точка 4.8). Докладваната честота на сериозни бъбречни увреди при пост-маркетинговата употреба е по-висока при дозировка от 40 mg. Оценка на бъбречната функция трябва да се направи по време на рутинно проследяване при пациенти, третирани с доза от 40 mg.

Ефекти върху скелетната мускулатура

Ефекти върху скелетната мускулатура (миалгия, миопатия и по-рядко рабдомиолиза) са съобщавани при приложение на всички дозови режими, особено при дози над 20 mg. Много редки случаи на рабдомиолиза са докладвани при използването на езетимиб в комбинация с HMG-CoA редуктазни инхибитори. Не може да бъде изключено фармакодинамично взаимодействие (вж. точка 4.5) и е необходимо внимание при комбинираното им използване.

Както при другите HMG-CoA редуктазни инхибитори, докладваната честота на рандомиолиза, асоциирана с розувастатин при пост-маркетинговата употреба, е по-висока при дозировка от 40 mg.

Измерване на креатинкиназа

Креатинкиназата (СК) не трябва да се измерва след усилени упражнения или при наличието на друг причинител на увеличение на СК, което може да затрудни тълкуването на резултата. Ако нивото на СК е значително повишено при изходно ниво (> 5 пъти горната допустима граница) тест за потвърждаване на резултата трябва да бъде направен в рамките на 5-7 дни. Ако повторното изследване потвърди изходно ниво на СК > 5 пъти горната допустима граница, не трябва да се започва лечение.

Преди лечението

Както и при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, розувастатин трябва да бъде предписван с особено внимание при пациенти, за които са налице фактори, предразполагащи развитие на миопатия/рабдомиолиза. Такива фактори са:

• бъбречно увреждане;

• хипотиреоидизъм;

• лична или фамилна анамнеза за наследствено мускулно заболяване;

• установена мускулна токсичност към други HMG-CoA инхибитори на редуктазата или фибрати;

• злоупотреба с алкохол;

• пациенти на възраст над 70 години;

• състояния, при които може да се наблюдава покачване на плазмените нива (вж. точка 5.2);

• едновременно приложение на фибрати.

При такива пациенти трябва да се вземе предвид отношението полза/риск и се препоръчва клинично наблюдение. Ако изходното ниво на СК е значително повишено (> 5 пъти горната допустима граница), не трябва да се започва лечение.

По време на лечението

Пациентите се задължават незабавно да докладват необясними мускулни болки, усещане за слабост или схващане, най-вече ако са свързани с неразположение или треска. При тези пациенти трябва да се измерят нивата на СК. Терапията трябва да се прекрати, ако нивото на СК е значително повишено (> 5 пъти горната допустима граница) или мускулните симптоми са тежки и причиняват ежедневно неразположение (дори нивото на СК да е ≤ 5 пъти горната допустима граница). Ако симптомите изчезнат и нивото на СК се нормализира, може да се помисли за повторно лечение с розувастатин или алтернативен HMG-CoA инхибитор на редуктазата в най-ниска доза под наблюдение. Рутинно наблюдение на нивото на СК при пациенти без симптоми не е основателно.

Има много редки съобщения за имуномедиирана некротизираща миопатия, клинично изразена с персистираща проксимална мускулна слабост и повишени нива на креатинкиназа по време или след прекратяване на лечението със статини, включително розувастатин. Възможно е провеждане на допълнителни невро-мускулни и серологични изследвания. Ако е необходимо се прилагат имуносупресори.

При клиничните изпитвания на розувастатин не са доказани ефекти върху скелетната мускулатура на малка група пациенти, при които розувастатин е прилаган с друго съпътстващо лечение. Увеличение на честотата на миозит и миопатия е наблюдавано обаче при пациенти, получаващи други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, заедно с производни на фибриновата киселина, включително гемфиброзил, циклоспорин, никотинова киселина, азолови антимикотици, протеазни инхибитори и макролидни антибиотици. Гемфиброзил повишава риска от миопатия, ако се приема едновременно с някои HMG-CoA инхибитори на редуктазата. Поради това, комбинацията между гемфиброзил и розувастатин не е препоръчителна. Ползата от допълнително понижаване на липидните нива в резултат от комбинираното приемане на розувастатин и фибрати или ниацин трябва да бъде внимателно изчислена спрямо потенциалния риск от подобни комбинации. При едновременно приложение на фибрати лечението с дози от 40 mg е противопоказано (вж. точки 4.5 и 4.8).

Розувастатин не трябва да се прилага едновременно с фузидова киселина за системно приложение или в рамките на 7 дни след спиране на лечението с фузидова киселина. При пациенти, при които използването на фузидова киселина за системно приложение се счита за крайно необходимо, лечението със статии и трябва да бъде преустановено през целия период на лечение с фузидива киселина. Има съобщения за рабдомиолиза (включително няколко с фатален изход) при пациенти, приемащи фузидова киселина и статини в комбинация (вж. точка 4.5). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако изпитват симптоми на мускулна слабост, болка или болезненост.

Лечението със статини може да бъде подновено седем дни след последната доза на фузидова киселина.

При извънредни обстоятелства, когато е необходима продължителна употреба на фузидова киселина за системно приложение, например за лечение на тежки инфекции, необходимостта от едновременно приложение на розувастатин и фузидова киселина трябва да се прецени индивидуално и под строг медицински контрол.

Розувастатин не трябва да се употребява при пациенти с остри сериозни състояния, предполагащи миопатия или предразполагащи към развитие на бъбречна недостатъчност вследствие рабдомиолиза (напр. сепсис, хипотензия, голяма операция, травма, тежки метаболитни, ендокринни и електролитни нарушения или неконтролирани гърчове).

Ефекти върху черния дроб

Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, розувастатин трябва внимателно да се прилага при пациенти, които приемат голямо количество алкохол и/или са имали заболяване на черния дроб. Препоръчително е да се направят изследвания на черния дроб преди и 3 месеца след започване на лечението. Приемът на розувастатин трябва да бъде преустановен или дозата трябва да се намали, ако нивото на серумните трансаминази надвиши 3 пъти горната граница на нормата. Докладваната честота на сериозни чернодробни увреждания (заключващи се главно в увеличени чернодробни трансаминази) при пост-маркетинговата употреба е по-висока при доза от 40 mg.

При пациенти с вторична хиперхолестеролемия, причинена от хипотиреоидизъм или нефротичен синдром, основното заболяване трябва да се лекува преди започване на лечение с розувастатин.

Раса

Фармакокинетичните проучвания показват, че при пациентите от азиатската раса е налице по- висока експозиция в сравнение с тези от кавказката (бялата раса) (вж. точки 4.2,4.3 и 5.2).

Протеазни инхибитори

Повишена системна експозиция на розувастатин е наблюдавана при пациенти, приемащи розувастатин едновременно с различни протеазни инхибитори в комбинация с ритонавир. Трябва да се обмисли както ползата от липидопонижаване чрез употребата на розувастатин при пациенти с HIV, приемащи протеазни инхибитори, така и потенциала за повишена концентрация на розувастатин, когато се започва терапията и се повишава дозата на розувастатин при пациенти, лекувани с протеазни инхибитори. Не се препоръчва едновременното приложение с определени протеазни инхибитори, освен ако дозата на розувастатин не се коригира (вж. точка 4,2 и 4.5).

Интерстициална белодробна болест

Докладвани са изолирани случаи на интерстициална белодробна болест при приложение на някои статини, особено при продължителна терапия (вж. точка 4.8). Клиничните прояви могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото състояние (умора, загуба). на тегло и треска). Ако има подозрение, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест, терапията със статин трябва да бъде преустановена.

Захарен диабет

Някои доказателства предполагат, че статините като клас повишават кръвната глюкоза и при някои пациенти, високорискови за развитие на диабет в бъдеще, могат да доведат до такова ниво на хипергликемия, при което е подходящо прилагането на редовната грижа, провеждана при диабет. Този риск, обаче, се надделява от редукцията на васкуларния риск със статини и следователно не трябва да бъде причина за спиране на статиновата терапия. Рисковите пациенти (глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol/l, индекс на телесна маса >30 kg/m², повишени стойности на триглицеридите, хипертония) трябва да се проследяват клинично и биохимично съгласно националните ръководства.

В проучването JUPITER, съобщената обща честота на захарен диабет е 2,8% за розувастатин и 2,3% за плацебо, главно при пациенти с глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol/l.

Тежки кожни нежелани реакции

При лечение с розувастатин се съобщава за тежки кожни нежелани реакции, включващи синдром на Stevens-Johnson (SJS) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), които може да са животозастрашаващи или с летален изход. При предписването на лекарствения продукт пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на тежки кожни реакции и да бъдат наблюдавани с повишено внимание. Ако се появят признаци и симптоми, показателни за тази реакция, приложението на Розистат трябва незабавно да се преустанови и да се обмисли алтернативно лечение.

Ако пациентът е развил сериозна реакция, като например SJS или DRESS при употребата на Розистат, лечението с това лекарство не трябва никога да се подновява при този пациент.

Педиатрична популация

Оценяването на линейното израстване (височина), тегло, BMI (индекс на телесната маса) и вторичните полови белези на половото съзряване по скалата на Tanner при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години, приемащи розувастатин, е ограничено до двугодишен период. След две години на третиране по време на проучването, не е забелязан никакъв ефект върху растежа, теглото, BMI или половото съзряване (вж. точка 5.1).

В клинично проучване на деца и младежи, приемащи розувастатин за 52 седмици, повишаване на СК > 10xULN и мускулните симптоми след упражнение или повишена физическа активност са наблюдавани по-често в сравнение с наблюдения от клинични проучвания при възрастни (вж. точка 4.8).

Розистат съдържа лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Ефект на едновременно приложени лекарствени продукти върху розувастатин

Инхибитори на транспортерните протеини

Розувастатин е субстрат на определени транспортерни протеини, включително чернодробния ъптейк транспортер ОАТР1В1 и ефлукс транспортера BCRP. Едновременното приложение на розувастатин с лекарствени продукти, които са инхибитори на тези транспортни протеини, може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на розувастатин и повишен риск от миопатия (вж. таблица 1 и точки 4.2 и 4.4).

Циклоспорин

При едновременното приложение на розувастатин с циклоспорин, средните стойности на AUC на розувастатин са били средно 7 пъти по-високи от тези, наблюдавани при здрави доброволци, на които е приложена същата доза от продукта (вж. таблица 1). Розувастатин е противопоказан при пациенти, които едновременно получават циклоспорин (вж. точка 4.3). Едновременното приложение не е повлияло плазмените концентрации на циклоспорин.

Езетимиб

Едновременното приложение на 40 mg розувастатин и 10 mg езетимиб не води до промени в AUC и на двата продукта, когато се прилагат при здрави доброволци. Има 1,2 пъти повишение на AUC на розувастатин, когато 10 mg розувастатин и 10 mg езетимиб са приложени при пациенти с хиперхолестеролемия (вж, таблица 1), Въпреки това не може да се изключи фармакодинамично взаимодействие между тях, което да води до нежелани реакции (вж. точка 4.4).

Протеазни инхибитори

Въпреки че точният механизъм на взаимодействие не е известен, едновременното приложение с протеазни инхибитори може рязко да повиши експозицията на розувастатин (вж. таблица 1). Например, по време на фармакокинетично проучване при здрави доброволци, едновременното приложение на 10 mg розувастатин и комбиниран продукт, състоящ се от два протеазни инхибитора (300 mg атазанавир/100 mg ритонавир) се асоциира с приблизително трикратно нарастване в равновесните AUC(0-24) и Сmax на розувастатин. Едновременното приложение на розувастатин и някои комбинации от протеазни инхибитори може да се има предвид след внимателно преценяване на корекциите на дозата на розувастатин, на база очакваното повишение на експозицията на розувастатин (вж.таблица 1 и точки 4.2 и 4.4).

Гемфиброзил и други липидопонижаващи продукти

Едновременното приложение на розувастатин и гемфиброзил е довело до двукратно повишение на AUC(0-24) и Сmах на розувастатин (вж. точка 4.4). Данните от фармакокинетични проучвания, изследващи лекарствените взаимодействия, не показват взаимодействие с фенофибрат, но въпреки това фармакодинамични взаимодействия са възможни. Гемфиброзил, фенофибрат и останалите медикаменти от групата на фибратите и липидопонижаващите дози (дози ≥ 1 g на ден) на ниацин (никотинова киселина), повишават риска от поява на миопатия при комбиниране с инхибитори на хидрокси-метил-глутарил-коензим А редуктазата, най-вероятно поради факта, че последните могат да предизвикат поява на това усложнение и при монотерапия. Доза от 40 mg е противопоказана при едновременен прием на фибрати (вж. точки 4.3 и 4.4). При тези пациенти лечението трябва да започне с доза от 5 mg.

Антиаииди

Едновременното приложение на розувастатин с антиацидна суспензия, съдържаща алуминиев и магнезиев хидроксид, е довело до намаляване на плазмената концентрация на розувастатин с приблизително 50%. Този ефект е отслабнал, когато антиацидите са давани 2 часа след приема на розувастатин. Клиничното значение на това взаимодействие не е изследвано.

Еритромицин

Едновременният прием на розувастатин и еритромицин е довел до 20% намаляване на AUC(0-t) и 30% намаляване на Сmax на розувастатин. Това взаимодействие може да е предизвикано от повишения чревен мотилитет вследствие на приемането на еритромицин.

Ензими от системата на цитохром Р450

Данните от ин витро и ин виво проучвания показват, че розувастатин не е нито инхибитор, нито индуктор на цитохром Р450 изоензимите. Розувастатин е слаб субстрат за тези изоензими. Следователно, лекарствени взаимодействия, резултат от цитохром Р450-медиирания) метаболизъм, не се очакват. Не са наблюдавани клинично значими взаимодейстия между розувастатин и флуконазол (инхибитор на СУР2С9 и СУРЗА4) или кетоконазол (инхибитор на СУР2А6 и СУРЗА4). Едновременният прием на итраконазол (инхибитор на СУРЗА4) и розувастатин води до 28% увеличение на AUC на розувастатин. Това малко увеличение не е клинично значимо. По тази причина лекарствени взаимодействия вследствие на метаболизъм, медииран от цитохром P45Q, не се очакват.

Тикагрелор

Тикагрелор може да повлияе бъбречната екскреция на розувастатин, увеличавайки риска от кумулиране на розувастатин. Въпреки че точният механизъм не е известен, в някои случаи едновременното приложение на тикагрелор и розувастатин води до намаляване на бъбречната функция, повишено ниво на СРК и рабдомиолиза.

Взаимодействия, които изискват корекция на дозата на розувастатин (вж, също таблица 1)

Когато е необходимо да се прилага розувастатин едновременно с други лекарствени продукти, за които е известно, че повишават експозицията на розувастатин, дозите розувастатин трябва да се коригират. На предписващите лекари се препоръчва да вземат предвид съответната лекарствена информация, когато обмислят прилагане на такива продукти заедно с розувастатин. Започва се с доза от 5 mg розувастатин веднъж дневно, ако очакваното повишение на експозицията (AUC) е приблизително двукратно по-голямо. Максималната дневна доза розувастатин трябва да се коригира така, че да няма вероятност очакваната експозиция на розувастатин да надвиши тази на 40 mg дневна доза, приета без взаимодействащи лекарствени продукти, напр. доза от 20 mg розувастатин с гемфиброзил (1,9 пъти повишение) и доза от 10 mg розувастатин с комбинация ритонавир/атазанавир (3,1 пъти повишение).

Ако се наблюдава, че лекарствен продукт повишава AUC на розувастатин по-малко от 2 пъти, началната доза не трябва да се намалява, но трябва да се подхожда с внимание, ако дозата на розувастатин се повиши над 20 mg.

Таблица 1. Ефект на едновременно прилаган лекарствен продукт върху експозицията на розувастатин (AUC, в низходящ ред) от публикувани клинични проучвания.

Следните лекарствени продукти/комбинации не оказват клинично значим ефект върху AUC на розувастатин при едновременно приложение: алеглитазар 0,3 mg, за 7 дни; фенофибрат 67 mg за 7 дни, приложение по три пъти на ден; флуконазол 200 mg за 11 дни, приложение веднъж дневно; фозампренавир 700 mg/ ритонавир 100 mg за 8 дни, приложение два пъти на ден; кетоконазол 200 mg за 7 дни, приложение два пъти на ден; рифампин 450 mg за 7 дни, приложение веднъж дневно; силимарин 140 mg за 5 дни, приложение три пъти на ден.

Ефект на розувастатин върху едновременно приемани лекарствени продукти

Антагонисти на витамин К

Подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, започването на лечение с розувастатин или титрирането на дозата му при пациенти, приемащи антагонисти на витамин К (като варфарин или други кумаринови антикоагуланти) може да доведе до повишение на International Normalised Ratio (INR). Прекъсването на лечението или намаляване на дозата на розувастатин може да доведе до намаляване на INR. При подобни ситуации се препоръчва мониторинг на стойностите на INR.

Перорални контраиептиви/хормонозаместваща терапия

Едновременния прием на розувастатин и перорални контрацептиви е довел до повишаване на AUC на етинил естрадиол и норгестрел съответно с 26% и 34%. Тези повишени плазмени концентрации трябва да се вземат под внимание, когато се определя дозировката на пероралните контрацептиви. Няма фармакокинетични данни за пациенти, приемащи едновременно розувастатин и хормонозаместваща терапия. Ето защо взаимодействието, описано по-горе, не е изключено. Въпреки това, тази комбинация е широко прилагана при жени в клинични изпитвания и е толерирана добре.

Други лекарствени продукти

Дигоксин: въз основа на данните от определени клинични проучвания за изследване на лекарствени взаимодейства, не се очаква клинично значимо взаимодействие с дигоксин.

Фузидова киселина: рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се увеличи при едновременната употреба на фузидова киселина за системно приложение и статини.

Механизмът на това взаимодействие (фармакодинамично или фармакокинетично, или и двете) е все още неизвестен. Има съобщения за рабдомиолиза (включително няколко с фатален изход) при пациенти, приемащи комбинацията.

Ако терапията с фузидова киселина за системно приложение е наложителна, лечението с розувастатин трябва да бъде прекъснато през периода на лечение с фузидова киселина (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни. Степента на взаимодействията при педиатрична популация не е известна.

Розувастатин е противопоказан по време на бременност и кърмене.

Жени в детеродна възраст трябва да прилагат подходящи контрацептивни мерки.

Холестеролът и други продукти на холестероловия биосинтез са важни за развитието на плода. Ето защо потенциалният риск от инхибиране на HMG-CoA редуктазата е по-голям в сравнение с ползата от лечението по време на бременност. Изследванията върху животни осигуряват ограничени данни за репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Ако пациентка забременее по време на лечение с това лекарство, приемът трябва да бъде незабавно преустановен.

Розувастатин се отделя в млякото на плъхове. Няма установени данни за отделянето му в млякото при хората (вж. точка 4.3).

Няма проучвания за ефекта на розувастатин върху способността за шофиране и работа с машини, но въз основа на фармакодинамичните си свойства не се очаква розувастатин да влияе неблагоприятно на тези способности. Въпреки това, при шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че приемането на лекарството може да предизвика световъртеж.

Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при употребата на розувастатин, обикновено са леки и преходни. При контролирани клинични изпитвания под 4% от пациентите, лекувани с розувастатин, са прекъснали лечението поради нежелани събития.

Табличен списък на нежеланите реакции

Базирана на данни от клинични проучвания и обширен пост-маркетингов опит, следната таблица представя профилът на розувастатин по отношение на нежеланите лекарствени реакции. Нежеланите реакции, изброени по-долу, са класифицирани по честота и системо- органен клас (СОК).

Честотата на нежеланите реакции е съобразена със следната конвенция: чести (≥ 1/100 до 1/10); нечести (≥ 1/1000 до 1/100); редки (≥ 1/10000 до 1/1000); много редки (< 1/10000); неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни).

Таблица 2. Нежелани лекарствени реакции, базирани на данни от клинични проучвания и пост-маркетингов опит.

¹ Честотата ще зависи от наличието или отсъствието на рискови фактори (глюкоза на гладно > 5,6 mmol/1, индекс на телесна маса > 30 kg/m², повишени стойности на триглицеридите, анамнеза за хипертония).

Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, честотата на нежеланите лекарствени реакции зависи от прилаганата доза.

Ефекти върху бъбреците

При пациенти, лекувани с розувастатин, е наблюдавана протеинурия с предимно тубулен произход, установена при изследване с тест-лентички. Изменения в количеството протеин в урината от липса или следи до ++ или повече са наблюдавани при < 1% от пациентите, приемащи дози 10 mg и 20 mg и при приблизително 3% от пациентите, лекувани с дози от 40 mg. Минимално повишение от липса или следи до + е наблюдавано при доза от 20 mg. В повечето случаи протеинурията намалява или изчезва спонтанно в процеса на лечението. От прегледа на данните при клинични изпитвания и пост-маркетингови проучвания до сега не е идентифицирана причинна връзка между протеинурията и остро или прогресивно бъбречно заболяване.

При пациенти, третирани с розувастатин, е наблюдавана хематурия, но клиничните данни сочат, че честотата й е ниска.

Ефекти върху скелетната мускулатура

Въздействия върху скелетната мускулатура, като миалгия, миопатия (включително миозит) и рядко рабдомиолиза с или без остра бъбречна недостатъчност, са докладвани при пациенти, лекувани с розувастатин при всички терапевтични дози, особено при дози >20 mg.

Увеличени нива на СК, свързани с дозата, са наблюдавани при пациенти, приемащи розувастатин; по-голямата част от случаите са леки, преходни и асимптоматични. Ако нивото на СК се повиши > 5 пъти горната граница на нормата, лечението трябва временно да се преустанови (вж. точка 4.4).

Ефекти върху черния дроб

Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, е наблюдавано увеличение на трансаминазите, свързано с дозировката при малък брой пациенти, приемащи розувастатин; по- голяма част от случаите са леки, асимптоматични и преходни.

Следните нежелани реакции са докладвани при някои статини:

• сексуална дисфункция;

• изолирани случаи на интерстициална белодробна болест, особено при продължителна терапия (вж. точка 4.4).

Докладваната честота на рабдомиолиза, сериозни чернодробни увреждания (главно увеличени чернодробни трансаминази), е по-висока при доза от 40 mg.

Педиатрична популация

Повишаване на креатинкиназата > 10xULN и мускулни симптоми след упражнения или повишена физическа активност са наблюдавани по-често в 52-седмично клинично проучване на деца и младежи в сравнение с възрастните (вж. точка 4.4). В друг аспект, профилът на безопасност на розувастатин е сходен при деца и младежи в сравнение с възрастните.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев“ № 8, 1303 София, Тел.: +35 928903417, уебсайт: www.bda.bg

Няма специфично лечение в случай на предозиране. При предозиране, пациентът трябва да се лекува симптоматично и да се започнат поддържащи мерки според нуждата. Чернодробната функция и нивата на СК трябва да се следят. Малко вероятно е хемодиализата да бъде от полза.