Rozlytrek 200 mg - Capsule, hard

Генна фузия на невротрофната рецепторна тирозин киназа (neurotrophic tyrosine receptor kinase. NTRK)

Rozlytrek като монотерапия е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст над 1 месец със солидни тумори, които имат фузия на ген на NTRK,

• които имат локално авансирало или метастазирало заболяване, или при които е възможно хирургично лечение да доведе до тежка морбидност, и

• които не са получавали предшестващ NTRK инхибитор

• които нямат други задоволителни възможности за лечение (вж. точки 4.4 и 5.1).

  ROS1 генна фузия

  Rozlytrek като монотерапия е показан за лечение на нелекувани досега с инхибитори на ROS1 възрастни пациенти с ROS1-положителен, авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД).

Лечението с Rozlytrek трябва да се започне от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.

Подбор на пациентите

Фузия в ген на NTRK

Необходим е валидиран тест за подбор на пациентите със солидни тумори, положителни за NTRK фузия. Положителният статус за NTRK фузия трябва да бъде установен преди започване на терапия с Rozlytrek (вж. точка 5.1).

ROS1 генна фузия

Необходим е валидиран тест за подбор на възрастни пациенти с ROS1-положителен авансирал НДРБД. ROS1-положителният статус трябва да бъде установен преди започване на терапия с Rozlytrek (вж. точка 5.1).

Дозировка

Rozlytrek се предлага под формата на твърди капсули или филмирани гранули.

Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма в зависимост от необходимата доза и нуждите на пациента.

• Цели капсули се препоръчват при пациенти, които могат да преглъщат цели капсули и когато необходимата доза е 100 mg или кратна на 100 mg. Пациентите, които изпитват затруднения или не могат да преглъщат капсули или които се нуждаят от ентерално приложение (напр. стомашно или назогастрално), може да се лекуват с Rozlytrek капсули, приготвени като перорална суспензия. Вижте точка „Начин на приложение“, по-долу и точка 6.6.

• Rozlytrek филмирани гранули се препоръчват при педиатрични пациенти, които изпитват затруднения или не могат да преглъщат капсули, но могат да поглъщат мека храна и когато необходимата доза е 50 mg или кратна на 50 mg. Филмираните гранули трябва да се поръсят върху мека храна. Вижте КХП на Rozlytrek филмирани гранули за информация за предписване.

Възрастни

Препоръчителната доза при възрастни е 600 mg ентректиниб веднъж дневно.

Педиатрична популация > 6-месечна възраст

Препоръчителната доза при педиатрични пациенти > 6-месечна възраст се основава на телесна повърхност (body surface area, BSA) (вж. Таблица 1). Пациентите, които изпитват затруднения или не могат да поглъщат капсули, но могат да поглъщат мека храна може да се лекуват с Rozlytrek филмирани гранули. Вижте КХП на Rozlytrek филмирани гранули за информация за предписване.

Таблица 1: Препоръчително прилагане при педиатрични пациенти > 6 месеца

*Категориите BSA и препоръчителната дозировка в Таблица 1 се основават на близки експозиции до целева доза 300

mg/m²

**За да може да се увеличи дозата с 10 mg, може да се използват капсули, приготвени като перорална суспензия. Вижте точка „Начин на приложение“ по-долу и точка 6.6.

Педиатрични пациенти на възраст от > 1 месец до ≤ 6 месеца

Препоръчителната доза за педиатрични пациенти на възраст от > 1 месец до ≤ 6 месеца е

250 mg/m² BSA ентректиниб веднъж дневно, използвайки капсули приготвени като перорална суспензия.

Капсулите приложени като перорална суспензия (за перорално или ентерално приложение) позволяват прилаганата доза да се увеличава с 10 mg. Дневната доза, която трябва да се приложи, трябва да се закръгли до най-близкото увеличение от 10 mg, както е описано в

„Начин на приложение“ по-долу и точка 6.6.

Продължителност на лечение

Препоръчва се пациентите да се лекуват с Rozlytrek до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Забавени или пропуснати дози

Ако се пропусне планирана доза Rozlytrek, пациентите може да я приемат, освен ако следващата доза не трябва да се приеме в рамките на 12 часа.

За цели капсули, при поява на повръщане веднага след приема на доза Rozlytrek, пациентите може да повторят тази доза.

За перорална суспензия, когато Rozlytrek се прилага от лица, различни от медицинския специалист (напр. болногледачи или родители) и се появи частично или пълно повръщане/изплюване веднага след приемане на приложената доза, болногледачите трябва да се консултират с медицинския специалист за следващите стъпки.

Адаптиране на дозата

Овладяването на нежеланите реакции може да наложи временно прекъсване, намаляване на дозата или преустановяване на лечението с Rozlytrek, в случай на някои определени нежелани реакции (вж. Таблица 3), или въз основа на оценката на предписващия лекар относно безопасността или поносимостта при съответния пациент.

Възрастни

При възрастни дозата Rozlytrek може да се намали до 2 пъти въз основа на поносимостта (вж. Таблица 2). Лечението с Rozlytrek трябва трайно да се преустанови, ако пациентите не могат да понесат доза 200 mg веднъж дневно.

Педиатрична популация

При педиатрични пациенти на възраст над 1 месец дозата Rozlytrek може да се намали до 2

пъти въз основа на поносимостта (вж. Таблица 2).

Таблица 2: Схема за намаляване на дозата при възрастни и педиатрични пациенти

Препоръки за адаптиране на дозата Rozlytrek при възрастни и педиатрични пациенти в случай на определени нежелани реакции, представени в Таблица 3 (вж. точки 4.4 и 4.8).

Таблица 3: Препоръчително адаптиране на дозата на Rozlytrek при нежелани реакции при възрастни и педиатрични пациенти

• Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1

• Подновете лечението с намалена доза

• Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1

• Подновете лечението с намалена доза или трайно преустановете, според клиничната необходимост

• Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1 или до изходно ниво

• Подновете лечението със същата или намалена доза, според клиничната необходимост

• Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1 или до изходно ниво

• Подновете лечението с намалена доза

• За продължителни, тежки или непоносими събития, трайно преустановете Rozlytrek, според клиничната необходимост

• Започнете лечение с антихиперурикемично средство

• Временно преустановете Rozlytrek до подобряване на признаците или симптомите

• Подновете лечението с Rozlytrek

• Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до изходно ниво

• Подновете лечението със същата доза

• Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване на QTc до изходно нивo

• Подновете лечението със същата доза, ако факторите за удължаване на QT са установени и коригирани

• Подновете лечението с намалена доза, ако другите фактори за удължаване на QT не са установени

• Трайно преустановете Rozlytrek

• Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1 или до изходно ниво

• Подновете лечението със същата доза, ако възстановяването настъпи до 4 седмици

• Трайно преустановете лечението, ако нежеланата реакция не бъде овладяна до 4 седмици

• Подновете лечението с намалена доза при повтарящи се събития Степен 3, които отшумяват в рамките на 4 седмици

• Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 1 или до изходно ниво

• Подновете лечението с намалена доза, ако възстановяването настъпи до 4 седмици

• Трайно преустановете лечението, ако нежеланата реакция не бъде овладяна до 4 седмици

• Трайно преустановете лечението при повтарящи се събития Степен 4

• Трайно преустановете Rozlytrek

• Временно преустановете Rozlytrek до възстановяване до по-малко или равно на Степен 2 или до изходно ниво

• Подновете лечението със същата или намалена доза, според клиничната необходимост

• Временно преустановете Rozlytrek до отзвучаване на нежеланата реакция или до подобряване или възстановяване до Степен 1 или до изходно ниво

• Подновете лечението със същата или намалена доза, ако възстановяването настъпи до 4 седмици

• Обмислете трайно преустановяване на лечението, ако нежеланата реакция не бъде овладяна до 4 седмици

• Трайно преустановете при повтарящи се събития Степен 4

Мощни или умерени инхибитори на CYP3A

Съпътстващата употреба на мощни или умерени инхибитори на CYP3A при възрастни и педиатрични пациенти, на възраст над 1 месец, трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

При възрастни пациенти, ако едновременното приложение не може да се избегне, употребата на мощни или умерени инхибитори на CYP3A с Rozlytrek трябва да се ограничи до 14 дни и дозата Rozlytrek да се намали, както следва:

• 100 mg веднъж дневно при употреба с мощни CYP3A инхибитори (вж. точка 4.5)

• 200 mg веднъж дневно при употреба с умерени CYP3A инхибитори.

След преустановяване на съпътстващото приложение на мощни или умерени инхибитори на CYP3A, приемът на дозата Rozlytrek, приемана преди започване на мощния или умерен инхибитор на CYP3A, може да се поднови. При инхибитори на CYP3A4 с дълъг полуживот може да се наложи период на очистване (вж. точка 4.5).

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти ≥ 65 години (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека (клас А по Child-Pugh), умерена (клас Б по Child-Pugh) или тежка (клас C по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане трябва да бъдат внимателно проследявани за чернодробната функция и нежелани реакции (вж. Таблица 3).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Ентректиниб не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ентректиниб при педиатрични пациенти на възраст 1 месец и по-малки все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Rozlytrek е за перорално или ентерално приложение (напр. стомашно или назогастрално).

Rozlytrek може да бъде приеман със или без храна (вж. точка 5.2), но не трябва да се приема с грейпфрут, сок от грейпфрут, или севилски (горчиви) портокали (вж. точка 4.5).

Твърдите капсули трябва да се гълтат цели. Капсулите не трябва да се мачкат или дъвчат.

Капсули приложени като перорална суспензия

За подробности относно приготвянето на капсулите като перорална суспензия вижте точка 6.6. Rozlytrek трябва да се приеме веднага след приготвянето му като перорална суспензия.

Изхвърлете суспензията, ако не я използвате в рамките на 2 часа (вж. точка 6.4).

Пациентът трябва да пие вода след приемането на пероралната суспензия, за да се осигури пълното поглъщане на лекарствения продукт. Ако е необходимо ентерално приложение (напр. стомашно или назогастрално), приложете пероралната суспензия през сондата. Сондата трябва да се промие с вода или мляко след приемането на Rozlytrek. Следвайте указанията на производителя на ентералната сонда за прилагане на лекарството, вижте точка 6.6.

Подробни указания за прилагане на капсулите, приготвени като перорална суспензия, са дадени в указанията за употреба в края на листовката.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Ефикасност при различни видове тумори

Ползата от Rozlytrek е установена в проучвания с едно рамо, обхващащи сравнително малък брой пациенти, чиито тумори притежават фузии в ген на NTRK. Благоприятните ефекти на Rozlytrek са демонстрирани въз основа на общата степен на отговор и продължителността на отговора при ограничен брой видове тумори. Ефектът може да бъде количествено различен в зависимост от вида на тумора, както и на съпътствашите геномни изменения (вж. точка 5.1). Поради това, Rozlytrek може да бъде използван само ако няма задоволителни възможности за лечение (напр. когато не е установена клинична полза или когато такива възможности за лечение са изчерпани).

Когнитивни разтройства

Когнитивни разтройства, включително объркване, промени в психичния статус, нарушение на паметта и халюцинации, се съобщават в клинични изпитвания с Rozlytrek (вж. точка 4.8).

Пациентите над 65-годишна възраст са получавали такива събития по-често, отколкото по- младите пациенти. Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на когнитивни промени.

Въз основа на тежестта на когнитивните разтройства, лечението с Rozlytrek трябва да се промени, както е описано в Таблица 3 в точка 4.2.

Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможни когнитивни промени при лечение с Rozlytrek. Ако получат симптоми на когнитивни разтройства, пациентите трябва да бъдат инструктирани да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на симптомите (вж. точка 4.7).

Фрактури

За фрактури се съобщава при 29,7% (27/91) от педиатричните пациенти, лекувани с Rozlytrek в клинични изпитвания (вж. точка 4.8). Костни фрактури предимно възникват при педиатрични пациенти под 12-годишна възраст и са локализирани в долните крайници (предимно във фемура, тибията, стъпалото и фибулата). Както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, някои фрактури са възникнали при падане или друга травма на засегнатата област.

При четиринадесет педиатрични пациенти има повече от един случай на фрактура. По-голяма част от фрактурите, получени от педиатричните пациенти, са зарастнали (вж.точка 4.8). При петима педиатрични пациенти лечението с Rozlytrek е прекъснато поради фрактура. Шест педиатрични пациенти са преустановили лечението поради фрактури.

Пациенти с признаци и симптоми на фрактури (напр. болка, необичайна походка, промени в мобилитета, деформация) трябва да бъдат своевременно оценявани.

Хиперурикемия

Хиперурикемия е наблюдавана при пациенти, лекувани с ентректиниб. Серумните нива на пикочна киселина трябва да бъдат определени преди започване на Rozlytrek и периодично по време на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на хиперурикемия. При признаци и симптоми на хиперурикемия трябва да бъде започнато лечение с антихиперурикемични лекарствени продукти, според клиничната необходимост, и Rozlytrek да бъде временно преустановен. Дозата Rozlytrek трябва да бъде коригирана, както е показано в Таблица 3 в точка 4.2.

Застойна сърдечна недостатъчност

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) се съобщава при 5,4% от пациентите в клинични изпитвания с Rozlytrek (вж. точка 4.8). Тези реакции са наблюдавани при пациенти със или без анамнеза за сърдечно заболяване и отзвучават при 63,0% от тези пациенти след назначаване на подходяща клинична терапия и/или намаляване на дозата/прекъсване на приема на Rozlytrek.

При пациенти със симптоми или известни рискови фактори за ЗСН, левокамерната фракция на изтласкване (left ventricular ejection fraction, LVEF) трябва да бъде оценена преди започване на лечение с Rozlytrek. Пациентите, получаващи Rozlytrek, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и тези с клинични признаци и симптоми на ЗСН, включително задух или отоци, трябва да бъдат оценявани и лекувани според клиничната необходимост.

Лечението с Rozlytrek трябва да се измени въз основа на тежестта на ЗСН, както е описано в Таблица 3 в точка 4.2.

Удължаване на QTc интервала

Удължаване на QTc интервала е наблюдавано при пациенти, лекувани с Rozlytrek в клиничните изпитвания (вж. точка 4.8).

Употребата на Rozlytrek трябва да се избягва при пациенти с QTc интервал на изходно ниво по- дълъг от 450 ms, при пациенти със синдром на вроден удължен QTc интервал и при пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала.

Приемът на Rozlytrek трябва да се избягва при пациенти с електролитни нарушения или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия и брадиаритмии. Ако според преценката на лекуващия лекар, потенциалните ползи от Rozlytrek при пациент, с което и да е от тези заболявания, надвишават потенциалните рискове, трябва да се извърши допълнително проследяване и да се обмисли консултация със специалист.

Препоръчва се оценка на ЕКГ и електролити на изходно ниво и след 1 месец на лечение с Rozlytrek. Препоръчва се още периодично проследяване на ЕКГ и електролитите по време на лечение с Rozlytrek, според клиничната необходимост.

Лечението с Rozlytrek трябва да се измени въз основа на тежестта на удължаване на QTc, както е описано в Таблица 3 в точка 4.2.

Жени с детероден потенциал

Rozlytrek може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага при бременна жена. Жени с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението и до 5 седмици след последната доза Rozlytrek.

Пациентите от мъжки пол, с партньорки с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението и 3 месеца след последната доза (вж. точки 4.6 и 5.3).

Лекарствени взаимодействия

Едновременното приложение на Rozlytrek с мощен или умерен инхибитор на CYP3A увеличава плазмената концентрация на ентректиниб (вж. точка 4.5), което може да повиши честотата или тежестта на нежеланите реакции. Едновременна употреба на Rozlytrek с мощен или умерен инхибитор на CYP3A трябва да се избягва. При възрастни пациенти, ако тя не може да бъде избегната, дозата на Rozlytrek трябва да бъде намалена (вж. точка 4.2).

По време на лечение с Rozlytrek трябва да се избягва консумацията на грейпфрут, продукти от грейпфрут и севилски (горчиви) портокали.

Едновременното приложение на Rozlytrek с мощен или умерен CYP3A индуктор или индуктор на P-gp намалява плазмената концентрация на ентректиниб (вж. точка 4.5), което може да понижи ефикасността на Rozlytrek, и трябва да се избягва.

Непоносимост към лактоза

Rozlytrek съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Сънсет жълто FCF (E110)

Rozlytrek 200 mg твърди капсули съдържа сънсет жълто FCF (E110), който може да причини алергични реакции.

Ефекти на ентректиниб върху други лекарствени продукти

Ефект на ентректиниб върху субстрати на CYP

Ентректиниб е слаб инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение при пациенти на 600 mg ентректиниб веднъж дневно с перорален мидазолам (чувствителен CYP3A субстрат) увеличава AUC на мидазолам с 50%, но намалява Cmax на мидазолам с 21%. Препоръчва се внимание, когато ентректиниб се прилага заедно с чувствителни субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. цизаприд, циклоспорин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус), поради повишения риск от нежелани лекарствени реакции.

Ефект на ентректиниб върху субстрати на P-gp

Данни in vitro показват, че ентректиниб има потенциал да инхибира P-гликопротеина (P-gp).

Едновременното приложение на единична доза 600 mg ентректиниб с дигоксин (чувствителен P-gp субстрат) увеличава Cmax на дигоксин с 28% и AUC с 18%. Бъбречният клирънс на дигоксин е подобен при лечение с дигоксин самостоятелно и при едновременно приложение на дигоксин с ентректиниб, което показва минимален ефект на ентректиниб върху бъбречния клирънс на дигоксин.

Ефектът на ентректиниб върху абсорбцията на дигоксин не се смята за клинично значим, но не е известно дали ентректиниб няма по-голям ефект върху по-чувствителни субстрати на P-gp при перорално приложение, като дабигатран етексилат.

Ефект на ентректиниб върху субстрати на BCRP

В in vitro проучвания е наблюдавано инхибиране на BCRP.

Клиничното значение на това инхибиране не е известно, но се препоръчва внимание, когато чувствителни субстрати на BCRP (напр. метотрексат, митоксантрон, топотекан, лапатиниб) за перорално приложение се прилагат заедно с ентректиниб, поради риска от повишена абсорбция.

Ефект на ентректиниб върху субстрати на други транспортери

Данни in vitro показват, че ентректиниб има слаб потенциал за инхибиране на транспортния полипептид на органични аниони (organic anion-transporting polypeptide, OATP)1B1.

Клиничното значение на това инхибиране не е известно, но се препоръчва внимание, когато чувствителни субстрати на ОATP1B1 (напр. аторвастатин, правастатин, розувастатин, репаглинид, бозентан) за перорално приложение се прилагат заедно с ентректиниб, поради риска от повишена абсорбция.

Ефект на ентректиниб върху субстрати на PXR-регулирани ензими

In vitro проучвания показват, че ентректиниб може да индуцира прегнан X рецептор-(PXR) регулираните ензими (напр. от семейството на CYP2C и UGT). Едновременното приложение на ентректиниб със субстрати на CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (напр. репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) може да понижи тяхната експозиция.

Перорални контрацептиви

Към момента не е установено дали ентректиниб може да понижи ефективността на системно действащи хормонални контрацептиви. Поради това, на жените, които използват системно действащи хормонални контрацептиви, се препоръчва също и използването на бариерен метод (вж. точка 4.6).

Ефекти на други лекарства върху ентректиниб

Според данни in vitro, CYP3A4 е преобладаващият ензим, медииращ метаболизма на ентректиниб и образуването на основния му активен метаболит M5.

Ефект на индуктори на CYP3A или P-gp върху ентректиниб

Едновременното приложение на многократни перорални дози рифампин, мощен индуктор на CYP3A, с единична перорална доза ентректиниб намалява AUCinf на ентректиниб със 77% и Cmax с 56%.

Едновременното приложение на Rozlytrek с индуктори на CYP3A/P-gp (включително, но не само карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, жълт кантарион – [Hypericum perforatum], апалутамид, ритонавир, дексаметазон) трябва да се избягва.

Ако едновременното приложение на Rozlytrek с дексаметазон не може да бъде избегнато, препоръките за дозиране на дексаметазон трябва да бъдат определени от медицинския специалист.

Ефект на инхибитори на CYP3A и P-gp върху ентректиниб

Едновременното приложение на итраконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, с единична перорална доза ентректиниб повишава AUCinf с 600% и Сmax със 173%. Въз основа на физиологично базирано фармакокинетично моделиране (PBPK) се очаква подобна величина на ефекта при деца на възраст от 2 години.

Едновременното приложение на мощни и умерени инхибитори на CYP3A (включително, но не само ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, грейпфрут или севилски портокали) трябва да се избягва. Ако не може да се избегне съвместна употреба с мощни или умерени инхибитори на CYP3A4, необходимо е коригиране на дозата на ентректиниб (вж. точка 4.2).

Въпреки че не се очаква отчетлив ефект на лекарствени продукти, инхибиращи P-gp, върху фармакокинетиката на ентректиниб, се препоръчва внимание, когато мощни или умерени инхибитори на P-gp (напр. верапамил, нифедипин, фелодипин, флувоксамин, пароксетин) се прилагат едновременно с ентректиниб, поради риск от повишена експозиция на ентректиниб (вж. точка 5.2).

Ефект на лекарствени продукти, които повишават стомашното pH върху ентректиниб Едновременното приложение на ихибитора на протонната помпа (ИПП) ланзопразол с единична доза 600 mg ентректиниб, намалява AUC на ентректиниб с 25% и C^max с 23%.

Не е необходимо коригиране на дозата, когато Rozlytrek се прилага едновременно с ИПП или други лекарства, които повишават стомашното pH (напр. H2-рецепторни антагонисти или антиациди).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал/ Контрацепция при мъже и жени

Пациентките с детероден потенциал трябва да направят тест за бременност под наблюдението на лекар, преди да започнат терапия с Rozlytrek.

Пациентките с детероден потенциал трябва да използват високоефективни контрацептивни методи по време на лечение и в продължение на най-малко 5 седмици след последната доза Rozlytrek.

Към момента не е установено дали ентректиниб може да понижи ефективността на системно действащи хормонални контрацептиви (вж. точка 4.5). Поради това, на жените, които използват системно действащи хормонални контрацептиви, се препоръчва използването също и на бариерен метод.

Пациентите от мъжки пол с партньорки, с детероден потенциал, трябва да използват високоефективни контрацептивни методи по време на лечение и в продължение на най-малко 3 месеца след последната доза Rozlytrek (вж. точка 5.3).

Бременност

Липсват данни от употребата на ентректиниб при бременни жени. Въз основа на проучвания при животни и механизма му на действие, ентректиниб може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага при бременна жена (вж. точки 4.4 и 5.3).

Rozlytrek не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Пациентките, приемащи Rozlytrek, трябва да са информирани за потенциалното увреждане на фетуса. Пациентките трябва да бъдат посъветвани да се свържат с лекаря, ако настъпи бременност.

Кърмене

Не е известно дали ентректиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачета на естествено хранене.

Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Rozlytrek.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания на фертилитета при животни за оценка на ефекта на ентректиниб (вж. точка 5.3).

Rozlytrek повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на симптомите, ако получат когнитивни нежелани реакции, синкоп, замъглено зрение или замайване по време на лечение с Rozlytrek (вж. точки 4.4 и 4.8).

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции (≥ 20%) са умора, констипация, диария, замайване, дисгеузия, оток, повишено тегло, анемия, повишен креатинин в кръвта, гадене, дизестезия, болка, повръщане, пирексия, артралгия, повишена аспартат аминотрансфераза и диспнея, когнитивни разтройства, кашлица и повишена аланин аминотрасфераза. Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 2%) са белодробна инфекция (5,3%), фрактури (4,1%), диспнея (3,6%), когнитивни разтройства (2,9%), плеврален излив (2,5%) и пирексия (2,5%). Трайно преустановяване на приема поради нежелана реакция е настъпило при 6,0% от пациентите.

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

В Таблица 4 са обобщени нежеланите лекарствени реакции (НЛР), възникнали при 762 възрастни и 91 педиатрични пациенти, лекувани с Rozlytrek в три клинични изпитвания при възрастни (ALKA, STARTRK-1 и STARTRK-2) и едно клинично изпитване при педиатрични пациенти (STARTRK-NG) и едно клинично изпитване при възрастни и педиатрични пациенти (TAPISTRY). Медианата на продължителността на експозиция е 8,6 месеца.

В Таблица 5 са включени педиатрични пациенти от три клинични проучвания; STARTRK-NG, STARTRK-2 и TAPISTRY. Медианата на продължителността на експозицията е 11,1 месеца.

Педиатричните данни в описанието на избрани нежелани реакции отразяват експозицията на

Rozlytrek в тази разширена педиатрична популация, оценявана за безопасност (n=91). Профилът на безопасност, наблюдаван в разширената педиатрична популация, съответства на известния педиатричен профил на безопасност от обединената популация, оценявана за безопасност в Таблица 4, по-долу.

Нежеланите лекарствени реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA. Използвани са следните категории по честота: много чести ≥1/10, чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000). Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са представени по ред на намаляваща честота.

Таблица 4: Нежелани лекарствени реакции, възникнали при възрастни и педиатрични пациенти, лекувани с Rozlytrek в клинични изпитвания (n=853)

Таблица 5: Нежелани лекарствени реакции, възникващи при педиатрични пациенти, лекувани с Rozlytrek в клинични изпитвания (n=91)

Описание на избрани нежелани реакции

Когнитивни разстройства

В клиничните изпитвания се съобщават различни когнитивни симптоми (вж. точка 4.4). Те включват събития, съобщени като когнитивни разстройства (6,4%), състояние на объркване

(6,2%), нарушение на паметта (4,9%), нарушение на вниманието (4,1%), амнезия (2,3%),

промени в психичния статус (0,9%), халюцинация (0,8%), делир (0,8%), дезориентация (0,5%), мозъчна мъгла (0,4%), разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност (0,2%), зрителна халюцинация (0,2%), слухова халюцинация (0,1%), умствено увреждане (0,1%) и психическо разстройство (0,1%). Когнитивни разтройства степен 3 се съобщават при 3,6% от пациентите. Възрастните пациенти със заболявания на централната нервна система (ЦНС) на изходно ниво имат по-висока честота на тези нежелани реакции (30%), в сравнение с тези без заболявания на ЦНС (22,6%). Медианата на времето до поява на когнитивни разтройства е 0,95 месеца. В педиатричната популация 2,2% (2/91) от пациентите имат нарушения на вниманието с тежест от степен 1, а 2,2% (2/91) от пациентите имат нарушения на вниманието с тежест от степен 2.

Фрактури

Фрактури са наблюдавани при 9,1% (69/762) от възрастните пациенти и 29,7% (27/91) от педиатричните пациенти. Като цяло е налице недостатъчна оценка за инвазия на тумора на мястото на фрактурата, но при някои възрастни пациенти рентгенографски са установени отклонения, вероятно показателни за инвазия на тумора. При педиатрични и при възрастни пациенти повечето фрактури са бедрени или други фрактури на долните крайници (напр. на тялото на фемура или на тялото на тибията), а някои фрактури възникват в резултат на падане или друга травма.

Медианата на времето до възникване на фрактура е 8,11 месеца (диапазон: 0,26 месеца до 45,34 месеца) при възрастни. Приложението на Rozlytrek е прекъснато при 26,1% от възрастните, които са получили фрактури. При осемнадесет възрастни пациенти лечението с Rozlytrek е прекъснато, а при двама възрастни пациенти лечението с Rozlytrek е прекратено поради фрактури. Дозата Rozlytrek е намалена при двама възрастни пациенти поради фрактури.

Общо 52 случаи на фрактури се съобщават при 27 педиатрични пациенти, като 14 пациенти са имали повече от една поява на фрактура. При педиатрични пациенти фрактури са настъпили предимно при пациенти на възраст под 12 години. Фрактурите са зарастнали при 85,2% (23/27) от педиатричните пациенти. Медианата на времето до възникване на фрактура е 4,3 месеца (диапазон: 2,0 месеца до 28,65 месеца) при педиатрични пациенти. Дванадесет пациенти са получили фрактури от степен 2, а 10 пациенти - фрактури от степен 3. Седем от фрактурите от степен 3 са сериозни. Лечението с Rozlytrek е прекъснато при 18,5% (5/27) от педиатричните пациенти, които са получили фрактури. При шест педиатрични пациенти лечението с Rozlytrek е прекратено поради фрактури. Дозата Rozlytrek е намалена при един педиатричен пациент.

Атаксия

Атаксия (включително събития на атаксия, нарушение на равновесието и нарушения на походката) се съобщава при 15,1% от пациентите. Медианата на времето до поява на атаксия е 0,5 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 65,48 месеца), а медианата на продължителността е

0,7 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 11,99 месеца). По-голямата част от пациентите (55,8%) се възстановяват от атаксия. Нежелани реакции, свързани с атаксия, са наблюдавани по-често при пациенти в старческа възраст (24,2%), в сравнение с пациенти под 65-годишна възраст (11,8%).

Синкоп

Синкоп се съобщава при 5,0% от пациентите. При някои пациенти синкоп се съобщава едновременно с хипотония, дехидратация или удължаване на QTc, а при други пациенти не се съобщават други съпътстващи свързани състояния.

Удължаване на QTc интервала

При 853 пациенти, получавали ентректиниб в клиничните изпитвания, 47 пациенти (7,2%) с най-малко една оценка на ЕКГ след изходното ниво получават удължаване на QTcF интервала с

> 60 ms след започване на ентректиниб, а 27 пациенти (4,1%) имат QTcF интервал ≥ 500 ms

(вж. точка 4.4).

Периферна сензорна невропатия

Периферна сензорна невропатия се събщава при 16,2% от пациентите. Медианата на времето до поява е 0,71 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 81,97 месеца), а медианата на продължителност е 0,9 месеца (диапазон: 0,07 месеца до 41 месеца). 48,6% от пациентите се възстановяват от периферна невропатия.

Нарушения на очите

Нарушения на очите, съобщавани в клиничните изпитвания, включват замъглено зрение (9%), зрително увреждане (1,9%) и диплопия (1,8%). Медианата на времето до поява на нарушения на очите е 1,9 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 49,61 месеца). Медианата на продължителност на нарушения на очите е 1,2 месеца (диапазон: 0,03 месеца до 14,98 месеца). 54% се възстановяват от нежеланите реакции на нарушения на очите.

Педиатрична популация

Общият профил на безопасност на Rozlytrek в педиатричната популация е подобен на профила на безопасност при възрастни.

Безопасността на Rozlytrek при педиатрични пациенти е установена чрез данни от 91 педиатрични пациенти в 3 клинични изпитвания (STARTRK-NG, STARTRK-2 и TAPISTRY). От тях 21 пациенти са на възраст от 28 дни до < 2 години, 55 пациенти са ≥ 2 до < 12-годишни, 15 пациенти са ≥ 12 до < 18-годишни .

Нежеланите реакции и лабораторните отклонения с тежест Степен 3 или 4, настъпващи най- често (с най-малко 5% по-висока честота) при педиатрични пациенти, в сравнение с възрастни пациенти, са неутропения (19,8% спрямо 4,5%), намалено тегло (18,7% спрямо 9,6%), костни

фрактури (11% спрямо 2,5%) и белодробна инфекция (11% спрямо 5,5%). При 91 пациенти от разширената педиатрична популация за безопасност не са наблюдавани събития от Степен 5. Събитията от Степен 3 до 4, които са настъпили с честота ≥ 5%, са неутропения (19,8%), увеличено тегло (18,7%), фрактури (11%), белодробна инфекция (11%) и анемия (8,8%).

Профилът на безопасност във всяка възрастова група (кърмачета и малки деца, деца и юноши) е подобен на общия профил на безопасност на Rozlytrek при педиатрични пациенти.

Старческа възраст

От 853 пациенти, получавали ентректиниб в клиничните изпитвания, 227 (26,6%) пациенти са на възраст на и над 65 години, а 53 пациенти (6,2%) са на възраст на и над 75 години. Общият профил на безопасност на ентректиниб при пациенти в старческа възраст е подобен с този, наблюдаван при пациенти под 65-годишна възраст. Нежелани реакции с по-голяма честота (най-малко 5% повишена честота) в старческа възраст, в сравнение с пациенти под 65-годишна възраст, са замайване (44,9% спрямо 33,4%), повишен креатинин в кръвта (35,7% спрямо 30%),

хипотония (19,8% спрямо 14,5%) и атаксия (24,2% спрямо 11,8%).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Пациентите, при които възникне предозиране, трябва да бъдат наблюдавани внимателно и да се приложат поддържащи грижи. Няма известни антидоти на Rozlytrek.