Akeega 100 mg + 500 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Akeega 100 mg / 500 mg
Akeega с преднизон или преднизолон е показан:
-
в комбинация с андроген-депривационна терапия (androgen deprivation therapy, ADT) за лечение на възрастни пациенти с метастатичен хормоночувствителен рак на простатата (mHSPC) и BRCA 1/2 мутации (герминативни и/или соматични).
-
за лечение на възрастни пациенти с метастатичен резистентен на кастрация рак на простатата (mCRPC) и BRCA 1/2 мутации (герминативни и/или соматични), при които химиотерапията не е клинично показана.
Лечение с Akeega плюс преднизон или преднизолон трябва да се започва и наблюдава от лекари с опит в медикаментозното лечение на рака на простатата.
Преди започване на терапия с Akeega при възрастни пациенти:
-
с mHSPC трябва да се установи положителен BRCA статус с помощта на валидиран метод за изследване (вж. точка 5.1).
-
с mCRPC трябва да се установи положителен BRCA статус с помощта на валидиран метод за изследване (вж. точка 5.1).
Дозировка
Препоръчителната начална доза Akeega е 200 mg/1 000 mg (две таблетки от 100 mg нирапариб/500 mg абиратеронов ацетат) като еднократна дневна доза приблизително по едно и също време всеки ден (вж. „Начин на приложение“ по-долу). Има таблетки от 50 mg/500 mg за намаляване на дозата.
Медикаментозната кастрация с аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) трябва да продължи по време на лечението на пациенти, които не са претърпели хирургична кастрация.
Дозировка на преднизон или преднизолон
При mHSPC Akeega се прилага с 5 mg преднизон или преднизолон ежедневно. При mCRPC Akeega се прилага с 10 mg преднизон или преднизолон ежедневно.
Продължителност на лечението
Пациентите трябва да се лекуват до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза Akeega, преднизон или преднизолон, тя трябва да се вземе възможно най-скоро в същия ден, като на следващия ден се възобнови обичайната схема. Не трябва да се приемат допълнителни таблетки, за да се компенсира пропуснатата доза.
Корекции на дозата при нежелани реакции Нехематологични нежелани реакции
При пациенти, които развият нехематологични нежелани реакции степен ≥ 3, лечението трябва да се прекрати и да се предприеме подходящо медицинско лечение (вж. точка 4.4). Лечението с Akeega не трябва да се възобновява, докато симптомите на токсичност не отзвучат до степен 1 или до изходното ниво.
Хематологични нежелани реакции
При пациенти, които развият хематологична токсичност ≥ степен 3 или непоносима хематологична токсичност, приложението на Akeega по-скоро трябва да се прекъсне, отколкото да се преустанови, и да се обмисли поддържащо лечение. Ако симптомите на хематологичната токсичност не отзвучат до приемливи нива в рамките на 28 дни след периода на прекъсване на приложението, лечението с Akeega трябва да се преустанови окончателно.
Препоръки за корекция на дозата при тромбоцитопения и неутропения са дадени в Таблица 1.
Таблица 1: Препоръки за корекция на дозата при тромбоцитопения и неутропения
Степен 1 Без промяна, помислете за наблюдение веднъж седмично Степен 2 Проследявайте поне веднъж седмично и обмислете спиране на приема на Akeega до възстановяване до степен 1 или до изходното ниво.1 Възобновете приема на Akeega с препоръка за седмично проследяване в продължение на 28 дни след възобновяване на приложението. Степен ≥ 3 Спрете приема на Akeega и наблюдавайте поне веднъж седмично до възстановяване на тромбоцитите и неутрофилите до степен 1 или до изходното ниво.1 След това възобновете приема на Akeega или, ако е оправдано, използвайте две таблетки с по-малко количество на едното активно вещество (50 mg/500 mg).Препоръчва се ежеседмично проследяване на кръвната картина в продължение на 28 дни след възобновяване на приложението или започване на по-ниската доза (две таблетки от 50 mg/500 mg). При започване на приема на по-ниската доза, моля, вижте по-долу„Препоръчително наблюдение“ за допълнителна информация относно чернодробната функция. Втора поява≥ Степен 3 Спрете приема на Akeega и наблюдавайте поне веднъж седмично, докато тромбоцитите и/или неутрофилите се възстановят до степен 1. По-нататъшното лечение трябва да се възобнови с две таблетки с по-малко количество на едното активно вещество (50 mg/500 mg).Препоръчва се ежеседмично проследяване в продължение на 28 дни след възобновяване на лечението с Akeega с по-малко количество на едното активно вещество. При започване на приема на по-ниската доза (две таблетки от 50 mg/500 mg), моля, вижте по-долу „Препоръчително наблюдение“ за допълнителна информация относно чернодробната функция.Ако пациентът вече е на таблетки Akeega с по-малко количество на едното активно вещество (50 mg/500 mg), обмислете прекратяване на лечението. Трета поява≥ Степен 3 Преустановете лечението окончателно. 1 По време на прекъсване на лечението с Akeega лекарят може да обмисли възможността за прилагане на абиратеронов ацетат и преднизон или преднизолон за поддържане на дневната доза абиратеронов ацетат (вж. кратката характеристика на абиратеронов ацетат).
По-нататъшното приложение на Akeega може да бъде възобновено само когато симптомите на токсичност, дължаща се на тромбоцитопения и неутропения, се подобрят до степен 1 или отзвучат до изходното ниво. Лечението може да се възобнови с Akeega с по-малко количество на едното активно вещество 50 mg/500 mg (2 таблетки). За най-често срещаните нежелани реакции вижте точка 4.8.
При анемия степен ≥3 Akeega трябва да се прекъсне и да се осигури поддържащо лечение до възстановяване до степен ≤2. Ако анемията продължава, трябва да се обмисли намаляване на дозата (две таблетки от 50 mg/500 mg) въз основа на клиничната преценка. Препоръките за корекция на дозата при анемия са дадени в Таблица 2.
Таблица 2: Препоръки за корекция на дозата при анемия
Степен 1 Без промяна, помислете за наблюдение веднъж седмично. Степен 2 Проследяване поне веднъж седмично в продължение на 28 дни, ако изходната анемия е била степен ≤ 1. Степен ≥ 3 Спрете приема на Akeega1 и осигурете поддържащо лечение с наблюдение поне веднъж седмично до възстановяване до степен ≤ 2. Ако анемията персистира, трябва да се обмисли намаляване на дозата [две таблетки с по-малко количество на едното активно вещество (таблетки от50 mg/500 mg)] въз основа на клиничната преценка. При започване на приема на по-ниската доза, моля, вижте по-долу „Препоръчително наблюдение“ за допълнителна информация относно чернодробната функция. Втора поява≥ Степен 3 Спрете приема на Akeega, осигурете поддържащо лечение и наблюдавайте поне веднъж седмично до възстановяване до степен≤ 2. По-нататъшното лечение трябва да се възобнови с две таблетки с по-малко количество на едното активно вещество (50 mg/500 mg).Препоръчва се ежеседмично проследяване в продължение на 28 дни след възобновяване на лечението с Akeega с по-малко количество на едното активно вещество. При започване на приема на по-ниската доза, моля, вижте по-долу „Препоръчително наблюдение“ за допълнителна информация относно чернодробната функция.Ако пациентът вече е на таблетки Akeega с по-малко количество на едното активно вещество (50 mg/500 mg), обмислете преустановяване на лечението. Трета поява≥ Степен 3 Обмислете преустановяване на лечението с Akeega въз основа на клиничната преценка. 1 По време на прекъсване на лечението с Akeega лекарят може да обмисли възможността за прилагане на абиратеронов ацетат и преднизон или преднизолон за поддържане на дневната доза абиратеронов ацетат (вж. кратката характеристика на абиратеронов ацетат).
Хепатотоксичност
При пациенти, които развият хепатотоксичност степен ≥3 (повишение на аланин аминотрансферазата [ALT] или повишение на аспартат аминотрансферазата [AST] над пет пъти горната граница на нормата [ULN]), лечението с Akeega трябва да се прекъсне и чернодробната функция да се проследява внимателно (вж. точка 4.4).
Повторно лечение може да се осъществи само след връщане на чернодробните функционални показатели на изходното ниво на пациента и при намалено дозово ниво от една таблетка Akeega с обичайните количества на активните вещества (еквивалентно на 100 mg нирапариб/500 mg абиратеронов ацетат). При пациенти, които се лекуват повторно, серумните трансаминази трябва да се проследяват минимум на всеки две седмици в продължение на три месеца и ежемесечно след това. Ако хепатотоксичност се появи отново при намалената доза от
100 mg/500 mg дневно (1 таблетка), лечението с Akeega трябва да се преустанови.
Ако по време на лечение с Akeega пациенти развият тежка хепатотоксичност (ALT или AST 20 пъти над горната граница на нормата), лечението трябва да бъде преустановено окончателно.
Преустановете приема на Akeega окончателно при пациенти, които развиват едновременно повишаване на ALT повече от 3 пъти над горната граница на нормата (ULN) и общ билирубин повече от 2 пъти над горната граница на нормата(ULN), при отсъствие на билиарна обструкция или други причини за едновременното повишаване (вж. точка 4.4).
Препоръчително наблюдение
За да се проследяват клинично значимите промени на всеки хематологичен параметър, пълна кръвна картина трябва да се изследва преди започване на лечението, ежеседмично през първия месец, на всеки две седмици през следващите два месеца, последвано от ежемесечно проследяване през първата година и след това на всеки два месеца през останалата част от лечението (вж. точка 4.4).
Серумните аминотрансферази и общият билирубин трябва да се измерват преди започване на лечението, на всеки две седмици през първите три месеца от лечението и ежемесечно след това през първата година, а след това на всеки два месеца през целия период на лечението. При започване на приема на по-ниската доза Akeega (две таблетки от 50 mg/500 mg) след прекъсване на лечението, чернодробната функция трябва да се проследява на всеки две седмици в продължение на шест седмици поради риск от повишена експозиция на абиратерон (вж. точка 5.2), преди да се възобнови редовното проследяване. Серумният калий трябва да се проследява ежемесечно през първата година и след това на всеки два месеца през целия период на лечението (вж. точка 4.4).
Проследяване на кръвното налягане трябва да се извършва ежеседмично през първите два месеца, ежемесечно през първата година и след това на всеки два месеца през целия период на лечението.
При пациенти с вече съществуваща хипокалиемия или такива, които развият хипокалиемия по време на лечението с Akeega, обмислете поддържането на нивото на калий на пациента
≥ 4,0 mM.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти със съществуващо чернодробно увреждане лека степен (клас А по Child-Pugh). Липсват данни за клиничната безопасност и ефикасност на многократни дози Akeega, когато се прилага при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (клас В или С по Child-Pugh). Не може да се предвиди коригиране на дозата. Употребата на Akeega трябва да се оценява с повишено внимание при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане, при които ползата категорично трябва да надхвърля възможния риск (вж. точки 4.4 и 5.2). Akeega е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане, въпреки че при умерено бъбречно увреждане трябва внимателно да се проследяват събитията, свързани с безопасността, поради възможността от повишена експозиция на нирапариб. Липсват данни от употребата на Akeega при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност, подложени на хемодиализа. Akeega може да се използва при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане само ако ползата надвишава потенциалния риск, като пациентът трябва да се наблюдава внимателно за бъбречната функция и нежеланите събития (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Akeega в педиатричната популация.
Начин на приложение
Akeega е предназначен за перорално приложение.
Таблетките трябва да се приемат като еднократна доза, веднъж дневно. Akeega трябва да се приема на гладно поне 1 час преди или 2 часа след хранене (вж. точка 5.2). За оптимална абсорбция Akeega таблетки трябва да се поглъщат цели с вода, не трябва да се чупят, разтрошават или дъвчат.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
Жените, които са бременни или могат да забременеят, трябва да носят ръкавици при работа с таблетките (вж. точка 6.6).
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Жени, които са бременни или може да забременеят (вж. точка 4.6).
Тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2). Akeega плюс преднизон или преднизолон е противопоказан в комбинация с лечение с Ra-223.
Хематологични нежелани реакции
Хематологични нежелани реакции (тромбоцитопения, анемия и неутропения) се съобщават при пациенти, лекувани с Akeega (вж. точка 4.2).
Препоръчва се изследване на пълна кръвна картина ежеседмично през първия месец, на всеки две седмици през следващите два месеца, последвано от ежемесечно проследяване през първата година и след това на всеки два месеца през останалата част от лечението, за да се проследят клинично значими промени във всеки хематологичен параметър по време на лечението (вж. точка 4.2).
Въз основа на индивидуалните лабораторни стойности може да се наложи ежеседмично наблюдение през втория месец.
Ако пациентът развие тежка персистираща хематологична токсичност, включително панцитопения, която не отзвучава в рамките на 28 дни след прекъсване на лечението, лечението с Akeega трябва да се преустанови.
Поради риска от тромбоцитопения други лекарствени продукти, за които е известно, че намаляват броя на тромбоцитите, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти, приемащи Akeega (вж. точка 4.8).
При започване на приема на по-ниската доза Akeega (две таблетки от 50 mg/500 mg) след прекъсване на лечението поради хематологични нежелани реакции, чернодробната функция трябва да се проследява на всеки две седмици в продължение на шест седмици поради риск от повишена експозиция на абиратерон (вж. точка 5.2), преди да се възобнови редовното проследяване (вж. точка 4.2).
Хипертония
Akeega може да предизвика хипертония, а вече съществуваща хипертония трябва да бъде адекватно контролирана преди започване на лечение с Akeega. Кръвното налягане трябва да се проследява поне веднъж седмично в продължение на два месеца, след това да се проследява ежемесечно през първата година и на всеки два месеца след това по време на лечението с Akeega.
Хипокалиемия, задържане на течности и сърдечносъдови нежелани реакции, дължащи се на излишък на минералкортикоиди
Akeega може да причини хипокалиемия и задържане на течности (вж. точка 4.8) вследствие на повишените нива на минералкортикоидите в резултат на инхибирането на CYP17 (вж.
точка 5.1). Едновременното приложение на кортикостероид потиска стимулирането на адренокортикотропния хормон (АКТХ), което води до намаляване на честотата и тежестта на тези нежелани реакции. Необходимо е повишено внимание при лечението на пациенти, чието основно заболяване може да бъде влошено от хипокалиемия (напр. приемащите сърдечни гликозиди) или задържане на течности (напр. пациенти със сърдечна недостатъчност, тежка или нестабилна стенокардия, скорошен инфаркт на миокарда или камерна аритмия и пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане). При пациенти, при които се наблюдава хипокалиемия във връзка с лечението с Akeega, е наблюдавано удължаване на QT интервала. Хипокалиемията и задържането на течности трябва да се коригират и контролират.
Преди лечение на пациенти със значителен риск от застойна сърдечна недостатъчност (напр. анамнеза за сърдечна недостатъчност или сърдечни заболявания като исхемична болест на сърцето), сърдечната недостатъчност трябва да се лекува и да се оптимизира сърдечната функция. Задържането на течности (наддаване на тегло, периферни отоци) и други признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност трябва да се проследяват на всеки две седмици в продължение на три месеца, а след това ежемесечно и отклоненията да се коригират. Akeega
трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за сърдечносъдово заболяване.
Контролът на сърдечните рискови фактори (включително хипертония, дислипидемия и диабет) трябва да се оптимизира при пациенти, получаващи Akeega, и тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на сърдечно заболяване.
Абиратеронов ацетат, съставка на Akeega, повишава нивата на минералкортикоидите и крие риск от сърдечносъдови инциденти. Излишъкът на минералкортикоиди може да причини хипертония, хипокалиемия и задържане на течности. Предишна експозиция на ADT, както и напредналата възраст са допълнителни рискове за сърдечносъдова заболеваемост и смъртност. В проучванията AMPLITUDE и MAGNITUDE са били изключени пациенти с клинично значимо сърдечно заболяване, доказан инфаркт на миокарда, артериални и венозни тромботични събития през последните шест месеца, тежка или нестабилна стенокардия, сърдечна недостатъчност клас II до IV по NYHA или стойности на сърдечната фракция на изтласкване < 50%. Пациентите с анамнеза за сърдечна недостатъчност трябва да бъдат клинично оценени и да се започне подходящо лечение на симптомите. Ако има клинично значимо намаление на сърдечната функция, трябва да се обмисли прекратяване на приема на Akeega.
Инфекции
В двете проучвания AMPLITUDE и MAGNITUDE при пациенти, лекувани с Akeega, по-често са наблюдавани тежки инфекции, включително инфекции с COVID-19 с летален изход.
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция. Тежки инфекции може да възникнат при отсъствие на неутропения и/или левкопения.
Белодробна емболия (БЕ)
В двете проучвания AMPLITUDE и MAGNITUDE се съобщават случаи на БЕ при пациенти, лекувани с Akeega, с по-висока честота в сравнение с контролната група. Пациентите с предходна анамнеза за БЕ или венозна тромбоза може да са изложени на по-голям риск от нова поява. Пациентите трябва да се наблюдават за клинични признаци и симптоми на БЕ. Ако се появят клинични признаци на БЕ, пациентите трябва да се прегледат незабавно, след което да се проведе подходящо лечение.
Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
PRES е рядко, обратимо неврологично заболяване, което може да се прояви с бързо развиващи се симптоми, включително гърчове, главоболие, променен психичен статус, зрителни нарушения или кортикална слепота със или без свързана хипертония. Поставянето на диагнозата PRES изисква потвърждаване чрез образна диагностика на мозъка, за предпочитане чрез ядрено-магнитен резонанс (ЯМР).
Има съобщения за PRES при пациенти, получаващи 300 mg нирапариб (съставка на Akeega) като монотерапия при пациентки с рак на яйчниците. В двете проучвания AMPLITUDE и MAGNITUDE сред пациенти с рак на простатата, лекувани с 200 mg нирапариб, не са съобщени случаи на PRES.
В случай на PRES лечението с Akeega трябва да бъде окончателно преустановено и да се предприеме подходящо медицинско лечение.
Хепатотоксичност и чернодробно увреждане
Хепатотоксичността е призната за важен установен риск при абиратеронов ацетат, който е съставка на Akeega. Механизмът на хепатотоксичност на абиратеронов ацетат не е напълно изяснен. Пациенти с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане (класификация на NCI) и пациенти с клас В и С по Child-Turcotte-Pugh са били изключени от проучванията на комбинацията Akeega.
Във всички клинични проучвания с Akeega рискът от хепатотоксичност е намален чрез изключване на пациенти с хепатит на изходно ниво или със значителни отклонения в чернодробните функционални показатели (серумен общ билирубин > 1,5 над горната граница на нормата 🞨 (ULN) или директен билирубин > 1 🞨 (ULN) и AST или ALT > 3 🞨 (ULN).
В клиничните проучвания са наблюдавани изразени повишения на чернодробните ензими, водещи до прекъсване или преустановяване на лечението, въпреки че те не са чести (вж. точка 4.8). Нивата на серумните аминотрансферази и общия билирубин трябва да се изследват преди започване на лечението, на всеки две седмици през първите три месеца от лечението и
ежемесечно след това през първата година и след това през месец през цялата продължителност на лечението. При започване на приема на по-ниската доза Akeega (две таблетки от
50 mg/500 mg) след прекъсване на лечението, чернодробната функция трябва да се проследява на всеки две седмици в продължение на шест седмици поради риск от повишена експозиция на абиратерон (вж. точка 5.2), преди да се възобнови редовното проследяване. Ако се появят клинични симптоми или признаци, предполагащи хепатотоксичност, серумните трансаминази трябва да се изследват незабавно. Повишаването на аминотрансферазите при пациенти, лекувани с Akeega, трябва незабавно да се овладее с прекъсване на лечението. Ако в който и да е момент ALT или AST се повишат над 5 пъти (ULN), лечението с Akeega трябва да се прекъсне и чернодробната функция да се проследява внимателно. Повторно лечение може да се проведе само след връщане на чернодробните функционални показатели до изходните стойности на пациента и при намалено дозово ниво (вж. точка 4.2).
Лечението трябва да бъде окончателно преустановено при пациенти с повишение на ALT или AST > 20 🞨 (ULN). Лечението трябва да бъде окончателно преустановено при пациенти, при които се наблюдава едновременно повишаване на ALT > 3 🞨 (ULN) и на общия
билирубин > 2 🞨 (ULN) при липса на жлъчна обструкция или други причини, които да са
причина за едновременното повишаване.
Ако пациентите развият тежка хепатотоксичност (ALT или AST 20 пъти над ULN) по всяко време на терапията, лечението с Akeega трябва да се преустанови окончателно.
Пациенти с активен или симптоматичен вирусен хепатит са били изключени от клиничните проучвания. Поради това няма данни, които да подкрепят употребата на Akeega при тази популация.
Установено е, че умерената степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh или AST и TB > 1,5 x - 3 x ULN) увеличава системната експозиция на абиратерон и нирапариб (вж.
точка 5.2). Няма данни за клиничната безопасност и ефикасност на многократни дози Akeega, когато се прилага при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане .
Употребата на Akeega трябва да се оценява внимателно при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане, при които ползата категорично трябва да надхвърля възможния риск (вж. точки 4.2 и 5.2). Akeega не трябва да се прилага при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Хипогликемия
Съобщавани са случаи на хипогликемия, когато абиратеронов ацетат (съставка на Akeega) плюс преднизон или преднизолон е прилаган при пациенти с вече съществуващ диабет, получаващи пиоглитазон или репаглинид (метаболизирани чрез CYP2C8) (вж. точка 4.5). Поради това при пациенти с диабет трябва да се проследява кръвната захар.
Миелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия (МДС/ОМЛ)
МДС/ОМЛ, включително случаи с летален изход, се съобщени в проучвания при рак на яйчниците при пациентки, които са получавали 300 mg нирапариб (съставка на Akeega).
В двете проучвания AMPLITUDE и MAGNITUDE МДС/ОМЛ, включително случаи с летален изход, са съобщени при пациенти с рак на простатата, лекувани с 200 mg нирапариб и 1 000 mg
абиратеронов ацетат плюс преднизон или преднизолон.
При съмнение за МДС/ОМЛ или продължителна хематологична токсичност, която не се овладява с прекъсване на лечението или намаляване на дозата, пациентът трябва да бъде насочен към хематолог за по-нататъшна оценка. Ако се потвърди МДС / ОМЛ, лечението с Akeega трябва да се прекрати окончателно и пациентът да се лекува по подходящ начин.
Спиране на кортикостероидите и покритие при стресови ситуации
Препоръчва се повишено внимание и проследяване за адренокортикална недостатъчност, ако пациентите спрат приема на преднизон или преднизолон. Ако лечението с Akeega продължи след спиране на кортикостероидите, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на излишък на минералкортикоиди (вж. информацията по-горе).
При пациенти, приемащи преднизон или преднизолон, които са подложени на необичаен стрес, може да бъде показана повишена доза кортикостероиди преди, по време на и след стресовата ситуация.
Костна плътност
Намалена костна плътност може да се появи при мъже с метастатичен авансирал рак на простатата. Употребата на абиратеронов ацетат (съставка на Akeega ) в комбинация с глюкокортикоид може да засили този ефект.
Повишаване на случаите на фрактури и на смъртност в комбинация с радиев (Ra) 223 дихлорид Лечение с Akeega плюс преднизон или преднизолон в комбинация с лечение с Ra-223 е противопоказано (вж. точка 4.3) поради повишен риск от фрактури и тенденция за повишена смъртност при безсимптомни пациенти или пациенти с леки симптоми с рак на простатата, както е наблюдавано в клинични проучвания с абиратеронов ацетат, съставка на Akeega.
Препоръчва се последващо лечение с Ra-223 да не се започва поне пет дни след последното приложение на Akeega в комбинация с преднизон или преднизолон.
Хипергликемия
Употребата на глюкокортикоиди може да увеличи хипергликемията, поради което кръвната захар трябва да се проследява често при пациенти с диабет.
Ефекти върху скелетната мускулатура
Не са наблюдавани случаи на миопатия и рабдомиолиза при пациенти, лекувани с Akeega. В проучванията с монотерапия с абиратеронов ацетат (съставка на Akeega) повечето случаи са възникнали през първите шест месеца от лечението и са се възстановили след прекратяване приема на абиратеронов ацетат. Препоръчва се повишено внимание при пациенти, лекувани едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че са свързани с миопатия/рабдомиолиза.
Взаимодействия с други лекарствени продукти
Поради риск от намаляване на експозицията на абиратерон по време на лечението трябва да се избягва приложение на силни индуктори на CYP3A4, освен ако липсва терапевтична алтернатива (вж. точка 4.5).
Лактоза и натрий
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Този лекарствен продукт съдържа по малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Фармакокинетични взаимодействия
Не е провеждано клинично проучване за оценка на лекарствените взаимодействия с Akeega. Взаимодействията, които са установени при проучвания с отделните съставки на Akeega (нирапариб или абиратеронов ацетат), определят взаимодействията, които могат да възникнат с Akeega.
Ефекти на други лекарствени продукти върху нирапариб или абиратеронов ацетат Индуктори и инхибитори на CYP3A4
Абиратерон е субстрат на CYP3A4. В клинично проучване при здрави участници, на които предварително е приложен силния индуктор на CYP3A4 рифампицин 600 mg дневно в продължение на шест дни, последвано от еднократна доза абиратеронов ацетат 1 000 mg, средната плазмена AUC∞ на абиратерон е намаляла с 55%. Силните индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, жълт кантарион [Hypericum perforatum]) трябва да се избягват по време на лечение с Akeega, освен ако липсва терапевтична алтернатива (вж. точка 4.4). В отделно клинично проучване при здрави участници едновременното приложение на кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4, няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на абиратерон.
Ефекти на нирапариб или абиратеронов ацетат върху други лекарствени продукти Субстрати на CYP2D6
Абиратерон е инхибитор на CYP2D6. В клинично проучване за определяне на ефектите на абиратеронов ацетат плюс преднизон (ААП) върху единична доза от субстрата на CYP2D6 декстрометорфан, системната експозиция (AUC) на декстрометорфан се увеличава приблизително 2,9 пъти. AUC24 на декстрорфан, активният метаболит на декстрометорфан, се увеличава приблизително с 33%. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс, които се метаболизират чрез CYP2D6. Примери за лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP2D6, са метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, халоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.
Субстрати на CYP2C8
Абиратерон е инхибитор на CYP2C8. В клинично проучване при здрави участници AUC на пиоглитазон, субстрат на CYP2C8, се увеличава с 46%, а AUC на M-III и M-IV, активните метаболити на пиоглитазон, намалява с по 10%, когато пиоглитазон се прилага заедно с единична доза от 1 000 mg абиратеронов ацетат. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци на токсичност, свързани със субстрат на CYP2C8 с тесен терапевтичен индекс, при съпътстващо приложение с Akeega, поради компонента абиратеронов ацетат. Примери за лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP2C8, включват пиоглитазон и репаглинид (вж. точка 4.4).
Фармакодинамични взаимодействия
Не е проучвана употребата на Akeega с ваксини или имуносупресори.
Данните за нирапариб в комбинация с цитотоксични лекарствени продукти са ограничени. Трябва да се внимава, ако Akeega се използва в комбинация с живи или живи атенюирани ваксини, имуносупресори или с други цитотоксични лекарствени продукти.
Употреба с продукти, за които е известно, че удължават QT интервала
Тъй като лечението с андроген-депривационна терапия може да удължи QT-интервала, препоръчва се повишено внимание при прилагане на Akeega с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT-интервала, или с лекарствени продукти, които могат да предизвикат torsades de pointes, като антиаритмични лекарствени продукти от клас IA (напр. хинидин, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотици и др.
Употреба със спиронолактон
Спиронолактон се свързва с андрогенния рецептор и може да повиши нивата на простатно-специфичния антиген (PSA). Не се препоръчва употребата му с Akeega (вж. точка 5.1).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Не е известно, дали съставките на Akeega или техните метаболити, преминават в спермата.
По време на лечението и в продължение на четири месеца след последната доза Akeega:
-
ако пациентът има сексуални отношения с бременна жена, е необходимо да използва презерватив
-
ако пациентът има сексуални отношения с жена с детероден потенциал, е необходимо да използва презерватив, както и друг ефективен контрацептивен метод.
Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Бременност
Akeega не е предназначен за употреба при жени (вж. точка 4.3).
Няма данни за употреба на Akeega при бременни жени. Akeega има потенциал да причини увреждане на фетуса въз основа на механизма на действие на двете съставки и резултатите от проучвания с абиратеронов ацетат при животни. С нирапариб не са провеждани токсикологични проучвания на развитието и репродукцията при животни (вж. точка 5.3).
Кърмене
Akeega не е предназначен за употреба при жени. Фертилитет
Няма клинични данни за Akeega по отношение на фертилитета. При проучвания при животни фертилитетът при мъжките се намалява от нирапариб или абиратеронов ацетат, но тези ефекти са обратими след прекратяване на лечението (вж. точка 5.3).
Akeega повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, които приемат Akeega, може да получат астения, умора, замаяност или затруднения в концентрацията. Пациентите трябва да бъдат внимателни при шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на Akeega се основава на сборните данни от две клинични изпитвания фаза 3 с 559 пациенти (AMPLITUDE [n=347] и MAGNITUDE кохорта 1 (N=212). Най-честите нежелани реакции от всички степени, които възникват при > 10% в рамото с нирапариб плюс ААП, са анемия (51,9%), хипертония (40,1%), умора (39,7%), мускулноскелетна болка (35,8%), запек (34,7%), гадене (28,6%), хипокалиемия (22,0%),
тромбоцитопения (20,9%), неутропения (19,7%), оток (18,1%), инфекции на дихателните
пътища (17,7%), диспнея (16,6%), повръщане (15,7%), намален апетит (15,0%), левкопения
(14,5%), горещи вълни (14,1%), замаяност (14,0%), намалено тегло (14,0%), коремна болка
(13,4%), хипергликемия (13,4%), безсъние (13,1%), диария (12,3%), лимфопения (12,2%), главоболие (12,0%), повишен креатинин в кръвта (11,8%), инфекция на пикочните пътища (11,8%) и кашлица (10,4%). Най-често наблюдаваните нежелани реакции от степен 3-4 са анемия (29,7%), хипертония (22,7%), хипокалиемия (9,3%), неутропения (8,4%),
тромбоцитопения (7,5%) и лимфопения (5,2%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени по-долу по категории на честота. Категориите на честота са определени, както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3: Нежелани реакции, установени в клиничните проучвания
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | много чести | инфекции на дихателните пътища1, инфекция на пикочните пътища2 |
| чести | пневмония, стомашно-чревна инфекция3, сепсис4 | |
| нечести | кожна инфекция5, конюнктивит | |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти иполипи) | нечести | миелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | много чести | анемия, тромбоцитопения, неутропения, левкопения, лимфопения |
| с неизвестна честота | панцитопения6 | |
| Нарушения на имунната система | нечести | свръхчувствителност7 |
| Нарушения на ендокринната система | с неизвестна честота | недостатъчност на надбъбречните жлези8 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | много чести | намален апетит, хипокалиемия, хипергликемия |
| чести | нарушения на липидния метаболизъм9 | |
| Психични нарушения | много чести | безсъние |
| чести | депресия, тревожност, състояние на обърканост | |
| Нарушения на нервната система | много чести | замаяност, главоболие |
| чести | летаргия, когнитивно разстройство, дисгеузия10 | |
| с неизвестна честота | синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)6 | |
| Сърдечни нарушения | чести | сърдечна недостатъчност11, аритмия12, стенокардия13, тахикардия14, сърцебиене |
| нечести | миокарден инфаркт15 | |
| Съдови нарушения | много чести | хипертония16, горещи вълни |
| с неизвестна честота | хипертонична криза6 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | много чести | диспнея17, кашлица |
| чести | белодробна емболия, епистаксис | |
| нечести | пневмонит | |
| с неизвестна честота | алергичен алвеолит8 | |
| Стомашно-чревни нарушения | много чести | запек, гадене, повръщане, коремна болка18, диария |
| чести | гастрит, раздуване на корема, диспепсия, стоматит, сухота в устата | |
| Хепатобилиарни нарушения | чести | хипербилирубинемия4 |
| нечести | чернодробна недостатъчност, хепатит19 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | чести | обрив20, сърбеж, реакция на фоточувствителност |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | много чести | мускулноскелетна болка21 |
| с неизвестна честота | рабдомиолиза8, миопатия8 | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | чести | хематурия, остро бъбречно увреждане |
| нечести | кръвоизлив в уретрата | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | много чести | умора22, оток23 |
| чести | болка в гръдния кош с извънсърдечен произход | |
| нечести | болка в гръдния кош, лигавично възпаление | |
| Изследвания | много чести | намалено тегло, повишен креатинин в кръвта |
| чести | повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена AST, повишена ALT | |
| нечести | удължаване на QT на електрокардиограма, повишена гама глутамилтрансфераза | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | чести | фрактури24 |
1 Включва инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на долните дихателни пътища, ларингит, ринит, бронхит, назофарингит, вирусна инфекция на дихателните пътища, ларингофарингит, вирусна инфекция на горните дихателни пътища
2 Включва цистит
3 Включва гастроентерит, вирусен гастроентерит, микотичен езофагит, езофагеална кандидоза, орофарингеална кандидоза
4 Включва уросепсис
5 Включва стрептококова инфекция
6 Не е наблюдавано с Akeega. Съобщава се при монотерапия с нирапариб
7 Свръхчувствителност без анафилаксия е наблюдавана в AMPLITUDE. Анафилактична реакция не се съобщава в клиничните проучвания с Akeega, но се съобщава в постмаркетинговия опит при монотерапия с нирапариб
8 Не е наблюдавано с Akeega. Съобщава се в постмаркетинговия опит при монотерапия с абиратерон
9 Включва хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, дислипидемия
10 Включва нарушения на вкуса
11 Включва остра сърдечна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, белодробно сърце, левокамерна дисфункция
12 Включва предсърдно мъждене, екстрасистоли, надкамерни екстрасистоли, камерни екстрасистоли, синусова аритмия
13 Включва исхемична болест на сърцето, остър коронарен синдром
14 Включва синусова тахикардия, предсърдна тахикардия
15 Включва миокардна исхемия
16 Включва систолна хипертония
17 Включва диспнея при усилие
18 Включва болка в горната част на корема, болка в долната част на корема
19 Включва абнормна чернодробна функция, остър хепатит, фулминантен хепатит, чернодробна цитолиза, хепатотоксичност
20 Включва еритем, дерматит, макуло-папулозен обрив, сърбящ обрив
21 Включва артралгия, болка в кръста, миалгия, мускулноскелетен дискомфорт
22 Включва астения
23 Включва периферен оток, подуване, оток на лицето, периферно подуване, подуване на лицето
24 Включва остеопороза, фрактура на ребрата, фрактура на феморалната шийка, фрактура на фемура, фрактура на глезена, фрактура на хумеруса, фрактура на фибулата, фрактура на долен крайник, стернална фрактура, стрес фрактура, фрактура на горен крайник, фрактура на ацетабулума, фрактура на радиуса, фрактура на торакалните прешлени, фрактура на тибията
Описание на избрани нежелани реакции
Избраните нежелани реакции, описани по-долу, се основават на сборни данни от две клинични проучвания фаза 3 с 559 пациенти (AMPLITUDE [n=347] и MAGNITUDE кохорта 1 [n=212]).
Хематологична токсичност
Реакциите на хематологична токсичност (анемия, тромбоцитопения и неутропения), включително лабораторните находки, са най-честите нежелани реакции, които се дължат на нирапариб (съставка на Akeega). Тези токсични реакции обикновено се проявяват през първите три месеца от лечението, като честотата им намалява с течение на времето.
Следните хематологични параметри са критерии за включване в проучванията MAGNITUDE и AMPLITUDE: абсолютен брой неутрофили (ANC) ≥ 1 500 клетки/μl; тромбоцити ≥ 100
000 клетки/μl и хемоглобин ≥ 9 g/dl. Хематологичните нежелани реакции се овладяват чрез лабораторно наблюдение и промяна на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Анемия
Анемия е най-честата нежелана реакция (51,9%) и най-често наблюдаваното събитие степен 3-4 (29,7%). Анемия се появява в началото на терапията (медиана на времето до появата е 64,5 дни). Прекъсване на приложението има при 26,1%, а намаляване на дозата при 13,6% от пациентите. Анемията се овладява с поне едно кръвопреливане на червени кръвни клетки при 25,9% от пациентите. Лечението е преустановено при 2,5% от пациентите.
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения се съобщава при 20,9% от лекуваните пациенти, а 7,5% от пациентите са имали тромбоцитопения степен 3-4. Медианата на времето от първата доза до първата поява е 56 дни. Тромбоцитопенията е овладяна с промяна на дозата (прекъсване на приложението при 9,5% и намаляване на дозата при 1,6%) и трансфузия на тромбоцити (при 2,1%), когато е подходящо (вж. точка 4.2). Преустановяване на лечението се е наложило при 0,5% от пациентите. Тромбоцитопения и кървене, което не е животозастрашаващо, възникват при 2,3% от пациентите.
Неутропения
Неутропения се съобщава при 19,7% от пациентите, като неутропения степен 3-4 се съобщава при 8,4% от пациентите. Медианата на времето от първата доза до първото съобщение за неутропения е 58 дни. Неутропенията е довела до прекъсване на лечението при 8,9% от пациентите и до намаляване на дозата при 1,3%. Преустановяване на лечението се е наложило при 0,4% от пациентите. Неутропения и инфекция се съобщава при 2,5% от пациентите.
Хипертония
Хипертонията е нежелана реакция и при двете съставки на Akeega и пациенти с неконтролирана хипертония (персистиращо систолично артериално налягане [АН] ≥160 mmHg или диастолично АН ≥100 mmHg) са били изключени от всички проучвания на комбинацията.
Хипертония се съобщава при 40,6% от пациентите, от които 22,9% са имали степен ≥ 3. Медианата на времето до поява на хипертония е 70 дни. Хипертонията се овладява с допълнителни лекарствени продукти.
Пациентите трябва да имат контролирано артериално налягане преди започване на лечението с Akeega и артериалното налягане трябва да се проследява по време на лечението (вж. точка 4.4).
Сърдечни събития
Честотата на нежелани събития, възникнали по време на лечението (TEAE), свързани със сърдечни заболявания (всички степени), е сходна в рамото с нирапариб плюс ААП и в рамото на плацебо плюс ААП с изключение на категорията аритмия, където НС са наблюдавани при 17,2% от пациентите в рамото с нирапариб плюс ААП и при 7,9% от пациентите в рамото с плацебо плюс ААП (вж. точка 4.4). По-високата честота на аритмии се дължи до голяма степен на събития от ниска степен като палпитации, тахикардии и предсърдни аритмии. Медианата на времето до поява на събитията, свързани с аритмии, е 150,5 дни в рамото с нирапариб плюс ААП и 233,5 дни в рамото на плацебо плюс ААП. Случаите на аритмия отзвучават при 70,8% от пациентите в рамото с нирапариб плюс ААП и при 72,7% от участниците в рамото с плацебо плюс ААП.
Честотата на сърдечна недостатъчност (групов термин) е 4,7% в рамото с нирапариб плюс ААП спрямо 1,8% в рамото на плацебо плюс ААП. Медианата на времето до появата на сърдечна недостатъчност е 359,5 дни в рамото с нирапариб плюс ААП и 165,5 дни в рамото с плацебо плюс ААП. Събитията със сърдечна недостатъчност отзвучават при 42,3% от пациентите в рамото с нирапариб плюс ААП и 40% от пациентите в рамото с плацебо плюс ААП.
Честотата на исхемична болест на сърцето (групов термин) е 5,4% в рамото с нирапариб плюс ААП спрямо 5,0% в рамото на плацебо плюс ААП. Исхемичната болест на сърцето включва стенокардия, болест или стеноза на коронарните артерии, миокарден инфаркт, лабораторни отклонения (като повишен тропонин) и промени в електрокардиограмата, съответстващи на исхемична болест на сърцето. Медианата на времето до появата на исхемична болест на сърцето е 237,5 дни в рамото с нирапариб плюс ААП и 322,5 дни в рамото с плацебо плюс ААП. Събитията с исхемична болест на сърцето отзвучават при 73,3% от пациентите в рамото с нирапариб плюс ААП и 67,9% от пациентите в рамото с плацебо плюс ААП.
Хепатотоксичност
Общата честота на хепатотоксичност е сходна за рамената с нирапариб плюс ААП (13,6%) и плацебо плюс ААП (17,5%) (вж. точки 4.2 и 4.4). По-голямата част от тези събития са повишения на аминотрансферазите от ниска степен. Събития степен 3 настъпват при 2,0% от пациентите в рамото с нирапариб плюс AAП, като при един пациент възниква събитие степен 4 (0,2%) и при един пациент настъпва събитие степен 5 (0,2%). Честотата на сериозни нежелани събития (SAE) е 0,7%. Медианата на времето до поява на хепатотоксичност е 43 дни.
Хепатотоксичността е овладяна с прекъсване на приложението при 2,0% и намаляване на дозата при 0,7% от пациентите. Преустановяване на лечението се е наложило при 0,5% от пациентите.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфично лечение в случай на предозиране на Akeega. В случай на предозиране, лекарите трябва да прилагат общи поддържащи мерки и да лекуват пациентите симптоматично, включително да следят за аритмии, хипокалиемия и признаци и симптоми на задържане на течности. Трябва да се оцени и чернодробната функция.
Фармакологични свойства - Akeega 100 mg / 500 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства, ATC код: L01XK52
Механизъм на действие
Akeega е комбинация от нирапариб, инхибитор на поли(АДФ-рибоза) полимеразата (PARP), и абиратеронов ацетат (предлекарство на абиратерон), инхибитор на CYP17, насочен към две онкогенни зависимости при пациенти с метастатичен рак на простатата и мутации в HRR гена.
Нирапариб
Нирапариб е инхибитор на ензимите поли(АДФ-рибоза) полимераза (PARP), PARP-1 и PARP-2, които играят роля за възстановяването на ДНК. In vitro проучванията показват, че
цитотоксичността, предизвикана от нирапариб, може да включва инхибиране на ензимната активност на PARP и повишено образуване на PARP-ДНК комплекси, което води до увреждане на ДНК, апоптоза и клетъчна смърт.
Абиратеронов ацетат
Абиратеронов ацетат се превръща in vivo в абиратерон, инхибитор на биосинтезата на андрогените. По-конкретно, абиратерон селективно инхибира ензима 17α-хидроксилаза/C17,20-лиаза (CYP17). Този ензим се експресира във и е необходим за биосинтезата на андрогени в туморните тъкани на тестисите, надбъбречните жлези и простатата. CYP17 катализира превръщането на прегненолона и прогестерона в прекурсори на тестостерона, съответно дехидроепиандростерон (DHEA) и андростендион, чрез 17α-хидроксилиране и разцепване на връзката С17,20. Инхибирането на CYP17 води и до повишено производство на минералкортикоиди от надбъбречните жлези (вж. точка 4.4).
Андроген-чувствителният карцином на простатата реагира на лечение, което намалява нивата на андрогените. Андроген-депривационните терапии като например лечението с аналози на лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон (LHRH) или орхиектомия, намаляват производството на андрогени в тестисите, но не засягат производството на андрогени от надбъбреците или в тумора. Лечението с абиратеронов ацетат намалява серумния тестостерон до неоткриваеми нива (при използване на разпространявани на пазара тестове), когато се прилага заедно с аналози на LHRH (или орхиектомия).
Фармакодинамични ефекти
Абиратеронов ацетат
Абиратерон намалява серумния тестостерон и другите андрогени до нива, по-ниски от тези, постигнати чрез използване само на аналози на LHRH или чрез орхиектомия. Това се дължи на селективното инхибиране на ензима CYP17, необходим за биосинтезата на андрогени.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Akeega е установена в две рандомизирани плацебо-контролирани многоцентрови клинични проучвания фаза 3: при пациенти с mHSPC - AMPLITUDE (проучване 67652000PCR3002) и при пациенти с mCRPC - MAGNITUDE (проучване 64091742PCR3001).
Лечение на пациенти с mHSPC с BRCA 1/2 мутации
AMPLITUDE е рандомизирано плацебо-контролирано многонационално клинично проучване фаза 3, оценяващо лечението с комбинацията от нирапариб (200 mg) и абиратеронов ацетат
(1 000 mg) плюс преднизон (5 mg) дневно спрямо стандартно лечение с ААП при 696 пациенти с mHSPC и избрани промени в HRR гена. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават ежедневно перорално нирапариб плюс ААП (N=348) или плацебо плюс ААП (N=348).
Рандомизирането е стратифицирано по промени в HRR гена (BRCA2 спрямо CDK12 спрямо всички други патогенни промени), предходно лечение на mHSPC с доцетаксел (да или не) и обем на заболяването при скрининга (голям спрямо малък). Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или смърт.
Пациенти с mHSPC и избрани промени в HRR гена може да са получавали преди това ≤ 6 цикъла доцетаксел, ≤ 45 дни предходно лечение с AAП, ≤ 6 месеца ADT и до 2 седмици кетоконазол. Пациентите може да са получавали и 1 курс лъчетерапия и 1 хирургична интервенция за симптоматичен контрол на рака на простатата. Пациенти с дребноклетъчен или невроендокринен карцином на простатата са изключвани от проучването. Проби от плазма, кръв и/или туморна тъкан на всички пациенти са изследвани с валидирани тестове за секвениране от следващо поколение, за да се определи статуса на герминативни и/или соматични мутации в HRR гена. Включени са 696 пациенти с най-малко една от следните мутации (348 получават Akeega): BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2,
RAD51B, RAD54L. В проучването са включени 387 участници с BRCA1/2 мутация
(191 получават Akeega). В проучването са включени и 309 пациенти с не-BRCA1/2 мутация
(BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L) (157 получават Akeega). При
включване в проучването скорът за Функционален статус по Източната група за сътрудничество в онкологията (ФС по ECOG) е 0 при 68,0% от пациентите, 1 при 31,0% от пациентите и 2 при 1,0% от пациентите. Повечето пациенти имат андрогенна депривация с аналог на GnRH (95,3%), а хирургическа кастрация с билатерална орхиектомия се съобщава при 6,5% от пациентите. Пациентите, които не са имали предходна орхиектомия, продължават фоновата ADT терапия с аналог на GnRH.
Първичната крайна точка, преживяемост без рентгенографска прогресия (rPFS), е дефинирана като интервала от време от датата на рандомизирането до датата на първата рентгенографска прогресия, оценена от изследователя или смърт от всякаква причина, което настъпи по-рано. Рентгенографската прогресия е определена като първа проява на прогресия при образно изследване на костите (съгласно критериите на Работна група 3 за рак на простатата) или лезии на меките тъкани, установени с КТ или ЯМР (съгласно критериите RECIST 1.1). Времето до симптоматична прогресия (time to symptomatic progression, TSP) е дефинирано като времето от рандомизиране до времето на симптоматична прогресия, което включва използване на лъчетерапия с външен лъч при симптоми, засягащи скелета или тазовите органи, свързани с рака болестни събития, започване на нова системна противоракова терапия и други процедури, свързани с рака. Крайните точки са формално тествани в реда rPFS, TSP и обща преживяемост (OS) и са контролирани за множественост.
Демографските данни и изходните характеристики на пациентите в двете рамена на лечение в AMPLITUDE са сравними. Като цяло, медианата на възрастта на изходно ниво е 67 години (диапазон 41-92) и 20,9% от пациентите са на възраст ≥ 75 години. В проучваната популация 69,5% са бели, 23,8% са от азиатски произход и 3,6% са чернокожи или афроамериканци. 12% от пациентите са с испански или латиноамерикански произход. Към момента на диагностициране медианата на PSA е 107,00 ug/l (диапазон 0,1-15 900,0) и повечето (82,2%) пациенти имат Gleason скор ≥ 8. При включването в проучването 98,2% имат костни метастази, 40,8% имат метастази само в костите (без други метастатични локализации на заболяването), 16,5% имат висцерални метастази (метастази в органи като черния дроб, белия дроб или надбъбречните жлези) и 49,6% имат метастази в лимфните възли. По-голямата част от пациентите имат заболяване с голям обем (79,1%), а 20,9% имат заболяване с малък обем.
Предходно лечение с доцетаксел се съобщава при 16,0% от пациентите. Съхраняващи костите средства (бисфосфонати или денозумаб) са използвани за лечение на 24,1% от пациентите в рамото с нирапариб плюс ААП и 23,0% от пациентите в рамото с плацебо плюс ААП.
В популацията с BRCA се наблюдава статистически значимо подобрение на rPFS, оценена от изследователя, при участниците, лекувани с нирапариб плюс ААП, в сравнение с участниците, лекувани с плацебо плюс ААП. Основните резултати за ефикасност в популацията с BRCA са представени в Таблица 4. Кривите по Kaplan-Meier на rPFS, оценена от изследователя, и OS в популацията с BRCA са показани съответно на Фигура 1 и 2.
Таблица 4: Резултати за ефикасност при популацията с BRCA от проучването AMPLITUDE
| Крайни точки | Akeega+П1(N=191) | Плацебо+ААП1(N=196) |
| Преживяемост без рентгенографска прогресия 2 | ||
| Събития | 57 (29,8%) | 93 (47,4%) |
| Медиана (95% CI) време до събитието (месеци) | NE (41,20, NE) | 25,99 (22,11; 41,17) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,515 (0,370; 0,717) | |
| p-стойност | <,0001 | |
| Време до симптоматична прогресия3 | ||
| Събития | 31 (16,2%) | 66 (33,7%) |
| Медиана (95% CI) време до събитието (месеци) | NE (NE, NE) | NE (39,72, NE) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,444 (0,290; 0,681) | |
| p-стойност | 0,0001 | |
| Обща преживяемост4 | ||
| Събития | 65 (34,0%) | 80 (40,8%) |
| Медиана (95% CI) време до събитието (месеци) | 52,01 (44,98; NE) | 47,61 (39,36; NE) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,799 (0,576; 1,109) | |
1 P = преднизон или преднизолон
2 Първичен анализ с дата на клинично заключване на данните 07 януари 2025 г., с медиана на проследяване 30,7 месеца
3 Пръв междинен анализ с дата на клинично заключване на данните 07 януари 2025 г., с медиана на проследяване
30,7 месеца
4 Втори междинен анализ с дата на клинично заключване на данните 03 октомври 2025 г., с медиана на проследяване 40,4 месеца
NE = не може да се оцени
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за оценена от изследователя преживяемост без рентгенографска прогресия в популацията с BRCA (AMPLITUDE, първичен анализ) Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост в популацията с BRCA (AMPLITUDE, втори междинен анализ)Първа линия на лечение на пациенти с mCRPC с BRCA 1/2 мутации
MAGNITUDE е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза 3, в което е оценено лечението с комбинацията от нирапариб (200 mg) и абиратеронов ацетат (1 000 mg) плюс преднизон (10 mg) дневно в сравнение със стандарта на лечение ААП. Данните за ефикасност се основават на Кохорта 1, състояща се от 423 пациенти с mCRPC и избрани мутации на гена HRR, които са рандомизирани (1:1) да получават дневно перорално нирапариб плюс ААП (N=212) или плацебо плюс ААП (N=211). Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или смърт.
Включени са пациенти с mCRPC, които не са получавали предходна системна терапия за mCRPC, с изключение на краткотрайно лечение с предходен ААП (до 4 месеца) и продължаваща АДТ. Проби от плазма, кръв и/или туморна тъкан от всички пациенти са изследвани чрез валидирани тестове за секвениране от следващо поколение, за да се определи статуса на мутациите на гена HRR - герминативни и/или соматични. В проучването са включени 225 участници с BRCA1/2 мутации (113 са получили Akeega). В проучването са включени още 198 пациенти с мутация, различна от BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99 са получили Akeega).
Първичната крайна точка е преживяемост без рентгенографска прогресия (rPFS), определена чрез заслепен независим централен рентгенографски преглед (BICR) въз основа на критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) 1.1 (мекотъканни и тъканни лезии) и критериите на Работната група за рак на простатата-3 (Prostate Cancer Working Group, PCWG-3) (костни лезии). Времето до симптоматична прогресия (TSP), времето до цитотоксична химиотерапия (TCC) и общата преживяемост (OS) са включени като вторични крайни точки за ефикасност.
При цялата HRR популация първичните резултати за ефикасност с медиана на проследяване 18,6 месеца показват статистически значимо подобрение на оценената от BICR rPFS с HR
=0,729 (95% CI: 0,556; 956; p=0,0217 ).
В Таблица 5 са обобщени демографските данни и изходните характеристики на пациентите с BRCA, включени в Кохорта 1 на проучването MAGNITUDE. Медианата на стойността на PSA при поставяне на диагнозата е 41,07 ug/l (диапазон 01-12080). При включване в проучването всички пациенти имат скор на функционален статус по Източната кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status - ECOG PS) 0 или 1. Всички пациенти, които не са били подложени на предварителна орхиектомия, са продължили основната андроген-депривационна терапия с аналог на GnRH.
Таблица 5: Обобщение на демографските данни и изходните характеристики в проучване MAGNITUDE Кохорта 1 (BRCA)
| Akeega+П1 N=113n (%) | Плацебо+ААП1 N=112n (%) | ОбщоN=225 n (%) | |
| Възраст (години) | |||
| < 65 | 39 (34,5) | 37 (33,0) | 76 (33,8) |
| ≥ 65-74 | 44 (38,9) | 52 (46,4) | 96 (42,7) |
| ≥ 75 | 30 (26,5) | 23 (20,5) | 53 (23,6) |
| Медиана | 67,0 | 68,0 | 68,0 |
| Диапазон | 45-100 | 43-88 | 43-100 |
| Раса | |||
| Бели | 78 (69,0) | 84 (75,0) | 162 (72,0) |
| Азиатци | 18 (15,9) | 20 (17,9) | 38 (16,9) |
| Чернокожи | 3 (2,7) | 0 | 3 (1,3) |
| Неизвестна | 14 (12,4) | 8 (7,1) | 22 (9,8) |
| Стратификационни фактори | |||
| Експозиция на химиотерапия на базата на таксани в миналото | 26 (23,0) | 29 (25,9) | 55 (24,4) |
| Експозиция на AR-таргетна терапия в миналото | 6 (5,3) | 5 (4,5) | 11 (4,9) |
| Предходна употреба на ААП | 30 (26,5) | 29 (25,9) | 59 (26,2) |
| Изходни характеристики на заболяването | |||
| Gleason скор ≥ 8 | 83 (74,1) | 72 (64,3) | 155 (69,2) |
| Ангажиране на костите | 99 (87,6) | 93 (83,0) | 192 (85,3) |
| Висцерално заболяване (черен дроб, бял дроб, надбъбречна жлеза, други) | 26 (23,0) | 22 (19,6) | 48 (21,3) |
| Стадий на метастазиране при първоначалната диагноза (M1) | 70 (61,9) | 50 (44,6) | 120 (53,3) |
| Медиана на времето от първоначалната диагноза до рандомизирането (години) | 2,00 | 2,31 | 2,26 |
| Медиана на времето от mCRPC до първата доза (години) | 0,27 | 0,28 | 0,27 |
| BPI-SF скор на болката на изходно ниво (последен скор преди първата доза)01 до 3> 3 | 57 (50,4)51 (45,1)5 (4,4) | 57 (50,9)40 (35,7)15 (13,4) | 114 (50,7)91 (40,4)20 (8,9) |
| Скор на функционалния статус по ECOG 01 | 69 (61,1)44 (38,9) | 80 (71,4)32 (28,6) | 149 (66,2)76 (33,8) |
1 П=преднизон или преднизолон
Статистически значимо подобрение на оценената от BICR rPFS е наблюдавано при първичния анализ на участници с BRCA, лекувани с нирапариб плюс ААП, в сравнение с участници с BRCA, лекувани с плацебо плюс ААП. Основните резултати за ефикасност в популацията с BRCA са представени в таблица 6. Кривите на Kaplan-Meier за оценената от BICR rPFS в популацията с BRCA е показана на фигура 3.
Таблица 6: Резултати за ефикасност в популацията с BRCA от проучване MAGNITUDE
| Крайни точки | Akeega +П1 (N=113) | Плацебо+ААП1 (N=112) |
| Преживяемост без рентгенографска прогресия2 | ||
| Събитие на прогресия на заболяването или смърт (%) | 45 (39,8%) | 64 (57,1%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 16,6 (13,9-NE) | 10,9 (8,3; 13,8) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,533 (0,361; 0,789) | |
| p-стойност | 0,0014 | |
| Обща преживяемост3 | ||
| Коефициент на риск (95% CI) | 788 (0,554; 1,120) | |
1 П=преднизон или преднизолон
2 Първичен анализ/Междинен анализ (дата на заключване на данните: 08 октомври 2021 г.) с медиана на проследяване 18,6 месеца
3 Окончателен анализ 2 (дата на заключване на данните: 15 май 2023 г.) с медиана на проследяване 35,9 месеца NE = не може да се оцени
Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без рентгенографска прогресия в популацията с BRCA, оценена от BICR (MAGNITUDE, първичен анализ)
Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост (MAGNITUDE Кохорта 1, BRCA, окончателен анализ)Педиатричната популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Akeega във всички подгрупи на педиатричната популация при злокачествени новообразувания на простатата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Едновременното приложение на нирапариб и абиратерон не оказва влияние върху експозицията на отделните вещества. AUC и Cmax за нирапариб и абиратерон са сравними, когато се прилагат като филмирана таблетка Akeega с обичайното количество на активните вещества
(100 mg/500 mg) или като комбинация от отделните съставки, в сравнение със съответните експозиции при монотерапия.
Абсорбция
Akeega
При пациенти с mCRPC след прилагане на многократни дози Akeega таблетки на гладно и модифицирани условия на гладно, максималната плазмена концентрация се достига при медиана 3 часа за нирапариб и 1,5 часа за абиратерон.
В проучване за относителна бионаличност максималната (Cmax) и общата (AUC0-72h) експозиция на абиратерон при пациенти с mCRPC (n=67), лекувани с Akeega филмирани таблетки с по-малко количество на едното активно вещество (2 x 50 mg/500 mg) е 33% и съответно 22% по-високи в сравнение с експозициите при пациенти (n=67), приемащи лекарствените продукти поотделно (100 mg нирапариб капсули и 4 x 250 mg абиратерон ацетат таблетки) (вж.
точка 4.2). Интериндивидуалната вариабилност (%CV) в експозициите е съответно 80,4% и 72,9%. Експозицията на нирапариб е сравнима между Akeega филмирани таблетки с по-малко количество на едното активно вещество и лекарствените продукти поотделно.
Нирапариб
Абсолютната бионаличност на нирапариб е приблизително 73%. Нирапариб е субстрат на P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP). Поради високия пермеабилитет и бионаличност обаче, рискът от клинично значими взаимодействия с лекарствени продукти, които инхибират тези транспортери, е малко вероятен.
Абиратеронов ацетат
Абиратеронов ацетат бързо се превръща in vivo в абиратерон (вж. точка 5.1).
Прилагането на абиратеронов ацетат с храна в сравнение с прилагането му на гладно води до 10 пъти (AUC) и до 17 пъти (Cmax) увеличение на средната системна експозиция на абиратерон в зависимост от съдържанието на мазнини в храната. Като се имат предвид нормалните вариации в съдържанието и състава на храната, приемането на абиратеронов ацетат по време на хранене може да доведе до силно променливи експозиции. Поради това абиратеронов ацетат не трябва да се приема с храна.
Разпределение
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ привидният обем на разпределение на нирапариб и абиратерон е съответно 1 117 l и 25 774 l, което показва екстензивно екстраваскуларно разпределение.
Нирапариб
Нирапариб се свързва в умерена степен с протеините в човешката плазма (83,0%), главно със серумния албумин.
Абиратеронов ацетат
Свързването с плазмените протеини на 14С-абиратерон в плазмата при хора е 99,8%.
Биотрансформация
Нирапариб
Нирапариб се метаболизира предимно чрез карбоксилестерази (CEs), като се образува основен неактивен метаболит - М1. При проучване за баланс на масите М1 и М10 (образуваните впоследствие глюкурониди на М1) са основните циркулиращи метаболити. Потенциалът за инхибиране на CYP3A4 на чревно ниво не е установен при съответните концентрации на нирапариб. Нирапариб слабо индуцира CYP1A2 при високи концентрации in vitro.
Абиратеронов ацетат
След перорално приложение на 14С-абиратеронов ацетат под формата на капсули, абиратеронов ацетат се хидролизира чрез CEs до абиратерон, който след това се подлага на метаболизъм, включващ сулфатиране, хидроксилиране и оксидиране предимно в черния дроб. Абиратерон е субстрат на CYP3A4 и на сулфотрансфераза 2A1 (SULT2A1). По-голямата част от циркулиращата радиоактивност (приблизително 92%) се намира под формата на метаболити на абиратерон. От 15 откриваеми метаболита, всеки от двата основни метаболита, абиратеронов сулфат и N-оксид абиратеронов сулфат, представлява приблизително 43% от общата радиоактивност. Абиратерон е инхибитор на чернодробните лекарство-метаболизиращи ензими CYP2D6 и CYP2C8 (вж. точка 4.5).
Елиминиране
Akeega
Средното t½ на нирапариб и абиратерон, когато се прилагат в комбинация, е съответно приблизително 62 часа и 20 часа, а привидният CL/F на нирапариб и абиратерон е съответно 16,7 l/h и 1673 l/h въз основа на популационния фармакокинетичен анализ при пациенти с mCRPC.
Нирапариб
Нирапариб се елиминира предимно по хепатобилиарен и бъбречен път. След перорално приложение на единична доза 300 mg [14C]-нирапариб, средно 86,2 % (диапазон 71 % до 91 %) от дозата се откриват в урината и фекалиите до 21 дни. Радиоактивното възстановяване в урината представлява 47,5 % (диапазон 33,4 % до 60,2 %), а във фекалиите - 38,8 % (диапазон 28,3 % до 47,0 %) от дозата. В сборни проби, събирани в продължение на шест дни, 40,0 % от дозата се откриват в урината предимно като метаболити, а 31,6 % от дозата се откриват във фекалиите предимно като непроменен нирапариб. Метаболитът М1 е субстрат на транспортерите за екструзия на множество лекарства и токсини (multidrug and toxin extrusion, MATE) MATE 1 и 2.
Абиратеронов ацетат
След перорално приложение на 14С-абиратеронов ацетат 1 000 mg, приблизително 88% от радиоактивната доза се откриват във фекалиите и приблизително 5% в урината. Основните съединения, присъстващи във фекалиите, са непроменен абиратеронов ацетат и абиратерон (съответно приблизително 55% и 22% от приложената доза).
Ефекти на нирапариб или абиратерон върху транспортерите:
Нирапариб инхибира P-gp слабо с IC50=161 μM. Нирапариб е инхибитор на BCRP, транспортер на органични катиони 1 (OCT1), MATE-1 и 2 със стойности на IC50 съответно 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM и ≤ 0,14 μM. Установено е, че основните метаболити на абиратерон, абиратеронов сулфат и N-оксид абиратеронов сулфат, инхибират транспортера на чернодробния ъптейк - полипептид, транспортиращ органични аниони 1В1 (OATP1B1) и поради това могат да увеличат плазмените експозиции на лекарствените продукти, елиминирани чрез OATP1B1.
Липсват клинични данни, които да потвърждават взаимодействие на базата на транспортера OATP1B1.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания, при които пациенти с рак на простатата са получавали нирапариб самостоятелно или нирапариб/АА в комбинация, леката степен на чернодробно увреждане (критерии на NCI-ODWG, n=231) не повлиява експозицията на нирапариб.
В клинично проучване при пациенти с рак, с използване на критериите на NCI-ODWG за класифициране на степента на чернодробно увреждане, AUCinf на нирапариб при пациенти с умерено чернодробно увреждане (n=8) е 1,56 (90% CI: 1,06 до 2,30) пъти по-голяма от AUCinf на нирапариб при пациенти с нормална чернодробна функция (n=9) след прилагане на единична доза 300 mg.
Фармакокинетиката на абиратерон е изследвана при участници с предшестваща лека (n=8) или умерена (n=8) степен на чернодробно увреждане (съответно клас А и В по Child-Pugh) и при
8 здрави контроли. Системната експозиция на абиратерон след единична перорална доза от 1000 mg се увеличава приблизително 1,11 пъти и 3,6 пъти при участници с вече съществуващо съответно леко и умерено чернодробно увреждане.
В друго проучване фармакокинетиката на абиратерон е изследвана при участници с вече съществуващо тежко (n=8) чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и при 8 здрави контроли с нормална чернодробна функция. AUC на абиратерон се увеличава приблизително 7 пъти, а фракцията на несвързаното активно вещество се увеличава 1,8 пъти при участници с тежка степен на чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. Няма клиничен опит от употребата на Akeega при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данни от клинични проучвания, при които пациенти с рак на простатата са получавали нирапариб самостоятелно или нирапариб/АА в комбинация, пациенти с лека (креатининов клирънс 60-90 ml/min, n=337) и умерена (креатининов клирънс 30-60 ml/min, n=114) степен на бъбречно увреждане имат слабо намален клирънс на нирапариб в сравнение с участници с нормална бъбречна функция (до 13% по-висока експозиция при лека степен и 13-14% по-висока експозиция при умерена степен на бъбречно увреждане).
Фармакокинетиката на абиратерон е сравнена при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност на стабилна схема на хемодиализа (n=8) спрямо съответни контроли с нормална бъбречна функция (n=8). Системната експозиция на абиратерон след единична перорална доза от 1000 mg не се увеличава при участници с терминална бъбречна недостатъчност на диализа. Няма клиничен опит с употребата на Akeega при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Тегло, възраст и раса
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данни от клинични проучвания, при които пациенти с рак на простатата получават нирапариб или абиратеронов ацетат самостоятелно или в комбинация:
-
Телесното тегло не оказва клинично значимо влияние върху експозицията на нирапариб (диапазон на телесното тегло: 43,3-165 kg) и абиратерон (диапазон на телесното тегло: 56,0-135 kg).
-
Възрастта не оказва значимо влияние върху фармакокинетиката на нирапариб (възрастов диапазон: 45-90 години) и абиратерон (възрастов диапазон: 19-85 години).
-
Няма достатъчно данни, за да се направи заключение за влиянието на расовата принадлежност върху фармакокинетиката на нирапариб и абиратерон.
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания за изследване фармакокинетиката на Akeega при педиатрични пациенти.
Фармацевтични данни - Akeega 100 mg / 500 mg
Akeega 50 mg/500 mg филмирани таблетки
Ядро на таблетката
Силициев диоксид, колоиден безводен Кросповидон
Хипромелоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат
Микрокристална целулоза Натриев лаурилсулфат
Филмово покритие
Железен оксид, черен (E172) Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, жълт (E172) Натриев лаурилсулфат Глицеролов монокаприлокапрат Поли(винилов алкохол)
Талк
Титанов диоксид (Е171)
Akeega 100 mg/500 mg филмирани таблетки
Ядро на таблетката
Силициев диоксид, колоиден безводен Кросповидон
Хипромелоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат
Микрокристална целулоза Натриев лаурил сулфат
Филмово покритие
Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, жълт (E172) Натриев лаурил сулфат Глицеролов монокаприлокапрат Поли(винилов алкохол)
Талк
Титанов диоксид (Е171)
Всяка 28-дневна картонена опаковка съдържа 56 филмирани таблетки в две картонени опаковки тип „портфейл“, всяка от които съдържа 28 филмирани таблетки в блистер от PVdC/PE/PVC фолио и алуминиево фолио, през което се избутва таблетката.
Въз основа на механизма си на действие този лекарствен продукт може да увреди развиващия се фетус. Поради това жените, които са бременни или могат да забременеят, трябва да работят с Akeega със защита, напр. ръкавици (вж. точка 4.6).
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. Този лекарствен продукт може да представлява риск за водната среда (вж. точка 5.3).