Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Steglatro 15 mg
Steglatro е показан за лечение на възрастни, с недостатъчно контролиран захарен диабет тип 2
като допълнение към диета и упражнения:
-
като монотерапия, когато метформин е неподходящ поради непоносимост или противопоказания.
-
в допълнение към други лекарствени продукти за лечение на диабет.
За резултати от проучвания с оглед комбиниране на терапии, ефекти върху гликемичния контрол, сърдечносъдови събития и проучваните популации, вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.
Дозировка
Препоръчителната начална доза ертуглифлозин е 5 mg веднъж дневно. При пациенти, които понасят ертуглифлозин 5 mg веднъж дневно, дозата може да се увеличи до 15 mg веднъж дневно, ако е необходим допълнителен гликемичен контрол.
Когато ертуглифлозин се използва в комбинация с инсулин или инсулинов секретагог, може да се наложи по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).
При пациенти с обемно изчерпване се препоръчва коригиране на това състояние преди започване на лечение с ертуглифлозин (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме веднага щом пациентът си спомни. Пациентите не трябва да приемат две дози Steglatro в един и същи ден.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Препоръчва се оценка на бъбречната функция преди започване на лечение със Steglatro и периодично след това (вж. точка 4.4).
Не се препоръчва започване на лечение с този лекарствен продукт при пациенти с изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) по-малко от 45 ml/min/1,73 m2 или креатининов клирънс (CrCl) по-малко от 45 ml/min (вж. точка 4.4).
Лечението със Steglatro трябва да се започне с доза 5 mg и да се титрира до 15 mg при необходимост от подобряване на гликемичния контрол при пациенти с eGFR ≥ 45 до
< 60 ml/min/1,73 m2.
Тъй като ефикасността на ертуглифлозин по отношение на гликемичния контрол е понижена при пациентите с умерено бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациентите с тежко бъбречно увреждане, ако е необходим допълнителен гликемичен контрол, трябва да се обмисли добавяне на други антихипергликемични средства (вж. точка 4.4).
Лечението със Steglatro трябва да се преустанови, когато eGFR е постоянно по-малко от
30 ml/min/1,73 m2 или CrCl е постоянно по-малко от 30 ml/min.
Steglatro не трябва да се прилага при пациенти с тежко бъбречно увреждане, с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) или при пациенти на диализа, тъй като няма клинични данни, които подкрепят ефективността при тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата ертуглифлозин при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Ертуглифлозин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и не се препоръчва за употреба при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Не се препоръчва адаптиране на дозата ертуглифлозин въз основа на възрастта. Трябва да се вземат под внимание бъбречната функция и рискът от обемно изчерпване (вж. точки 4.4 и 4.8).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ертуглифлозин при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Steglatro трябва да се приема перорално веднъж дневно сутрин, със или без храна. В случай на затруднено преглъщане, таблетката може да бъде счупена или разтрошена, тъй като тя е лекарствена форма с незабавно освобождаване.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Общи
Steglatro не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1. Това може да увеличи риска от диабетна кетоацидоза (ДКА) при тези пациенти.
Хипотония/Обемно изчерпване
Ертуглифлозин предизвиква осмотична диуреза, която може да доведе до намаляване на вътресъдовия обем. Затова може да се появи симптоматична хипотония след започване на лечение със Steglatro (вж. точка 4.8), особено при пациенти с нарушена бъбречна функция (eGFR по-малко от 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl по-малко от 60 ml/min), пациенти в старческа възраст (≥ 65 години), пациенти на лечение с диуретици или пациенти на антихипертензивно лечение с анамнеза за хипотония. Преди започване на лечение със Steglatro, състоянието на вътресъдовия обем трябва да се оцени и коригира, ако има показание за това. Наблюдавайте пациентите за тези признаци и симптоми след започване на терапията.
Поради механизма на действие, ертуглифлозин предизвиква осмотична диуреза и повишава серумния креатинин, а намалява eGFR. Увеличаването на серумния креатинин и намаляването на eGFR са по-големи при пациенти с умерено бъбречно увреждане (вж. точка 4.8).
В случай на заболявания, които могат да доведат до загуба на течност (напр. стомашно-чревно заболяване), се препоръчва внимателно проследяване на вътресъдовия обем (напр. медицински преглед, измервания на кръвното налягане, лабораторни изследвания, включително хематокрит) и електролитите при пациенти, приемащи ертуглифлозин. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението с ертуглифлозин, докато загубата на течност не бъде коригирана.
Диабетна кетоацидоза
Редки случаи на ДКА, включително животозастрашаващи и случаи с летален изход, са съобщавани в клинични изпитвания и постмаркетингови проучвания при пациенти, лекувани с инхибитори на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2), включително ертуглифлозин. В редица случаи, състоянието е било с атипична изява, само с умерено повишени стойности на кръвната захар, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е по-вероятно ДКА да се появи при по-високи дози ертуглифлозин.
Рискът от ДКА трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, болка в корема, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. Ако се появят тези симптоми, пациентите трябва незабавно да бъдат оценени за кетоацидоза, независимо от нивото на кръвната захар.
При пациенти, за които се подозира или диагностицира ДКА, лечението с ертуглифлозин трябва да се преустанови незабавно.
Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. При тези пациенти се препоръчва наблюдение на нивата на кетони. Желателно е да се измерват нивата на кетоните в кръвта, а не в урината. Лечението с ертуглифлозин може да се възобнови, когато стойностите на кетоните са нормални и състоянието на пациента се стабилизира.
Преди започване на лечение с ертуглифлозин, трябва да се вземат предвид факторите от анамнезата на пациента, които могат да са предразполагащи за кетоацидоза.
Пациентите, които могат да са с по-висок риск от ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти с диабет тип 2 с нисък С-пептид или латентен автоимунен диабет при възрастни (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със заболявания, които водят до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти, при които се намаляват дозите инсулин и пациенти с повишени нужди от инсулин поради остро заболяване, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти, SGLT2 инхибиторите трябва да се използват с повишено внимание.
Не се препоръчва възобновяване на лечението със SGLT2 инхибитор при пациенти с анамнеза за ДКА, появила се по време на лечение със SGLT2 инхибитор, освен ако не се идентифицира и отстрани друг недвусмислен отключващ фактор.
Безопасността и ефикасността на ертуглифлозин при пациенти с диабет тип 1 не са установени и ертуглифлозин не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1. Ограничени данни от клинични изпитвания предполагат, че ДКА се развива често при пациенти с диабет тип 1, които са на лечение със SGLT2 инхибитори.
Ампутации на долен крайник
В дългосрочно проучване за оценка на сърдечносъдови резултати VERTIS CV (оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин по отношение на сърдечносъдовата система, eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular, VERTIS CV), проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване, нетравматични ампутации на долните крайници (предимно на пръст) са съобщавани с честота 2 % (0,57 участници със събитие на 100 пациентогодини), 2,1 % (0,60 участници със събитие на 100 пациентогодини) и 1,6 % (0,47 участници със събитие на 100 пациентогодини) при групите на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Честотата на ампутация на долните крайници е 0,75 и 0,96 спрямо 0,74 събития на 100 пациентогодини съответно за ертуглифлозин 5 mg и ертуглифлозин 15 mg спрямо плацебо. Наблюдава се увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст) при дългосрочни клинични проучвания с SGLT2 инхибитори при пациенти със захарен диабет тип 2. Не е известно дали това представлява ефект на класа лекарства. Важно е пациентите с диабет да бъдат съветвани да полагат рутинни профилактични грижи за ходилата си.
Бъбречно увреждане
Ефикасността на ертуглифлозин във връзка с гликемичния контрол зависи от бъбречната функция, като гликемичната ефикасност е намалена при пациенти с умерено бъбречно увреждане и вероятно липсва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Лечение със Steglatro не трябва да се започва при пациенти с eGFR под 45 ml/min/1,73 m2 или CrCl под 45 ml/min. Лечението със Steglatro трябва да се преустанови, когато eGFR е постоянно под 30 ml/min/1,73 m2 или CrCl е постоянно под 30 ml/min, поради намаляване на ефикасността.
Препоръчва се проследяване на бъбречната функция както следва:
-
Преди започване на лечението с ертуглифлозин и периодично по време на лечението (вж. точка 4.2).
-
По-често при пациенти с eGFR под 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl под 60 ml/min.
Хипогликемия със съпътстваща употреба на инсулин и инсулинови секретагози
Ертуглифлозин може да повиши риска от хипогликемия, когато се използва в комбинация с инсулин и/или с инсулинов секретагог, за които е известно, че предизвикват хипогликемия (вж. точка 4.8). Поради това може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия, когато се използва в комбинация с ертуглифлозин (вж. точки 4.2 и 4.5).
Генитални микотични инфекции
Ертуглифлозин увеличава риска от генитални микотични инфекции. В изпитвания със SGLT2 инхибитори, пациентите с анамнеза за генитални микотични инфекции и необрязани мъже са по-склонни да развият генитални микотични инфекции (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват и да се лекуват по подходящ начин.
Инфекции на пикочните пътища
Екскрецията на глюкоза в урината може да е свързана с повишен риск от инфекции на пикочните пътища (вж. точка 4.8). Трябва да се обмисли временно спиране на лечението с ертуглифлозин, когато се лекува пиелонефрит или уросепсис.
Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Фурние)
Съобщени са постмаркетингови случаи на некротизиращ фасциит на перинеума (известен също като гангрена на Фурние) при пациенти от женски и мъжки пол, приемащи SGLT2 инхибитори. Това е рядко, но сериозно и потенциално животозастрашаващо събитие, което изисква спешна хирургична интервенция и антибиотично лечение.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако получат комбинация от симптоми на болка, чувствителност, еритема или подуване в областта на гениталиите или перинеума, с повишена температура или неразположение. Да се има предвид, че некротизиращият фасциит може да се предхожда от урогенитална инфекция или абсцес на перинеума. Ако съществува съмнение за гангрена на Фурние, Steglatro трябва да се преустанови и да се започне незабавно лечение (включително антибиотици и хирургично дебридиране).
Пациенти в старческа възраст
Възможно е пациентите в старческа възраст да имат повишен риск от обемно изчерпване и бъбречно увреждане. Пациентите на възраст 65 и повече години, лекувани с ертуглифлозин, имат по-висока честота на нежелани реакции, свързани с обемно изчерпване, в сравнение с по-млади пациенти. В дългосрочно проучване за оценка на сърдечносъдови резултати VERTIS CV, безопасността и ефикасността са сходни при пациенти на възраст 65 и повече години в сравнение с пациенти под 65 години (вж. точки 4.2 и 4.8).
Сърдечна недостатъчност
Липсва опит от клинични проучвания с ертуглифлозин при клас IVпо класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA).
Лабораторни изследвания на урина
Поради механизма му на действие, пациентите, приемащи Steglatro, ще имат положителен резултат от тест за глюкоза в урината си. Трябва да се използват алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.
Взаимодействие с 1,5 анхидроглюцитол (1,5-AG) тест
Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол чрез 1,5-AG тест, тъй като измерванията на 1,5-AG не са надеждни при оценяване на гликемичния контрол при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори. Трябва да се използват алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.
Лактоза
Steglatro съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Фармакодинамични взаимодействия
Диуретици
Ертуглифлозин може да усили диуретичния ефект на диуретиците и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).
Инсулин и инсулинови секретагози
Инсулин и инсулиновите секретагози, като сулфонилурейни производни, причиняват хипогликемия. Ертуглифлозин може да повиши риска от хипогликемия, когато се използва в комбинация с инсулин и/или с инсулинов секретагог. Поради това може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия, когато се използва в комбинация с ертуглифлозин (вж. точки 4.2, 4.4, и 4.8).
Фармакокинетични взаимодействия
Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на ертуглифлозин
Метаболизмът чрез UGT1A9 и UGT2B7е основният механизъм за очистване на ертуглифлозин.
Проучванията за взаимодействия, проведени при здрави участници с помощта на единична доза, предполагат, че фармакокинетиката на ертуглифлозин не се променя от ситаглиптин, метформин, глимепирид или симвастатин.
Многократното приложение на дози рифампицин (индуктор на уридин 5' дифосфо-глюкуронозилтрансферазата [UGT] и цитохром P450 [CYP]) понижава площта под кривата плазмена концентрация/време(AUC)и максималната плазмена концентрация(Cmax)на ертуглифлозин съответно с 39 % и 15 %. Това понижаване на експозицията не се счита за клинично значимо и поради това не се препоръчва корекция на дозата. Не се очаква клинично значим ефект с други индуктори (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал).
Въздействието на инхибиторите на UGT върху фармакокинетиката на ертуглифлозин не е клинично проучено, обаче потенциалното увеличение на експозицията на ертуглифлозин, дължащо се на инхибиране на UGT не се счита за клинично значимо.
Ефекти на ертуглифлозин върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти Проучвания за взаимодействия, проведени при здрави доброволци, предполагат, че ертуглифлозин няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин, метформин и глимепирид.
Едновременното приложение на симвастатин с ертуглифлозин води до 24 % и 19 % повишение на AUC и Cmax на симвастатин и съответно30 %и 16 %повишение на AUC и Cmax на симвастатиновата киселина. Не е известен механизмът на малките повишения на симвастатин и симвастатинова киселина, като причината не е инхибиране на полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP) от ертуглифлозин. Тези повишения не се считат за клинично значими.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на ертуглифлозин при бременни жени. Въз основа на резултатите от проучвания при животни, ертуглифлозин може да повлияе на бъбречното развитие и съзряването (вж. точка 5.3). Затова Steglatro не трябва да се използва по време на бременност.
Кърмене
Липсва информация относно наличието на ертуглифлозин в кърмата, ефектите върху кърмачето или ефектите върху производството на мляко. Ертуглифлозин присъства в млякото на плъхове в период на лактация и оказва влияние при потомството на плъхове в период на лактация. Наблюдавани са фармакологично медиирани ефекти при млади плъхове (вж.
точка 5.3). Тъй като съзряването на бъбреците при хора се случва in utero и през първите
2 години от живота, когато може да се появи експозиция от кърмене, не може да се изключи риск за новородени/кърмачета. Steglatro не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на ертуглифлозин върху фертилитета при хора не е проучен. При проучвания с животни не са наблюдавани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Ертуглифлозин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от хипогликемия, когато Steglatro се използва в комбинация с инсулин или инсулинов секретагог, и за повишения риск от нежелани реакции, свързани с обемното изчерпване, като например постурално вертиго (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Безопасността и поносимостта на ертуглифлозин са оценени в 7 проучвания с плацебо или контролирани със сравнителен лекарствен продукт при общо 3 409 пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с ертуглифлозин 5 mg или 15 mg. В допълнение, безопасността и поносимостта на ертуглифлозин при пациенти с диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване са оценени във VERTIS CV (вж. точка 5.1) при общо
5 493 пациенти, лекувани с ертуглифлозин 5 mg или 15 mg и средна продължителност на експозицията от 2,9 години.
Сбор от плацебо-контролирани изпитвания, оценяващи Steglatro 5 mg и 15 mg
Първичната оценка на безопасността е извършена при сбора от три 26-седмични плацебо-контролирани изпитвания. Ертуглифлозин е използван като монотерапия в едно изпитване и като допълваща терапия в две изпитвания (вж. точка 5.1). Тези данни отразяват експозицията на 1 029 пациенти на ертуглифлозин със средна продължителност на експозицията приблизително 25 седмици. Пациентите получават ертуглифлозин 5 mg (N = 519), ертуглифлозин 15 mg (N = 510) или плацебо (N = 515) веднъж дневно.
Най-често съобщаваните нежелани реакции в клиничната програма са инфекции на пикочните пътища, вулвовагинална микотична инфекция и други генитални микотични инфекции при жените. Сериозна ДКА възниква рядко (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, изброени по-долу, са класифицирани според честотата и системо-органния клас (СОК). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честота се дефинират съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до <1/10), нечести (≥ 1/1 000 до <1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции от клинични изпитвания с плацебо и контролирани със сравнителен лекарствен продукт, и постмаркетингов опит
| Системо-органен класЧестота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | |
| Много честиЧестиС неизвестна честота | Инфекции на пикочните пътища†Вулвовагинална микотична инфекция и други генитални микотични инфекции при жени*,†Кандидозен баланит и други генитални микотични инфекции при мъже*,†Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Фурние)*,a |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Чести Редки | Хипогликемия*,† ДКА*,† |
| Съдови нарушения | |
| Чести | Обемно изчерпване*,† |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| С неизвестна честота | Обривa |
| Системо-органен класЧестота | Нежелана реакция |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести Нечести | Повишено уриниране‡Дизурия, Повишен креатинин в кръвта/Понижена скорост на гломерулна филтрация† |
| Нарушения на репродуктивната система и гърдата | |
| Чести | Вулвовагинален пруритус |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести | Жажда§ |
| Изследвания | |
| Чести | Променени серумни липиди¶, Повишен хемоглобин**, Повишен уреен азот в кръвта (blood urea nitrogen, BUN)¶¶ |
* Вижте точка 4.4.
† За допълнителна информация вижте подточките по-долу.
‡ Включва: полакиурия, болезнена нужда за уриниране, полиурия, повишено количество отделена урина и никтурия.
§ Включва: жажда и полидипсия.
¶ Средните процентни промени в сравнение с изходното ниво за ертуглифлозин 5 mg и 15 mg спрямо плацебо са съответно за холестерол в липопротеини с ниска плътност (LDL-C) 5,8 % и 8,4 % спрямо 3,2 %; за общ холестерол 2,8 % и 5,7 % спрямо 1,1 %; а за холестерол в липопротеини с висока плътност (HDL-C) 6,2 % и 7,6 % спрямо 1,9 %. Средните процентни промени в сравнение с изходното ниво за ертуглифлозин 5 mg и 15 mg спрямо плацебо съответно за триглицериди са -3,9 % и -1,7 % спрямо 4,5 %.
** Процентът участници, имащи поне 1 повишение в хемоглобина > 2,0 g/dl, е по-висок в групите на ертуглифлозин 5 mg и 15 mg (съответно 4,7 % и 4,1 %) в сравнение с групата на плацебо (0,6 %).
¶¶ Процентът участници, с наличие на повишение на урейния азот в кръвта (BUN) стойности
≥ 50 % и стойност > горната граница на нормата (ГГН), е числено по-висок в групите на ертуглифлозин 5 mg и 15 mg (съответно 7,9 % и 9,8 %) спрямо плацебо групата (5,1 %).
a Нежеланите реакции са установени чрез пост-маркетингово наблюдение.
Описание на избрани нежелани реакции
Обемно изчерпване
Ертуглифлозин предизвиква осмотична диуреза, която може да доведе до намаляване на вътресъдовия обем и нежелани реакции, свързани с обемно изчерпване. В сбора от плацебо-контролирани проучвания, честотата на нежеланите събития, свързани с обемно изчерпване (дехидратация, постурално вертиго, пресинкоп, синкоп, хипотония и ортостатична хипотония), е ниска (< 2 %) и не се различава значително между групите на ертуглифлозин и плацебо. При анализите на подгрупи в по-големия сбор от проучвания фаза 3, участници с eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2, участници на възраст ≥ 65 години и участници, приемащи диуретици имат по-висока честота на обемно изчерпване в групите на ертуглифлозин в сравнение с групата на сравнителния продукт (вж. точки 4.2 и 4.4). При участници с eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, честотата е 5,1 %, 2,6 % и 0,5 % за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и групата на сравнителния продукт, а за участници с eGFR 45 до < 60 ml/min/1,73 m2, честотата е съответно
6,4 %, 3,7 % и 0 %.
Хипогликемия
В сбора от плацебо-контролирани проучвания, честотата на документирана хипогликемия е повишена при ертуглифлозин 5 mg и 15 mg (5% и 4,5 %) в сравнение с плацебо (2,9 %). При
тази популация, честотата на тежка хипогликемия е 0,4 % във всяка група. Когато ертуглифлозин се използва като монотерапия, честотата на случаите на хипогликемия в двете групи на ертуглифлозин е 2,6% и 0,7% в групата на плацебо. Когато се използва като допълнение към метформин, честотата на случаи на хипогликемия е 7,2% в групата на ертуглифлозин 5 mg, 7,8% в групата на ертуглифлозин 15 mg и 4,3% в групата на плацебо.
Когато ертуглифлозин се добавя към метформин и се сравнява със сулфонилурейно производно, честотата на хипогликемия е по-висока за сулфонилурейното производно (27 %) в сравнение с ертуглифлозин (5,6 % и 8,2 % за ертуглифлозин 5 mg и съответно 15 mg).
В подпроучвания на VERTIS CV, когато ертуглифлозин е добавен към инсулин със или без метформин, честотата на документирана хипогликемия е 39,4 %, 38,9 % и 37,5 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Когато ертуглифлозин е добавен към сулфонилурейно производно, честотата на хипогликемия е 7,3 %, 9,3 % и 4,2 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Когато ертуглифлозин е добавен към метформин и сулфонилурейно производно, честотата на хипогликемия е 20 %, 26,5 % и 14,5 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо.
При пациенти с умерено бъбречно увреждане, приемащи инсулини, сулфонилурейно производно или меглитиниди като основен лекарствен продукт, документираната хипогликемия е 36 %, 27 % и 36 % съответно за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).
Диабетна кетоацидоза
Във VERTIS CV е установена кетоацидоза при 19 (0,3 %) пациенти, лекувани с ертуглифлозин и при 2 (0,1 %) пациенти на плацебо. При 7 други клинични изпитвания фаза 3 в програмата за разработка на ертуглифлозин е установена кетоацидоза при 3 (0,1 %) пациенти, лекувани с ертуглифлозин, и 0 (0 %) от пациентите, лекувани със сравнителен лекарствен продукт (вж. точка 4.4).
Повишено ниво на креатинин в кръвта/Понижена скорост на гломерулна филтрация и свързани с бъбреците събития
Първоначалното повишаване на средния креатинин и понижаването на средната eGFR при пациенти, лекувани с ертуглифлозин, като цяло са преходни по време на продължително лечение. Пациентите с умерено бъбречно увреждане на изходно ниво имат по-големи средни промени, които не се връщат на изходното ниво на седмица 26; тези промени се връщат обратно след прекратяване на лечението.
Във VERTIS CV, лечението с ертуглифлозин се свързва с първоначално понижаване на средната eGFR (на седмица 6, -2,7, -3,8 и -0,4 ml/min/1,73 m2 съответно в групите на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо) последвано от връщане към изходното ниво. Дългосрочното непрекъснато лечение с ертуглифлозин се свързва с по-бавно понижаване на eGFR в сравнение с плацебо (до седмица 260).
Във VERTIS CV, честотата на нежелани реакции, свързани с бъбреците (напр. остро бъбречно увреждане, бъбречно увреждане, остра преренална недостатъчност) е 4,2 %, 4,3 % и 4,7 % при пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо в цялата популация и 9,7 %, 10 % и 10,2 % при пациенти, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо при пациенти с eGFR от 30 до по-малко от
60 ml/min/1,73 m2.
Генитални микотични инфекции
В сбора от три плацебо-контролирани клинични изпитвания се наблюдават генитални микотични инфекции при жени (напр. генитална кандидоза, генитална гъбична инфекция, вагинална инфекция, вулвит, вулвовагинална кандидоза, вулвовагинална микотична инфекция, вулвовагинит) при 9,1 %, 12 % и 3 % от жените, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Прекратяване на лечението поради генитални микотични
инфекции при жените се случва при 0,6 % и 0 % от пациентите, лекувани с ертуглифлозин и съответно плацебо (вж. точка 4.4).
В същия сбор се появяват генитални микотични инфекции при мъже (напр. кандидозен баланит, баланопостит, генитална инфекция, генитална гъбична инфекция) при 3,7 %, 4,2 %, и 0,4 % от мъжете, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо. Генитални микотични инфекции при мъжете се появяват по-често при необрязани мъже.
Прекратяване на лечението поради генитални микотични инфекции при мъжете се случва при 0,2 % и 0 % от пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин и плацебо. В редки случаи се съобщава за фимоза и понякога се извършва обрязване (вж. точка 4.4).
Инфекции на пикочните пътища
Във VERTIS CV, инфекции на пикочните пътища се появяват при 12,2 %, 12 % и 10,2 % от пациентите, лекувани съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо.
Честотата на сериозните инфекции на пикочните пътища е 0,9 %, 0,4 %, и 0,8 % съответно с ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и плацебо.
Сред 7 други клинични изпитвания фаза 3 в програмата за разработка на ертуглифлозин, честотата на инфекциите на пикочните пътища е 4 % и 4,1 % за групите на ертуглифлозин 5 mg и 15 mg и 3,9 % за плацебо. Повечето от случаите са в лека или умерена степен и не се съобщава за сериозни случаи.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Ертуглифлозин не показва токсичност при здрави участници при единични перорални дози до 300 mg и многократни дози до 100 mg дневно в продължение на 2 седмици. Не са установени потенциални остри симптоми и признаци на предозиране.
В случай на предозиране, прилагайте обичайните поддържащи мерки (напр. отстраняване на неабсорбираното количество от стомашно-чревния тракт, назначаване на клинично наблюдение и започване на поддържащо лечение), в зависимост от клиничното състояние на пациента.
Отстраняването на ертуглифлозин чрез хемодиализа не е проучено.
Фармакологични свойства - Steglatro 15 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, инхибитори на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2), ATC код: A10BK04.
Механизъм на действие
SGLT2 е преобладаващият транспортер, отговорен за реабсорбцията на глюкозата от гломерулния филтрат обратно в кръвообращението. Ертуглифлозин е мощен, селективен и обратим SGLT2 инхибитор. Чрез инхибиране на SGLT2, ертуглифлозин намалява бъбречната реабсорбция на филтрирана глюкоза и понижава бъбречния праг за глюкоза и по този начин повишава екскрецията на глюкозата в урината.
Фармакодинамични ефекти
Екскреция на глюкозата в урината и обем на урината
Дозозависимо увеличение на количеството глюкоза, екскретирано в урината, се наблюдава при здрави участници и при пациенти със захарен диабет тип 2 след еднократно и многократно прилагане на ертуглифлозин. Моделът доза-отговор показва, че ертуглифлозин 5 mg и 15 mg водят до почти максимална екскреция на глюкоза в урината (urinary glucose excretion, UGE) при пациенти със захарен диабет тип 2, като представляват съответно 87 % и 96 % от максималното инхибиране.
Клинична ефикасност и безопасност
Както подобряването на гликемичния контрол, така и понижаването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност са неразделна част от лечението на захарен диабет тип 2.
Ертуглифлозин е проучван като монотерапия и в комбинация с метформин, ситаглиптин, сулфонилурейно производно, инсулин (със или без метформин), метформин плюс ситаглиптин, метформин плюс сулфонилурейно производно и сравняван със сулфонилурейно производно (глимепирид). Ертуглифлозин също така е проучван при пациенти със захарен диабет тип 2 и умерено бъбречно увреждане.
Гликемичната ефикасносност и безопасност на ертуглифлозин са проучени в 7 многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, контролирани с плацебо или със сравнителен лекарствен продукт клинични проучвания фаза 3, включващи 4 863 пациенти с диабет тип 2, включително проучване на 468 пациенти с умерено бъбречно увреждане. Разпределението по раса е 76,8 % от бялата раса, 13,3 % от азиатски произход, 5,0 % чернокожи и 4,8 % други.
Латиноамериканците обхващат 24,2 % от популацията. Средната възраст на пациентите е
57,8 години (диапазон от 21 до 87 години), като 25,8 % от пациентите са на възраст ≥ 65 години и 4,5 % са ≥ 75 години.
В допълнение е проведено проучване (VERTIS CV) за оценка на сърдечносъдови резултати. 8 246 пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично заболяване са включени в проучването VERTIS CV, включително 1 776 пациенти с умерено бъбречно увреждане. VERTIS CV също така включва подпроучвания за оценка на гликемичната ефикасност и безопасност на ертуглифлозин, добавен към други лечения за понижаване на кръвната захар.
Гликемичен контрол
Монотерапия
Общо 461 пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с диета и упражнения, участват в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, 26-седмично, плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин като монотерапия. Тези пациенти, при които няма основна терапия с антихипергликемично средство, са рандомизирани на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg или плацебо, приложени веднъж дневно (вж. таблица 2).
Таблица 2: Резултати на седмица 26 от плацебо-контролирано проучване на монотерапия с ертуглифлозин*
| Ертуглифлозин5 mg | Ертуглифлозин15 mg | Плацебо | |
| HbA1c (%) | N = 156 | N = 151 | N = 153 |
| Изходно ниво (средно) | 8,2 | 8,4 | 8,1 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни | -0,8 | -1,0 | 0,2 |
| LS†) | |||
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95%ДИ) | -1,0‡ (-1,2, -0,8) | -1,2‡ (-1,4, -0,9) | |
| Пациенти [N (%)] с HbA1c < 7% | 44 (28,2)§ | 54 (35,8)§ | 20 (13,1) |
| Телесно тегло (kg) | N = 156 | N = 152 | N = 153 |
| Изходно ниво (средно) | 94,0 | 90,6 | 94,2 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни | -3,2 | -3,6 | -1,4 |
| LS†) | |||
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95%ДИ) | -1,8‡ (-2,6, -0,9) | -2,2‡ (-3,0, -1,3) |
* N включва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати коригирани спрямо време, предхождащо антихипергликемичен лекарствен продукт, eGFR на изходното ниво и влияние на времето според лечението.
‡ p< 0,001 в сравнение с плацебо.
§ p< 0,001 в сравнение с плацебо (въз основа на коригирани сравнения на съотношението на шансовете от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Ертуглифлозин като допълваща терапия в комбинация с метформин
Общо 621 пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с монотерапия с метформин (≥ 1 500 mg/ден) участват в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, 26-седмично,
плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин в комбинация с метформин. Пациентите са рандомизирани на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg или плацебо, прилагани веднъж дневно, в допълнение към продължаването на основната терапия с метформин (вж. таблица 3).
Таблица 3: Резултати на седмица 26 от плацебо-контролирано проучване за ертуглифлозин, използван в комбинация с метформин *
| Ертуглифлозин5 mg | Ертуглифлозин15 mg | Плацебо | |
| HbA1c (%) | N = 207 | N = 205 | N = 209 |
| Изходно ниво (средно) | 8,1 | 8,1 | 8,2 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -0,7 | -0,9 | -0,0 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95% ДИ) | -0,7‡ (-0,9, -0,5) | -0,9‡ (-1,1, -0,7) | |
| Пациенти [N (%)] с HbA1c < 7% | 73 (35,3)§ | 82 (40,0)§ | 33 (15,8) |
| Телесно тегло (kg) | N = 207 | N = 205 | N = 209 |
| Изходно ниво (средно) | 84,9 | 85,3 | 84,5 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -3,0 | -2,9 | -1,3 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95% ДИ) | -1,7‡ (-2,2, -1,1) | -1,6‡ (-2,2, -1,0) |
* N включва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати (Least squares – LS) са коригирани спрямо време, предхождащо антихипергликемичен лекарствен продукт, eGFR на изходното ниво, рандомизирана група с менопаузален статус и влияние на времето според лечението.
‡ p≤ 0,001 в сравнение с плацебо.
§ p< 0,001 в сравнение с плацебо (въз основа на коригирани сравнения на съотношението на шансовете от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Проучване, контролирано с активното вещество ертуглифлозин спрямо глимепирид като допълваща терапия в комбинация с метформин
Общо 1 326 пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с монотерапия с метформин, участват в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, 52-седмично проучване, контролирано със сравнителен лекарствен продукт за оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин в комбинация с метформин. Тези пациенти, които получават монотерапия с метформин (≥ 1 500 mg/ден), са рандомизирани на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg или глимепирид, прилаган веднъж дневно, в допълнение към продължаването на основната терапия с метформин. Лечението с глимепирид започва с доза 1 mg/ден и се титрира до максимална доза 6 или 8 mg/ден (в зависимост от максималната одобрена доза във всяка държава) или до максимална поносима доза, или дозата се понижава за избягване или овладяване на хипогликемия. Средната дневна доза глимепирид е 3,0 mg (вж. таблица 4).
Таблица 4: Резултати на седмица 52 от проучване, контролирано с активно вещество, сравняващо ертуглифлозин с глимепирид като допълваща терапия при пациенти с недостатъчен контрол при лечение с метформин*
| Ертуглифлозин5 mg | Ертуглифлозин15 mg | Глимепирид | |
| HbA1c (%) | N = 448 | N = 440 | N = 437 |
| Изходно ниво (средно) | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -0,6 | -0,6 | -0,7 |
| Разлика спрямо глимепирид (средни LS†, 95%ДИ) | 0,2 (0,1, 0,3) | 0,1‡ (-0,0, 0,2) | |
| Пациенти [N (%)] с HbA1c < 7% | 154 (34,4) | 167 (38,0) | 190 (43,5) |
| Телесно тегло (kg) | N = 448 | N = 440 | N = 437 |
| Изходно ниво (средно) | 87,9 | 85,6 | 86,8 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -3,0 | -3,4 | 0,9 |
| Разлика спрямо глимепирид (средни LS†, 95%ДИ) | -3,9 (-4,4, -3,4) | -4,3§ (-4,8, -3,8) |
* N включва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време, предшестващо антихипергликемичен лекарствен продукт, eGFR на изходното ниво и влияние на времето според лечението.
‡ Не по-малка ефикасност се обявява, когато горната граница на двустранния 95 % доверителен интервал (ДИ) за средната разлика е по-малка от 0,3 %.
§ p< 0,001 в сравнение с глимепирид.
Факториално проучване с ертуглифлозин и ситаглиптин като допълваща терапия в комбинация с метформин
Общо 1 233 пациенти с диабет тип 2 участват в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово 26-седмично проучване, контролирано с активно вещество за оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин 5 mg или 15 mg в комбинация със ситаглиптин 100 mg в сравнение с отделните компоненти. Пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с монотерапия с метформин (≥ 1 500 mg/ден), са рандомизирани на едно от петте рамена на активно лечение: ертуглифлозин 5 mg или 15 mg, ситаглиптин 100 mg, или ситаглиптин 100 mg в комбинация с 5 mg или 15 mg ертуглифлозин, приложен веднъж дневно, в допълнение към продължаването на основната терапия с метформин (вж. таблица 5).
Таблица 5: Резултати на седмица 26 от факториално проучване с ертуглифлозин и ситаглиптин като допълваща терапия в комбинация с метформин, в сравнение с отделните компоненти самостоятелно*
| Ертуглифло зин 5 mg | Ертуглифло зин 15 mg | Ситаглиптин100 mg | Ертуглифлозин5 mg +Ситаглиптин 100 mg | Ертуглифлозин15 mg +Ситаглиптин 100 mg | |
| HbA1c (%)Изходно ниво (средно)Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†)Разлика спрямо Ситаглиптин Ертуглифлозин 5 mgЕртуглифлозин 15 mg(средни LS†, 95% ДИ) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6, -0,3) | -0,5‡ (-0,6, -0,3) | ||||
| -0,5‡ (-0,6, -0,3) | |||||
| -0,4‡ (-0,6, -0,3) | |||||
| Пациенти [N (%)] с HbA1c< 7% | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3) § | 120 (49,2) § |
| Телесно тегло (kg) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| Изходно ниво (средно) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| Разлика спрямо ситаглиптин (средни LS†, | -1,8‡ (-2,5, -1,2) | -2,3‡ (-2,9, -1,6) | |||
| 95% ДИ) |
* N включва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време, eGFR на изходното ниво и влияние на времето според лечението.
‡ p< 0,001 в сравнение с контролната група.
§ p< 0,001 в сравнение със съответната доза ертуглифлозин или ситаглиптин (на базата на коригирани сравнения на съотношението на шансовете от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Ертуглифлозин като допълваща терапия в комбинация с метформин и ситаглиптин
Общо 463 пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с метформин (≥ 1 500 mg/ден) и ситаглиптин 100 mg веднъж дневно, участват в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, 26-седмично, плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин. Пациентите са рандомизирани на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg или плацебо, прилагани веднъж дневно, в допълнение към продължаването на основната терапия с метформин и ситаглиптин (вж. таблица 6).
Таблица 6: Резултати на седмица 26 от проучване на допълваща терапия с ертуглифлозин в комбинация с метформин и ситаглиптин*
| Ертуглифлозин5 mg | Ертуглифлозин15 mg | Плацебо | |
| HbA1c (%) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Изходно ниво (средно) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -0,8 | -0,9 | -0,1 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95% ДИ) | -0,7‡ (-0,9, -0,5) | -0,8‡ (-0,9, -0,6) | |
| Пациенти [N (%)] с HbA1c < 7% | 50 (32,1) § | 61 (39,9) § | 26 (17,0) |
| Телесно тегло (kg) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Изходно ниво (средно) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -3,3 | -3,0 | -1,3 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95% ДИ) | -2,0‡ (-2,6, -1,4) | -1,7‡ (-2,3, -1,1) |
* N включва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време, предшестващо антихипергликемичен лекарствен продукт, eGFR на изходното ниво и влияние на времето според лечението.
‡ p< 0,001 в сравнение с плацебо.
§ p< 0,001 в сравнение с плацебо (на базата на коригирани сравнения на съотношението на шансовете от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Комбинирана терапия на ертуглифлозин и ситаглиптин
Общо 291 пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани с диета и упражнения, участват в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, 26-седмично, плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на ертуглифлозин в комбинация със ситаглиптин.
Тези пациенти, които не са получавали никаква основна терапия с антихипергликемично средство, са рандомизирани на ертуглифлозин 5 mg или ертуглифлозин 15 mg в комбинация със ситаглиптин (100 mg), или плацебо, веднъж дневно (вж. таблица 7).
Таблица 7: Резултати на седмица 26 от проучване на комбинирана терапия на ертуглифлозин със ситаглиптин*
| Ертуглифлозин5 mg+ Ситаглиптин | Ертуглифлозин15 mg+ Ситаглиптин | Плацебо | |
| HbA1c (%) | N = 98 | N = 96 | N = 96 |
| Изходно ниво (средно) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS† и 95%ДИ) | -1,2‡ (-1,5, -0,8) | -1,2‡ (-1,6, -0,9) | |
| Пациенти [N (%)] с HbA1c <7% | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Телесно тегло (kg) | N = 98 | N = 96 | N = 97 |
| Изходно ниво (средно) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95%ДИ) | -2,0‡ (-3,0, -1,0) | -2,1‡ (-3,1, -1,1) |
* N включва всички пациенти, които са приели поне една доза от проучваното лекарство и са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време и влияние на времето според лечението.
‡ p< 0,001 в сравнение с плацебо.
§ p< 0,001 в сравнение с плацебо (на базата на коригирани сравнения на коефициенти на вероятност от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Ертуглифлозин като допълваща терапия в комбинация с инсулин (със или без метформин) В 18-седмично, рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано, подпроучване на VERTIS CV за гликемичната ефикасност, общо 1 065 пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване с недостатъчен гликемичен контрол (хемоглобин А1c [HbA1c] между 7 % и 10,5 %) на основно лечение с инсулин ≥20 единици/ден (59 % пациенти са получавали също метформин ≥1 500 mg/ден) са
рандомизирани на ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg или плацебо веднъж дневно (вж. таблица 8).
Таблица 8: Резултати на седмица 18 от проучване с ертуглифлозин като допълваща терапия в комбинация с инсулин (със или без метформин) при пациенти със захарен диабет тип 2*
| Ертуглифлозин5 mg | Ертуглифлозин15 mg | Плацебо | |
| HbA1c (%) | N = 348 | N = 370 | N = 347 |
| Изходно ниво (средно) | 8,4 | 8,4 | 8,4 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -0,8 | -0,8 | -0,2 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS† и 95 % ДИ) | -0,6‡ (-0,7, -0,4) | -0,6‡ (-0,8, -0,5) | |
| Пациенти [N (%)] с HbA1c <7 % | §72 (20,7) | §78 (21,1) | 37 (10,7) |
| Телесно тегло (kg) | N = 348 | N = 370 | N = 347 |
| Изходно ниво (средно) | 93,8 | 92,1 | 93,3 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -1,9 | -2,1 | -0,2 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95 % ДИ) | -1,6‡ (-2,1, -1,1) | -1,9‡ (-2,4, -1,4) |
* N включва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време, група на инсулин, eGFR на изходното ниво и влияние на времето според лечението.
‡ p< 0,001 в сравнение с плацебо.
§
p< 0,001 в сравнение с плацебо (на базата на коригирани сравнения на коефициенти на
вероятност от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Ертуглифлозин като допълваща терапия в комбинация с метформин и сулфонилурейно производно
В 18-седмично, рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано, подпроучване на VERTIS CV за гликемичната ефикасност, общо 330 пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване с недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c между 7 % и 10,5 %) на основно лечение с метформин
≥1 500 mg/ден и сулфонилурейно производно са рандомизирани на ертуглифлозин 5 mg,
ертуглифлозин 15 mg или плацебо веднъж дневно (вж. таблица 9).
Таблица 9: Резултати на седмица 18 от проучване с ертуглифлозин като допълваща терапия в комбинация с метформин и сулфонилурейно производно при пациенти със захарен диабет тип 2*
| Ертуглифлозин5 mg | Ертуглифлозин15 mg | Плацебо | |
| HbA1c (%) | N = 100 | N = 113 | N = 117 |
| Изходно ниво (средно) | 8,4 | 8,3 | 8,3 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -0,9 | -1,0 | -0,2 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS† и 95 % ДИ) | -0,7‡ (-0,9, -0,4) | -0,8‡ (-1,0, -0,5) | |
| Пациенти [N (%)] с HbA1c <7 % | §37 (37,0) | §37 (32,7) | 15 (12,8) |
| Телесно тегло (kg) | N = 100 | N = 113 | N = 117 |
| Изходно ниво (средно) | 92,1 | 92,9 | 90,5 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -2,0 | -2,4 | -0,5 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95 % ДИ) | -1,6‡ (-2,3, -0,8) | -1,9‡ (-2,6, -1,2) |
* N включва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време, eGFR на изходното ниво и влияние на времето според лечението.
‡ p< 0,001 в сравнение с плацебо.
§
p< 0,001 в сравнение с плацебо (на базата на коригирани сравнения на коефициенти на
вероятност от логистичен регресионен модел, използващ приписани стойности за липсващите данни).
Умерено бъбречно увреждане
26-седмично плацебо-контролирано проучване
Ефикасността на ертуглифлозин също е оценена отделно в специално проучване при пациенти с диабет с умерено бъбречно увреждане (468 пациенти с eGFR ≥ 30 до < 60 ml/min/1,73 m2).
Промените по метода на най-малките квадрати (least square, LS) на средните (95% ДИ) спрямо изходно ниво на HbA1c са -0,26 (-0,42; -0,11), -0,29 (-0,44; -0,14) и -0,41 (-0,56; -0,27) съответно в групите на плацебо, ертуглифлозин 5 mg и ертуглифлозин 15 mg. Пониженията на HbA1c в рамената на ертуглифлозин не се различават значително от плацебо. Предварително определеният анализ на гликемична ефикасност дава отклонения поради употребата на непозволен съпътстващ антихипергликемичен лекарствен продукт. В последващ анализ, изключващ тези участници, които са били на непозволен лекарствен продукт, ертуглифлозин
5 mg и 15 mg се свързва с плацебо-коригирано понижение на HbA1c от-0,14 (-0,36; 0,08) и-0,33 (-0,55; -0,11).
18-седмично плацебо-контролирано проучване
В проучването VERTIS CV, 1 776 пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване, имат умерено бъбречно увреждане (eGFR ≥30 до <60 ml/min/1,73 m2). Сред тях 1 319 пациенти имат eGFR ≥45 до <60 ml/min/1,73 m2, включително 879 пациенти са изложени на ертуглифлозин (вж. таблица 10), и 457 пациенти имат eGFR ≥30 до <45 ml/min/1,73 m2, включително 299 пациенти са изложени на ертуглифлозин.
Таблица 10: Резултати на седмица 18 от проучване с ертуглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2 и сърдечносъдово заболяване с eGFR ≥45 до <60 ml/min/1,73 m2 на изходно ниво*| Ертуглифлозин5 mg | Ертуглифлозин15 mg | Плацебо | |
| HbA1c (%) | N = 465 | N = 413 | N = 439 |
| Изходно ниво (средно) | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -0,5 | -0,6 | -0,3 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS† и 95 % ДИ) | -0,3‡ (-0,4, -0,1) | -0,3‡ (-0,4, -0,2) | |
| Телесно тегло (kg) | N = 465 | N = 413 | N = 439 |
| Изходно ниво (средно) | 92,1 | 92,5 | 92,3 |
| Промяна спрямо изходното ниво (средни LS†) | -1,8 | -1,9 | -0,5 |
| Разлика спрямо плацебо (средни LS†, 95 % ДИ) | -1,3‡ (-1,7, -0,9) | -1,4‡ (-1,8, -1,0) |
* N включва всички рандомизирани, лекувани пациенти, които са имали поне едно измерване на променлива на резултата.
† Средни стойности по метода на най-малките квадрати са коригирани спрямо време, eGFR на изходното ниво и влияние на времето според лечението.
‡ p< 0,001 в сравнение с плацебо.
При пациенти с eGFR ≥30 до <45 ml/min/1,73 m2, понижението на HbA1c на изходно ниво до седмица 18 се различава значително между групата на плацебо и ертуглифлозин 5 mg, но не се различава значително между групата на плацебо и ертуглифлозин 15 mg.
Плазмена глюкоза на гладно (Fasting plasma glucose, FPG)
В три плацебо-контролирани проучвания, ертуглифлозин води до статистически значимо понижение на плазмена глюкоза на гладно (FPG). За ертуглифлозин 5 mg и съответно 15 mg, плацебо-коригираното понижение на FPG е 1,92 и 2,44 mmol/1 като монотерапия, 1,48 и 2,12 mmol/l като допълнение към метформин и 1,40 и 1,74 mmol/l като допълнение към метформин и ситаглиптин.
Комбинацията от ертуглифлозин и ситаглиптин води до значително по-големи понижения на FPG в сравнение със ситаглиптин или ертуглифлозин самостоятелно или плацебо. Комбинацията от ертуглифлозин с дози 5 mg или 15 mg и ситаглиптин води до постепенно понижение на FPG от 0,46 до 0,65 mmol/l в сравнение с ертуглифлозин самостоятелно или 1,02 до 1,28 mmol/l в сравнение със ситаглиптин самостоятелно. Плацебо-коригираните понижения на ертуглифлозин
5 mg или 15 mg в комбинация със ситаглиптин са 2,16 и 2,56 mmol/l.
Ефикасност при пациенти със стойност на HbA1c на изходното ниво ≥ 8 %
В проучване на монотерапия, проведено на фона на диета и упражнения при пациенти с HbA1c на изходното ниво от 7-10,5%, подгрупата пациенти в проучването с HbA1c на изходното ниво
≥ 8% имат плацебо-коригирано понижение на HbA1c съответно 1,11% и 1,52% с ертуглифлозин
5 mg или 15 mg.
В проучването на ертуглифлозин в комбинация с метформин при пациенти с HbA1c на изходното ниво от 7-10,5 %, плацебо-коригираното понижение на HbA1c за подгрупата пациенти в проучването с HbA1c на изходното ниво ≥ 9 % е 1,31 % и 1,43 % с ертуглифлозин
5 mg и съответно15 mg.
В проучването на пациенти, недостатъчно контролирани с метформин с HbA1c на изходното ниво от 7,5-11 %, в подгрупата пациенти с HbA1c на изходното ниво ≥ 10 %, комбинацията от ертуглифлозин 5 mg или 15 mg със ситаглиптин води до понижения на HbA1c от 2,35 % и 2,66 %, в сравнение с 2,10 %, 1,30 % и 1,82 % за ертуглифлозин 5 mg, ертуглифлозин 15 mg и съответно ситаглиптин самостоятелно.
Глюкоза след хранене
При проучване на монотерапия, ертуглифлозин с дози 5 mg и 15 mg води до статистически значими плацебо-коригирани понижения на глюкозата 2 часа след хранене (post-prandial glucose, PPG) от 3,83 и 3,74 mmol/l.
Кръвно налягане
В три 26-седмични, плацебо-контролирани проучвания, ертуглифлозин понижава систолното кръвно налягане (СКН). Статистически значимите плацебо-коригирани понижения на СКН варират от 2,9 mmHg до 3,7 mmHg и съответно от 1,7 mmHg до 4,5 mmHg за ертуглифлозин
5 mg и 15 mg.
В 52-седмично проучване, контролирано с активно вещество, спрямо глимепирид, пониженията от изходното ниво на СКН са 2,2 mmHg и 3,8 mmHg за ертуглифлозин 5 mg и 15 mg съответно, докато участници, лекувани с глимепирид, имат повишение в СКН от изходното ниво с
1,0 mmHg.
Анализ на подгрупите
При пациенти с диабет тип 2, лекувани с ертуглифлозин, се наблюдават клинично значими понижения на HbA1c в подгрупите, определени по възраст, пол, раса, етническа принадлежност, географски регион, индекс на телесната маса (ИТМ) на изходното ниво, HbA1c на изходното ниво и продължителност на захарен диабет тип 2.
Сърдечносъдови резултати
Ефектът на ертуглифлозин върху сърдечносъдовия риск при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 и установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване е оценен в проучването VERTIS CV, многоцентрово, мултинационално, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, свързано със събития изпитване. Проучването сравнява риска от получаване на голямо нежелано сърдечносъдово събитие (major adverse cardiovascular event, MACE) между ертуглифлозин и плацебо, когато те са добавени и използвани едновременно със стандартни терапии за лечение на диабет и атеросклеротично сърдечносъдово заболяване.
Общо 8 246 пациенти са рандомизирани (плацебо N=2 747, ертуглифлозин 5 mg N=2 752, ертуглифлозин 15 mg N=2 747) и проследени с медиана от 3 години. Средната възраст е 64 години и приблизително 70 % са мъже.
Всички пациенти в проучването са с недостатъчно контролиран захарен диабет тип 2 на изходно ниво (HbA1c по-голям или равен на 7 %). Средната продължителност на захарния диабет тип 2 е 13 години, средната стойност на HbA1c на изходно ниво е 8,2 % и средната
eGFR е 76 ml/min/1,73 m2. Пациентите са лекувани с един (32 %) или повече (67 %) антидиабетни лекарствени продукти, включително метформин (76 %), инсулин (47 %), сулфонилурейни производни (41 %), дипептидил пептидаза -4 (DPP-4) инхибитори (11 %) и глюкагон-подобен пептид -1 (GLP-1) рецепторни агонисти (3 %) на изходно ниво.
Почти всички пациенти (99 %) имат установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване на изходно ниво. Приблизително 24 % от пациентите имат анамнеза за сърдечна недостатъчност. Първичната крайна точка във VERTIS CV е времето до първата поява на MACE (сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт (МИ) или нефатален инсулт).
Ертуглифлозин показва не по-малка ефикасност спрямо плацебо по отношение на MACE (вж. таблица 11). Резултатите за отделните дози 5 mg и 15 mg съответстват на резултатите за групите с комбинирани дози.
При пациенти, лекувани с ертуглифлозин, честотата на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност е по-ниска отколкото при пациенти на плацебо (вж. таблица 11 и фигура 1).
Таблица 11: Анализ на MACE и неговите компоненти, и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност в проучването VERTIS CV*
| Крайна точка† | Плацебо (N=2 747) | Ертуглифлозин (N=5 499) | Коефициент на риска спрямо плацебо(ДИ)‡ | ||
| N (%) | Честота на събитието (на100 пациентогодини) | N (%) | Честота на събитието (на100 пациентогодини) | ||
| MACE | 327 (11,9) | 4,0 | 653 | 3,9 | 0,97 |
| (Сърдечносъдова (СС)смърт, нефатален МИ | (11,9) | (0,85, 1,11) | |||
| или нефатален инсулт) | |||||
| Нефатален МИ | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04(0,86, 1,27) |
| Нефатален инсулт | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00(0,76, 1,32) |
| СС смърт | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92(0,77, 1,11) |
| Хоспитализация | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| поради сърдечнанедостатъчност# | (0,54, 0,90) | ||||
N=Брой на пациенти, ДИ=Доверителен интервал, СС=Сърдечносъдов, МИ=Миокарден инфаркт.
* Анализ на intent-to-treat групата.
† MACE е оценено при участници, които са приели поне една доза от проучваното лекарство и при участници, които са преустановили приема на проучваното лекарство преди края на проучването, събития, които се появяват повече от 365 дни след последната доза от проучваното лекарство са цензурирани. Други крайни точки са оценени чрез използване на всички рандомизирани участници и събития, които се появяват по всяко време след първата доза от проучваното лекарство до датата на последния контакт. Общият брой от първите събития е анализиран за всяка крайна точка.
‡ За MACE е представен 95,6 % ДИ, а за други крайни точки е представен 95 % ДИ.
# Не е правена оценка за статистическа значимост тъй като това не е част от предварително определената процедура за последващо изследване.
Фигура 1: Време до първа хоспитализация поради сърдечна недостатъчност
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ертуглифлозин във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Въведение
Фармакокинетиката на ертуглифлозин е сходна при здрави участници и пациенти с диабет тип2.Средните плазмени AUC и Cmax в стационарно състояние са съответно398 nghr/ml и 81 ng/ml, при лечение с 5 mg ертуглифлозин веднъж дневно и съответно 1 193 ng hr/ml и 268 ng/ml, при лечение с 15 mg ертуглифлозин веднъж дневно. Стационарно състояние се достига след 4 до 6 дни при прилагане на ертуглифлозин веднъж дневно. Ертуглифлозин не показва зависима от времето фармакокинетика и кумулира в плазмата до 10–40 % след многократно прилагане.
Абсорбция
След перорално приложение на единична доза ертуглифлозин 5 mg и 15 mg, пиковите плазмени концентрации (медиана на времето до достигане на максимална плазмена концентрация [Тmax]) на ертуглифлозин се достигат 1 час след приема на дозата на гладно. Плазмените Cmax и AUC на ертуглифлозин се увеличават пропорционално на дозата след единични дози от 0,5 mg до
300 mg и след многократни дози от 1 mg до 100 mg. Абсолютната перорална бионаличност на ертуглифлозин след приложение на доза 15 mg е приблизително 100 %.
Приложението на ертуглифлозин с храни с високо съдържание на мазнини и калории понижава Cmax на ертуглифлозин с 29 % и удължава Тmax с 1 час, но не променя AUC в сравнение с прием на гладно. Наблюдаваният ефект на храната върху фармакокинетиката на ертуглифлозин не се счита за клинично значим и ертуглифлозин може да се прилага със или без храна. При клинични проучвания фаза 3, ертуглифлозин е прилаган независимо от храненето.
Ертуглифлозин е субстрат на транспортерите P-гликопротеин (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP).
Разпределение
Средният обем на разпределение на ертуглифлозин в стационарно състояние след интравенозна доза е 86 l. Свързването на ертуглифлозин с плазмените протеини е 93,6 % и е независимо от плазмените концентрации на ертуглифлозин. Свързването с плазмените протеини не се променя значително при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Съотношението на кръвната към плазмената концентрация на ертуглифлозин е 0,66.
Ертуглифлозин не е субстрат на транспортерите на органични аниони (OAT1, OAT3), транспортерите на органични катиони (OCT1, OCT2) или органичните анион-транспортиращи полипептиди (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.
Биотрансформация
Метаболизмът е основният механизъм за клирънс на ертуглифлозин. Основният метаболитен път за ертуглифлозин е UGT1A9 и UGT2B7-медиирано О-глюкурониране до два глюкуронида, които са фармакологично неактивни при клинично значими концентрации. CYP-медиираният (оксидативен) метаболизъм на ертуглифлозин е минимален (12 %).
Елиминиране
Средният системен плазмен клирънс след интравенозна 100 μg доза е 11 l/час. Средният елиминационен полуживот при пациенти с диабет тип 2 с нормална бъбречна функция е изчислено, че е равен на 17 часа въз основа на популационния фармакокинетичен анализ. След прилагане на перорален [14С]- разтвор на ертуглифлозин при здрави участници, приблизително 41 % и 50 % от радиоактивността, свързана с лекарството, се елиминира с фецеса и съответно урината. Само 1,5 % от приложената доза се екскретира като непроменен ертуглифлозин в урината и 34 % като непроменен ертуглифлозин във фецеса, което вероятно се дължи на жлъчна екскреция на глюкуронидните метаболити и последваща хидролиза до основно съединение.
Специални популации
Бъбречно увреждане
В клинично фармакологично проучване фаза 1 при пациенти с диабет тип 2 и леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (както е определено от eGFR), след еднократен прием на ертуглифлозин 15 mg, средното повишение на AUC на ертуглифлозин е ≤ 1,7 пъти в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Тези повишения на AUC на ертуглифлозин не се считат за клинично значими. Липсват клинично значими разлики в стойностите на Cmax на ертуглифлозин между групите с различно увреждане на бъбречната функция. 24-часовата екскреция на глюкоза в урината намалява с нарастването на тежестта на бъбречното увреждане (вж. точка 4.4). Свързването на ертуглифлозин с плазмените протеини не се повлиява при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Умереното чернодробно увреждане (въз основа на класификацията на Child-Pugh) не води до увеличаване на експозицията на ертуглифлозин. AUC на ертуглифлозин намалява с приблизително 13 %, а Cmax намалява с приблизително 21 % в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Това намаление на експозицията на ертуглифлозин не се счита за клинично значимо. Липсва клиничен опит при пациенти с чернодробно увреждане клас С (тежко) според Child-Pugh. Свързването на ертуглифлозин с плазмените протеини не се повлиява при пациенти с умерено чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания с ертуглифлозин при педиатрични пациенти.
Въздействие на възраст, телесно тегло, пол и раса
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, възрастта, телесното тегло, полът и расата нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ертуглифлозин.
Лекарствени взаимодействия
In vitro оценка на ертуглифлозин
При in vitro проучвания, ертуглифлозин и глюкуронидите на ертуглифлозин не инхибират или дезактивират CYPs 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 или 3A4, и не индуцират CYPs 1A2, 2B6 или
3A4. Ертуглифлозин и глюкуронидите на ертуглифлозин не инхибират активността на UGTs 1A6, 1A9 или 2B7 in vitro. Ертуглифлозин е слаб инхибитор на UGTs 1A1 и1A4 in vitro в по-високи концентрации, които не са клинично значими. Глюкуронидите на ертуглифлозин нямат ефект върху техните изоформи. Като цяло, ертуглифлозин е малко вероятно да засегне фармакокинетиката на едновременно прилагани лекарствени продукти, елиминирани чрез тези ензими.
Eртуглифлозин или глюкуронидите на ертуглифлозин не инхибират значимо транспортерите P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3, или транспортните полипептиди OATP1B1 и OATP1B3 в клинично значими концентрации in vitro. Като цяло, ертуглифлозин е малко вероятно да засегне фармакокинетиката на едновременно прилагани лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортери.
Фармацевтични данни - Steglatro 15 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (Е460) Лактоза монохидрат
Натриев нишестен гликолат (тип А) Магнезиев стеарат (Е470b)
Филмово покритие
Хипромелоза 2910/6 (E464) Лактоза монохидрат Макрогол 3350 (E1521) Триацетин (E1518) Титанов диоксид (E171)
Железен оксид, червен (E172)
Блистери от Al/PVC/PA/Al.
Опаковки от 14, 28, 30, 84, 90 и 98 филмирани таблетки в неперфорирани блистери. Опаковки от 30x1 филмирани таблетки в перфорирани блистери с единични дози.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.