Skyclarys 50 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Skyclarys 50 mg
Skyclarys е показан за лечение на атаксия на Friedreich при възрастни и юноши на възраст 16 и повече години.
Омавелоксолон трябва да се прилага и наблюдава от лекари с опит в лечението на пациенти с атаксия на Friedreich.
Дозировка
Препоръчителната доза е 150 mg омавелоксолон (3 твърди капсули по 50 mg) веднъж дневно.
Количеството лекарство, загубено поради повръщане, не трябва да се замества с допълнителна доза.
Ако бъде пропусната доза, следващата доза трябва да се приеме както обикновено на следващия ден. Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсира пропусната доза.
Изменения на дозата при съпътстваща терапия
Препоръчителните дози при съпътстваща употреба на омавелоксолон със силни или умерени инхибитори или индуктори на цитохром P450 (CYP) 3A4 са дадени в Таблица 1 (вж. точка 4.4 и 4.5).
Таблица 1: Препоръчителни изменения на дозата омавелоксолон при съпътстваща употреба с инхибитори на CYP3A4
| Клас на съпътстващото лекарство | Препоръка за дозиране |
| Силен инхибитор на CYP3A4 | Препоръчително е да се избягва съпътстващата употреба.Ако едновременното приложение не може да се избегне:силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се прекрати. |
| Умерен инхибитор на CYP3A4 | Препоръчително е да се избягва съпътстващата употреба.Ако едновременното приложение не може да се избегне:намали допълнително дозата Skyclarys до 50 mg веднъж дневно. |
-
Да се намали дозата Skyclarys до 50 mg веднъж дневно, като внимателно се следи за нежелани реакции.
-
Ако възникнат нежелани реакции, едновременното приложение със
-
Да се намали дозата Skyclarys до 100 mg веднъж дневно, като внимателно се следи за нежелани реакции.
-
Ако възникнат нежелани реакции, да се
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh).
Дозата трябва да се понижи до 100 mg веднъж дневно, като се следи внимателно за нежелани реакции при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh). Ако възникнат нежелани реакции, трябва да се обмисли понижаване до 50 mg веднъж дневно.
Употребата на лекарствения продукт трябва да се избягва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Ефектът на бъбречно увреждане в умерена и тежка степен върху фармакокинетиката на омавелоксолон не е проучен (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Skyclarys при деца и юноши на възраст под 16 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт е за перорално приложение.
Омавелоксолон трябва да се приема на празен стомах най-малко 1 час преди или 2 часа след храна (вж. точка 4.5 и 5.2).
Skyclarys капсули трябва да се поглъщат цели.
За пациенти, които не могат да поглъщат капсулите цели, капсулите Skyclarys може да се отворят и цялото съдържание да се поръси върху 2 супени лъжици ябълково пюре. Пациентите трябва да приемат цялата смес лекарство/храна веднага на празен стомах най-малко 1 час преди или 2 часа след храна. Тя не трябва да се съхранява за употреба по-късно (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Повишение на аминотрансферазите
Лечението с омавелоксолон в клинични изпитвания при пациенти с атаксия на Friedreich се свързва с повишения на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST) (вж. точка 4.8). Повишения на аминотрансферазите по време на лечението ≥ 3 × горната граница на нормата (upper limit of normal, ULN) се съобщават при 29,4% от пациентите, като максималните стойности възникват при мнозинството пациенти в рамките на първите
12 седмици от лечението. Началните повишения са последвани от тенденция към нормализиране.
ALT, AST и билирубинът трябва да се наблюдават преди започване на омавелоксолон, ежемесечно през първите 3 месеца от лечението и периодично след това, както е клинично показано. Ако ALT или AST се повиши до > 5 × ULN, омавелоксолон трябва веднага да се спре, а чернодробните функционални изследвания да се повторят колкото е възможно по-скоро. Ако лабораторните отклонения се стабилизират или отшумят, омавелоксолон може да се започне отново. Ако ALT или AST се повиши до > 3 × ULN, а билирубинът се повиши до > 2 × ULN, омавелоксолон трябва незабавно да се спре и чернодробните функционални изследвания да се повторят. Изследванията трябва да продължат според случая. Когато лабораторните отклонения се стабилизират или отшумят, Skyclarys може да се започне отново с подходяща честота на наблюдение на чернодробната функция.
Лекарствени взаимодействия
Омавелоксолон се метаболизира главно чрез CYP3A4 (вж. точка 5.2). Съпътстващата употреба на силни или умерени инхибитори на CYP3A4 може значително да повиши системната експозиция на омавелоксолон (вж. точка 4.5). Ако съпътстващата употреба на силни или умерени инхибитори на CYP3A4 е неизбежна, трябва да се обмисли намаляване на дозата омавелоксолон с наблюдение (вж. точка 4.2).
Съпътстващата употреба на омавелоксолон със силни или умерени индуктори на CYP3A4 може значително да намали експозицията на омавелоксолон (вж. точка 4.5), което може да понижи ефективността на омавелоксолон. Пациентите, лекувани с омавелоксолон, трябва да бъдат предупредени да избягват съпътстващата употреба на индуктори на CYP3A4, докато приемат омавелоксолон. Ако е възможно, трябва да се помисли за алтернативни лекарствени продукти (вж. точка 4.2 и 4.5).
Отклонения в липидите
Лечението с омавелоксолон се свързва с повишения на липопротеините с ниска плътност (LDL холестерол) и понижения на липопротеините с висока плътност (HDL холестерол).
Параметрите на липидите трябва да бъдат оценени преди започване на омавелоксолон и да се наблюдават периодично по време на лечението. Отклоненията в липидите трябва да се регулират в съответствие със клиничните стандарти.
Повишение на B-тип натриуретичен пептид (B-type natriuretic peptide, BNP)
Лечението с омавелоксолон се свързва с увеличения на BNP, но без съпътстващо повишение на кръвното налягане или свързани събития на претоварване с течности или застойна сърдечна недостатъчност. В Проучване 1 общо 13,7% от пациентите, лекувани със Skyclarys, имат повишение от изходното ниво на BNP и BNP над ULN (100 pg/ml) в сравнение с 3,8% от пациентите, които получават плацебо. Честотата на повишение на BNP над 200 pg/ml е 3,9% при пациентите, лекувани със Skyclarys. Не е ясно дали повишенията на BNP в Проучване 1 са свързани със Skyclarys или със сърдечно заболяване, асоциирано с атаксия на Friedreich.
В едно проучване със сродно съединение при пациенти диабетици с хронично бъбречно заболяване (chronic kidney disease, CKD) се наблюдават прекомерно много събития на сърдечна недостатъчност поради претоварване с течности сред пациентите със CKD стадий IV. BNP
> 200 pg/ml на изходното ниво и предхождаща хоспитализация за застойна сърдечна недостатъчност се определят като рискови фактори за сърдечна недостатъчност при пациентите със CKD стадий IV, но не и при пациентите със CKD стадий 3b.
Кардиомиопатия и захарен диабет са чести при пациенти с атаксия на Friedreich. BNP трябва да се наблюдава преди и периодично по време на лечението. Пациентите трябва да бъдат запознати с признаците и симптомите на застойна сърдечна недостатъчност, свързана с претоварване с течности, като внезапно наддаване на тегло (≥ 1,4 kg за 1 ден или ≥ 2,3 kg за
1 седмица), периферен оток и задух. Ако се развият признаци и симптоми на претоварване с течности, BNP (или NT-proBNP) трябва да се наблюдава и регулира в съответствие със стандартните клинични насоки. Лечението със Skyclarys трябва да се прекъсне, докато се овладее претоварването с течности. Ако претоварването с течности не може да се овладее по подходящ начин, лечението със Skyclarys трябва да се спре. В съответствие с клиничната преценка силно се препоръчва по-често наблюдение на пациентите с неотдавнашна хоспитализация поради подлежаща кардиомиопатия, диабет със CKD стадий IV или друга етиология.
Намаляване на телесното тегло
Лечението със Skyclarys се свързва с леко намаляване на телесното тегло. Посъветвайте пациентите редовно да следят теглото си. Направете допълнителна оценка на пациента, ако възникне необяснено или клинично значимо намаляване на телесното тегло.
Реакции на свръхчувствителност
Skyclarys се свързва с риск от реакции на свръхчувствителност, включително уртикария и обрив (вж. точка 4.8).
В рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване на 51 пациенти, лекувани със Skyclarys 150 mg/ден в продължение на 48 седмици, събитията на свръхчувствителност са с честотата „много чести“ (≥ 1/10). Всички събития не са сериозни и всички събития, съобщавани при участниците, получаващи омавелоксолон, са леки по степен на тежест. Средното време до поява в групата на омавелоксолон е 135 дни (минимум: 3 дни, максимум: 360 дни, медиана:
95 дни). Съобщавани са реакции на свръхчувствителност, включително уртикария и обрив, както в постмаркетинговия период, така и в други клинични изпитвания. В постмаркетингови условия се съобщава за един сериозен случай на лекарствена свръхчувствителност, всички събития, съобщени в други клинични изпитвания, са леки до умерени по своята тежест. При възникване на реакция на свръхчувствителност трябва да се предприемат подходящи мерки, ако е необходимо. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на свръхчувствителност.
Skyclarys съдържа натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Омавелоксолон е субстрат на CYP3A4. Едновременното приложение на силни или умерени инхибитори на CYP3A4 или индуктори на CYP3A4 ще повлияе върху фармакокинетиката на омавелоксолон.
Ефект на други лекарства върху фармакокинетиката на омавелоксолон
Силни или умерени инхибитори на CYP3A4
В едно клинично проучване едновременното приложение на Skyclarys с итраконазол, силен инхибитор на CYP3A4, повишава площта под кривата концентрация-време (AUC0-inf) и максималната плазмена концентрация (Cmax) приблизително съответно 4 пъти и 3 пъти. В едно клинично проучване при здрави участници едновременното приложение с верапамил (120 mg веднъж дневно) повишава AUC и Cmax съответно 1,24 пъти и 1,28 пъти. Верапамил е известен умерен инхибитор на CYP3A4 и инхибитор на транспортера P-gp. Ако съпътстващата употреба на силни или умерени инхибитори на CYP3A4 е неизбежна, трябва да се помисли за намаляване на дозата Skyclarys с наблюдение (вж. точка 4.2 и 4.4). Някои примери на силни и умерени инхибитори на CYP3A4 са кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ципрофлоксацин, циклоспорин, флуконазол и флувоксамин.
Тъй като грейпфрутът и сокът от грейпфрут са инхибитори на CYP3A4, пациентите трябва да бъдат предупредени да ги избягват, докато приемат Skyclarys (вж. точка 4.4).
Силни или умерени индуктори на CYP3A4
В едно клинично проучване едновременното приложение на омавелоксолон с ефавиренц, умерен индуктор на CYP3A4, понижава площта под кривата (AUC0-inf) и максималната плазмена концентрация (Cmax) съответно с приблизително 49% и 38%. Поради потенциалната загуба на ефикасност пациентите, лекувани със Skyclarys, трябва да бъдат предупредени да избягват употребата на силни или умерени индуктори на CYP3A4, докато приемат Skyclarys, и, ако е възможно, да бъдат обмислени алтернативи. Някои примери за силни или умерени индуктори на CYP3A4 са карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифампицин, жълт кантарион и ефавиренц.
Ефект на омавелоксолон върху други лекарствени продукти
Следните взаимодействия са оценени в клиничните проучвания с омавелоксолон 150 mg при здрави участници:
Субстрати на CYP3A4
AUC на мидазолам, субстрат на CYP3A4, се понижава с приблизително 45% при едновременно приложение с омавелоксолон, което показва, че омавелоксолон е слаб индуктор на CYP3A4 и може да намали експозицията на субстрати на CYP3A4. Съпътстващата употреба със Skyclarys може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви. Посъветвайте пациентите да избягват съпътстваща употреба с комбинирани хормонални контрацептиви (напр. противозачатъчни таблетки, пластири, пръстени), имплантати и таблетки, съдържащи само прогестин (вж. точка 4.6).
Субстрати на CYP2C8
AUC на репаглинид, субстрат на CYP2C8, се понижава приблизително с 35% при едновременно приложение с омавелоксолон, което показва, че омавелоксолон е слаб индуктор на CYP2C8 и може да намали експозицията на субстрати на CYP2C8.
Субстрати на BCRP
AUC на розувастатин, субстрат на BCRP и OATP1B1, се понижава с приблизително 30% при едновременно приложение с омавелоксолон, което показва, че омавелоксолон е слаб индуктор на BCRP и може да намали експозицията на субстрати на BCRP.
Бременност
Липсват данни от употребата на омавелоксолон при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Skyclarys не трябва да се употребява по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Пациентите трябва да използват ефективна контрацепция преди започване на лечение със Skyclarys, по време на лечението и за 28 дни след спиране на лечението.
Skyclarys може да понижи ефикасността на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5). Посъветвайте пациентите да избягват съпътстваща употреба с комбинирани хормонални контрацептиви (напр. противозачатъчни таблетки, пластири, пръстени). Посъветвайте жените, които използват хормонални контрацептиви, да преминат на алтернативен метод за контрацепция (напр. нехормонална вътрематочна система) или допълнителен нехормонален контрацептив (напр. кондоми) по време на съпътстващата употреба и в продължение на 28 дни след спиране на Skyclarys.
Кърмене
В клинично проучване за кърменето е установено, че омавелоксолон се екскретира в кърмата, като след единична перорална доза 150 mg омавелоксолон е определена минимална (<2%) средна относителна доза при кърмачето 0,37% (вж. точка 5.2). Плазмената концентрация на омавелоксолон при кърмачетата е неизвестна.
Липсва клиничен опит при кърмачета и не може да се изключи риск от омавелоксолон за кърмачето.
Ползите от кърменето за развитието и здравето трябва да се преценяват заедно с клиничната необходимост на майката от омавелоксолон и евентуалните нежелани ефекти върху кърмачето, причинени от омавелоксолон или от подлежащото заболяване на майката.
Омавелоксолон е наличен в млякото на плъхове в период на лактация и води до свързани с третирането ефекти при поколението (вж. точка 5.3).
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на Skyclarys върху фертилитета при хората. Данните при животните не показват увреждане на фертилитета при мъжките или женските (вж. точка 5.3).
Омавелоксолон може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. След приложение на омавелоксолон може да се появи умора (вж. точка 4.8).
Резюме на профила за безопасност
Най-често възникващите нежелани реакции, наблюдавани при Skyclarys, са повишена ALT и главоболие (по 37,3% всяка), намалено тегло (34,0%), гадене (33,3%), повишена AST и умора (по 21,6% всяка), диария (19,6%), орофарингеална болка (17,6%), повръщане (15,7%), болка в гърба, мускулни спазми и грип (по 13,7% всяка) и намален апетит(11,8%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, наблюдавани в рандомизираното, двойносляпо, контролирано с плацебо изпитване при 51 пациенти, лекувани със Skyclarys 150 mg/ден в продължение на 48 седмици (медиана на експозиция 0,92 пациентогодини), са дадени в Таблица 2 по системо-органен клас и честота. Честотата е дефинирана като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляваща сериозност. Избрани нежелани реакции са допълнително описани след Таблица 2.
Таблица 2 Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Предпочитан термин | Категория по честота |
| Инфекции и инфестации | Грип | Много чести |
| Възпаление на пикочния тракт | Чести | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност, включително уртикария и обрива | Много чести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Понижен апетит | Много чести |
| Хипертриглицеридемия | Чести | |
| Повишение на липопротеините с много ниска плътност | Чести | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Орофарингеална болка | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Много чести |
| Диария | Много чести | |
| Повръщане | Много чести | |
| Болка в горната част на корема | Чести | |
| Коремна болка | Чести | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена ALT | Много чести |
| Повишена AST | Много чести | |
| Повишена GGT | Чести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в гърба | Много чести |
| Мускулни спазми | Много чести | |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Дисменорея | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | Много чести |
| Системо-органен клас | Предпочитан термин | Категория по честота |
| Изследвания | Повишен BNPб | Чести |
| Намалено теглов | Много чести |
a В постмаркетинговия период се съобщава за случаи с неизвестна честота.
б На базата на лабораторни изчисления при стойности > 200 pg/ml.
в На базата на измервания на теглото в клиниката със загуба на тегло по време на лечението ≥ 5%.
ALT=аланин аминотрансфераза; AST=аспартат аминотрансфераза; BNP= B-тип натриуретичен пептид; GGT=гама глутамилтрансфераза.
Описание на избрани нежелани реакции
Стомашно-чревни нарушения
Сред пациентите, лекувани със Skyclarys в рандомизираното, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване, гадене възниква при 33,3% от пациентите, диария при 19,6% от пациентите, повръщане при 15,7% от пациентите, болка в горната част на корема при 9,8% от пациентите и коремна болка при 7,8% от пациентите. Всички събития са оценени като леки или умерени по своята тежест, а 75,8% от събитията възникват в рамките на първите12 седмици от терапията.
Повишения на аминотрансферазите
Сред пациентите, лекувани със Skyclarys в рандомизираното, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване, нежеланите реакции на повишения на аминотрансферазите включват: повишена ALT при 37,3% от пациентите, повишена AST при 21,6% от пациентите и повишена гама глутамилтрансфераза (GGT) при 5,9% пациентите. Лечението е прекъсвано поради повишения на аминотрансферазите при 11,8% от всички пациенти, лекувани със Skyclarys.
Един пациент (2%) спира участието си поради повишение на аминотрансферазите в съответствие с протокола.
При пациентите, лекувани със Skyclarys, честотата на повишенията на ALT или AST ≥ 3 × ULN по време на лечението е 29,4%, като 15,7% имат повишения ≥ 5 × ULN. Повишенията ≥ 3 × ULN са като цяло преходни и обратими, като 80% от тези пациенти имат максимални нива в рамките на първите 12 седмици от лечението. Никой от тези пациенти няма нива на ALT или AST ≥ 3 × ULN при визитата за оттегляне. Средните стойности като цяло се понижават в посока изходното ниво с продължаване на лечението или след прекъсване на терапията. Никой пациент не е имал съпътстващо повишение на общия билирубин > 1,5 × ULN.
Повишение на BNP
В рандомизираното, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване при пациентите, лекувани със Skyclarys, се наблюдават повишения при лабораторните оценки на BNP. Средните стойности на BNP се повишават на Седмица 4 и остават повишени до края на Седмица 48, с пикови средни повишения на Седмица 24. Средните стойности на BNP остават под ULN
(< 100 pg/ml). Общо 13,7% от пациентите, лекувани със Skyclarys, имат повишение от изходното ниво на BNP и BNP над ULN (100 pg/ml) в сравнение с 3,8% от пациентите, които получават плацебо; 3,9% от пациентите имат стойности на BNP, надвишаващи 200 pg/ml, по време на лечението. Няма прекъснали поради повишение на BNP.
Отклонения в липидите
Сред пациентите, лекувани със Skyclarys в рандомизираното, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване, хипертриглицеридемия се съобщава при 3,9% от пациентите, повишени липопротеини с много ниска плътност се съобщава при 3,9% от пациентите, а хиперхолестеролемия се съобщава при 2,0% от пациентите. На Седмица 48 в групата на лечение със Skyclarys средната стойност на LDL се повишава с приблизително 25 mg/dl, а средната стойност на HDL се понижава с приблизително 5 mg/dl. След спиране на Skyclarys средните нива на LDL и HDL се връщат на изходното ниво.
Намаляване на теглото
В рандомизираното, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване намаляване на теглото се съобщава при 2,0% от пациентите, лекувани със Skyclarys, и 1,9% от пациентите, лекувани с плацебо. Не се съобщават сериозни нежелани реакции или прекъсвания поради понижен апетит или намаляване на теглото в никоя от групите на лечение.
Намаляването на телесното тегло се наблюдава след Седмица 24. Средното намаление на телесното тегло спрямо изходното ниво е 1,35 kg (SD 3,585 kg) в групата на Skyclarys, а средното повишение на теглото спрямо изходното ниво е 1,17 kg (SD 4,108 kg) в групата на плацебо след 48 седмици на лечение. Сред всички пациенти с BMI на изходното ниво
< 25 kg/m2 и в двете групи на лечение (Skyclarys, n=37; плацебо, n=37) загуба на тегло с най-малко 5% от изходното ниво се наблюдава при 32,4% от пациентите, лекувани със Skyclarys, спрямо 2,7% от пациентите, лекувани с плацебо.
Педиатрична популация
На базата на оценката на Skyclarys в рандомизираните, контролирани с плацебо изпитвания профилът на безопасност на Skyclarys при педиатрични пациенти на възраст от 16 до под 18 години (n=24) съвпада с профила на безопасност при възрастни пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Skyclarys 50 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за нервната система, ATC код: N07XX25 Механизъм на действие
Точният механизъм, чрез който омавелоксолон оказва терапевтичен ефект при пациентите с атаксия на Friedreich, не е известен. Доказано е, че омавелоксолон активира пътя на транскрипционния фактор Nrf2 (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro и in vivo при животни и хора. Пътят Nrf2 участва в клетъчния отговор на оксидативния стрес. Съществуват значителни доказателства, че нивата и активността на Nrf2 са потиснати в клетките при пациенти с атаксия на Friedreich.
Фармакодинамични ефекти
Омавелоксолон се свързва с Kelch-подобен ECH-асоцииран протеин 1 (Keap1), протеин, който регулира активността на Nrf2. Свързването с Keap1 позволява нуклеарна транслокация на Nrf2 и транскрипция на неговите таргетни гени. Във фибробласти, изолирани от пациенти с атаксия на Friedreich, е доказано, че омавелоксолон възстановява нивата на Nrf2 и повишава активността на Nrf2. Доказано е, че омавелоксолон също предпазва от митохондриална дисфункция и възстановява редокс-баланса в тези клетки, а така също и в невроните при
модели при мишки на атаксия на Friedreich. Данни за фармакодинамична активност се наблюдават при пациенти, лекувани с омавелоксолон, с дозозависими промени в продуктите на таргетните гени на Nrf2, серумния феритин и GGT в дозовия диапазон от 20 mg до 300 mg.
Пациентите, които получават омавелоксолон 160 mg, като цяло показват най-голямо повишение от изходното ниво на тези серумни маркери.
Въздействие на омавелоксолон върху QT интервала
В едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- и активно контролирано, тройно кръстосано проучване за TQTc при здрави участници омавелоксолон и основните му метаболити (M17 и M22) самостоятелно или в комбинация не причиняват клинично значимо удължаване на QTc, тъй като горната граница на изчисления двустранен 90% ДИ е под прага от 10 msec на съображенията, свързани с безопасността от регулаторна гледна точка. Средната Cmax на омавелоксолон 319,4 ng/ml в проучването е 4,5 пъти прогнозната средна Cmax в стационарно състояние (71,5 ng/ml) при пациенти с атаксия на Friedreich и обхваща най-лошия сценарий на клинична експозиция с 4,5 пъти повишение на Cmax, ако омавелоксолон се прилага с храна.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на Skyclarys са оценени като лечение за атаксия на Friedreich в две части на едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (Проучване 1 [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) и в едно продължаващо открито продължение на Проучване 1.
Проучване 1 Част 2
Проучване 1 Част 2 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване за оценка на безопасността и ефикасността на Skyclarys при пациенти с атаксия на Friedreich в продължение на 48 седмици лечение. Общо 103 пациенти, включително 24 юноши, са рандомизирани (1:1) на Skyclarys 150 mg/ден (N=51) или плацебо (N=52). Пациентите са изключени от Проучване 1, ако имат нива на BNP > 200 pg/ml преди включване в проучването или анамнеза за клинично значимо левостранно сърдечно заболяване и/или клинично значимо сърдечно заболяване, с изключение на лека до умерена кардиомиопатия, асоциирана с атаксия на Friedreich. Освен това пациентите са изключени от Проучване 1, ако имат анамнеза за клинично значимо чернодробно заболяване (напр. фиброза, цироза, хепатит) или клинично значими отклонения в лабораторните изследвания при скрининга, включително ALT и/или AST
> 1,5 пъти ULN, билирубин > 1,2 пъти ULN, алкална фосфатаза > 2 пъти ULN или албумин < долната граница на нормата (LLN). Рандомизацията е стратифицирана според
статуса по отношение на pes cavus (вдлъбнато стъпало). Популацията с рes cavus е дефинирана като такава със загуба на странична опора, която се определя по това, че може да се види светлина от фенерче под арката на стъпалото, когато пациентът е бос и стъпил с цялото си тегло. Първичната точка за ефикасност е промяна в скора по модифицираната скала за атаксия на Friedreich(modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale, mFARS) в сравнение с плацебо на Седмица 48 за пациенти без pes cavus (т.е. цялата анализирана група [full analysis set, FAS]; n=82). mFARS е инструмент за клинична оценка, чрез който се оценява функцията на пациента, и се състои от 4 домейна за оценяване на булбарната функция, координацията на горните крайници, координацията на долните крайници и стабилността в изправено положение. mFARS има максимален скор 99, като по-нисък скор по mFARS означава по-малко физическо увреждане. В групата FAS 53,7% са мъже. Средната възраст е 23,9 години при включване в проучването, а средната възраст при поява на атаксия на Friedreichе 15,5 години. Скоровете по mFARS на изходното ниво и по Атаксия на Friedreich– ежедневни дейности (Friedreich’s ataxia-Activities of Daily Living, (FA-ADL) са съответно 39,83 и 10,29 пункта. Средната дължина на повторенията в GAA1 е 714,8. При влизане в проучването 92,7% от пациентите са амбулаторни, 37,8% имат анамнеза за кардиомиопатия, а 2,4% имат анамнеза за захарен диабет.
Лечението със Skyclarys значително подобрява скоровете по mFARS с разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати -2,41 (стандартна грешка 0,955) по отношение на
плацебо (p=0,0138) (Таблица 3). Всички компоненти на оценката по mFARS, включително способност за преглъщане (булбарни), координация на горните крайници, координация на долните крайници и стабилност в изправено положение са в полза на Skyclarys в сравнение с плацебо.
Таблица 3 Проучване 1 Част 2: Резултати за mFARS (FAS)
| Skyclarys (N=40) | Плацебо (N=42) | |
| Общо mFARS | ||
| Изходно ниво | ||
| n | 40 | 42 |
| Средно (SD) | 40,95 (10,394) | 38,78 (11,025) |
| Седмица 48n | 34 | 41 |
| Средно (SD) | 39,17 (10,019) | 39,54 (11,568) |
| Седмица 48 Промяна от изходното ниво | ||
| Средна стойност по метода на LS (SE)Разлика в средните стойности по метода на LS (SE)p-стойност спрямо плацебо | -1,56 (0,689)-2,41 (0,955)0,0138 | 0,85 (0,640)- |
Съкращения: FAS=Цялата анализирана група; LS=най-малки квадрати; mFARS= модифицирана скала за оценка на атаксия на Friedreich.
Бележка: скоровете по mFARS могат да варират от 0 до 99 пункта. Във всеки домейн на mFARS минималният скор е 0. Максималният скор във всеки домейн е както следва: 11 пункта за булбарна функция, 36 пункта за координация на горните крайници, 16 пункта за координация на долните крайници и 36 пункта за стабилност в изправено положение.
В цялата рандомизирана популация (N=103), която включва всички пациенти независимо от техния статус по отношение на pes cavus, Skyclarys подобрява скоровете по mFARS спрямо плацебо с разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати -1,94 (стандартна грешка 0,894) (номинално p=0,0331).
В експлораторните подгрупови анализи точковите оценки на промените в mFARS са неизменно в полза на Skyclarys в сравнение с плацебо във всички подгрупи на базата на възрастта, амбулаторния статус и дължината на повторенията в GAA1 на изходното ниво (Таблица 4).
Таблица 4 Проучване 1 Част 2: Промяна в mFARS на Седмица 48 в подгрупите (FAS)
| Подгрупа | Средна разлика по метода на най-малките квадратиa(95% CI) | P-стойност |
| Възраст | ||
| < 18 години (n=20) | -4,21 (-8,48; 0,06) | 0,0532 |
| ≥ 18 години (n=62) | -1,59 (-3,77; 0,58) | 0,1486 |
| Дължина на повторенията в GAA1 ≥ 675 | ||
| Да (n=39) | -4,27 (-6,96; -1,58) | 0,0024 |
| Не (n=28) | -1,95 (-5,20; 1,29) | 0,2325 |
| Амбулаторен статус | ||
| Неамбулаторни (n=6) | -4,57 (-11,41; 2,27) | 0,1864 |
| Амбулаторни (n=76) | -2,20 (-4,22; -0,18) | 0,0336 |
Съкращения: CI=доверителен интервал; FAS=Група за пълен анализ; дължина на повторенията в GAA1=дължина на повторенията на тринуклеотидите в алела GAA1, съставен от 1 гуанин и 2 аденин; mFARS= модифицирана скала за оценка на атаксия на Friedreich.
a Разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати е Skyclarys ₋ плацебо.
Въпреки че Проучване 1 няма мощност за откриване на разлика в основните вторични крайни точки, Общо впечатление за промяна на пациента (Patient Global Impression of Change, PGIC) и
Клиничното общо впечатление за промяна (Clinical Global Impression of Change, CGIC), скоровете за PGIC и CGIC на Седмица 48 са подобрени в числено изражение при пациентите, лекувани със Skyclarys, по отношение на плацебо в популацията за първичен анализ (разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати [LS] при PGIC= -0,43, разлика в средните стойности по метода LS при CGIC= -0,13). Освен това лечението на пациентите със Skyclarys води до подобрени в числено изражение скорове за FA-ADL по отношение на плацебо с разлика в средните стойности по метода на LS от -1,30 пункта (стандартна грешка=0,629).
В post hoc анализ при псевдорандомизация при дългосрочното открито лечение със Skyclarys пациентите, лекувани със Skyclarys, имат по-ниски скорове по mFARS на 3 години в сравнение със съответстваща естествена историческа контролна група. Този експлораторен анализ трябва да се тълкува внимателно, като се имат предвид ограниченията на данните, събрани извън контролирано проучване, тъй като може да има смущаващи фактори.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Skyclarys при педиатричната популация на възраст 2 години до под 16 години за лечение на атаксия на Friedreich(вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Омавелоксолон се абсорбира след перорално приложение на гладно при здрави участници с пикови плазмени концентрации обичайно наблюдавани от 7 до 14 часа след приложението. Пациентите с атаксия на Friedreich показват 2,3 пъти по-бърза абсорбция на омавелоксолон, отколкото здрави участници на гладно.
Едновременното приложение с храна с високо съдържание на мазнини води до слабо повишение (1,15 пъти) на площта под кривата плазмена концентрация-време от време 0, екстраполирано до безкрайност (AUC0-inf), но води до 4,5 кратно увеличение на Cmax в сравнение с приема на гладно. Препоръчва се Skyclarys да се приема без храна.
Cmax и AUC0-inf на омавелоксолон са подобни, когато съдържанието на капсулата се поръси върху ябълково пюре или когато капсулите се приемат цели. Медианата на времето до достигане на Cmax (tmax) на омавелоксолон се скъсява от приблизително 10 часа на 6 часа при поръсване върху ябълково пюре (вж. точка 4.2).
Абсолютната или относителната бионаличност на омавелоксолон не е установена. Линейност/нелинейност
Общата плазмена ескпозиция на омавелоксолон (AUC) се повишава по дозозависисим и дозопропорционален начин, но Cmax се повишава по по-малко от дозопропорционален начин при здрави лица на гладно.
Разпределение
Омавелоксолон е 97% свързан с протеините в човешката плазма. Омавелоксолон показва ниска до умерена мембранна пропускливост. Средният привиден обем на разпределение е 7361 l
(105 l/kg).
Разпределение в кърмата
Разпределението на омавелоксолон в кърмата е проучено при група от 12 здрави кърмачки след перорално приложение на единична доза 150 mg. Резултатите показват, че кърмачетата могат да бъдат изложени на малка част от дозата за възрастни със средногеометрична дневна доза при кърмачето 0,0076 mg/kg/ден, което води до средногеометрична относителна доза при кърмачето 0,37%.
Лактацията не променя фармакокинетичния профил на омавелоксолон при кърмачките. Свързването на омавелоксолон с плазмените протеини в тази популация е 98,4%.
Биотрансформация
След еднократна перорална доза [14C]-омавелоксолон, приложена на здрави мъже, се установява, че омавелоксолон подлежи на метаболизъм посредством CYP3A4 до серия от 30 метаболита, от които 7 метаболита са количествено определени и идентифицирани.
Метаболитите M22 и M17 са основните плазмени метаболити, на които се дължат съответно 18,6% и 10,9% от общата плазмена радиоактивност. Другите метаболити са в малки количества, като всеки съответства на по-малко от 10% от общата плазмена радиоактивна експозиция.
Никой от метаболитите няма значима фармакологична активност. Елиминиране
След еднократна перорална доза изотопно маркиран омавелоксолон, приложен на здрави мъже, приблизително 92,5% от приложената радиоактивност се открива в рамките на 528-часов период на събиране: 92,4% във фецеса и 0,1% в урината. Основната част (90,7%) от приложената доза се открива във фецеса в рамките на 96 часа след приложението.
Средният привиден плазмен клирънс на омавелоксолон е 109 l/час, а средният привиден плазмен полуживот е 58 часа (32-94 часа).
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Ефект на възрастта, пола и телесното тегло върху фармакокинетиката на омавелоксолон Популационните фармакокинетични анализи показват, че няма клинично значим ефект на възрастта (16-71 години), пола или телесното тегло върху фармакокинетиката на омавелоксолон и не са необходими корекции на дозата на базата на тези фактори.
Пациенти с бъбречно увреждане
Популационният фармакокинетичен анализ потвърждава, че изчислените стойности на скоростта на гломерулна филтрация ≥ 63 ml/min/1,73 m2 нямат значим ефект върху фармакокинетиката на омавелоксолон. Ефектът на умерена или тежка степен на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на омавелоксолон е неизвестен.
Пациенти с чернодробно увреждане
При лица с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане (клас B и C по Child-Pugh) клирънсът на омавелоксолон е понижен, което води до по-висока плазмена експозиция на омавелоксолон. Лица с умерена степен на чернодробно увреждане показват до 65% повишение на AUC и 83% повишение на Cmax в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. При лица с тежка степен на чернодробно увреждане AUC на омавелоксолон се повишава със 117% в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Данните при лицата с тежка степен на чернодробно увреждане обаче са ограничени. При лица с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh) няма промяна в AUC и само 29% повишение на Cmax.
Препоръчителната доза за пациенти с чернодробно увреждане е представена в точка 4.2.
Фармацевтични данни - Skyclarys 50 mg
Капсулно съдържимо
Прежелатинизирано царевично нишесте Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий
Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен Състав на капсулата
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Брилянтно синьо FCF (E133) Железен оксид, жълт (E172)
Печатно мастило Шеллак E904)
Титанов диоксид (E171)
Бутилки от полиетилен с висока плътност със защитена от деца полипропиленова запушалка с индукционно запечатано фолио.
Опаковка по 90 капсули
Опаковка по 270 (3 опаковки по 90) капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.