Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Omjjara 100 mg
Omjjara е показан за лечение на свързана със заболяването спленомегалия или симптоматика при възрастни пациенти с умерена до тежка анемия, които са с първична миелофиброза, миелофиброза след полицитемия вера или миелофиброза след есенциална тромбоцитемия, и не са лекувани по-рано с инхибитор на Янус киназа (JAK) или са лекувани с руксолитиниб.
Лечението трябва да се започне и да се наблюдава от лекари с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Дозировка
Omjjara не трябва да се използва в комбинация с други инхибитори на JAK. Препоръчителната доза е 200 mg веднъж дневно.
Преди започване на лечението, периодично по време на лечението и при клинични показания трябва да се правят изследвания на пълна кръвна картина и показателите за чернодробната функция (вж. точка 4.4).
Промени на дозата
При хематологична и нехематологична токсичност трябва да се обмисли промяна на дозата (таблица 1).
Таблица 1: Промяна на дозата при нежелани реакции
| Хематологична токсичност | ||
| Тромбоцитопения | Промяна на дозатаa | |
| Изходен брой тромбоцити | Брой тромбоцити | |
| ≥ 100 × 109/l | 20 × 109/l до< 50 × 109/l | Намалете дневната доза с 50 mg спрямо последната приемана доза |
| < 20 × 109/l | Прекъснете лечението, докато броят на тромбоцитите се възстанови до 50 × 109/lВъзобновете приема на Omjjara с дневна доза, която ес 50 mg по-ниска от последната приемана дозаб | |
| ≥ 50 × 109/l до< 100 × 109/l | < 20 × 109/l | Прекъснете лечението, докато броят на тромбоцитите се възстанови до 50 × 109/lВъзобновете приема на Omjjara с дневна доза, която е с 50 mg по-ниска от последната приемана дозаб |
| < 50 × 109/l | < 20 × 109/l | Прекъснете лечението, докато броят на тромбоцитите се възстанови до изходния.Възобновете приема на Omjjara с дневна доза, която ес 50 mg по-ниска от последната приемана дозаб |
| Неутропения | Промяна на дозатаa | |
| АБН < 0,5 × 109/l | Прекъснете лечението до достигане на АБН ≥ 0,75 × 109/lВъзобновете приема на Omjjara с дневна доза, която ес 50 mg по-ниска от последната приемана дозаб | |
| Нехематологична токсичност | ||
| Хепатотоксичност(без други причини) | Промяна на дозатаa | |
| АЛАТ и/или АСАТ > 5 × ГГН(или > 5 × изходната стойност, ако изходната стойност е извън границите на нормата) и/илиобщ билирубин > 2 × ГГН(или > 2 × изходната стойност, акоизходната стойност е извън границите на нормата) | Прекъснете лечението, докато АСАТ и АЛАТ спаднат до ≤ 2 × ГГН или изходната стойност, а общият билирубин – до ≤ 1,5 × ГГН или изходната стойност Възобновете приема на Omjjara с дневна доза, която е с 50 mg по-ниска от последната приемана дозабПри ново повишение на АЛАТ или АСАТ достойности > 5 × ГГН, окончателно прекратете приема на Omjjara | |
| Друга нехематологична | Промяна на дозатаa | |
| Степен 3 или по-високав Кървене степен 2 или по-високав | Прекъснете лечението до отшумяване на токсичността до степен 1 или по-ниска (или до изходното ниво)Възобновете приема на Omjjara с дневна доза, която ес 50 mg по-ниска от последната приемана дозаб | |
АБН = абсолютен брой неутрофили; АЛАТ = аланин трансаминаза; АСАТ = аспартат трансаминаза;
ГГН = горна граница на нормата.
а Възобновявайте лечението или увеличавайте дозата до началната доза, както е клинично подходящо.
б Може да възобновите лечението с доза 100 mg, ако преди това дозата е била 100 mg.
в Степен според Общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) на Националния онкологичен институт на САЩ.
Лечението с Omjjara трябва да се прекрати при пациенти, които не понасят дозa 100 mg веднъж дневно.
Продължителност на употреба
Лечението може да продължава докато съотношението полза-риск остава положително за пациента според оценката на лекуващия лекар.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза Omjjara, следващата доза трябва да се вземе по график на следващия ден. Не трябва да се приемат едновременно две дози, за да се компенсира пропуснатата доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата за пациенти на и над 65-годишна възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата за пациенти с бъбречно увреждане (> 15 ml/min). Omjjara не е проучван при пациенти в терминален стадий на бъбречна болест.
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата за пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.4). Препоръчителната начална доза на Omjjara е 150 mg веднъж дневно при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Omjjara при деца и юноши на възраст до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Omjjara е само за перорално приложение и може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бременност и кърмене (вж. точка 4.6)
Инфекции
Инфекции, включително сериозни и летални бактериални и вирусни инфекции (включително COVID-19), са възниквали при пациенти, лекувани с Omjjara (вж. точка 4.8). Приложение на Omjjara не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции. Лекарите трябва внимателно да наблюдават пациентите, приемащи Omjjara, за признаци и симптоми на инфекция (включително, но не само, повишена температура, кашлица, диария, повръщане, гадене и болка при уриниране) и незабавно да започват подходящо лечение.
Реактивация на хроничен хепатит B
При пациенти с хронична инфекция с вируса на хепатит B (HBV), приемащи инхибитори на JAK, включително Omjjara, са съобщавани повишения на хепатит-B-вирусния товар (титъра на HBV-ДНК) със или без свързани с това повишения на аланин трансаминазата (АЛАТ) или
аспартат трансаминазата (АСАТ). Ефектът на Omjjara върху репликацията на вируса при пациентите с хронична инфекция с HBV не е известен. При налична хронична инфекция с HBV при пациентите, приемащи Omjjara, инфекцията трябва да се лекува и тези пациенти да бъдат наблюдавани съгласно клиничните ръководства за HBV.
Тромбоцитопения и неутропения
Нововъзникнали тежка (степен ≥ 3) тромбоцитопения и неутропения са наблюдавани при пациенти, лекувани с Omjjara (вж. точка 4.8). Преди започване на лечението с Omjjara, периодично по време на лечението и при клинични показания трябва да се правят изследвания на пълна кръвна картина, включително брой на тромбоцитите. Може да се наложи прекъсване или намаляване на дозата (вж. точка 4.2).
Проследяване на чернодробната функция
Преди започване на лечението с Omjjara, периодично по време на лечението и при клинични показания трябва да се правят изследвания на показателите за чернодробната функция. При съмнение за свързано с лечението повишение на АЛАТ, АСАТ или билирубина може да се наложи прекъсване или намаляване на дозата (вж. точка 4.2).
Големи нежелани сърдечно-съдови събития (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)
В голямо рандомизирано проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) с активна контрола при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 и повече години, при които е налице поне един допълнителен сърдечно-съдов рисков фактор, при тофацитиниб е наблюдавана по-висока честота на MACE, дефинирани като сърдечно-съдова смърт, нелетален инфаркт на миокарда и нелетален инсулт, в сравнение с инхибиторите на тумор-некротизиращия фактор (TNF).
При пациенти, приемащи Omjjara, са съобщавани случаи на MACE, но не е установена причинно-следствена връзка. Преди започване или продължаване на терапията с Omjjara трябва да се обмислят ползите и рисковете за конкретния пациент, особено при пациенти на възраст 65 години и повече, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, и пациенти с атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване или други сърдечно-съдови рискови фактори в анамнезата.
Тромбоза
В голямо рандомизирано проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) с активна контрола при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 и повече години, при които е налице поне един допълнителен сърдечно-съдов рисков фактор, при тофацитиниб е наблюдавана зависима от дозата по-висока честота на прояви на венозна тромбоемболия (ВТЕ), включващи дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробeн емболизъм (БЕ), в сравнение с инхибиторите на TNF.
Случаи на ДВТ и БЕ са съобщавани при пациенти, приемащи Omjjara, но не е установена причинно-следствена връзка. При пациентите с миелофиброза, лекувани с Omjjara в клиничните изпитвания, честотите на тромбоемболични събития при пациентите, лекувани с Omjjara и с контрола, са сходни. Преди започване или продължаване на терапията с Omjjara трябва да се обмислят ползите и рисковете за конкретния пациент, особено при пациенти със сърдечно-съдови рискови фактори (вж. и точка 4.4 раздел „Големи нежелани сърдечно-съдови събития (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)“).
Пациентите със симптоми на тромбоза трябва незабавно да бъдат оценявани и съответно лекувани.
Втори първични злокачествени заболявания
В голямо рандомизирано проучване на тофацитиниб (друг инхибитор на JAK) с активна контрола при пациенти с ревматоиден артрит на възраст 50 и повече години, при които е налице поне един допълнителен сърдечно-съдов рисков фактор, при тофацитиниб е наблюдавана по-висока честота на злокачествени заболявания, особено рак на белия дроб, лимфом и немеланомен рак на кожата, в сравнение с инхибиторите на TNF.
Лимфом и други злокачествени заболявания са съобщавани при пациенти, приемащи инхибитори на JAK, включително Omjjara, но не е установена причинно-следствена връзка.
Взаимодействия
Въз основа на потенциала на Omjjara да повишава плазмените концентрации на някои лекарствени продукти (напр. чувствителни субстрати на BCRP [Breast Cancer Resistance Protein] като розувастатин и сулфасалазин), пациентите трябва да бъдат наблюдавани за нежелани реакции при едновременна употреба (вж. точка 4.5).
Едновременната употреба на силни индуктори на цитохром Р450 (CYP) 3A4 може да доведе до намалена експозиция на Omjjara и следователно до риск от намалена ефикасност. Поради това се препоръчва допълнително следене на клиничните признаци и симптоми на миелофиброзата при съпътстваща употреба на Omjjara със силни индуктори на CYP3A4 (включително карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион [Hypericum perforatum], като изброяването не е изчерпателно) (вж. точка 4.5).
Жени с детероден потенциал
Тъй като не е сигурно дали Omjjara може да намали или не ефективността на хормоналните контрацептиви, жените, използващи хормонални контрацептиви със системно действие, трябва да добавят бариерен метод за контрацепция по време на лечението и поне 1 седмица след последната доза Omjjara (вж. точки 4.5 и 4.6).
Помощни вещества с известно действие
Omjjara съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Влияние на други лекарствени продукти върху момелотиниб
Момелотиниб се метаболизира чрез множество CYP ензими (включително CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2) и алдехидоксидаза, като най-голям е приносът на CYP3A4.
Силни индуктори на CYP3A4
Многократното приложение на рифампицин (7 дена по 600 mg дневно), за установяване на индуциращия му ефект, понижава Cmax на момелотиниб с 29,4% и AUC0→∞ с 46,1% в сравнение с момелотиниб (единична доза 200 mg) плюс единична доза рифампицин (600 mg).
Едновременното приложение със силни индуктори на CYP3A4 може да доведе до намалена експозиция на момелотиниб и следователно до риск от по-слаба ефикасност. Поради това се препоръчва допълнително следене на клиничните признаци и симптоми на миелофиброзата при
съпътстваща употреба на момелотиниб със силни индуктори на CYP3A4 (включително, но не само, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион [Hypericum perforatum]).
Многократното приложение на рифампицин (7 дена по 600 mg дневно) не променя Cmax на момелотиниб и понижава AUC0→∞ на момелотиниб с 15,3% в сравнение с приложение на момелотиниб самостоятелно (200 mg, единична доза), което показва комбинирания ефект на индукцията на CYP3A4 и инхибирането на транспортните пептиди за органични аниони (organic anion transporting peptides – OATP) OATP1B1 и OATP1B3. Момелотиниб може да се прилага едновременно с рифампицин без промяна на дозата.
Транспортери
Момелотиниб е субстрат на транспортерите OATP1B1 и OATP1B3. Едновременното приложение с единична доза рифампицин, за установяване ефекта на инхибиране на OATP1B1/1B3, умерено увеличава експозицията на момелотиниб (Cmax с 40,4% и AUC0→∞ с 57,1%). Затова при съпътстваща употреба на инхибитори на OATP1B1/1B3, включително циклоспорин, се препоръчва повишено внимание и наблюдение за нежелани реакции.
Влияние на момелотиниб върху други лекарствени продукти
Транспортери
Момелотиниб е инхибитор на BCRP. Едновременното приложение на единична доза розувастатин 10 mg (субстрат на BCRP) с многократно приложение на дози момелотиниб (200 mg веднъж дневно) увеличава Cmax на розувастатин 3,2 пъти и AUC 2,7 пъти, което може да повиши риска от нежелани реакции на розувастатин. Tmax и t1/2 на розувастатин остават непроменени. Момелотиниб може да увеличи експозицията на други чувствителни субстрати на BCRP, включително сулфасалазин.
Момелотиниб може да инхибира P-gp в червата и да увеличи експозицията на субстрати на P-gp. Поради това се препоръчва повишено внимание при прилагане на момелотиниб със субстрати на P-gp с нисък терапевтичен индекс.
Момелотиниб може да инхибира транспортера на органични катиони 1 (organic cation transporter 1 – OCT1). Активният метаболит на момелотиниб, М21, може да инхибира транспортера за екструзия на множество лекарства и токсични съединения (multidrug and toxic compound extrusion transporter 1 – MATE1). Момелотиниб и M21 не са оценявани за инхибиране на MATE2-K. Поради това се препоръчва повишено внимание при прилагане на момелотиниб с чувствителни субстрати на OCT1, MATE1 и MATE2-K (напр. метформин).
Субстрати на CYP450
Момелотиниб може да индуцира CYP1A2 и CYP2B6 и да инхибира CYP2B6. Поради това лекарствените продукти с нисък терапевтичен индекс или които са чувствителни субстрати на CYP1A2 (напр. теофилин, тизанидин) или на CYP2B6 (напр. циклофосфамид) трябва да се прилагат едновременно с момелотиниб с повишено внимание.
Хормонални контрацептиви
Многократното приложение на дози момелотиниб не оказва влияние върху експозицията на мидазолам, който е чувствителен субстрат на CYP3A, но не може напълно да се изключи вероятността за индукция на други ензими освен CYP3A4, регулирани посредством прегнан-X-рецептора (PXR), и ефективността на съпътстващо прилагани хормонални контрацептиви със системно действие може да бъде намалена (вж. точки 4.4 и 5.2).
Жени с детероден потенциал/Контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато приемат Omjjara. Понастоящем не е известно дали Omjjara може да намали ефективността на системно действащите хормонални контрацептиви, затова жените, използващи хормонални контрацептиви със системно действие, трябва да добавят бариерен метод за контрацепция по време на лечението и поне 1 седмица след последната доза Omjjara (вж. точки 4.4 и 4.5).
Бременност
Липсват данни от употребата на момелотиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват ембриофетална токсичност при експозиции, които са по-ниски от експозицията при хора при препоръчителната доза (вж. точка 5.3). Въз основа на механизма си на действие е възможно Omjjara да причини увреждане на плода. Установено е, че като инхибитор на JAK, Omjjara причинява ембрионална и фетална смъртност и проявява тератогенност при бременни плъхове и зайци при експозиции, съответстващи на клиничните. Omjjara е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Ако Omjjara се използва по време на бременност или ако пациентката забременее по време на приема на този лекарствен продукт, тя трябва да прекрати лечението и да бъде уведомена за възможния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали момелотиниб/съответните метаболити се екскретират в кърмата. Момелотиниб се открива при малките на плъхове, кърмени от третирани женски плъхове, с нежелани събития при потомството (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето. Omjjara е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на момелотиниб върху фертилитета при мъже и жени. В проучвания при животни момелотиниб нарушава фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).
Omjjara може да повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, може да се появи замаяност или замъглено зрение. Пациентите, които имат замаяност или замъглено зрение след прием на Omjjara, трябва да бъдат с повишено внимание, когато шофират и работят с машини (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на Omjjara, оценена при възрастни с миелофиброза в три рандомизирани многоцентрови проучвания с активна контрола (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 и SIMPLIFY-2), е представена по-долу (таблица 2). Сред пациентите, лекувани с Omjjara 200 mg дневно през периода на рандомизираното лечение в клиничните изпитвания (n = 448), най-честите нежелани реакции са диария (23%), тромбоцитопения (21%), гадене (17%), главоболие (13%), замаяност
(13%), умора (12%), астения (11%), болка в корема (11%) и кашлица (10%).
Най-честата тежка нежелана реакция (≥ степен 3) е тромбоцитопения (12%). Най-честата нежелана реакция, довела до прекратяване на приема на Omjjara, е тромбоцитопения (2,5%). Най-честата нежелана реакция, наложила намаляване на дозата и/или прекъсване на лечението, е тромбоцитопения (7%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните нежелани реакции са установени при 448 пациенти с експозиция на Omjjara за период с медиана на продължителността 24 седмици в клиничните изпитвания (вж. точка 5.1).
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас съгласно MedDRA и по честота. Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността им. Честотите са дефинирани като:
Много чести: ≥ 1/10
Чести: ≥ 1/100 до < 1/10 Нечести: ≥ 1/1000 до < 1/100 Редки: ≥ 1/10 000 до < 1/1000
С неизвестна честота: от наличните данни не може да бъде направена оценка
Таблица 2: Обобщение на нежеланите реакции, съобщени в проучвания фаза 3 при възрастни с миелофиброза
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Категория по честота |
| Инфекции и инфестации | инфекция на пикочните пътища, инфекция на горните дихателни пътища, пневмония, назофарингит, COVID-19, цистит, бронхит, орален херпес, синузит, херпес зостер, целулит, инфекция на дихателните пътища, сепсис, инфекция на долните дихателни пътища, орална кандидоза, кожна инфекция,гастроентерит | Чести |
| COVID-19 пневмония | Нечести | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | тромбоцитопенияa | Много чести |
| неутропенияб | Чести | |
| Нарушения на имунната система | свръхчувствителноств | С неизвестна честота |
| Нарушения на метаболизма ихраненето | дефицит на витамин В1 | Чести |
| Нарушения на нервната система | замаяност, главоболие | Много чести |
| синкоп, периферна невропатияг, паpестезия | Чести | |
| Нарушения на очите | замъглено зрение | Чести |
| Нарушения на ухото и лабиринта | световъртеж | Чести |
| Съдови нарушения | хипотония, хематом, внезапно зачервяване | Чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | кашлица | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | диария, болка в корема, гадене | Много чести |
| повръщане, запек | Чести | |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | обривд | Чести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | артралгия, болка в крайник | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения, умора | Много чести |
| пирексия | Чести |
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Категория по честота |
| Изследвания | повишена аланин трансаминаза (АЛАТ),повишена аспартат трансаминаза (АСАТ) | Чести |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | натъртване | Чести |
а „Тромбоцитопения“ включва понижен брой тромбоцити.
б „Неутропения“ включва понижен брой неутрофили.
в Нежелана лекарствена реакция от постмаркетинговия опит.
г „Периферна невропатия“ включва периферна сетивна невропатия, периферна моторна невропатия, периферна невропатия, периферна сетивно-моторна невропатия, невралгия и полиневропатия.
д „Обрив“ включва макуло-папулозен обрив, еритематозен обрив, лекарствен обрив, фоликуларен обрив, макулозен обрив и пустулозен обрив.
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
В трите рандомизирани клинични изпитвания най-често срещаните инфекции са инфекция на пикочните пътища (6%), инфекция на горните дихателни пътища (4,9%), пневмония (3,6%), назофарингит (2,9%), COVID-19 (2,7%), цистит (2,7%), бронхит (2,5%) и орален херпес (2,5%). Повечето инфекции са леки или умерени по тежест; най-често съобщаваните тежки (≥ степен 3) инфекции са пневмония, сепсис, инфекция на пикочните пътища, целулит, COVID-19 пневмония, COVID-19, херпес зостер, цистит и кожна инфекция. Делът на пациентите, преустановили лечението поради инфекция, е 2% (9/448). Инфекции с летален изход са съобщени при 2,2% (10/448) от пациентите (най-често съобщаваните са COVID-19 и COVID-19 пневмония).
Тромбоцитопения
При 21% (94/448) от пациентите, лекувани с Omjjara в трите рандомизирани клинични изпитвания, е настъпила тромбоцитопения, а при 12% (54/448) – тежка тромбоцитопения
(≥ степен 3). Делът на пациентите, преустановили лечението поради тромбоцитопения, е 2,5% (11/448).
Периферна невропатия
При 8,7% (39/448) от пациентите, лекувани с Omjjara в трите рандомизирани клинични изпитвания, се е появила периферна невропатия. Повечето от случаите са леки или умерени по тежест, а един от 39-те случая е тежък (≥ степен 3). Делът на пациентите, преустановили лечението поради периферна невропатия, е 0,7% (3/448).
Повишена АЛАТ/АСАТ
Ново или влошаващо се повишение на стойностите на АЛАТ и АСАТ (всички степени) са установени съответно при 20% (88/448) и 20% (90/448) от пациентите, лекувани с Omjjara в трите рандомизирани клинични изпитвания; повишения на трансаминазите степен 3 и 4 са установени съответно при 1,1% (5/448) и 0,2% (1/448) от пациентите. При пациенти с миелофиброза, лекувани с Omjjara в клинични изпитвания, е съобщавано обратимо, предизвикано от лекарството чернодробно увреждане.
Обрив
При употреба в постмаркетингови условия са съобщавани случаи на обрив (включително erythema multiforme и един случай на токсична епидермална некролиза [toxic epidermal necrolysis – ТЕN]), изискващи хоспитализация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Ако има съмнение за предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за всякакви признаци и симптоми на нежелани реакции или ефекти и трябва незабавно да се предприемат съответните подходящи мерки за стандартното им лечение. По-нататъшното лечение трябва да бъде според клиничните показания. Хемодиализа не се очаква да допринесе за елиминирането на момелотиниб.
Фармакологични свойства - Omjjara 100 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори. ATC код: L01EJ04
Механизъм на действие
Момелотиниб и главният му метаболит (M21) в кръвообращението при хора са инхибитори на Янус-кинази 1 и 2 (JAK1/JAK2) от див тип и на мутантнaта JAK2V617F, които участват в сигналните пътища на множество цитокини и растежни фактори, важни за хемопоезата и имунната функция. JAK1 и JAK2 привличат и активират STAT (signal transducer and activator of transcription – сигнален трансдюсер и активатор на транскрипцията) протеини, които контролират транскрипцията на гени, влияещи върху възпалението, хемопоезата и имунната функция. Миелофиброзата е миелопролиферативна неоплазия, свързана с конститутивна активация и нарушена регулация на предаването на сигнали посредством JAK, която допринася за усилване на възпалението и свръхактивиране на рецептора за активин А, тип 1 (activin A receptor type 1 – ACVR1), наричан също активин-рецептор-подобна киназа 2 (activin receptor-like kinase 2 – ALK-2). Момелотиниб и М21 са и директни инхибитори на ACVR1, което допълнително понижава експресията на хепцидин в черния дроб и води до повишаване на достъпното желязо и образуването на червени кръвни клетки. Възможно е момелотиниб и M21 да инхибират допълнителни кинази, като например други членове на семейството на JAK, инхибитор на κB-киназата (inhibitor of κB kinase – IKK), интерлевкин-1-рецептор-свързана киназа 1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1 – IRAK1) и други.
Фармакодинамични ефекти
Момелотиниб инхибира индуцираното от цитокини фосфорилиране на STAT3 в цяла кръв от пациенти с миелофиброза и инхибира хепцидин. Максималното инхибиране на фосфорилирането на STAT3 настъпва 2 часа след приема на момелотиниб, като инхибирането трае поне 6 часа. След приложение на момелотиниб при пациенти с миелофиброза се наблюдава остро понижение на хепцидина в кръвообращението, което се поддържа за времетраенето на 24-седмичното проучване и е свързано с повишаване на нивата на желязото и хемоглобина.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на момелотиниб при лечението на пациенти с миелофиброза е оценена в две рандомизирани изпитвания фаза 3 – MOMENTUM и SIMPLIFY-1.
Пациенти с миелофиброза, които са били лекувани с руксолитиниб
MOMENTUM е двойносляпо, рандомизирано 2:1, проучване фаза 3 с активна контрола при 195 пациенти с миелофиброза със симптоми и анемия, които преди това са лекувани с инхибитор на JAK. Всички пациенти са получавали руксолитиниб, а 4,6% от пациентите са получавали и федратиниб; продължителността на предишното лечение с инхибитор на JAK е
≥ 90 дена или ≥ 28 дена, ако терапията е била прекъсната поради необходимост от трансфузии на червени кръвни клетки или поради тромбоцитопения, анемия или хематом степен 3 или 4. Пациентите са лекувани с Omjjara 200 mg веднъж дневно или даназол 300 mg два пъти дневно в продължение на 24 седмици, което е последвано от незаслепено лечение с Omjjara. Двете първични крайни точки за ефикасност са процентният дял на пациентите с 50-процентно или по-голямо намаление на общия скор на симптомите (Total Symptom Score – TSS) от изходното ниво до 24-тата седмица (измерено чрез формуляра за оценка на симптомите на миелофиброза Myelofibrosis Symptom Assessment Form [MFSAF] версия 4.0) и процентният дял на пациентите, които на 24-тата седмица са независими от трансфузия (дефинирани като без трансфузии през последните 12 седмици преди 24-та седмица и всички измерени стойности на хемоглобина през същия период са ≥ 8 g/dl). Една основна вторична крайна точка е процентният дял на участниците с намаление на обема на слезката на 24-та седмица спрямо изходния обем с ≥ 35%.
Съгласно критериите за включване в изпитването пациентите са били със симптоми с
TSS ≥ 10 точки по MFSAF по време на скрининга (средната стойност на TSS по MFSAF при включването им в изпитването е 27) и с анемия със стойности на хемоглобина (Hb) < 10 g/dl. Ежедневно попълваният дневник по MFSAF отразява основните симптоми на миелофиброзата: нощни изпотявания, дискомфорт в корема, болка в лявото подребрие, умора, ранно засищане, пруритус и болка в костите. Елементът неактивност не се отчита при изчислението на TSS. Всеки от симптомите в MFSAF версия 4.0 се измерва по скала от 0 (липсва) до 10 (най-тежкото, което можете да си представите). Освен това за допускане до участие в изпитването пациентите е трябвало да са с увеличена слезка и изходен брой тромбоцити не по-нисък от 25 × 109/l.
Пациентите са получавали предишна терапия с инхибитор на JAK с медиана на продължителността 99 седмици. Медианата на възрастта е 71 години (диапазон от 38 до
86 години); 79% са на възраст 65 или повече години, 31% са на възраст 75 или повече години и 63% са мъже. Шейсет и четири процента (64%) от пациентите са с първична миелофиброза, 19% – с миелофиброза след полицитемия вера, а 17% – с миелофиброза след есенциална тромбоцитемия. Пет процента (5%) от пациентите са със заболяване с риск, категоризиран като междинен-1, 57% – с междинен-2, а 35% – с висок риск, определен по Динамичната международна прогностична система за оценка (Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS). Шестнайсет процента (16%) от пациентите са били с тежка тромбоцитопения (дефинирана като стойности на тромбоцитите под 50 × 109/l). Четиридесет и осем процента (48%) от пациентите са били с тежка анемия (дефинирана като изходни стойности на Hb
< 8 g/dl). През 8-те седмици преди включването в изпитването на 79% е приложена трансфузия на червени кръвни клетки. На изходното ниво 13% и 15% от пациентите, включени в групите на лечение съответно с Omjjara и даназол, са независими от трансфузии (без трансфузии през 12-те седмици преди започване на прилагане на лечението и с всички стойности на хемоглобина ≥ 8 g/dl в същия период). Медианата на стойността на Hb на изходното ниво е 8,0 g/dl (диапазон от 3,8 g/dl до 10,7 g/dl), а медианата на броя на тромбоцитите на изходното ниво е 96 × 109/l (диапазон от 24 × 109/l до 733 × 109/l). Медианата на палпируемата дължина на слезката на изходно ниво е 11,0 cm под лявата ребрена дъга; медианата на обема на слезката (измерен чрез образно изследване посредством ядрено-
магнитен резонанс [ЯМР] или компютърна томография [КТ]) е 2105 cm3 (диапазон от 609 до 9717 cm3).
На 24-та седмица значително по-голям процент от пациентите, лекувани с Omjjara, са постигнали намаление на TSS с 50% или повече спрямо изходното ниво (превъзходство, една от първичните крайни точки) и 35-процентно или по-голямо намаление на обема на слезката спрямо изходния (превъзходство, една от вторичните крайни точки) (таблица 3).
Таблица 3: Процент на пациентите, постигнали намаление на симптомите и намаление на обема на слезката на 24-та седмица (MOMENTUM)
| Omjjaran = 130 | даназолn = 65 | |
| Пациенти с намаление на TSS с 50% или повече, n (%), | 32 (25%) | 6 (9%) |
| Разлика между лечениятаa (95% CI) | 16% (6; 26) | |
| p-стойност (превъзходство) | 0,0095 | |
| Пациенти с намаление на обема на слезката с 35% или повече, n (%) | 29 (22%) | 2 (3%) |
| Разлика между лечениятаa (95% CI) | 18% (10; 27) | |
| p-стойност (превъзходство) | 0,0011 | |
TSS = общ скор на симптомите; CI (confidence interval) = доверителен интервал.
a Превъзходство въз основа на стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel.
Процентният дял (30%; 39/130) на пациентите, лекувани с Omjjara, които на 24-та седмица са постигнали независимост от трансфузии (дефинирана като без трансфузии през последните 12 седмици преди 24-та седмица и всички измерени стойности на Hb в същия период са ≥ 8 g/dl), е числено по-голям от съответния дял (20%; 13/65) при пациентите, лекувани с даназол.
Пациенти с миелофиброза, които преди това не са приемали инхибитор на JAK
SIMPLIFY-1 е двойносляпо рандомизирано проучване с активна контрола при 432 пациенти с миелофиброза, които преди това не са приемали инхибитор на JAK. Проведени са post-hoc анализи в подгрупа от 181 пациенти с умерена до тежка анемия (Hb < 10g/dl). Изходните характеристики и резултатите за ефикасност са представени за тази подгрупа.
В общата популация първичната крайна точка за ефикасност е процентният дял на пациентите с отговор по отношение на обема на слезката (намаление с 35% или повече) на 24-та седмица. Вторичните крайни точки включват дела на пациентите с отговор по отношение на TSS по модифицирания Формуляр за оценка на симптомите на миелопролиферативна неоплазия (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form, MPN-SAF) на 24-та седмица (дефиниран като процент на пациентите с 50-процентно или по-
голямо намаление на TSS от изходното ниво до 24-та седмица) и независимост от трансфузии на 24-та седмица (дефинирана като без трансфузии през последните 12 седмици преди 24-та седмица и всички измерени стойности на Hb през същия период ≥ 8 g/dl).
Съгласно критериите за допустимост за участие в проучването отговорът на пациентите по отношение на TSS е измерван чрез дневник по модифицирания MPN-SAF версия 2.0 (изходната средна стойност на TSS по MPN-SAF е 19). Елементът неактивност не е включен в изчисляването на TSS. Освен това за допускане до участие в изпитването пациентите е трябвало да са с увеличена слезка и изходен брой тромбоцити не по-нисък от 50 × 109/l.
В подгрупата с анемия медианата на възрастта е 68 години (диапазон от 25 до 86 години), като 67% от пациентите са на възраст над 65 години, а 19% са на възраст 75 или повече години и 59% са мъже. Шестдесет и три процента (63%) от пациентите са с първична миелофиброза, 13% – с миелофиброза след полицитемия вера, а 24% – с миелофиброза след
есенциална тромбоцитемия. Четири процента (4%) от пациентите са със заболяване с риск, категоризиран като междинен-1, 25% – с междинен-2, а 71% – с висок риск, определен по Международната прогностична скоринг система (International Prognostic Scoring System, IPSS). В това проучване 42% от пациентите са били с умерена до тежка анемия (дефинирана като изходни стойности на Hb < 10 g/dl). През 8-те седмици преди включването в проучването на 55% от пациентите са приложени трансфузии на червени кръвни клетки. На изходното ниво 29% и 44% от пациентите в групите на лечение съответно с Omjjara и с руксолитиниб са независими от трансфузии (без трансфузии през 12-те седмици преди започване на прилагане на лечението и с всички измерени стойности на хемоглобина в същия период ≥ 8 g/dl).
Медианата на стойността на Hb на изходното ниво е 8,8 g/dl (диапазон от 6 g/dl до 10 g/dl), а медианата на броя на тромбоцитите на изходното ниво е 193 × 109/l (диапазон от 54 × 109/l до 2865 × 109/l). Медианата на палпируемата дължина на слезката на изходно ниво е 12,0 cm под лявата ребрена дъга; медианата на обема на слезката (измерен чрез ЯМР или КТ) е 1843 cm3 (диапазон от 352 до 9022 cm3). Изходните характеристики на общата популация са сходни с тези на подгрупата на участниците с анемия, с изключение на тежестта на анемията и потребността от трансфузии.
Пациентите са лекувани с Omjjara 200 mg дневно или адаптирана доза руксолитиниб два пъти дневно в продължение на 24 седмици, което е последвано от незаслепено лечение с Omjjara, като приемът на руксолитиниб е спрян без постепенно намаляване на дозата. Ефикасността на Omjjara в проучването SIMPLIFY-1 се основава на post-hoc анализ на отговора по отношение на обема на слезката (намаление с 35% или повече) в подгрупата на пациентите с анемия (със стойности на Hb < 10 g/dl) (таблица 4). В тази подгрупа процентният дял (25%) на пациентите, лекувани с Omjjara, които на 24-та седмица са постигнали намаление на TSS с 50% или по-голямо, е числено по-малък от съответния дял (36%) при пациентите, лекувани с руксолитиниб.
Таблица 4: Процент пациенти, постигнали намаление на обема на слезката на 24-та седмица в подгрупата на пациентите с анемия (SIMPLIFY-1)
| Omjjaran = 86 | Руксолитинибn = 95 | |
| Пациенти с намаление на обема на слезката с 35% или повече, n (%)(95% CI) | 27 (31%)(22; 42) | 31 (33%)(23; 43) |
В общата популация процентният дял на пациентите, които на 24-та седмица постигат
35-процентно или по-голямо намаление на обема на слезката спрямо изходния (не по-малка ефикасност, първична крайна точка), е 27% при Omjjara и 29% при руксолитиниб (разлика между леченията 9%; 95% CI: 2; 16; p = 0,014).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Omjjara във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на миелофиброза (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията).
Абсорбция
Момелотиниб се абсорбира бързо след перорално приложение, като максималната плазмена концентрация (Cmax) се достига до 3 часа след приема на дозата и увеличението на плазмената експозиция при увеличаване на дозата е по-малко от пропорционално, особено при дози над 300 mg. В клинично проучване при доза 200 mg веднъж дневно в стационарно състояние средната Cmax (% CV в скоби) на момелотиниб е 479 ng/ml (61%), а AUCτ е 3288 ng×h/ml (60%) при пациенти с миелофиброза.
При прилагане след прием на храна с ниско и с високо съдържание на мазнини при здрави доброволци Cmax на момелотиниб е съответно с 38% и с 28% по-висока, а AUC е съответно със 16% и с 28% по-висока в сравнение с прием на гладно. Тези промени в експозицията не са клинично значими.
Разпределение
Свързването на момелотиниб с плазмените протеини при хора е приблизително 91%. Въз основа на популационната фармакокинетика средният привиден обем на разпределение на момелотиниб в стационарно състояние при пациенти с миелофиброза, приемащи момелотиниб 200 mg веднъж дневно, е 984 l, което предполага широко тъканно разпределение.
Биотрансформация
Въз основа на in vitro оценка момелотиниб се метаболизира предимно посредством множество CYP ензими с принос в следния ред: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) и CYP1A2 (9%). М21 е активен метаболит при хора,
притежаващ приблизително 40% от фармакологичната активност на изходното лекарствено вещество, и пътят на образуването му включва биотрансформация с участието на CYP ензими, последвана от метаболизъм посредством алдехидоксидаза. Средното съотношение на AUC на M21 спрямо момелотиниб е в диапазона от 1,4 до 2,1.
Елиминиране
След перорален прием на 200 mg момелотиниб средният терминален полуживот (t½) на момелотиниб е приблизително 4 до 8 часа; полуживотът на M21 е сходен. Въз основа на клинично проучване привидният тотален клирънс (CL/F) на момелотиниб при пациенти с миелофиброза е 103 l/h.
Момелотиниб се елиминира главно чрез метаболизъм и след това се отделя с изпражненията. След единична перорална доза [14C]-маркиран момелотиниб при здрави мъже 69% от радиоактивността се екскретира в изпражненията (13% от дозата като непроменен момелотиниб) и 28% в урината (< 1% от дозата като непроменен момелотиниб).
In vitro оценка на потенциала за взаимодействия на лекарствения продукт (вж. и точка 4.5)
Влияние на момелотиниб върху други лекарствени продукти
Влияние на момелотиниб върху УДФ-глюкуронилтрансферазата (UGT)
Момелотиниб в концентрации, съответстващи на клиничните, е инхибитор на UGT1A1 и UGT1A9, но клиничното значение на този факт е неизвестно. Момелотиниб и основният му циркулиращ метаболит в концентрации, съответстващи на клиничните, не са инхибитори на другите изоформи (UGT1A3/4/6 и 2B7).
Влияние на момелотиниб върху ензимите CYP450
В концентрации, съответстващи на клиничните, нито момелотиниб, нито основният циркулиращ метаболит М21 има риск да инхибират CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
Влияние на момелотиниб върху лекарствени транспортери
Данни in vitro сочат, че в концентрации, съответстващи на клиничните, момелотиниб инхибира OCT1, а активният метаболит M21 инхибира MATE1. Нито за момелотиниб, нито за M21 е извършена оценка относно инхибиране на MATE2-K.
Данни in vitro показват, че нито момелотиниб, нито основният му метаболит М21 инхибират следните транспортери в концентрации, съответстващи на клиничните: транспортерите на органични аниони 1 и 3 (OAT1, OAT3) и OCT2.
Влияние на момелотиниб върху хормонални контрацептиви
Многократното приложение на дози момелотиниб не оказва влияние върху експозицията на мидазолам, който е чувствителен субстрат на CYP3A, но не може напълно да се изключи вероятността за индукция на други ензими освен CYP3A4, регулирани посредством прегнан-X-рецептора (PXR), и ефективността на съпътстващо прилагани хормонални контрацептиви със системно действие може да бъде намалена (вж. точки 4.4 и 4.5).
Специални популации
Възраст, телесно тегло, пол и раса
Според данни за експозицията (AUC) при здрави участници полът и расата (бели спрямо от азиатски произход) не оказват клинично значим ефект върху фармакокинетиката на момелотиниб. Експлораторни резултати от популационен фармакокинетичен анализ при пациенти не показват възрастта, телесното тегло или полът да имат влияние върху фармакокинетиката на момелотиниб.
Чернодробно увреждане
В сравнение с участници с нормална чернодробна функция, AUC на момелотиниб при участници с умерено чернодробно увреждане (Клас B по Child-Pugh) е увеличена с 8%, а при участници с тежко (Клас C по Child-Pugh) чернодробно увреждане – с 97% (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Omjjara 100 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Лактоза монохидрат
Натриев нишестен гликолат (тип А) Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен Пропилгалат
Покритие на таблетката
Поли(винилов алкохол) Макроголи
Титанов диоксид (E171) Талк
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)
Да се съхранява в оригиналната бутилка, за да се предпази от влага. Не отстранявайте сушителя. Не гълтайте сушителя. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Всяка картонена опаковка съдържа една бяла бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца полипропиленова капачка и индукционно запечатана с алуминиево покритие. Всяка бутилка съдържа 30 филмирани таблетки, сушител силикагел и тампон от полиестер.