Revolade 12.5 mg - Film-coated tablet

Revolade е показан за лечение на възрастни пациенти с първична имунна тромбоцитопения (ИТП), които не се повлияват от друго лечение (напр. кортикостероиди, имуноглобулини) (вж. точки 4.2 и 5.1).

Revolade e показан за лечение на педиатрични пациенти на възраст на и над 1 година с първична имунна тромбоцитопения (ИТП), продължаваща 6 месеца или повече след поставяне на диагнозата, които не се повлияват от други лечения (напр. кортикостероиди, имуноглобулини) (вж. точки 4.2 и 5.1).

Revolade e показан за лечение на тромбоцитопения при възрастни пациенти с хронична инфекция с вируса на хепатит С (HCV), при които степента на тромбоцитопения е основният фактор, който възпрепятства започването или ограничава възможността да се поддържа оптимална интерферон-базирана терапия (вж. точки 4.4 и 5.1).

Revolade е показан при възрастни пациенти с придобита тежка апластична анемия (ТАА), които или не са се повлияли от предшестваща имуносупресивна терапия или са имали интензивно предшестващо лечение и са неподходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки (вж. точка 5.1).

Лечението с елтромбопаг трябва да се започва и наблюдава от лекар с опит в лечението на хематологични заболявания или на хроничен хепатит С и неговите усложнения.

Дозировка

Схемите на прилагане на елтромбопаг трябва да се индивидуализират според броя на тромбоцитите при отделния пациент. Целта на лечението с елтромбопаг не трябва да бъде нормализиране на броя на тромбоцитите.

Прахът за перорална суспензия може да доведе до по-висока експозиция на елтромбопаг, отколкото таблетната форма (вж. точка 5.2). При преминаване от таблетната форма към пероралната суспензия и обратно, броят на тромбоцитите трябва да се следи всяка седмица в продължение на 2 седмици.

Имунна (първична) тромбоцитопения

Трябва да се използва най-ниската доза елтромбопаг за постигане и поддържане на брой на тромбоцитите ≥50 000/µl. Коригирането на дозата е според отговора, определен от броя на тромбоцитите. Елтромбопаг не трябва да се използва за нормализиране на тромбоцитния брой. В клинични проучвания, броят на тромбоцитите обикновено се повишава в рамките на 1 до

2 седмици след започване на лечение с елтромбопаг и намалява в рамките на 1 до 2 седмици след спирането му.

Възрастни и педиатрична популация на възраст от 6 до 17 години

Препоръчителната начална доза елтромбопаг е 50 mg веднъж дневно. При пациенти с източно-

/югоизточноазиатски произход, прилагането на елтромбопаг трябва да се започне с намалена доза от 25 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация на възраст от 1 до 5 години

Препоръчителната начална доза елтромбопаг е 25 mg веднъж дневно.

Проследяване и корекция на дозата

След започване на лечение с елтромбопаг, дозата трябва да се коригира, за да се постигне и да се поддържа брой на тромбоцитите ≥50 000/µl, което е необходимо за намаляване на риска от кървене. Да не се надвишава дневна доза от 75 mg.

По време на лечението с елтромбопаг трябва да се следят редовно хематологичните и чернодробните показатели и дозата на елтромбопаг трябва да се коригира въз основа на броя на тромбоцитите, както е посочено в Таблица 1. По време на лечение с елтромбопаг пълната кръвна картина (ПКК), включително броя на тромбоцитите и натривка от периферна кръв, трябва да се изследва всяка седмица до постигане на стабилно ниво на тромбоцитния брой

(≥50 000/µl за най-малко 4 седмици). След това ПКК, включително броя на тромбоцитите и натривка от периферна кръв, трябва да се изследва всеки месец.

Tаблица 1 Коригиране на дозата на елтромбопаг при пациенти с ИТП

• При пациентите, приемащи 25 mg елтромбопаг веднъж дневно, трябва да се обмисли или прием на 12,5 mg веднъж дневно, или прием на 25 mg през ден.

Елтромбопаг може да се прилага като допълнение към други лекарствени продукти за ИТП. Схемата на прилагане на съпътстващите лекарствени продукти за ИТП трябва да се променя според клиничните нужди, за да се избегне прекомерно повишаване на броя на тромбоцитите по време на лечение с елтромбопаг.

Необходимо е да се изчака най-малко 2 седмици, за да се види ефектът от всяка корекция на дозата върху повлияването на тромбоцитите при пациента, преди да обмислите друга корекция на дозата.

Стандартната корекция на дозата на елтромбопаг, независимо дали се повишава или намалява, трябва да е с 25 mg веднъж дневно.

Прекъсване на лечението

Лечението с елтромбопаг трябва да се прекъсне, ако след 4 седмици на терапия с елтромбопаг в доза 75 mg веднъж дневно, броят на тромбоцитите не се е повишил до нива, които са достатъчни за спиране на клинично значимо кървене.

Пациентите трябва да бъдат периодично клинично оценявани и решението за продължаване на лечението трябва да се вземе от лекуващия лекар индивидуално за всеки пациент. При пациенти, които не са спленектомирани, оценяването трябва да включва и съпоставка спрямо спленектомия. След прекъсване на лечението е възможна повторна поява на тромбоцитопения (вж. точка 4.4).

Тромбоцитопения, асоциирана с хроничен хепатит C (HCV)

Когато елтромбопаг се прилага в комбинация с противовирусни лекарствени продукти, трябва да се направи справка с пълната кратка характеристика на съответния едновременно прилаган лекарствен продукт, за съответните подробни данни за безопасност или противопоказания.

В клинични проучвания броят на тромбоцитите обикновено започва да се повишава в рамките на 1 седмица след започване на елтромбопаг. Целта на лечението с елтромбопаг трябва да бъде постигане на минимално ниво на броя на тромбоцитите, необходимо за започване на противовирусна терапия, при спазване на препоръките на клиничната практика. По време на противовирусната терапия, целта на лечението е да се запази броят на тромбоцитите на ниво, което предотвратява риска от усложнения, вследствие на кървене, обикновено около

50 000/µl-75 000/µl. Трябва да се избягва брой на тромбоцитите >75 000/µl. Трябва да се използва най-ниската доза елтромбопаг, необходима за постигане на целите. Коригирането на дозата се основава на отговора, определен от броя на тромбоцитите.

Начална схема на прилагане

Лечението с елтромбопаг трябва да започне с доза 25 mg веднъж дневно. Не се налага коригиране на дозата за пациенти с HCV от източно-/югоизточноазиатски произход или пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Проследяване и корекция на дозата

Дозата на елтромбопаг трябва да се коригира с по 25 mg на всеки 2 седмици при необходимост за достигане на таргетния брой тромбоцити, необходим за започване на противовирусна терапия. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява всяка седмица преди започване на противовирусна терапия. При започването й броят на тромбоцитите може да намалее, така че трябва да се избягва незабавното коригиране на дозата на елтромбопаг (вж. Таблица 2).

По време на противовирусна терапия, дозата на елтромбопаг трябва да се коригира според необходимостта, за да се избегне намаляване на дозата на пегинтерферон, поради намаляване на броя на тромбоцитите, което може да изложи пациентите на риск от кървене (вж.

Таблица 2). Броят на тромбоцитите трябва да се проследява всяка седмица по време на противовирусната терапия до постигане на стабилно ниво на тромбоцитния брой, обикновено около 50 000-75 000/µl. След това всеки месец трябва да се правят ПКК, включително брой на тромбоцитите и натривка от периферна кръв. Трябва да се обмисли намаляване на дневната доза с 25 mg, ако броят на тромбоцитите надвишава необходимия прицелен брой. Препоръчва се да се изчака в продължение на 2 седмици, за да се оцени ефектът и да се преценят последващи корекции на дозата.

Не трябва да се превишава доза от 100 mg елтромбопаг веднъж дневно.

Taблица 2 Коригиране на дозата на елтромбопаг при пациенти с HCV по време на противовирусна терапия

• При започване на противовирусна терапия броят на тромбоцитите може да намалее, така че трябва да се избягва незабавното намаляване на дозата на елтромбопаг.

Прекъсване на лечението

Лечението с елтромбопаг трябва да се прекъсне, ако след 2 седмици на терапия с елтромбопаг при доза 100 mg, броят на тромбоцитите не е достигнал нива, които са необходими за започване на противовирусна терапия.

Лечението с елтромбопаг трябва да се спре при прекъсване на противовирусната терапия, освен ако няма други основания. Прекомерното повишаване на броя на тромбоцитите или значими патологични отклонения в стойностите на чернодробните показатели също налагат прекъсване на лечението.

Тежка апластична анемия

Начална схема на прилагане

Лечението с елтромбопаг трябва да се започне с доза 50 mg веднъж дневно. При пациенти с източно-/югоизточноазиатски произход лечението с елтромбопаг трябва да започне с намалена доза 25 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2). Лечението не трябва да бъде започвано, когато пациентът има цитогенетични аномалии на 7-ма хромозома.

Проследяване и корекция на дозата

Постигането на хематологичен отговор изисква постепенно титриране на дозата, обикновено до 150 mg и може да отнеме до 16 седмици след започване на елтромбопаг (вж. точка 5.1). Дозата на елтромбопаг трябва да се коригира, като се повишава с 50 mg на всеки 2 седмици, според нуждите за постигане на прицелен брой на тромбоцитите ≥50 000/µl. При пациентите, приемащи 25 mg веднъж дневно, дозата трябва да се повиши на 50 mg дневно, преди да започнете да повишавате дозата с 50 mg. Не трябва да се превишава дневна доза от 150 mg. По време на лечението с елтромбопаг трябва да се следят редовно хематологичните и чернодробните показатели и дозата на елтромбопаг да се коригира въз основа на броя на тромбоцитите, както е посочено в Таблица 3.

Таблица 3 Коригиране на дозата на елтромбопаг при пациенти с тежка апластична анемия

Намаляване на дозата при респондери с повлияване на трите клетъчни линии (бели кръвни клетки, червени кръвни клетки и тромбоцити)

При пациенти, които постигнат лечебен отговор по отношение на трите клетъчни линии, включително хемотрансфузионна независимост, продължаваща най-малко 8 седмици: дозата на елтромбопаг може да се намали с 50%.

Ако броят на кръвните клетки остане стабилен след 8 седмици при прилагане на намалената доза, приемът на елтромбопаг трябва да се спре и да се следи броят на кръвните клетки. Ако броят на тромбоцитите спадне <30 000/µl, хемоглобинът спадне <9 g/dl или абсолютният брой на неутрофилите (ANC) до <0,5 x 10⁹/l, започнете отново приема на елтромбопаг в предишната ефективна доза.

Прекъсване на лечението

При липса на хематологичен отговор след 16 седмици лечение с елтромбопаг, лечението трябва да се спре. Ако се открият нови цитогенетични аномалии, трябва да се прецени, дали е подходящо приемът на елтромбопаг да продължава (вж. точки 4.4 и 4.8). Прекомерното повлияване на броя на тромбоцитите (както е описано в Таблица 3) или наличието на значими отклонения в чернодробните тестове също изисква спиране на приема на елтромбопаг (вж. точка 4.8).

Специални популации

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Пациентите с нарушена бъбречна функция трябва да използват елтромбопаг с повишено внимание и строго проследяване, например като си правят изследвания на серумния креатинин и/или анализ на урината (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Елтромбопаг не трябва да се прилага при пациенти с ИТП с чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh ≥5), освен ако очакваната полза превишава съществуващия риск от тромбоза на порталната вена (вж. точка 4.4).

Ако приложението на елтромбопаг се смята за необходимо при ИТП пациенти с чернодробно увреждане, началната доза трябва да бъде 25 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2). При пациенти с чернодробно увреждане дозата може да бъде повишавана най-рано 3 седмици след започване на лечението.

Не се налага корекция на дозата при тромбоцитопенични пациенти с хроничен HCV и леко чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh ≤6). Пациентите с хроничен HCV и пациентите с ТАА и чернодробно увреждане трябва да започнат лечението с елтромбопаг с доза 25 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2). При пациентите с чернодробно увреждане, след започване на лечение с начална доза елтромбопаг, трябва да има интервал от 2 седмици преди повишаване на дозата.

Съществува повишен риск от нежелани събития, включително чернодробна декомпенсация и тромбоемболични събития (ТЕС), при тромбоцитопенични пациенти с напреднало хронично чернодробно заболяване, лекувани с елтромбопаг или в подготовка за инвазивна процедура, или при HCV пациенти на противовирусна терапия (вж. точки 4.4 и 4.8).

Старческа възраст

Съществуват ограничени данни за употребата на елтромбопаг при пациенти с ИТП на възраст 65 години и повече и липсва клиничен опит при пациенти с ИТП на възраст над 85 години. В клиничните проучвания на елтромбопаг като цяло не са наблюдавани клинично значими разлики в безопасността на елтромбопаг между пациентите на възраст най-малко 65 години и по-млади пациенти. В други клинични съобщения не се установяват разлики в повлияването между пациентите в старческа възраст и по-младите пациенти, но не може да се изключи по-голяма чувствителност на някои по-възрастни индивиди (вж. точка 5.2).

Съществуват ограничени данни за употребата на елтромбопаг при пациенти с HCV и ТАА на възраст над 75 години. При тези пациенти се изисква повишено внимание (вж. точка 4.4).

Пациенти от източно-/югоизточноазиатски произход

При възрастни и педиатрични пациенти с източно-/югоизточноазиатски произход, включително тези с чернодробно увреждане, лечението с елтромбопаг трябва да започне с намалена доза

25 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2).

Трябва да продължи проследяването на броя на тромбоцитите при пациента и да се следват стандартните критерии за допълнително коригиране на дозата.

Педиатрична популация

Revolade не се препоръчва за употреба при деца на възраст под 1 година с ИТП поради недостатъчно данни за безопасност и ефикасност.

Безопасността и ефикасността на елтромбопаг при деца и юноши (<18 години) с тромбоцитопения, свързана с хроничен HCV, не са установени. Липсват данни.

Безопасността и ефикасността на елтромбопаг при деца и юноши (<18 години) с ТАА не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Перорално приложение

Таблетките трябва да се приемат най-малко два часа преди или четири часа след продукти, съдържащи поливалентни катиони (напр. желязо, калций, магнезий, алуминий, селен и цинк), като антиациди, млечни продукти (или други храни, съдържащи калций) или хранителни добавки с минерали (вж. точки 4.5 и 5.2).

Свръхчувствителност към елтромбопаг или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Комбиниране с директно действащи противовирусни средства

Не са установени безопасността и ефикасността при комбиниране с директно действащи противовирусни средства, одобрени за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит С.

Риск от хепатотоксичност

Приложението на елтромбопаг може да предизвика нарушаване на чернодробната функция и тежка хепатотоксичност, която да бъде животозастрашаваща (вж. точка 4.8).

Серумните аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST) и билирубин трябва да се изследват преди започване на лечение с елтромбопаг, на всеки 2 седмици по време на фазата на корекция на дозата и веднъж месечно след установяване на постоянна доза.

Eлтромбопаг инхибира UGT1A1 и OATP1B1, което може да доведе до индиректна хипербилирубинемия. При повишен билирубин, трябва да се направи фракциониране. Серумните чернодробни показатели, показващи патологични промени, трябва да се оценят с повторно изследване след 3 до 5 дни. Ако патологичните промени се потвърдят, серумните чернодробни показатели трябва да се проследяват, докато патологичните резултати се нормализират, стабилизират или се върнат към изходните нива. Приемът на елтромбопаг трябва да се прекъсне, ако нивата на ALT се повишат (≥3 пъти горната граница на нормата

[x ГГН] при пациенти с нормална чернодробна функция или ≥3 х изходното ниво или >5 x ГГН, което от двете е по-ниско, при пациенти с повишени нива на трансаминазите преди започване на лечението) и са:

• прогресиращи или

• персистиращи за ≥4 седмици, или

• съпътствани от повишен директен билирубин, или

• съпътствани от клинични симптоми на чернодробно увреждане или данни за чернодробна декомпенсация.

Необходимо е повишено внимание, когато се прилага елтромбопаг при пациенти с чернодробно заболяване. При пациенти с ИТП и ТАА трябва да се използва по-ниска начална доза елтромбопаг. Необходимо е внимателно проследяване, когато се прилага при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Чернодробна декомпенсация (приложение с интерферон)

Чернодробна декомпенсация при пациенти с хроничен хепатит С: необходимо е проследяване на пациентите с ниски нива на албумин (≤35 g/l) или с изходни стойности на MELD скор ≥10.

Пациентите с хроничен HCV с цироза на черния дроб може да са изложени на риск от чернодробна декомпенсация, докато са на лечение с алфа-интерферон. В две контролирани клинични проучвания при тромбоцитопенични пациенти с HCV, чернодробна декомпенсация (асцит, чернодробна енцефалопатия, кървене от варици, спонтанен бактериален перитонит) настъпва по-често в рамото на елтромбопаг (11%), в сравнение с плацебо рамото (6%). При пациенти с ниски нива на албумин (≤35 g/l) или с изходен MELD скор ≥10, е наблюдаван 3 пъти по-висок риск от чернодробна декомпенсация и повишаване на риска от нежелани реакции с летален изход, в сравнение с пациенти с по-малко напреднало чернодробно заболяване. Освен това, при тези пациенти ползите от лечението по отношение на дял пациенти, постигнали SVR, в сравнение с плацебо, са умерени (особено при тези с изходно ниво на албумин ≤35 g/l), в сравнение с цялата група. Елтромбопаг трябва да се прилага при тези пациенти само след внимателна преценка на очакваните ползи спрямо рисковете. Пациентите с тези характеристики трябва да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на чернодробна декомпенсация. Трябва да се направи справка със съответната кратка характеристика на интерферон за критериите за спиране на лечението. Ако поради чернодробна декомпенсация приемът на противовирусна терапия се преустанови, лечението с елтромбопаг трябва да се спре.

Тромботични/тромбоемболични усложнения

В контролирани проучвания при тромбоцитопенични пациенти с HCV на интерферон-базирана терапия (n=1 439), 38 от 955 пациенти (4%), лекувани с елтромбопаг, и 6 от 484 пациенти (1%) в плацебо групата са имали ТЕС. Съобщаваните тромботични/тромбоемболични усложнения са включвали венозни и артериални събития. По-голямата част от ТЕС не са били сериозни и са преминали до края на проучването. Най-честото ТЕС в двете групи на лечение е било тромбоза на порталната вена (2% при пациентите на лечение с елтромбопаг спрямо <1% при плацебо).

Не е наблюдавана определена времева връзка между началото на лечението и ТЕС. Пациентите с ниски нива на албумин (≤35 g/l) или MELD скор ≥10 са имали 2 пъти по-висок риск от ТЕС, в сравнение с пациентите с по-високи нива на албумин. Пациентите на възраст ≥60 години са имали 2 пъти по-висок риск от ТЕС, в сравнение с по-младите. Елтромбопаг трябва да се прилага при тези пациенти само след внимателна преценка на очакваните ползи спрямо рисковете. Пациентите трябва да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на ТЕС.

Установено е, че рискът от TEС е повишен при пациенти с хронични чернодробни заболявания (ХЧЗ), лекувани със 75 mg елтромбопаг веднъж дневно за 2 седмици при подготовка за инвазивни процедури. Шест от 143 (4%) възрастни пациенти с ХЧЗ на лечение с елтромбопаг са получили ТЕС (всички на порталната венозна система), а в плацебо групата двама от 145 (1%) пациенти са получили ТЕС (един на порталната венозна система и един миокарден инфаркт). Пет от 6-те пациента на лечение с елтромбопаг са получили тромботичното усложнение при брой на тромбоцитите >200 000/µl и в рамките на 30 дни след прием на последната доза елтромбопаг. Елтромбопаг не е показан за лечение на тромбоцитопения при пациенти с хронично чернодробно заболяване при подготовка за инвазивни процедури.

В клинични проучвания с елтромбопаг при ИТП, тромбоемболични събития са наблюдавани при нисък и нормален брой на тромбоцитите. Елтромбопаг трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с известни рискови фактори за тромбоемболизъм, включително, но не само, наследствени (напр. фактор V Leiden) или придобити рискови фактори (напр. дефицит на ATIII, антифосфолипиден синдром), напреднала възраст, пациенти с дълги периоди на обездвижване, злокачествени заболявания, контрацептиви и хормонозаместителна терапия, хирургична интервенция/травма, затлъстяване и тютюнопушене. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява внимателно и трябва да се обмисли намаляване на дозата или прекъсване на лечението с елтромбопаг, ако броят на тромбоцитите надвиши таргетните нива (вж. точка 4.2). Съотношението полза/риск трябва да се вземе предвид при пациенти с риск от ТЕС с каквато и да е етиология.

Няма установен случай на ТЕС в клинично проучване при рефрактерна ТАА, независимо от това, рискът за настъпване на такива събития не може да се изключи в тази пациентска популация поради малкия брой пациенти с експозиция. Тъй като най-високата разрешена за употреба доза е показана при пациенти с ТАА (150 mg/ден) и поради характера на реакцията, може да се очакват ТЕС в тази пациентска популация.

Елтромбопаг не трябва да се прилага при пациенти с ИТП с чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh ≥5), освен ако очакваната полза превишава съществуващия риск от тромбоза на порталната вена. Когато лечението с елтромбопаг се сметне за подходящо, е необходимо повишено внимание при назначаването му на пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.8).

Кървене след прекъсване на лечението с елтромбопаг

След прекъсване на лечението с елтромбопаг е възможна повторна поява на тромбоцитопения при пациентите с ИТП. След прекъсване на елтромбопаг, при повечето пациенти броят на тромбоцитите се връща на изходното ниво в рамките на 2 седмици, което повишава риска от кървене и в някои случаи може да доведе до хеморагии. Този риск е повишен, ако лечението с елтромбопаг се прекъсне при прием на антикоагуланти или антитромботични средства.

Препоръчва се при прекъсване на лечението с елтромбопаг да се започне отново лечение за ИТП според настоящите консенсуси за лечение. Допълнителните медицински мерки могат да включват спиране на антикоагулантната и/или антитромботичната терапия, антагонизиране на антикоагулацията или вливане на тромбоцити. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява всяка седмица в продължение на 4 седмици след прекъсване на лечението с елтромбопаг.

В клинични проучвания при HCV е съобщавана по-висока честота на гастроинтестинално кървене, включително сериозни случаи и случаи с летален изход, след спиране на пегинтерферон, рибавирин и елтромбопаг. След спиране на лечението, пациентите трябва да се проследяват за признаци или симптоми на гастроинтестинално кървене.

Образуване на ретикулин в костния мозък и риск от костномозъчна фиброза

Елтромбопаг може да повиши риска от образуване или прогресия на ретикулинови влакна в костния мозък. Важността на тази находка, както и при други агонисти на тромбопоетиновия рецептор (TPO-R), все още не е установена.

Преди започване на лечение с елтромбопаг, натривката от периферна кръв трябва да се изследва внимателно, за да се установят изходните патологични промени в клетъчната морфология. След установяване на постоянна доза елтромбопаг всеки месец трябва да се прави пълна кръвна картина (ПКК) с диференциално броене (ДКК). Ако се наблюдават незрели или диспластични клетки, трябва да се изследва натривка от периферна кръв за нови или влошени морфологични промени (напр. капковидни или ядрени еритроцити, незрели бели кръвни клетки) или цитопения(и). Ако пациентът развие нови морфологични промени или цитопения(и), или те се влошат, лечението с елтромбопаг трябва да се прекъсне и да се обмисли биопсия на костен мозък, включително и оцветяване за фиброза.

Прогресия на съществуващи миелодиспластични синдроми (МДС)

Съществува теоретичен риск, че агонистите на TPO-R може да стимулират прогресията на съществуващи хематологични злокачествени заболявания като МДС. Агонистите на TPO-R са растежни фактори, които водят до експанзия и диференциация на тромбопоетичните прогениторни клетки и образуване на тромбоцити. TPO-R се експресира главно на повърхността на клетките от миелоидната линия.

При клинични проучвания с агонист на TPO-R при пациенти с МДС, са наблюдавани случаи на преходно повишаване на броя на бластните клетки и са докладвани случаи на прогресия на МДС до остра миелоидна левкемия (AML).

Диагнозата ИТП или ТАА при възрастни и пациенти в старческа възраст трябва да се потвърди чрез изключване на други клинични единици, проявяващи се с тромбоцитопения, по-специално диагнозата МДС трябва да бъде изключена. Трябва да се обмисли извършване на костно-мозъчна аспирация и биопсия в хода на заболяването и по време на лечението, особено при пациенти на възраст над 60 години, при пациенти със системни симптоми или при необичайни признаци, като повишен брой периферни бластни клетки.

Ефикасността и безопасността на Revolade не са установени при лечение на тромбоцитопения в резултат на МДС. Revolade не трябва да се използва извън клиничните проучвания за лечение на тромбоцитопения в резултат на МДС.

Цитогенетични нарушения и прогресия до МДС/AML при пациенти с ТАА

Известно е, че при пациентите с ТАА възникват цитогенетични нарушения. Не е известно дали елтромбопаг повишава риска от възникване на цитогенетични нарушения при пациентите с ТАА. В клиничното проучване при рефрактерна ТАА фаза II с начална доза на елтромбопаг

50 mg/ден (увеличавана на всеки 2 седмици до максимална доза 150 mg/ден) (ELT112523), нови цитогенетични нарушения се наблюдават при 17,1% от възрастните пациенти [7/41 (като 4 от тях имат промени в 7-ма хромозома)]. Медианата на времето от началото на приема на проучваното лекарство до появата на цитогенетични нарушения е 2,9 месеца.

В клиничното проучване при рефрактерна ТАА фаза II с елтромбопаг в доза 150 mg/ден (със съответните промени в зависимост от расата или възрастта) (ELT116826), нови цитогенетични нарушения се наблюдават при 22,6% от възрастните пациенти [7/31 (като 3 от тях имат промени в 7-ма хромозома)]. Всички 7 пациенти имат нормална цитогенетика на изходно ниво. Шест пациенти имат цитогенетични нарушения на 3-ия месец от лечението с елтромбопаг и един пациент има цитогенетични нарушения на 6-ия месец.

В клинични проучвания на елтромбопаг при ТАА, при 4% от пациентите (5/133) е диагностициран МДС. Медианата на времето до диагнозата е 3 месеца след започване на лечението с елтромбопаг.

При пациентите с ТАА, които не са се повлияли или са имали интензивна предшестваща имуносупресивна терапия, се препоръчва изследване на костния мозък чрез аспирация за цитогенетика преди започване на лечението с елтромбопаг, на 3-ия месец от лечението и

6 месеца по-късно. При установяване на нови цитогенетични нарушения, трябва да се прецени дали е подходящо продължаване на лечението с елтромбопаг.

Очни промени

Катаракта е наблюдавана в токсикологични проучвания на елтромбопаг при гризачи (вж. точка 5.3). В контролирани проучвания при тромбоцитопенични пациенти с HCV на лечение с интерферон (n=1 439) е съобщавано за прогресия на предшестваща катаракта или за

новопоявила се катаракта при 8% в групата на елтромбопаг и 5% в плацебо групата. Ретинални кръвоизливи, главно Степен 1 или 2, са съобщавани при HCV пациенти на лечение с интерферон, рибавирин и елтромбопаг (2% в групата на елтромбопаг и 2% в плацебо групата). Появявали са се кръвоизливи на повърхността на ретината (преретинални), под ретината (субретинални) или в самата ретина. Препоръчва се редовно офталмологично проследяване на пациентите.

Удължаване на QT/QTc интервала

Проучване за QTc интервала при здрави доброволци, приемащи 150 mg елтромбопаг дневно, не е показало клинично значим ефект върху сърдечната реполяризация. Удължаване на QTc интервала е съобщено в клинични проучвания при пациенти с ИТП и тромбоцитопенични пациенти с HCV. Клиничната значимост на тези случаи на удължаване на QTc интервала не е известна.

Загуба на отговор към елтромбопаг

Загуба на отговор или невъзможност да се поддържа тромбоцитен отговор при лечение с елтромбопаг в рамките на препоръчителната доза, налага изследване на подлежащите фактори, включително и повишено ниво на ретикулин в костния мозък.

Педиатрична популация

Описаните по-горе предупреждения и предпазни мерки при ИТП се отнасят и за педиатричната популация.

Интерференция с лабораторни тестове

Елтромбопаг е силно оцветен и поради тази причина е възможно да интерферира с някои лабораторни тестове. Съобщава се за промяна в цвета на серума и интерфериране с тестовете за определяне на общия билирубин и креатинина при пациенти, приемащи Revolade. Ако лабораторните резултати и клиничното наблюдение не си съответстват, повторното изследване с друг метод може да помогне за определяне на валидността на резултатите.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Въздействие на елтромбопаг върху други лекарствени продукти

HMG CoA редуктазни инхибитори

Приложението на 75 mg елтромбопаг веднъж дневно за 5 дни с еднократна доза от 10 mg росувастатин, субстрат на OATP1B1 и BCRP, на 39 здрави възрастни е повишило плазмения C^max на росувастатин със 103% (90% доверителен интервал [CI]: 82%, 126%) и AUC^0-∞ с 55% (90% CI: 42%, 69%). Взаимодействия се очакват и с други HMG-CoA редуктазни инхибитори, включително аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на статините при едновременно приложение с елтромбопаг и внимателно да се следи за нежелани реакции, свързани с приложението на статини (вж.

точка 5.2).

Субстрати на OATP1B1 и BCRP

Едновременното приложение на елтромбопаг и субстрати на OATP1B1 (напр. метотрексат) и BCRP (напр. топотекан и метотрексат) трябва да става с повишено внимание (вж. точка 5.2).

Субстрати на цитохром P450

При проучвания с човешки чернодробни микрозоми, елтромбопаг (до 100 µM) не е показал in vitro инхибиране на CYP450 ензимите 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 и 4A9/11, но е бил инхибитор на CYP2C8 и CYP2C9, измерено с помощта на паклитаксел и диклофенак като пробни субстрати. Приложението на 75 mg елтромбопаг веднъж дневно за 7 дни при 24 здрави доброволци от мъжки пол не е инхибирало или индуцирало метаболизма на пробните субстрати за 1A2 (кофеин), 2C19 (омепразол), 2C9 (флурбипрофен) или 3A4 (мидазолам) при хора. Не се очакват клинично значими взаимодействия при едновременно приложение на елтромбопаг и субстрати на CYP450 (вж. точка 5.2).

HCV протеазни инхибитори

Не се изисква коригиране на дозата, когато елтромбопаг се прилага едновременно с телапревир или боцепревир. Едновременното приложение на единична доза елтромбопаг 200 mg с телапревир 750 mg на 8 часа не променя плазмената експозиция на телапревир.

Едновременното приложение на единична доза елтромбопаг 200 mg с боцепревир 800 mg на

8 часа не променя плазмената AUC(0-^τ) на боцепревир, но увеличава Cmax с 20% и намалява Cmin с 32%. Клиничното значение на намаляването на Cmin не е установено, препоръчва се засилено клинично и лабораторно проследяване за HCV супресия.

Въздействие на други лекарствени продукти върху елтромбопаг

Циклоспорин

Наблюдава се понижение на експозицията на елтромбопаг при едновременно прилагане с 200 mg и 600 mg циклоспорин (BCRP инхибитор). Едновременното приложение с 200 mg циклоспорин понижава C^max и AUC^0-∞ на елтромбопаг съответно с 25% и с 18%.

Едновременното приложение с 600 mg циклоспорин понижава C^max и AUC^0-∞ на елтромбопаг съответно с 39% и с 24%. Позволява се коригиране на дозата на елтромбопаг по време на лечението в зависимост от броя на тромбоцитите на пациента (вж. точка 4.2). Броят на тромбоцитите трябва да се проследява поне веднъж седмично в продължение на 2 до

3 седмици, когато елтромбопаг се прилага едновременно с циклоспорин. Може да е необходимо повишаване на дозата на елтромбопаг въз основа на броя на тромбоцитите.

Поливалентни катиони (образуване на хелати)

Елтромбопаг образува хелати с поливалентни катиони като желязо, калций, магнезий, алуминий, селен и цинк. Приложението на единична доза 75 mg елтромбопаг с антиацид, съдържащ поливалентен катион (1 524 mg алуминиев хидроксид и 1 425 mg магнезиев карбонат) намалява плазмената AUC^0-∞ на елтромбопаг със 70% (90% CI: 64%, 76%) и C^max със 70% (90% CI: 62%, 76%). Елтромбопаг трябва да се приема поне два часа преди или четири часа след приема на антиациди, млечни продукти или хранителни добавки с минерали, съдържащи поливалентни катиони, за да се избегне значително намаляване на абсорбцията на елтромбопаг поради образуване на хелати (вж. точки 4.2 и 5.2).

Лопинавир/ритонавир

Едновременното приложение на елтромбопаг с лопинавир/ритонавир може да доведе до намаляване на концентрацията на елтромбопаг. Едно проучване при 40 здрави доброволци е показало, че едновременното приложение на единична доза 100 mg елтромбопаг с многократно прилагане на лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно води до намаляване на плазмената AUC^0-∞ на елтромбопаг със 17% (90% CI: 6,6%; 26,6%). Следователно, трябва да се подходи с повишено внимание, когато елтромбопаг се прилага едновременно с лопинавир/ритонавир. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява внимателно, за да се осигури подходяща корекция на дозата елтромбопаг, когато се започва или прекъсва терапия с лопинавир/ритонавир.

Инхибитори и индуктори на CYP1A2 и CYP2C8

Елтромбопаг се метаболизира по много метаболитни пътища, включително CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3 (вж. точка 5.2). Вероятността лекарствени продукти, които инхибират или индуцират един единствен ензим, да повлияят значимо плазмените концентрации на елтромбопаг е малка. Лекарствени продукти, които инхибират или индуцират много ензими имат потенциала да повишат (напр. флувоксамин) или понижат (напр. рифампицин) концентрациите на елтромбопаг.

HCV протеазни инхибитори

Резултатите от проучване за фармакокинетични (PK) лекарствени взаимодействия показват, че едновременното приложение на многократни дози боцепревир 800 mg на 8 часа или телапревир 750 mg на 8 часа с единична доза елтромбопаг 200 mg не е променило плазмената експозиция на елтромбопаг в клинично значима степен.

Лекарствени продукти за лечение на ИТП

В клиничните проучвания лекарствените продукти, използвани за лечение на ИТП в комбинация с елтромбопаг, са били кортикостероиди, даназол и/или азатиоприн, интравенозен имуноглобулин (IVIG) и анти-D имуноглобулин. Трябва да се проследява броят на тромбоцитите при комбиниране на елтромбопаг с други лекарствени продукти за лечение на ИТП, за да се избегне достигане на брой на тромбоцитите извън препоръчителните граници (вж. точка 4.2).

Взаимодействия с храна

Прилагането на елтромбопаг таблетки или прах за перорална суспензия с храна с високо съдържание на калций (напр. храна, включваща млечни продукти) значимо намалява плазмените AUC^0-∞ и C^max на елтромбопаг. Обратното, прилагането на елтромбопаг 2 часа преди и 4 часа след храна с високо съдържание на калций или с храна с ниско съдържание на калций [< 50 mg калций] не повлиява плазмената експозиция на елтромбопаг в клинично значима степен (вж. точка 4.2).

Прилагането на единична доза елтромбопаг 50 mg под формата на таблетка, със стандартна висококалорична закуска, богата на мазнини, която е включвала млечни продукти, понижава средната плазмена AUC^0-∞ на елтромбопаг с 59% и средната C^max с 65%.

Прилагането на единична доза елтромбопаг 25 mg под формата на прах за перорална суспензия с богата на калций, с умерено съдържание на мазнини и умерено калорична храна понижава средната плазмена AUC^0-∞ на елтромбопаг със 75% и средната C^max със 79%. Това понижение на експозицията е по-слабо изразено, когато единична доза елтромбопаг 25 mg прах за перорална суспензия се прилага 2 часа преди приема на храна, богата на калций (средната AUC^0-∞ се понижава с 20%, а средната C^max с 14%).

Храната с ниско съдържание на калций (< 50 mg калций), включително плодове, нетлъста шунка, говеждо месо и плодов сок (без добавен калций, магнезий или желязо), необогатени с минерали соево мляко и зърнени храни, не оказва значимо влияние върху плазмената експозиция на елтромбопаг, независимо от съдържанието на калории и мазнини (вж. точки 4.2 и 4.5).

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на елтромбопаг при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Revolade не се препоръчва по време на бременност.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Revolade не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацептиви.

Кърмене

Не е известно дали елтромбопаг/съответните метаболити се екскретират в кърмата. Проучвания при животни показват, че елтромбопаг вероятно се екскретира в млякото (вж. точка 5.3); поради тази причина не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с Revolade, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за майката.

Фертилитет

При мъжки или женски плъхове фертилитетът не е повлиян при експозиция, сравнима с тази при хората. Въпреки това, не може да се изключи риск за хората (вж. точка 5.3).

Елтромбопаг повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. При определяне на способността на пациента да изпълнява задачи, които изискват преценка, моторни и когнитивни способности, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът на нежелани реакции на елтромбопаг, включително замайване и липса на внимание.

Обобщение на профила на безопасност

Имунна тромбоцитопения при възрастни и педиатрични пациенти

Безопасността на Revolade е оценена при възрастни пациенти (N=763) като са използвани сборните данни от двойнослепите, плацебо-контролирани проучвания TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в които 403 пациенти са с експозиция на Revolade, а 179 на плацебо, в допълнение към данните от приключилите открити проучвания (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940 (вж. точка 5.1). Пациентите приемат проучваното лекарство в продължение на до 8 години (в EXTEND). Най-важните сериозни нежелани реакции са хепатотоксичност и тромботични/тромбоемболични събития. Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при най-малко 10% от пациентите са включвали: гадене, диария, повишена аланин аминотрансфераза и болка в гърба.

Безопасността на Revolade при педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 17 години) с лекувана преди това ИТП е демонстрирана в две проучвания (N=171) (вж. точка 5.1). PETIT2 (TRA115450) е двойносляпо и открито, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване в две части. Пациентите са рандомизирани 2:1 и приемат Revolade (n=63) или плацебо (n=29) в продължение на до 13 седмици в рандомизирания период на проучването. PETIT (TRA108062) е открито и двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване с последователни кохорти, в три части. Пациентите са рандомизирани 2:1 и приемат Revolade (n=44) или плацебо (n=21) в продължение на до 7 седмици. Профилът на нежеланите реакции е сравним с този, наблюдаван при възрастните пациенти, с някои допълнителни нежелани реакции, отбелязани с

• в таблицата по-долу. Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при педиатричните пациенти с ИТП на възраст 1 година и по-големи (≥3% и по-чести спрямо плацебо), са били инфекция на горни дихателни пътища, назофарингит, кашлица, пирексия, коремна болка, орофарингеална болка, зъбна болка и ринорея.

  Тромбоцитопения с HCV инфекция при възрастни пациенти

  ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 лекувани с елтромбопаг) и ENABLE 2 (TPL108390 n=805) са рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания, оценяващи ефикасността и безопасността на Revolade при тромбоцитопенични пациенти с HCV инфекция, които иначе са подходящи за започване на противовирусна терапия. В проучванията при HCV популацията, в която е оценявана безопасността, се състои от всички рандомизирани пациенти, които приемат двойнозаслепения проучван лекарствен продукт по време на Част 2 на

  ENABLE 1 (с Revolade n=450, с плацебо n=232) и ENABLE 2 (с Revolade n=506, с плацебо n=252). Пациентите са анализирани според лечението, което приемат (обща двойнозаслепена популация за оценка на безопасността, Revolade n=955 и плацебо n=484). Най-важните установени сериозни нежелани реакции са хепатотоксичност и тромботични/тромбоемболични събития. Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при най-малко 10% от пациентите, са включвали главоболие, анемия, намален апетит, кашлица, гадене, диария, хипербилирубинемия, алопеция, сърбеж, миалгия, пирексия, умора, грипоподобно заболяване, астения, втрисане и периферни отоци.

  Тежка апластична анемия при възрастни пациенти

  Безопасността на Revolade при възрастни пациенти с ТАА е оценена в открито проучване с едно рамо (N=43), в което 11 пациенти (26%) са лекувани в продължение на >6 месеца и

  7 пациенти (16%) са лекувани в продължение на >1 година (вж. точка 5.1). Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при най-малко 10% от пациентите са включвали: главоболие, замаяност, кашлица, орофарингеална болка, ринорея, гадене, диария, коремна болка, повишени трансаминази, артралгия, болка в крайниците, мускулни спазми, умора и пирексия.

  Тежка апластична анемия при педиатричната популация

  Безопасността на Revolade при педиатрични пациенти с рефрактерна ТАА/с рецидив на ТАА (кохорта A; n=14) или с нелекувана до момента ТАА (кохорта В; n=37) е оценена в открито, неконтролирано проучване с индивидуално за пациента повишаване на дозата (общ брой N=51) (вж. също точка 5.1 за детайли за проучването). Нежелани събития от особен интерес, включващи остро бъбречно увреждане, хепатотоксичност, тромбоемболични събития и клонална еволюция или цитогенетични аномалии, се съобщават съответно при 29 (56,9%),

  39 (76,5%), 2 (3,9%) и 1 (2,0%) от пациентите. Като цяло честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции, наблюдавани при елтромбопаг при педиатрични пациенти с ТАА, са в съответствие с тези, наблюдавани при възрастни пациенти с ТАА.

  Списък на нежеланите реакции

  Нежеланите реакции в проучванията при ИТП при възрастни (N=763), педиатричните проучвания при ИТП (N=171), проучванията при HCV (N=1 520), проучването при ТАА при възрастни (N=43), педиатричното проучване при ТАА (N=51) и постмаркетинговите съобщения са изброени по-долу според класификацията на MedDRA по системо-органни класове и по честота (Таблици 4, 5 и 6). В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като най-честите са първи. Съответстващата категория по честота за всяка нежелана лекарствена реакция се основава на следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

  <1/1 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

  Таблица 4 Нежелани реакции при популацията в проучването при ИТП

  Системо-органен клас	Честота	Нежелана реакция
  Инфекции и инфестации	Много чести	Назофарингит♦, инфекция на горни дихателни пътища♦
  	Чести	Фарингит, грип, лабиален херпес, пневмония, синузит, тонзилит, инфекция на дихателните пътища, гингивит
  	Нечести	Кожна инфекция
  Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти иполипи)	Нечести	Ректо-сигмоидален рак
  Нарушения на кръвта и лимфната система	Чести	Анемия, еозинофилия, левкоцитоза, тромбоцитопения, понижен хемоглобин, понижен брой на белите кръвни клетки
  	Нечести	Анизоцитоза, хемолитична анемия, миелоцитоза, повишение на броя на пръчкоядрените неутрофили, наличие на миоелоцити, повишение натромбоцитите, повишение на хемоглобина
  Нарушения на имунната система	Нечести	Свръхчувствителност
  Нарушения на метаболизма и храненето	Чести	Хипокалиемия, понижен апетит, повишение на пикочната киселина в кръвта
  	Нечести	Анорексия, подагра, хипокалциемия
  Психични нарушения	Чести	Нарушение на съня, депресия
  	Нечести	Апатия, промени в настроението, плачливост
  Нарушения на нервната система	Чести	Парестезия, хипоестезия, сънливост, мигрена
  	Нечести	Тремор, нарушения в равновесието, дизестезия, хемипареза, мигрена с аура, периферна невропатия, периферна сензорна невропатия, нарушение на говора, токсична невропатия, главоболие от съдов произход
  Нарушения на очите	Чести	Сухо око, замъглено зрение, болка в окото,намалена зрителна острота
  	Нечести	Непрозрачност на лещата, астигматизъм, кортикална катаракта, повишено сълзоотделяне, кръвоизлив в ретината, ретинна пигментна епителиопатия, зрително нарушение, патологичнирезултати при изследване на зрителната острота, блефарит, сух кератоконюнктивит
  Нарушения на ухото и лабиринта	Чести	Болка в ушите, световъртеж
  Сърдечни нарушения	Нечести	Тахикардия, остър миокарден инфаркт, сърдечносъдови нарушения, цианоза, синусоватахикардия, удължен QT интервал в електрокардиограмата

  Съдови нарушения	Чести	Дълбока венозна тромбоза, хематом, горещи вълни
  	Нечести	Емболия, повърхностен тромбофлебит, зачервяване на лицето
  Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Много чести	Кашлица♦
  	Чести	Орофарингеална болка♦, ринорея♦
  	Нечести	Белодробна емболия, белодробен инфаркт, назален дискомфорт, орофарингеални мехури, нарушения на синусите, синдром на сънна апнея
  Стомашно-чревни нарушения	Многочести	Гадене, диария
  	Чести	Язви в устата, зъбна болка♦, повръщане, коремна болка*, кръвоизлив в устата, флатуленция*Много чести при педиатрични пациенти с ИТП
  	Нечести	Сухота в устата, глосодиния, болезненост на корема, промяна в цвета на изхожданията,хранително отравяне, усилена перисталтика, хематемеза, дискомфорт в устата
  Хепатобилиарни нарушения	Много чести	Повишена аланин аминотрансфераза†
  	Чести	Повишена аспартат аминотрансфераза†, хипербилирубинемия, нарушена чернодробна функция
  	Нечести	Холестаза, чернодробни лезии, хепатит,лекарствено индуцирано чернодробно увреждане
  Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Чести	Обрив, алопеция, хиперхидроза, генерализиран сърбеж, петехии
  	Нечести	Уртикария, дерматоза, студена пот, еритем, меланоза, нарушена пигментация, промяна в цвета на кожата, ексфолиация на кожата
  Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Многочести	Болка в гърба
  	Чести	Миалгия, мускулни спазми, мускулно-скелетна болка, болка в костите
  	Нечести	Мускулна слабост
  Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Чести	Протеинурия, повишение на креатинина в кръвта, тромботична микроангиопатия с бъбречна недостатъчност‡
  	Нечести	Бъбречна недостатъчност, левкоцитурия, лупусен нефрит, никтурия, повишение на уреята в кръвта, повишено съотношение белтък/креатинин вурината
  Нарушения на възпроизводителната система и гърдата	Чести	Менорагия

  Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Чести	Пирексия*, болка в гърдите, астения*Много чести при педиатрични пациенти с ИТП
  	Нечести	Усещане за топлина, кръвоизлив на мястото на убождане, чувство на паника, възпаление на рани, неразположение, усещане за чуждо тяло
  Изследвания	Чести	Повишена алкална фосфатаза в кръвта
  	Нечести	Повишен албумин в кръвта, повишен общ белтък, понижен албумин в кръвта, повишено pH на урината
  Наранявания, отравяния иусложнения, възникнали в резултат на интервенции	Нечести	Слънчево изгаряне
  17 години).† Повишение на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата може да настъпи едновременно, въпреки че е по-рядко.‡ Групов термин с предпочитани термини остро бъбречно увреждане и бъбречна недостатъчност.

  • Допълнителни нежелани реакции, наблюдавани в педиатричните проучвания (възраст от 1 до

  Таблица 5 Нежелани реакции при популацията в проучването при HCV (в комбинация с противовирусна терапия с интерферон и рибавирин)

  Системо-органен клас	Честота	Нежелана реакция
  Инфекции и инфестации	Чести	Инфекция на пикочните пътища, инфекция на горните дихателни пътища, бронхит, назофарингит, грип, лабиален херпес
  	Нечести	Гастроентерит, фарингит
  Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти иполипи)	Чести	Злокачествени чернодробни неоплазми
  Нарушения на кръвта и лимфната система	Много чести	Анемия
  	Чести	Лимфопения
  	Нечести	Хемолитична анемия
  Нарушения на метаболизма и храненето	Много чести	Намален апетит
  	Чести	Хипергликемия, патологична загуба на тегло
  Психични нарушения	Чести	Депресия, безпокойство, нарушение на съня
  	Нечести	Обърканост, възбуда
  Нарушения на нервната система	Много чести	Главоболие
  	Чести	Замаяност, нарушено внимание, дисгеузия, чернодробна енцефалопатия, летаргия, нарушение на паметта, парестезия
  Нарушения на очите	Чести	Катаракта, ретинални ексудати, сухо око,пожълтяване на очите, ретинален кръвоизлив
  Нарушения на ухото и лабиринта	Чести	Световъртеж
  Сърдечни нарушения	Чести	Палпитации

  Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Много чести	Кашлица
  	Чести	Диспнея, орофарингеална болка, диспнея при усилие, продуктивна кашлица
  Стомашно-чревни нарушения	Многочести	Гадене, диария
  	Чести	Повръщане, асцит, коремна болка, болка в горната част на корема, диспепсия, сухота в устата, запек, раздуване на корема, зъбна болка, стоматит, гастроезофагеална рефлуксна болест, хемороиди, коремен дискомфорт, варици нахранопровода
  	Нечести	Кървене от варици на хранопровода, гастрит, афтозен стоматит
  Хепатобилиарни нарушения	Чести	Хипербилирубинемия, жълтеница, лекарствено индуцирано чернодробно увреждане
  	Нечести	Тромбоза на порталната вена, чернодробнанедостатъчност
  Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Много чести	Сърбеж
  	Чести	Обрив, суха кожа, екзема, сърбящ обрив, еритем, хиперхидроза, генерализиран сърбеж, алопеция
  	Нечести	Кожни лезии, промяна в цвета на кожата,хиперпигментация на кожата, нощни изпотявания
  Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Много чести	Миалгия
  	Чести	Артралгия, мускулни спазми, болка в гърба, болка в крайниците, мускулно-скелетна болка, болка в костите
  Нарушения на бъбреците ипикочните пътища	Нечести	Тромботична микроангиопатия с остра бъбречнанедостатъчност†, дизурия
  Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много чести	Пирексия, умора, грипоподобно заболяване, астения, втрисане
  	Чести	Раздразнителност, болка, неразположение,реакции на мястото на инжектиране, гръдна болка от несърдечен произход, оток, периферни отоци
  	Нечести	Сърбеж на мястото на инжектиране, обрив на мястото на инжектиране, гръден дискомфорт
  Изследвания	Чести	Повишаване на билирубина в кръвта, понижаване на теглото, понижаване на броя на белите кръвни клетки, понижаване на хемоглобина, понижаване на броя на неутрофилите, повишаване на международното нормализирано съотношение, удължаване на активираното парциално тромбопластиново време, повишаване накръвната захар, понижаване на албумина в кръвта
  	Нечести	Удължаване на QT интервала на електрокардиограмата
  † Групов термин с предпочитани термини олигоурия, бъбречна недостатъчност и бъбречно увреждане.

  Таблица 6 Нежелани реакции при популацията в проучването при ТАА

  Системо-органен клас	Честота	Нежелана реакция
  Нарушения на кръвта и лимфната система	Чести	Неутропения, инфаркт на слезката
  Нарушения на метаболизма и храненето	Чести	Свръхнатрупване на желязо, понижен апетит, хипогликемия, повишен апетит
  Психични нарушения	Чести	Тревожност, депресия
  Нарушения на нервната система	Много чести	Главоболие, замаяност
  	Чести	Синкоп
  Нарушения на очите	Чести	Сухо око, катаракта, пожълтяване на очите, замъглено зрение, зрителни нарушения, мътнини в стъкловидното тяло
  Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Многочести	Кашлица, орофарингеална болка, ринорея
  	Чести	Епистаксис
  Стомашно-чревни нарушения	Много чести	Диария, гадене, коремна болка
  	Чести	Образуване на мехури по лигавицата на устата, болка в областта на устата, повръщане, стомашен дискомфорт, констипация, гингивално кървене, раздуване на корема, дисфагия, промяна на цвета на изпражненията, подуване на езика, гастроинтестинални мотилитетни нарушения,флатуленция
  Хепатобилиарни нарушения	Много чести	Повишени трансаминази
  	Чести	Повишен билирубин в кръвта (хипербилирубинемия), жълтеница
  	Снеизвестна честота	Лекарствено индуцирано чернодробно увреждане
  Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Чести	Петехии, обрив, сърбеж, уртикария, кожни лезии, макуларен обрив
  	Снеизвестна честота	Промяна в цвета на кожата, хиперпигментация на кожата
  Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Много чести	Артралгия, болка в крайниците, мускулни спазми
  	Чести	Болка в гърба, миалгия, болка в костите
  Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Чести	Хроматурия
  Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много чести	Умора, пирексия, втрисане
  	Чести	Астения, периферни отоци, неразположение
  Изследвания	Чести	Повишена креатинфосфокиназа в кръвта

  Описание на избрани нежелани реакции

  Тромботични/тромбоемболични събития (ТЕС)

  В 3 контролирани и 2 неконтролирани клинични проучвания при възрастни пациенти с ИТП на лечение с елтромбопаг (n=446), при 17 пациенти са възникнали общо 19 TEС, които са включвали (в низходящ ред по отношение на честота) дълбока венозна тромбоза (n=6), белодробна емболия (n=6), остър миокарден инфаркт (n=2), мозъчен инфаркт (n=2), емболия (n=1) (вж. точка 4.4).

  В едно плацебо-контролирано проучване (n=288, популация за безопасност), след 2 седмици лечение при подготовка за инвазивни процедури, при 6 от 143 (4%) възрастни пациенти с хронично чернодробно заболяване, приемащи елтромбопаг, са отчетени 7 ТЕС от страна на порталната венозна система и при 2 от 145 (1%) пациенти в плацебо групата са отчетени 3 ТЕС. Пет от 6 пациенти на лечение с елтромбопаг са получили ТЕС при брой на тромбоцитите

  >200 000/µl.

  Не са установени специфични рискови фактори при пациентите, които са развили ТЕС, с изключение на брой на тромбоцитите ≥200 000/µl (вж. точка 4.4).

  В контролирани проучвания при тромбоцитопенични пациенти с HCV (n=1 439), 38 от

  955 пациенти (4%), лекувани с елтромбопаг, и 6 от 484 пациенти (1%) в плацебо групата са имали ТЕС. Най-честата ТЕС в двете групи на лечение е била тромбоза на порталната вена (2% при пациентите на лечение с елтромбопаг спрямо <1% за плацебо) (вж. точка 4.4). Пациентите с ниски нива на албумин (≤35 g/l) или MELD ≥10 са имали 2 пъти по-висок риск от ТЕС, в сравнение с пациентите с по-високи нива на албумин. Пациентите на възраст ≥60 години са имали 2 пъти по-висок риск от ТЕС, в сравнение с по-младите пациенти.

  Чернодробна декомпенсация (приложение с интерферон)

  Пациентите с хроничен HCV с цироза може да са изложени на риск от чернодробна декомпенсация, докато са на лечение с алфа-интерферон. В 2 контролирани клинични проучвания при тромбоцитопенични пациенти с HCV, е съобщавана чернодробна декомпенсация (асцит, чернодробна енцефалопатия, кървене от варици, спонтанен бактериален перитонит) по-често в рамото на елтромбопаг (11%), в сравнение с плацебо рамото (6%). При пациенти с ниски нива на албумин (≤35 g/l) или MELD скор ≥10 на изходно ниво, е наблюдаван 3 пъти по-висок риск от чернодробна декомпенсация и повишаване на риска от нежелани събития с летален изход, в сравнение с пациенти с по-малко напреднало чернодробно заболяване. Елтромбопаг трябва да се прилага при тази група пациенти само след внимателна преценка на очакваните ползи спрямо рисковете. Пациентите с тези характеристики трябва да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на чернодробна декомпенсация (вж.

  точка 4.4).

  Хепатотоксичност

  В контролираните клинични проучвания с елтромбопаг при хронична ИТП са наблюдавани повишение на ALT, AST и билирубина в серума (вж. точка 4.4).

  Тези находки са предимно леки (Степен 1-2), обратими и не са били съпроводени от клинично значими симптоми, които биха показали наличие на нарушена чернодробна функция. В

  3-те плацебо контролирани проучвания при възрастни пациенти с хронична ИТП, 1 пациент в плацебо групата и 1 пациент в групата на елтромбопаг са имали отклонения в чернодробните функционални показатели Степен 4. В две плацебо контролирани проучвания при педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 17 години) с хронична ИТП, ALT ≥3 x ГГН се съобщава при 4,7% и 0% съответно в групите на елтромбопаг и плацебо.

  В 2 контролирани клинични проучвания при пациенти с HCV, ALT или AST ≥3 x ГГН се съобщава при 34% и 38% съответно в групите на елтромбопаг и плацебо. Повечето пациенти, при които се прилага елтромбопаг в комбинация с пегинтерферон/рибавирин имат индиректна хипербилирубинемия. Като цяло общ билирубин ≥1,5 x ГГН се съобщава при 76% и 50% съответно в групите на елтромбопаг и плацебо.

  В проучването с едно рамо за монотерапия при рефрактерна ТАА фаза II, едновременно ALT или AST >3 x ГГН с общ (индиректен) билирубин >1,5 x ГГН се съобщават при 5% от пациентите. Общ билирубин >1,5 x ГГН се установява при 14% от пациентите.

  Тромбоцитопения след спиране на лечението

  При 8% от групата на елтромбопаг и при 8% от групата на плацебо в 3-те контролирани клинични проучвания при ИТП са наблюдавани преходни намаления на броя на тромбоцитите до по-ниски от изходните нива след прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).

  Повишен ретикулин в костния мозък

  По време на програмата при никой от пациентите не е имало данни за клинично значими патологични промени в костния мозък или клинични находки, които да показват костно-мозъчна дисфункция. При малък брой пациенти с ИТП, лечението с елтромбопаг е било прекъснато поради развитие на ретикулин в костния мозък (вж. точка 4.4).

  Цитогенетични нарушения

  В клиничното проучване при рефрактерна ТАА фаза II с елтромбопаг с начална доза 50 mg/ден (увеличавана на всеки 2 седмици до максимална доза 150 mg/ден) (ELT112523), нови цитогенетични нарушения се наблюдават при 17,1% от възрастните пациенти [7/41 (като 4 от тях имат промени в 7-ма хромозома)]. Медианата на времето от началото на приема на проучваното лекарство до появата на цитогенетични нарушения е 2,9 месеца.

  В клиничното проучване при рефрактерна ТАА фаза II с елтромбопаг в доза 150 mg/ден (със съответните промени в зависимост от расата или възрастта) (ELT116826), нови цитогенетични нарушения се наблюдават при 22,6% от възрастните пациенти [7/31 (като 3 от тях имат промени в 7-ма хромозома)]. Всички 7 пациенти имат нормална цитогенетика на изходно ниво. Шест пациенти имат цитогенетични нарушения на 3-ия месец от лечението с елтромбопаг и един пациент има цитогенетични нарушения на 6-ия месец.

  Хематологични злокачествени заболявания

  В откритото проучване с едно рамо при ТАА, при трима (7%) пациенти е диагностициран МДС след лечение с елтромбопаг, в двете текущи проучвания (ELT116826 и ELT116643) при 1/28 (4%) и 1/62 (2%) от пациентите е диагностициран МДС или AML във всяко проучване.

  Съобщаване на подозирани нежелани реакции

  Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В случай на предозиране броят на тромбоцитите може да се увеличи прекомерно и това да доведе до тромботични/тромбоемболични усложнения. В случай на предозиране, трябва да се обмисли перорално приложение на препарат, съдържащ метални катиони, като калций, алуминий или магнезий, за да се образуват хелати с елтромбопаг и така да се ограничи абсорбцията. Броят на тромбоцитите трябва внимателно да се следи. Лечението с елтромбопаг трябва да се поднови в съответствие с препоръките за дозиране и приложение (вж. точка 4.2).

В клиничните проучвания има едно съобщение за предозиране, при което пациентът е погълнал 5 000 mg елтромбопаг. Съобщените нежелани лекарствени реакции са били лек обрив, преходна брадикардия, повишаване на ALT и AST и умора. Чернодробните ензими, измерени между 2-ри и 18-ти ден след поглъщането, са достигнали най-високи стойности до 1,6 пъти ГГН за AST, 3,9 пъти ГГН за ALT и 2,4 пъти ГГН за общ билирубин. Броят на тромбоцитите е бил 672 000/µl на Ден 18 след поглъщане на лекарството, а максималният достигнат брой на тромбоцитите е бил 929 000/µl. Всички събития са отзвучали без последствия след лечение.

Тъй като елтромбопаг няма значима бъбречна екскреция и се свързва във висока степен с плазмените протеини, не се очаква хемодиализата да е ефективен метод за засилване на елиминирането на елтромбопаг.