Litak 2 mg/ml - Solution for injection

LITAK е показан за лечение на косматоклетъчна левкемия.

Лечение с LITAK трябва да бъде започнато от лекар с опит в областта на химиотерапията на раковите заболявания.

Дозировка

Препоръчителната дозировка за косматоклетъчна левкемия е единичен курс с LITAK, прилаган като подкожна болус инжекция в дневна доза от 0,14 mg/kg телесно тегло в 5 последователни дни.

Отклонения от горепосочената дозировка не са препоръчителни.

Старческа възраст

Опитът при пациенти на възраст над 65 години е ограничен. Пациенти в старческа възраст трябва да бъдат лекувани след индивидуална оценка и с внимателно мониториране на кръвната картина и на бъбречната и чернодробна функция. Рискът изисква самостоятелно оценяване на всеки случай (вж.точка 4.4).

Бъбрeчно и чернодробно увреждане

Няма данни за употребата на LITAK при пациенти с нарушена бъбречна или чернодробна функция. LITAK е противопоказан при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≤ 50 ml/min.) или с умерено до тежко чернодробно увреждание (оценка по класификацията на Child-Pugh ≥ 6) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

LITAK е противопоказан за пациенти под 18-годишна възраст (вж. точка 4.3).

Начин на приложение

LITAK се предлага като готов за употреба инжекционен разтвор. Препоръчителната доза се изтегля директно със спринцовка и се инжектира като подкожна болус инжекция, без да се разрежда. Преди употреба LITAK трябва да се изследва визуално за наличие на видими частици или промяна на цвета му. Преди употреба LITAK трябва да се затопли до стайна температура.

Самостоятелно приложение от пациента

LITAK може да се прилага самостоятелно от пациента. Пациентите трябва да бъдат подходящо инструктирани и обучени. Подробни инструкци са дадени в листовката.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Бременност и кърмене.

Пациенти под 18-годишна възраст.

Умерено до тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≤ 50 ml/min.) или умерено до тежко чернодробно увреждане (оценка по Child-Pugh ≥ 6) (вж. също точка 4.4).

Едновременно приложение на други миелосупресивни лекарствени продукти.

Кладрибин е антинеопластично и имуносупресивно вещество, което може да предизвика значителни токсични нежелани реакции като миело- и имуносупресия, продължителна лимфоцитопения, и опортюнистични инфекции. Пациентите, подложени на лечение с кладрибин трябва да бъдат редовно проследявани за признаци на хематологична и нехематологична токсичност.

Препоръчва се особено повишено внимание и внимателно преценяване на съотношението полза/риск при приложение на кладрибин при пациенти с повишен риск от инфекции, проявена костномозъчна недостатъчност или инфилтрация, предхождащо приложение на миелосупресивни лекарства, както и при пациенти със суспектна или проявена бъбречна и чернодробна недостатъчност. Пациенти с активна инфекция трябва първо да бъдат лекувани за подлежащото заболяване, преди да бъдат подложени на терапия с кладрибин. Въпреки че по принцип не се препоръчва антиинфекциозна профилактика, тя може да бъде от полза при пациенти, които са имунокомпрометирани преди лечението с кладрибин или при такива с предварително съществуваща агранулоцитоза.

При прояви на остра токсичност, лекарят трябва да прецени дали да отложи или да прекъсне терапията с лекарствения продукт, докато не бъдат отстранени сериозните усложнения. В случай на инфекции, трябва да бъде започнато необходимото антибиотично лечение.

Препоръчва се пациентите, приемащи кладрибин, да получават облъчени клетъчни кръвни компоненти/продукти, с цел да се предотврати свързаната с трансфузията реакция на присадката срещу приемателя (Ta-GVHD).

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Случаи на ПМЛ, включително с летален изход, са съобщени при кладрибин. ПМЛ се съобщава от 6 месеца до няколко години след лечение с кладрибин. В някои от тези случаи се съобщава за връзка с продължителна лимфопения. Лекарите трябва да имат предвид ПМЛ при диференциална диагноза на пациенти с нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми.

Предлаганата оценка за ПМЛ включва консултация с невролог, образно изследване на мозъка с ядрено-магнитен резонанс и изследване на цереброспинална течност за наличие на ДНК на JC вирус (JCV) чрез полимеразна верижна реакция (PCR) или мозъчна биопсия с изследване за JCV. Отрицателна PCR за JCV не изключва ПМЛ. Възможно е да се наложи допълнително проследяване и оценка, ако не може да бъде поставена алтернативна диагноза. Пациенти със съмнение за ПМЛ не трябва да получават по-нататъшно лечение с кладрибин.

Вторични злокачествени заболявания

Подобно на другите нуклеозидни аналози, лечението с кладрибин е свързано с миелосупресия, както и с тежка и продължителна имуносупресия. Лечението с тези агенти се свързва с поява на вторични злокачествени заболявания. Вторични злокачествени заболявания се очаква да се проявят при пациенти с косматоклетъчна левкемия. Честотата им варира в широки граници от 2% до 21%. Най-голям риск съществува 2 години след поставяне на диагнозата с медиана между 40 и 66 месеца. Кумулативните честоти на вторичните злокачествени заболявания са 5%, 10-12% и 13-14% съответно 5, 10 и 15 години след диагностицирането на косматоклетъчна левкемия. След терапия с кладрибин, честотата на вторични злокачествени заболявания е между 0% и 9,5% след период на наблюдение с медиана от 2,8 до 8,5 години. Честотата на вторични злокачествени заболявания след лечение с LITAK е била 3,4% от всички 232 пациенти с косматоклетъчна левкемия, лекувани за период от 10 години. Най-високата честота на вторични злокачествени заболявания при LITAK е била 6,5% след проследяване с медиана 8,4 години. Следователно пациентите, лекувани с кладрибин трябва да бъдат проследявани редовно.

Хематологична токсичност

По време на първия месец след лечението миелосупресията е най-силно проявена и може да е необходимо преливане на еритроцити или тромбоцити. Пациенти със симптоми на подтиснат костен мозък трябва да се лекуват с повишено внимание, тъй като може да се очаква по- нататъшна супресия на костномозъчната функция. Трябва внимателно да се оцени съотношението полза/риск и при пациенти с активни или суспектни инфекции. Рискът от тежка миелотоксичност и продължителна имуносупресия е повишен при пациенти със свързана със заболяването костномозъчна инфилтрация или предхождаща миелосупресивна терапия.

В подобни случаи е необходимо редуциране на дозата и редовно проследяване на пациента. Панцитопенията обикновено е обратима, а интензитетът на костномозъчната аплазия е доза- зависим. По време на лечението с кладрибин, както и в следващите 6 месеца се очаква повишена честота на опортюнистични инфекции. Внимателното и редовно мониториране на периферната кръвна картина е крайно необходимо по време на лечението с кладрибин, както и в следващите 2 до 4 месеца, за откриване на възможни нежелани реакции и последващи усложнения (анемия, неутропения, тромбоцитопения, инфекции, хемолиза или кървене), и за изследване на хематологичното възстановяване. Често при пациенти, лекувани за косматоклетъчна левкемия, се появява повишена температура с неясен произход, която се проявява предимно през първите 4 седмици от лечението. Произходът на фебрилните събития трябва да се установи чрез подходящи лабораторни и рентгенови изследвания. По-малко от една трета от фебрилните събития са свързани с установена инфекция. В случай на повишена температура във връзка с инфекции или агранулоцитоза, е показано антибиотично лечение.

Бъбрeчно и чернодробно увреждане

Няма данни за употреба на LITAK при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Клиничният опит е много ограничен и безопасността на LITAK при тези пациенти не е добре установена (вж. точки 4.3 и 5.2).

При пациенти с известно или суспектно бъбречно или чернодробно увреждане е необходимо внимателно лечение. За всички пациенти, лекувани с LITAK, се препоръчва периодично оценяване на бъбречната и чернодробна функция според клиничните показания.

Пациенти в старческа възраст

Пациентите в старческа възраст трябва да бъдат лекувани след индивидуализирана преценка и при внимателно проследяване на броя на формените елементи в кръвта и на бъбречната и чернодробната функция. Рискът изисква преценка за всеки отделен пациент (вж. точка 4.2).

Предотвратяване на синдрома на туморна лиза

При пациенти с голямо туморно натоварване, 24 часа преди началото на химиотерапията трябва да се започне профилактично лечение с алопуринол за контролиране на серумните нива на пикочна киселина, съвместно с подходяща или усилена хидратация. Препоръчва се перорална доза от 100 mg алопуринол за период от 2 седмици. В случай на натрупване на пикочна киселина в серума над нормалното ниво, дозата на алопуринол може да бъде увеличена до 300 mg дневно.

Фертилитет

Мъжете, лекувани с кладрибин, трябва да бъдат съветвани да не създават дете до 6 месеца след лечението и да потърсят информация за криоконсервация на сперма преди терапията поради вероятността за безплодие вследствие на приложението на кладрибин (вж. точки 4.6 и 5.3).

Поради потенциално усилване на хематотоксичността и костномозъчната супресия, кладрибин не трябва да бъде прилаган едновременно с други миелосупресивни лекарствени продукти. Не е наблюдавано въздействие на кладрибин върху активността на други антинеопластични агенти (напр. доксорубицин, винкристин, цитарабин, циклофосфамид) in vitro и in vivo. Въпреки това, при едно in vitro изпитване е установена кръстосана резистентност между кладрибин и нитрозоурейни препарати (хлорметин); за цитарабин един автор е описал една кръстосана реакция in vivo без загуба на активността.

Поради подобния интрацелуларен метаболизъм може да възникне кръстосана резистентност с други нуклеозидни аналози като флударабин или 2’-дезоксикоформицин. Затова едновременното приложение на нуклеозидни аналози с кладрибин не се препоръчва.

Показано е, че кортикостероидите увеличават риска от тежки инфекции, когато се прилагат в комбинация с кладрибин и не трябва да се дават едновременно с него.

Тъй като могат да се очакват взаимодействия с лекарствени продукти, претърпяващи вътреклетъчно фосфорилиране, като антивирусните средства, или с инхибитори на аденозиновия захват, съвместното им приложение с кладрибин не се препоръчва.

Бременност

Кладрибин причинява сериозни вродени дефекти след приложение по време на бременност. Проучванията при животни и in vitro проучвания с човешки клетъчни линии са показали тератогенност и мутагенност на кладрибин. Кладрибин е противопоказан по време на бременност.

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с кладрибин и 6 месеца след последната доза кладрибин. В случай на забременяване по време на терапия с кладрибин, жената трябва да бъде информирана относно потенциалните рискове за плода.

Кърмене

Ограничени данни от съобщения за случаи показват, че кладрибин се екскретира в кърмата. Количеството все още не е установено. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачетата, кърменето е противопоказано по време на лечението с кладрибин и 6 месеца след последната доза кладрибин.

Фертилитет

Ефектите на кладрибин върху фертилитета не са проучени при животни. Обаче едно проучване на токсичността при маймуни cynomolgus е показало, че кладрибин потиска матурацията на бързо растящи клетки, включително тестикулните клетки. Ефектът върху фертилитета при хора не е известен. Може да се очаква антинеопластичните средства като кладрибин, които повлияват синтеза на ДНК, РНК и протеини, да имат неблагоприятни ефекти върху гаметогенезата при хора (вж. точка 5.3).

Мъжете, лекувани с кладрибин, трябва да бъдат съветвани да не създават дете до 6 месеца след лечението и да потърсят информация за криоконсервация на сперма преди терапията поради вероятността за безплодие вследствие на лечението с кладрибин (вж. точка 4.4).

LITAK повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. В случай че се прояват определени нежелани реакции, които биха могли да повлияят на шофирането (напр. замаяност – среща се много често, или сънливост, която може да се дължи на анемията, която се среща често) пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират и да не работят с машини.

Резюме на профила за безопасност

Много чести нежелани реакции, наблюдавани по време на трите най-значими клинични проучвания с кладрибин при 279 пациенти, лекувани за различни показания и при 62 пациенти с косматоклетъчна левкемия (HCL), са били миелосупресия, особено тежка неутропения (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), тежка тромбоцитопения (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) и тежка анемия (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), както и тежка имуносупресия/лимфопения (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), инфекции (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) и повишена температура (до 64%).

Повишена температура с отрицателни микробиологични изследвания след лечение с кладрибин се проявява в 10-40% от пациентите с косматоклетъчна левкемия и рядко се наблюдава при пациенти с други неопластични заболявания. Кожни обриви (2-31%) са описани главно при пациенти, едновременно лекувани и с други лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват обриви (антибиотици и/или алопуринол). По време на лечението с кладрибин са съобщени и гастроинтестинални нежелани реакции като гадене (5-28%), повръщане (1-13%), и диария (3-12%), както и умора (2-48%), главоболие (1-23%), и намален апетит (1-22%). Малко вероятно е кладрибин да причини алопеция; лека или преходна алопеция за няколко дни е наблюдавана при 4/523 пациенти по време на лечението, но не може да бъде ясно свързана с приложението на кладрибин.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, които са съобщени, са изброени в таблицата по-долу по групи според честотата им и системо-органните класове. Честотата е дефинирана по следния начин: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000, <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Относно тежестта им, вижте текста под таблицата.

* вижте описателната точка по-долу.

Описание на избрани нежелани реакции

Нехематологични нежелани реакции

Нехематологичните нежелани реакции по принцип са леки до умерени по тежест. Обикновено не се налага лекуване на гаденето с антиеметични средства. Нежеланите реакции, свързани с кожата и подкожната тъкан са главно леки или умерено тежки и преходни, обикновено отзвучават в рамките на интервал от 30 дни.

Брой на формените елементи в кръвта

Тъй като пациентите с активна косматоклетъчна левкемия са предимно с намален брой кръвни клетки, особено намален брой неутрофили, над 90% от случаите имат преходни тежки неутропении (< 1,0 x 109/l). Употребата на хематопоетични растежни фактори нито подобрява възстановяването на броя на неутрофилите, нито намалява честотата на повишаването на температурата. Тежки тромбоцитопении (< 50 x 109/l) са наблюдавани при около 20% до 30% от всички пациенти. Очаквани са лимфоцитопения, продължаваща няколко месеца, и имуносупресия с повишен риск от инфекции. Възстановяването на цитотоксичните

T-лимфоцити и на естествените клетки убийци става в рамките на 3 до 12 месеца. Пълното възстановяване на Т-хелперните клетки и В-лимфоцитите се забавя до 2 години. Кладрибин индуцира тежка и продължителна редукция на CD4+ и CD8+ T-лимфоцити. Понастоящем няма опит относно възможните дългосрочни последствия на тази имуносупресия.

Инфекции

Има редки съобщения за тежки продължителни лимфоцитопении, които въпреки това не могат да бъдат свързани с късни инфекциозни усложнения. Много често тежко усложнение, в някои случаи с летален изход, са опортюнистичните инфекции (напр. Рneumocystis carinii, Toxoplasmosa gondii, Listeria, Сandida, херпесни вируси, цитомегаловирус и атипични микобактерии). Четиридесет процента от пациентите, лекувани с LITAK в доза от 0,7 mg/kg телесно тегло на цикъл, са страдали от инфекции. Тези инфекции като цяло са били по-тежки от инфекциите, проявени при 27% от всички пациенти, получавали намалена доза от 0,5 mg/kg телесно тегло на цикъл. Четиридесет и три процента от пациентите с косматоклетъчна левкемия са имали инфекциозни усложнения при стандартен дозов режим. Една трета от тези инфекции се считат за тежки (напр. септицемия, пневмония). Има съобщения за най-малко 10 случая на остра автоимунна хемолитична анемия. Всички пациенти са били успешно лекувани с кортикостероиди.

Редки сериозни нежелани реакции

Сериозни нежелани реакции като илеус, тежка чернодробна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, сърдечна недостатъчност, предсърдна фибрилация, сърдечна декомпенсация, апоплексия, неврологични нарушения в говора и гълтането, синдром на туморна лиза с остра бъбречна недостатъчност, свързани с трансфузии реакции на присадката срещу приемателя, синдром на Stevens-Johnson/ синдром на Lyell (токсична епидермална некролиза), хемолитична анемия, хипереозинофилия (с еритематозен кожен обрив, пруритус и едем на лицето), са редки.

Летален изход

По-голямата част от смъртните случаи, свързани с лекарствения продукт, са били следствие на инфекциозни усложнения. Други редки случаи с летален изход, свързани с химиотерапия с LITAK, са били второ злокачествено заболяване, мозъчни и сърдечносъдови инфаркти, реакция на присадката срещу приемателя, причинени от многократни хемотрансфузии на необлъчена кръв, както и синдром на туморна лиза с хиперурикемия, метаболитна ацидоза и остра бъбречна недостатъчност.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Често наблюдавани симптоми на предозиране са гадене, повръщане, диария, тежко подтискане на костния мозък (включително анемия, тромбоцитопения, левкопения и агранулоцитоза), остра бъбречна недостатъчност, както и необратима неврологична токсичност (парапареза/квадрипареза), синдром на Guillain-Barré и синдром на Brown-Séquard. Остра и необратима невро- и нефротоксичност са съобщени при отделни пациенти, лекувани с доза, която е ≥ 4 пъти по-висока от препоръчителния режим за косматоклетъчна левкемия.

Не съществува специфичeн антидот. Показаното лечение при предозиране на кладрибин включва незабавно прекратяване на терапията, внимателно наблюдение и предприемане на подходящи поддържащи мерки (хемотрансфузии, диализа, хемофилтрация, антиинфекциозно лечение и т.н.). Пациенти, при които се е получило предозиране на кладрибин, трябва да бъдат хематологично проследявани за не по-малко от четири седмици.