Yselty 100 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Yselty 100 mg
Yselty е показан при възрастни жени в репродуктивна възраст за:
-
лечение на умерени до тежки симптоми на маточни фиброзни тумори,
-
симптоматично лечение на ендометриоза при жени с анамнеза за предходно медикаментозно и хирургично лечение на ендометриозата (вж. точка 5.1).
Дозировка
Лечението с Yselty трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в диагностицирането и лечението на маточни фиброзни тумори и/или ендометриоза.
Препоръчителната доза Yselty е:
При маточни фиброзни тумори:
-
100 mg или, ако е необходимо, 200 mg веднъж дневно със съпътстваща хормонална допълваща терапия (прием веднъж дневно на таблетка, съдържаща 1 mg естрадиол и 0,5 mg норетистеронов ацетат (add-back therapy, ABT)), вижте точка 5.1.
-
100 mg веднъж дневно за жени, при които не се препоръчва ABT или които предпочитат да избягват хормонална терапия (вж. точка 5.1)
-
200 mg веднъж дневно за краткосрочна употреба (< 6 месеца) при клинични случаи, при които се търси ефект на намаляване на обема на матката и фиброзния тумор (вж. точка 5.1). Размерът на фиброзния тумор може да се увеличи при спиране на лечението. Поради риска от понижаване на костната минерална плътност (КМП) при продължителна употреба, доза 200 mg без съпътстваща ABT не трябва да се предписва за период, по- дълъг от 6 месеца.
При ендометриоза:
-
200 mg веднъж дневно със съпътстваща хормонална допълваща терапия
Преди започване на лечение с Yselty трябва да бъде изключена евентуална бременност.
За предпочитане е лечението с Yselty да се започне през първата седмица от менструалния цикъл и да се приема непрекъснато веднъж дневно.
При пациенти с рискови фактори за остеопороза или костна загуба се препоръчва изследване с двойна рентгенова абсорбциометрия (DXA) преди започване на лечение с Yselty (вж. точка 4.4).
Yselty може да се приема без прекъсване. На всички жени се препоръчва изследване с DXA след 1 година лечение, а след това е необходимо проследяване на КМП (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, лекарството трябва да се приеме възможно най-скоро и след това да се продължи в обичайното време на следващия ден.
Специални популации Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при жени с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (клас А или В по Child-Pugh). Yselty трябва да се избягва при жени с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
На предписващите се препоръчва да следят за нежелани реакции при жени с леко бъбречно увреждане (eGFR = 60-89 ml/min; вж. точки 4.4 и 5.2), въпреки че не се изисква корекция на дозата. Yselty трябва да се избягва при жени с умерено (eGFR = 30-59 ml/min) или тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min) или с терминален стадий на бъбречна болест (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Yselty при деца на възраст под 18 години за показанието лечение на умерени до тежки симптоми на маточни фиброзни тумори.
Безопасността и ефикасността на Yselty при деца на възраст под 18 години за показанието лечение на ендометриоза не са установени.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Yselty може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Дозата 200 mg може да се приема като една таблетка от 200 mg или като два приема на таблетка от 100 mg.
-
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Бременност или кърмене (вж. точка 4.6)
-
Наличие на остеопороза
-
Генитално кървене с неизвестна етиология
-
Когато се прилага съпътстваща ABT, трябва да се спазват противопоказанията, свързани с
ABT
Медицински преглед/консултация
Преди започване или при повторно започване на Yselty трбява да се снеме пълна анамнеза (включително семейна анамнеза). Трябва да се измери кръвното налягане, а при физикалния преглед трябва да се вземат предвид противопоказанията (вж. точка 4.3) и предупрежденията при употреба (вж. точка 4.4). По време на лечението трябва да се извършват периодични контролни прегледи съгласно стандартната клинична практика.
Преди започване на лечение с Yselty трябва да се спре всякаква хормонална контрацепция. Преди започване или при повторно започване на Yselty трябва да бъде изключена евентуална бременност.
Костна минерална плътност
При някои жени, лекувани с Yselty, които са имали нормална костна минерална плътност (КМП) в началото на лечението, е съобщавана загуба на КМП, варираща от > 3-8 %.
Ползите и рисковете от лечението с Yselty при пациенти с анамнеза за фрактура, причинена от минимална травма, или други рискови фактори за остеопороза или костна загуба (напр. хронична употреба на алкохол и/или тютюневи изделия, убедителна фамилна анамнеза за остеопороза и ниско телесно тегло), включително тези, приемащи лекарства, които може да засегнат КМП (напр. системни кортикостероиди, антиконвулсанти), трябва да бъдат обмислени преди започване на лечение. При тези пациенти се препоръчва изследване с DXA преди започване на лечение с Yselty.
Освен това на всички жени се препоръчва изследване с DXA след една година лечение, за да се потвърди, че при тях няма загуба на КМП до степен, която е нежелателна. След това в зависимост от предписаната доза Yselty се препоръчва оценка на КМП (Yselty 100 mg)
ежегодно или с честота, определена от лекуващия лекар въз основа на индивидуалния риск за жената и предходната оценка на КМП (Yselty 100 mg със съпътстващa ABT и Yselty 200 mg със съпътстваща ABT).
Ако рисковете от понижаване на КМП надвишават потенциалната полза от лечението с Yselty, лечението трябва да се прекрати.
Чернодробно увреждане
Yselty трябва да се избягва при жени с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). Не е необходима корекция на дозата при жени с леко или умерено чернодробно увреждане (клас А или В по Child-Pugh), вижте точки 4.2 и 5.2.
Бъбречно увреждане
Yselty трябва да се избягва при жени с умерено (eGFR = 30–59 ml/min) или тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min) или с терминален стадий на бъбречна болест (вж. точка 4.2). На предписващите се препоръчва да следят за нежелани реакции при жени с леко бъбречно увреждане (eGFR = 60-89 ml/min; вж. точка 5.2), въпреки че не се изисква корекция на дозата (вж. точка 4.2).
Сърдечносъдови заболявания/удължаване на QT интервала
Линзаголикс увеличава QT интервала в незначителна степен, но не дава доказателство за клинично значим риск от удължаване на QT интервала или Torsade de Pointes (вж. точка 5.1). Трябва да се подхожда предпазливо при пациенти с известни сърдечносъдови заболявания, фамилна анамнеза за удължаване на QT интервала или хипокалиемия и при съпътстваща употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала. Трябва да се подхожда предпазливо и при пациенти със съпътстващи нарушения, които водят до повишаване на плазмените нива на линзаголикс (вж. точка 5.2).
Контрацепция
Не е доказано, че линзаголикс, със или без съпътстваща ABT, осигурява контрацепция. Жените с детероден потенциал, при които има риск от бременност, трябва да използват ефективни нехормонални методи на контрацепция по време на лечението с Yselty (вж. точка 4.6).
Промяна в менструалното кървене и по-трудно разпознаване на бременност
Жените трябва да бъдат информирани, че лечението с Yselty обикновено води до значително намаляване на менструалното кървене и често до аменорея, което може да намали възможността за своевременно разпознаване на настъпила бременност. Трябва да се направи тест за бременност, ако има съмнение за бременност, и лечението да се прекрати, ако бременността бъде потвърдена (вж. точки 4.3 и 4.6).
Чернодробни ензими
Съобщава се за асимптоматично преходно повишение на чернодробните ензими (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да потърсят лекарска помощ в случай на симптоми или признаци, които могат да бъдат показателни за чернодробно увреждане, например жълтеница. Лечението трябва да се прекрати, ако се развие жълтеница. При внезапно настъпили отклонения в чернодробните функционални показатели може да се наложи прекратяване на лечението с линзаголикс, докато резултатите се нормализират.
Жени с отклонения в показателите на чернодробната функция (≥ 2 пъти над горната граница на нормата, ULN) са изключени от проучванията с линзаголикс. Поради това при жени с известна анамнеза за отклонения в чернодробната функция трябва да се постигне изходно ниво на
чернодробните функционални показатели и да се извършва допълнително редовно наблюдение. Тези пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание.
Нива на липидите
При лечение с линзаголикс се наблюдава повишение на нивата на липидите (вж. точка 5.1). Тези увеличения като цяло не са клинично значими. Въпреки това при жени, които от преди имат повишени стойности на показателите на липидния профил се препоръчва наблюдение на нивата на липидите.
Разстройства на настроението
Разстройства на настроението, включително депресия, промени в настроението и емоционална нестабилност, се наблюдават при лечение с антагонисти на GnRH, включително линзаголикс (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при жени с анамнеза за депресия и/или суицидни мисли. Пациентите, които имат депресия или имат анамнеза за депресия трябва да се проследяват внимателно по време на лечението. Лечението трябва да се прекрати, ако депресията се появи отново в сериозна степен.
CYP2C8 субстрати
Употребата на Yselty трябва да се избягва при пациенти, използващи лекарствени продукти, които са субстрати, чувствителни към метаболизъм от CYP2C8, с тесен терапевтичен индекс (напр. паклитаксел, сорафениб и репаглинид, вж. точка 4.5). При едновременно приложение на Yselty с други субстрати на CYP2C8, препоръчва се да се следи за увеличаване на нежеланите реакции, свързани с тях.
Предупреждения и предпазни мерки, свързани с ABT
Ако е предписана съпътстваща ABT, трябва да се вземат под внимание всички предупреждения и предпазни мерки, свързани с ABT.
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2C8
Установено е че линзаголикс увеличава средната експозиция на репаглинид (субстрат, чувствителен към метаболизъм от CYP2C8) при здрави индивиди с по-малко от 2 пъти. Поради риска от повишаване на плазмените концентрации, съпътстващото приложение на Yselty и лекарствени продукти, които се елиминират предимно чрез метаболизъм посредством CYP2C8 и са с тесен терапевтичен индекс, например паклитаксел, сорафениб и репаглинид, трябва да се избягва (вж. точка 4.4). На предписващите се препоръчва да следят за увеличаване на нежеланите реакции, свързани с други субстрати на CYP2C8, при едновременно приложение с Yselty.
Жени с детероден потенциал
Не е доказано, че линзаголикс, със или без ABT, осигурява контрацепция. Жените с детероден потенциал, при които има риск от бременност, трябва да използват ефективни нехормонални методи на контрацепция по време на лечение с Yselty.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на линзаголикс при бременни жени. Проучванията при животни показват, че експозицията на линзаголикс в началото на бременността може да увеличи риска от ранна загуба на бременност (вж. точка 5.3). Въз основа на фармакологичните ефекти не може да се изключи неблагоприятен ефект върху бременността.
Употребата на Yselty е противопоказана по време на бременност (вж. точка 4.3). Лечението трябва да се прекрати, ако настъпи бременност.
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на линзаголикс в млякото (за подробности вж. точка 5.3).
Не е известно дали линзаголикс/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Употребата на Yselty е противопоказана по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Резюме на профила на безопасност
Yselty е проучен при 1605 пациенти в основни контролирани проучвания за период до 6 или повече месеца. Тези изпитвания включват пациентки с маточни фиброзни тумори, както и пациентки с ендометриоза с краткотрайно и продължително протичащо заболяване.
Данните за безопасност, описани в тази точка, отразяват експозицията на Yselty в четири основни изпитвания фаза 3. Най-честите нежелани реакции, съобщавани в основните проучвания фаза 3 при популацията, лекувана за маточни фиброзни тумори, са горещи вълни и главоболие, които се съобщават с по-висока честота при по-високи дози и по-рядко при съпътстващ прием на ABT (накратко означено като „с ABT“). Горещи вълни се съобщават при 5,2 %, 9,6 %, 10,1 % и 31 % от жените, лекувани със 100 mg с ABT, 200 mg с ABT, 100 mg и 200 mg съответно. По същия начин се съобщава за главоболие по-често при по-високи дози и честотата намалява при комбинация с ABT (съответно 1,4 %, 2,4 %, 4 % и 6,2 % за 100 mg с ABT, 200 mg с ABT, 100 mg и 200 mg).
Най-честите нежелани реакции, съобщавани при популацията с ендометриоза, лекувани с препоръчителната доза 200 mg с ABT, включват горещи вълни (6,3 %) и главоболие (5,7 %).
Табличен списък на нежеланите реакции
Съобщените нежелани реакции, свързани с линзаголикс, се основават на сборни данни от две
основни проучвания фаза 3 с маточни фиброзни тумори (включващи 828 пациенти, които са приемали линзаголикс, и 209 пациенти, които са приемали плацебо) и две основни проучвания фаза 3 с ендометриоза (включващи 379 пациенти, които са получавали линзаголикс, и 189 пациенти, които са получавали плацебо) до 6 месеца. Те са представени в таблица 1 по-долу.
Нежеланите реакции, изброени в таблица 1, са класифицирани според честотата и по системо- органен клас по MedDRA. В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотата се определя като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции от основни клинични проучвания
| Линзаголикс100 mg | Линзаголикс100 mg с ABT | Линзаголикс200 mg | Линзаголикс200 mg с ABT | |
| Психични нарушения | ||||
| Чести | Разстройства на настроениетоа/* | Разстройства нанастроениетоа/* Понижено либидо | Разстройства нанастроениетоа/* Понижено либидо | Разстройства на настроениетоа/* |
| Нечести | Понижено либидо | Понижено либидо | ||
| Нарушения на нервната система | ||||
| Чести | Главоболие | Главоболие | Главоболие | Главоболие |
| Съдови нарушения | ||||
| Много чести | Горещи вълни | Горещи вълни | ||
| Чести | Горещи вълни | Горещи вълни | ||
| Нечести | Хипертония | Хипертония | Хипертония | Хипертония |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||
| Чести | Гадене/повръщане Болка в горната част на корема | Гадене/повръщане Констипация | Гадене/повръщане | |
| Нечести | Болка в горната част на корема | Болка в горната част на корема | Констипация | |
| Хепатобилиарни нарушения | ||||
| Чести | Повишени чернодробни ензими* | Повишени чернодробни ензими* | Повишени чернодробни ензими* | Повишени чернодробни ензими* |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||
| Чести | Хиперхидроза | Хиперхидроза Нощно изпотяване | ||
| Нечести | Нощно изпотяване | Нощно изпотяване | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||||
| Чести | Артралгия | Понижена костна минерална плътност* | Артралгия Понижена костнаминерална плътност* | |
| Нечести | Понижена костна минерална плътност* | Артралгия Понижена костнаминерална плътност* | ||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | ||||
| Чести | Вагинална хеморагияб/* Болка в таза Промяна вменструалното кървенев/* | Вагинална хеморагияб/* Болка в таза | Вагинална хеморагияб/* Болка в таза Вулвовагинална сухота | Вагинална хеморагияб/* Болка в таза Промяна в менструалното кървенев/* |
| Нечести | Вулвовагинална сухота | Вулвовагинална сухотаПромяна вменструалното кървенев/* | Промяна в менструалното кървенев/* | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||
| Чести | Астения | |||
| Нечести | Астения | Астения | ||
ABT: 1 mg естрадиол и таблетка норетистерон ацетат от 0,5 mg веднъж дневно
*вижте точки 4.4 и/или 4.8 „Описание на избрани нежелани реакции“ за допълнителна информация
аРазстройства на настроението включват съобщения за колебания в настроението, афективна лабилност, емоционално разстройство, раздразнителност, промяна на настроението, тревожност, панически атаки, нервност, депресия, потиснато настроение
бВагинална хеморагия включва съобщения за вагинална хеморагия, метрорагия, менорагия, менометрорагия и маточно кръвотечение
вПромяната в менструалното кървене включва съобщения за закъсняване на менструалния цикъл, нередовен менструален цикъл и аменорея
Описание на избрани нежелани реакции
Разстройства на настроението
Най-честите нежелани реакции, свързани с разстройства на настроението, са съобщения за колебания в настроението при до 2,5 % от участниците във всички групи с различни дози линзаголикс. При 0,6 % от участниците, лекувани с линзаголикс, се съобщава за афективна лабилност и тревожност. Тревожност се съобщава само в групите с 200 mg, със или без ABT. Съобщенията за депресия и депресивно настроение са редки. Не повече от 2 участника във всяка от групите на лечение с линзаголикс съобщава за депресия или депресивно настроение в клиничните проучвания фаза 2 или фаза 3. За конкретни препоръки вижте точка 4.4.
Повишени чернодробни ензими
Съобщава се за асимптоматични повишения на нивата на чернодробните ензими, главно аланин и аспартат трансаминаза (ALT и AST). Повечето повишения са в незначителна степен и обикновено се нормализират по време на продължително лечение. Честотата на повишение на ALT и/или AST в групите на линзаголикс е под 3 %. При приблизително 1 % от участниците нивата на ALT/AST се повишават до най-малко 3 пъти над ULN, като най-високи са съобщавани при линзаголикс 200 mg или 200 mg с ABT. Не е наблюдавано едновременно повишение на билирубина. За конкретни препоръки вижте точка 4.4.
Промени в костната минерална плътност
Популация, лекувана за маточни фиброзни тумори:
Ефектът на линзаголикс върху КМП е оценен чрез изследване с DXA. В двете клинични проучвания фаза 3 са наблюдавани дозозависими и времезависими промени в КМП. Съпътстващата ABT намалява загубата на КМП.
Промените в КМП са най-ясно изразени при дозата 200 mg: след 6-месечно лечение се наблюдава средно понижение от изходното ниво > 3 % и > 8 % на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб съответно при 55 % и 4 % оп пациентите.
След 12-мечесно лечение с линзаголикс 100 mg, линзаголикс 100 mg с АВТ и линзаголикс 200 mg с АВТ се наблюдава средно понижение от изходното ниво > 3 % и > 8 % на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб съответно при 38 % и 7 %, 16 % и 0 % и 27 % и 1 % от пациентите.
Популация, лекувана за ендометриоза:
След 6-месечно лечение с препоръчителната доза линзаголикс 200 mg с ABT при 14 % и 0 % от пациентките се наблюдава средно понижение от изходното ниво съответно с > 3 % и > 8 % на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб. След 12-месечно лечение с линзаголикс 200 mg с ABT средно понижение от изходните стойности > 3 % и > 8 % на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб се наблюдава съответно при 27 % и 2 % от пациентите (вж. Таблица 2).
Таблица 2: Дял на пациентите с промяна на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб >3 % и >8 % спрямо изходното ниво след 6 месеца и 12 месеца от лечението в PRIMROSE 1 и 2 и and EDELWEISS 3 и 6
| PRIMROSE 1 и 2 | EDELWEISS 3и 6 | ||||
| Linzagolix 100 mg | Linzagolix 100 mg с ABT | Linzagolix 200 mg | Linzagolix 200 mg с ABT | Linzagolix 200 mg с ABT | |
| 6 месеца на лечение | |||||
| Процент участнички (%) с КМПCfB > 3%/>8% | 36/3 | 20/0 | 55/4 | 26/1 | 14/0 |
| 12 месеца на лечение | |||||
| Процент участнички (%) с КМПCfB > 3%/>8% | 38/7 | 16/0 | * | 27/1 | 27/2 |
ABT: 1 mg естрадиол и таблетка норетистерон ацетат от 0,5 mg веднъж дневно, CfB: промяна спрямо изходното ниво
* Линзаголикс 200 mg е проучен за период до 6 месеца
На 6-ия месец след края на лечението се отбелязват повишения на КМП и в популацията с маточни фиброзни тумори, и в популацията с ендометриоза, което показва частично възстановяване. За конкретни препоръки вижте точки 4.2 и 4.4. За подробна информация относно намаляването на BMD вижте точка 5.1.
Вагинално кървене
По време на лечението с линзаголикс се съобщава за вагинална хеморагия (включително съобщения за вагинална хеморагия, маточно кръвотечение, метрорагия, менорагия и менометрорагия). В проучванията с маточни фиброзни тумори най-честите нежелани реакции са вагинална хеморагия, метрорагия и менорагия, които се съобщават съответно при 13 (1,6 %), 11 (1,3 %) и 5 (0,6 %) от участниците, лекувани с линзаголикс. За вагинална хеморагия се съобщава по-често при участници, на които е прилаган линзаголикс 100 mg и линзаголикс
200 mg в групата с ABT (до 2,4 %), в сравнение с групите без ABT (1 %). За метрорагия се съобщава при 3 (1,5 %), 3 (1,4 %), 1 (0,5 %) и 4 (1,9 %) от участниците в групите със 100 mg, 100 mg съответно с ABT, 200 mg и 200 mg съответно с ABT, а за менорагия се съобщава при 1 (0,5 %), 1 (0,5 %), 2 (1,0 %) и 1 (0,5%) от участниците съответно в групите с линзаголикс
100 mg, линзаголикс 100 mg с ABT, линзаголикс 200 mg и линзаголикс 200 mg с ABT.
В проучванията с ендометриоза профилът на безопасност потвърждава описаните по-горе резултати.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са съобщени случаи на предозиране.
При случаи на предозиране пациентите трябва да се наблюдават внимателно и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
При жени, които приемат схеми на лечение със съпътстваща ABT, предозирането с естроген и прогестин може да причини симптоми, свързани с хормоните, които включват, но не се ограничават до гадене, повръщане, чувствителност в гърдите, болка в корема, сънливост, умора и кървене, наподобяващо менструалното, появяващо се при спиране на хормонална терапия.
Фармакологични свойства - Yselty 100 mg
Фармакотерапевтична група: Антагонисти на гонадотропин-рилизинг хормона, ATC код: H01CC04
Механизъм на действие
Линзаголикс е селективен, непептиден антагонист на гонадотропин-рилизинг хормона (GnRH), който инхибира ендогенното сигнализиране на GnRH посредством конкурентно свързване с рецепторите за GnRH в хипофизната жлеза, като по този начин има регулиращо действие върху оста хипоталамус-хипофиза-гонади.
Фармакодинамични ефекти
Ефекти върху хормоните на хипофизата и яйчниците
Приложението на линзаголикс води до дозозависимо потискане на синтеза на лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон, което води до понижени концентрации на естрадиол и прогестерон в кръвта.
Популация, лекувана за маточни фиброзни тумори:
В проучванията фаза 3 се наблюдава пълно потискане на освобождаването на естрадиол в серума (медиана < 20 pg/ml) при приложение на 200 mg линзаголикс за 4 до 24 седмици. Частично потискане се наблюдава със 100 mg линзаголикс, 100 mg линзаголикс със съпътстваща ABT (накратко означено като „с ABT“) и 200 mg линзаголикс с ABT за 4 до 52 седмици, с медиана на серумните нива на естрадиол в диапазон от 20 до 60 pg/ml. Нива на прогестерон ≤ 3,1 ng/ml се поддържат при 83 % от жените, приемащи 200 mg линзаголикс в продължение на 24 седмици, и при 68 % от жените, приемащи 100 mg линзаголикс в продължение на 52 седмици, и при около 90 % от жените, приемащи 100 mg линзаголикс с ABT или 200 mg с ABT в продължение на 52 седмици.
Популация, лекувана за ендометриоза:
Медианата на серумните нива на естрадиол при участничките, получаващи 200 mg едновременно с ABT, е в диапазона от 20 до 60 pg/ml.
Сърдечна електрофизиология
Едно рандомизирано, плацебо- и положително контролирано, отворено, с единична доза, кръстосано, задълбочено проучване за QTc интервал оценява ефекта на линзаголикс върху QTc интервала. Четиридесет и осем здрави жени са приели доза 200 mg линзаголикс (терапевтична таргетна експозиция), доза 700 mg линзаголикс (супратерапевтична таргетна експозиция), доза 400 mg моксифлоксацин (положителна контрола) или плацебо с подходящо очистване.
Установен е маргинален ефект върху удължаването на QT интервала, коригиран спрямо сърдечната честота при дози 200 mg и 700 mg линзаголикс, като максималната средна стойност е наблюдавана 3 часа след приложение на дозата и е съответно 8,34 msec (90 % CI 6,44 - 10,23) и 9,92 msec (90 % CI 8,03 - 11,81). Предвид размера на удължаване на QTc интервала, последващото моделиране на ефекта спрямо концентрацията и QT субинтервала (JTpeakc), наблюдаваните ефекти не се считат за клинично значими. Най-високата очаквана концентрация в стационарно състояние в проучването за QT интервал е оценена при здрави участници, без да се отчита увеличаването на експозицията на несвързания линзаголикс поради съществуващи заболявания (вж. точка 5.2).
Промени в липидните параметри
Нивата на липидите на гладно (HDL, LDL и общ холестерол и триглицериди) се оценяват на всеки три месеца от началото на лечението с линзаголикс до 3 месеца след завършване на
лечението. Наблюдава се повишаване на LDL холестерола, HDL холестерола и триглицеридите във всички рамена на лечение с линзаголикс (обикновено по-малко от 15 % при LDL и по- малко от 20 % при триглицеридите), като обикновено повишаването е по-голямо при терапевтичните схеми, съдържащи само линзаголикс. Тези повишения са видими от седмица 12 и параметрите от липидния профил като цяло се стабилизират след 52 седмици на лечение.
След спиране на линзаголикс нивата на липидите показват признаци на връщане към изходното ниво до 12 седмици след спиране на лечението, но въпреки това остават леко повишени в сравнение с изходното ниво (вж. точка 4.4).
Клинична ефикасност и безопасност
Популация, лекувана за маточни фиброзни тумори:
Ефикасността на Yselty е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3, PRIMROSE 1 и PRIMROSE 2, включващи съответно 511 и 501 жени.
PRIMROSE 1 е проведено в САЩ, а PRIMROSE 2 — предимно в Европа, като около 10 % от участниците са от САЩ. Проучванията по същество имат репликативен дизайн с 52 седмици лечение и 24 седмици проследяване след завършване на лечението. Липсват данни за ефикасност и безопасност при лечение над 52 седмици.
Пациентите, които отговарят на условията за включване, имат обилно менструално кървене (HMB: > 80 ml загуба на менструална кръв [menstrual blood loss, MBL]/цикъл) и миоматозна матка с най-малко един фиброзен тумор ≥ 2 cm, потвърден с ултразвук и които нямат миома > 12 cm. MBL е измерена по метода за определяне на алкалния хематин.
Средната възраст на жените е 42 години (диапазон от 20 до 58), а средният индекс на телесна маса е 29,9 kg/m2 (диапазон от 16,8 до 58,6). Приблизително 34,5 % от жените са чернокожи, 63,5 % са бели и 2 % са от други раси. Най-често съобщаваните симптоми в допълнение към HMB са коремна болка (67,9 % от жените), вътрекоремно налягане (52,5 %), менструация, която продължава по-дълго от обичайното (50,4 %), болка в кръста (50,2 %), повишена честота на уриниране (34,5 %) и болка по време на полов акт (27,7 %). Средният обем на матката е
241 cm3 (диапазон от 32 до 2075 cm3), а средният обем на фиброзния тумор е 53 cm3 (диапазон от 0 до 1142 cm3). Почти всички жени (99,7 %) са имали поне един фиброзен тумор с дължина ≥ 2 cm, а 97,5 % са имали класификация по FIGO от 1 до 6.
Участниците са рандомизирани на едно от 5 лечения: плацебо, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg със съпътстващо ABT (1 mg естрадиол/0,5 mg норетистеронов ацетат , накратко означено като „с ABT“) или Yselty 200 mg с ABT, като всички те се приемат веднъж дневно. Пациентите, рандомизирани да получават плацебо или Yselty 200 mg, са преминали на Yselty 200 mg с ABT след 24 седмици, освен при PRIMOSE 1, при който 50 % от участниците, на които е приложен плацебо, продължават приема му до 52 седмици.
Първичната крайна точка за ефикасност е отговор, определен като MBL ≤ 80 ml и ≥ 50 % намаление на загубата спрямо изходното ниво през последните 28 дни преди седмица 24. Лечението с Yselty, със или без ABT, води до по-голям дял на жените с намалена MBL на седмица 24 в сравнение с плацебо. Процентът на респондерите е съответно 56,4 %, 66,4 %, 71,4 % и 75,5 % с Yselty 100 mg, Yselty 100 mg с ABT, Yselty 200 mg и Yselty 200 mg с ABT, съответно в PRIMOSE 1 и 56,7 %, 77,2 %, 77,7 % и 93,9 % в PRIMROSE 2 (таблица 3). На
седмица 52 процентът на респондерите е 57,4 %, 79,9 % и 87,9 % с Yselty 100 mg, Yselty 100 mg с ABT и Yselty 200 mg с ABT, съответно в PRIMOSE 1 и 53,2 %, 91,3 % и 91,6 % в PRIMOSE 2.
Таблица 3: Респондери (жени с намалена загуба на менструална кръв) на седмица 24
| Проучване | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Лечение | Плацеб о | Yselty | Плацебо | Yselty | ||||||
| 100mg | 100mg+ ABT | 200mg | 200mg+ ABT | 100mg | 100mg+ ABT | 200mg | 200mg+ ABT | |||
| N | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Процент (95 % CI) нареспондерите1, 2 | 35,0(25,8;45,0) | 56,4(45,8;66,6) | 66,4(56,6;75,2) | 71,4(61,8;79,8) | 75,5(66,0;83,5) | 29,4(20,8;39,3) | 56,7(46,3;66,7) | 77,2(67,8;85,0) | 77,7(68,4;85,3) | 93,9(87,1;97,7) |
1 Респондерите са жени с ≤ 80 ml MBL и ≥ 50 % намаление на загубата спрямо изходното ниво
2 Clopper-Pearson 95 % CI. p-стойности ≤0,003 за съотношението на шансовете спрямо плацебо от теста на Cochran- Mantel-Haenszel като расата се явява стратификационен фактор.
ABT: 1 mg естрадиол /0,5 mg норетистерон ацетат
Средното процентно намаление на MBL във времето е показано на фигура 1. При лечение с
Yselty 100 mg се постига максимален ефект, който е около 60 % намаление на MBL до седмица
4. При лечение с Yselty 100 mg с ABT или с Yselty 200 mg, със или без ABT, се постига максимален ефект, който е около 80 до 95 % намаление на MBL на седмица 8. Тези намаления се запазват до 52 седмици.
PRIMROSE 1
PRIMROSE 2
Плацебо
Yselty 100 mg
Yselty 200 mg
Yselty 100 mg + ABT
Yselty 200 mg + ABT
СедмициСедмици
Средна %(95 % CI) промяна спрямо
изходното ниво
Фигура 1: Средна процентна промяна на загубата на менструална кръв за всеки 28- дневен период до седмица 52
В двете основни проучвания фаза 3 се наблюдават подобрения на вторичните крайни точки след 24 седмици в групите с различните дози Yselty в сравнение с плацебо (Таблица 4), включително увеличен дял на жените, постигнали аменорея, намалени скорове за болка, по- високи нива на хемоглобин при пациенти с анемия (< 12 g/dl на изходно ниво) и увеличени скорове за качество на живот, свързано със здравето. Тези подобрения са по-изразени при Yselty 200 mg (със или без ABT) и Yselty 100 mg с ABT в сравнение с Yselty 100 mg.
Подобренията във вторичните крайни точки на седмица 24 като цяло се запазват след 52 седмици в групите на Yselty 100 mg със и без ABT и Yselty 200 mg с ABT. Обемът на матката и фиброзните тумори забележимо и консистентно намалява след 24 седмици само в групата на Yselty 200 mg без ABT. В PRIMROSE 1 и 2 обемът на матката намалява съответно с 31 % и
43 %, а обемът на фиброзните тумори намалява с 43 % и 49 %. Средните обеми на матката и
фиброзните тумори нарастват с тенденция достигане на обемите на изходното ниво, когато се добавя ABT след 6 месеца лечение с Yselty 200 mg без ABT.
Таблица 4: Вторични крайни точки на седмица 24
| Проучване | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Лечение | Плацеб о | Yselty | Плацеб о | Yselty | ||||||
| 100mg | 100mg + ABT | 200mg | 200mg + ABT | 100mg | 100mg + ABT | 200mg | 200mg + ABT | |||
| N | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Процент на жените с аменорея(95 % CI)1 | 21,4(13,9;30,5) | 38,3(28,5;48,9) | 42,1(32,6,52,0) | 60,0(50,0,69,4) | 57,8(47,7,67,6) | 11,8(6,2,19,6) | 34,0(24,7,44,3) | 63,4(53,2,72,7) | 70,9(61,1,79,4) | 80,6(71,4,87,9) |
| Средна промяна спрямо изходното ниво на нивата на хемоглобин —g/dl (SD, n) 2 | 0,30(1,57,45) | 1,36(1,82,42) | 1,87(1,57,52) | 2,22(1,58,53) | 2,00(1,60,50) | 0,38(1,69,43) | 1,36(1,50,49) | 1,88(1,58,45) | 2,10(1,77,46) | 2,27(1,43,47) |
| Изчислена средна промяна спрямо изходното ниво на скора за болка(95 % CI)3 | -1,06(-1,74,-0,37) | -2,70(-3,38,-2,02) | -3,11(-3,81,-2,41) | -3,85(-4,47,-3,23) | -3,68(-4,34,-3,01) | -0,44(-1,14,0,27) | -1,61(-2,35,-0,88) | -1,91(-2,64,-1,18) | -2,55(-3,25,-1,84) | -2,27(-3,00,-1,55) |
| Изчислено средно съотношение спрямо изходното ниво в обема на матката(95 % CI) | 1,02(0,91,1,15) | 0,83(0,74,0,94) | 1,06(0,94,1,20) | 0,69(0,62,0,77) | 0,92(0,82,1,03) | 1,04(0,92,1,17) | 0,85(0,75,0,96) | 0,88(0,77,0,99) | 0,57(0,50,0,64) | 0,80(0,71,0,91) |
| Изчислено средно съотношение спрямо изходното ниво в обема на фиброзния тумор(95 % CI) | 0,95(0,75,1,19) | 0,75(0,60,0,94) | 0,98(0,77,1,24) | 0,57(0,46,0,70) | 0,88(0,70,1,09) | 1,04(0,84,1,29) | 0,85(0,68,1,06) | 0,93(0,75,1,17) | 0,51(0,41,0,63) | 0,79(0,63,0,99) |
| Изчислена средна промяна спрямо изходното ниво в скора за HRQL(95 % CI)4 | 15,5(9,4,21,6) | 26,1(20,0,32,2) | 37,231,0,43,5) | 35,5(29,8,41,1) | 34,2(28,3,40,1) | 10,3(4,0,16,6) | 20,6(14,1,27,2) | 22,9(16,4,29,5) | 30,2(23,9,36,5) | 30,7(24,2,37,1) |
1 Аменорея се определя като липса на менструална кръв, открита по метода на алкалния хематин (не се включва зацапване или MBL < 1 до 3 ml) за 35 дни и до 24 седмици след края на лечението
2 При жени с анемия на изходното ниво (хемоглобин < 12 g/dl). n представлява броят на жените с данни, които не липсват на седмица 24
3 Болката е оценена по цифрова рейтингова скала от 0 до 10 (numerical rating scale, NRS).
4 Скорът за качеството на живот, свързано със здравето (HRQL), е част от валидирания въпросник за симптомите на маточен фиброзен тумор — въпросник за качеството на живот (UFS-QoL). Скалата е от 0 до 100, като по-високият скор показва по-добро качество на живот, свързано със здравето. Скорът на изходното ниво е около 40.
ABT 1 mg естрадиол /0,5 mg норетистерон ацетат; SD стандартно отклонение; CI доверителен интервал
Костна минерална плътност
КМП е оценена, като е използвано изследване с DXA на изходно ниво, по време на лечението (седмици 24 и 52) и 6 месеца след края на лечението (седмица 76). Участници със значителен риск от остеопороза, с анамнеза за остеопороза или налична такава или други метаболитни заболявания на костите са изключени от изпитванията PRIMOSE 1 и PRIMOSE 2.
Средният процент на намаление на КМП, наблюдаван на седмици 24 и 52, е дозозависим и времезависим и намален от съпътстваща ABT (таблица 5).
След 24 седмици промяната в КМП е най-силно изразена при жени, които са имали пълно потискане на синтеза на естрадиол с Yselty 200 mg (-3,70 %). Тази схема не е продължила за период, по-дълъг от 6 месеца (вж. точка 4.2). Промените са по-слабо изразени при жени, които приемат други схеми на лечение: -1,99 % с Yselty 100 mg, -0,96 % Yselty 100 mg с ABT и -1,13 % с Yselty 200 mg с ABT.
След 52 седмици средната процентна промяна спрямо изходното ниво показва намален процент на загуба на КМП: -2,36 % с Yselty 100 mg, -0,93 % с Yselty 100 mg с ABT и -1,61 % с Yselty 200 mg с ABT.
Нивото на индуцираната от лечението загуба на КМП в тази популация, която се счита за клинично значима, не е добре установено и е индивидуално за всяка жена, но като цяло загуба на КМП от около 3 % или повече трябва да се разглежда и да се наблюдава внимателно.
Когато се оценява индивидуалната загуба на КМП на жената и съотношението полза/риск за продължаване на лечението, е важно да се вземе предвид нейната КМП на изходното ниво, възрастта ѝ и общият профил на риска от остеопороза.
На седмица 24 след спиране на лечението повечето пациенти са постигнали пълно или частично възстановяване на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб: 53 %, 52 % и 64 % с Yselty 100 mg, Yselty 100 mg с ABT и Yselty 200 mg с ABT, съответно в PRIMOSE 1 и 59 %, 80 % и 67 % с Yselty 100 mg, Yselty 100 mg с ABT и Yselty 200 mg с ABT в PRIMOSE 2.
Понастоящем не са известни степента и процентът на загуба на КМП, когато жени се лекуват по- дълго от 12 месеца.
Таблица 5: Средна процентна промяна спрямо изходното ниво (CfB) на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб след 24 и 52 седмици на лечение в PRIMROSE 1 и 2
| Плацебо | Yselty 100 mg | Yselty 100 mg+ABT | Yselty 200 mg* | Yselty 200 mg+ABT | |
| 24 седмици на лечение | |||||
| Брой на участниците | 130 | 121 | 122 | 138 | 127 |
| Среден процент CFb | 0,46 | -1,99 | -0,96 | -3,70 | -1,13 |
| (95 % CI) | 0,06; 0,85 | -2,47; -1,50 | -1,45; -0,48 | -4,18; -3,22 | -1,60; -0,66 |
| 52 седмици на лечение | |||||
| Брой на участниците | 19 | 93 | 84 | - | 97 |
| Среден процент CFb | -0,83 ** | -2,36 | -0,93 | - | -1,61 |
| (95 % CI) | -2,08; 0,42 | -3,10; -1,63 | -1,40; -0,47 | - | -2,22; -0,99 |
* Yselty 200 mg е проучен за период до 6 месеца.
** Плацебо е използвано до 12 месеца в PRIMROSE 1.
Популация, лекувана за ендометриоза:
Ефикасността на Yselty е оценена в Edelweiss 3, рандомизирано, двойносляпо и плацебо- контролирано проучване фаза 3, включващо 484 жени, лекувани в продължение на 6 месеца. От тях 356 жени са продължили в продължението на проучване Edelweiss 6 за още 6 месеца лечение. При 6-месечно проследяване без прием на лекарства след лечението е оценено запазването на ефикасността при дългосрочно лечение.
Това проучване е проведено предимно в Европа, като около 10% от участничките са от САЩ.
Допустимите пациенти са жени в предменопауза на възраст от 18 до 49 години (включително) с хирургично потвърдена ендометриоза в таза и с умерена до силна болка, свързана с ендометриозата (endometriosis associated pain, EAP).
Средната възраст на жените е 34,9 години, а средният индекс на телесна маса е 24,27 kg/m2 (диапазон от 17,4 до 52,8). Приблизително 98,6 % от участващите жени са от бялата раса.
Средното време (SD) от поставянето на диагнозата ендометриоза е 5,20 (4,24) години. Най-често съобщаваните симптоми освен болката в таза са диспареуния (88,0 %), дисхезия (51,0 %) и дизурия (26 %). На изходно ниво 30 % от пациентките имат аденомиоза и 18,2 % ректовагинални ендометриозни възли.
По-голямата част от популацията в проучването EDELWEISS 3 съобщават, че са претърпели предишни операции/процедури за лечение на ендометриоза преди включването им в проучванията EDELWEISS. Предишните лечения се състоят от аналгетици за болка в таза, включително опиоиди. Най-често съобщаваните други фармакотерапии за лечение на ендометриоза включват диеногест, хормонални орални контрацептиви и агонисти на GnRH.
Участничките са рандомизирани на едно от 3 лечения: плацебо (N=162), Yselty 75 mg (N=160), Yselty 200 mg едновременно с ABT (естрадиол 1 mg/норетистерон ацетат 0,5 mg, наричано по- нататък „с ABT“) (N=162), приемани веднъж дневно. Участничките, които започват участие в продължението на проучването за още 6 месеца, остават на същата схема за групите на лечение със 75 mg и 200 mg с ABT, но участничките, рандомизирани на плацебо, се рандомизират отново 1/1 на Yselty 75 mg или Yselty 200 mg с ABT. Впоследствие всички участнички преминават още един 6-месечен период на проследяване без прием на лекарства след лечението, за да се оцени запазването на ефикасността при дългосрочно лечение.
Двете копървични крайни точки за ефикасност са клинично значимо намаляване на дисменореята (DYS) и несвързана с менструация тазова болка (NMPP) през последните 28 дни от рандомизираното лечение до посещението през Месец 3, както и стабилна или намалена употреба на аналгетици. Те са дефинирани като намаляване на болката с 1,10 или повече спрямо изходното ниво на болката поради дисменорея и намаляване на болката с 0,80 или повече спрямо изходното ниво на болката в таза, несвързана с менструация, като и двете се измерват по вербална оценъчна скала (VRS) от 0 (липса на болка) до 3 (силна болка) при използване на електронен дневник.
Лечението с Yselty 200 mg с ABT показва статистически значимо намаляване на стойностите на двете копървични крайни точки на DYS и NMPP при стабилна или намалена употреба на аналгетици (вж. Таблица 6).
Таблица 6: Намаление на DYS и NMPP (VRS) след Месец 3, 6 и 12 – анализ на респондерите (Edelweiss 3, FAS и Edelweiss 6, TEAS)
| Проучване | EDELWEISS 3 | EDELWEISS 6 | |||
| Месец 3 | Месец 6 | Месец 12 | |||
| Лечение | Плацебо | LGX 200 mg + ABT | Плацебо | LGX 200 mg + ABT | LGX 200 mg + ABT |
| Брой | 159 | 156 | 115 | 122 | 111 |
| Респондери за DYS | |||||
| Процент респондери | 23,5 | 72,9 | 23,5 | 80,0 | 91,0 |
| OR спрямо плацебо | - | 8,80 | - | 12,98 | - |
| 97,5% CI | - | 4,86; 15.91 | - | 7,00; 24,06 | - |
| Респондери за NMPP* | |||||
| Процент респондери | 30,9 | 47,3 | 38,5 | 57,1 | 67,6 |
| OR спрямо плацебо | - | 2,01 | - | 2,13 | - |
| 97,5% CI | - | 1,18; 3,42 | - | 1,26; 3,60 | - |
ABT = допълваща терапия; DYS = дисменорея;; LGX = линзаголикс; NMPP = болка в таза, несвързана с менструация; VRS = вербална оценъчна скала; Брой = пациентки с наблюдавани данни в тази времева точка; OR = съотношение на шансовете; CI = доверителен интервал.
* Намаляване с 1,1 (респ. 0,8) за DYS (респ. NMPP) на средния скор на болка в таза през последните 28 дни преди Месец 3 или преустановяване на лечението и стабилна или намалена употреба на аналгетици за ендометриоза през същите календарни дни.
Статистически значимо намаление се наблюдава при следните вторични крайни точки след 6 месеца в групата LGX 200 mg+ABT в сравнение с плацебо: DYS (VRS), NMPP (VRS), дисхезия (NRS), болка в целия таз, OPP (NRS), и способност за извършване на ежедневни дейности, измерена с помощта на оценката на болката по EHP-30, вж. Таблица 7.
Таблица 7: Обобщение на анализите на вторичните крайни точки на Месец 6
| Крайни точки | Плацебо (N=162) | LGX 200 mg + ABT (N=162) | |
| LSM (95% CI) | LSM (95% CI) | Разлика с PBO (97,5% CI) | |
| CfB при DYS (VRS) | -0,66(-0,79; -0,53) | -1,83(-1,96; -1,70) | -1,17(-1,38; -0,97) |
| CfB при NMPP (VRS) | -0,66(-0,77; -0,.56) | -0,92(-1,03; -0,82) | -0,26(-0,43; -0,09) |
| CfB при дисхезия (NRS) | -1,41(-1,71; -1,12) | -1,99(-2,29; -1,70) | -0,58(-1,05; -0,11) |
| CfB при OPP (NRS) | -2,19(-2,55; -1,84) | -3,39(-3,74; -3,03) | -1,19(-1,77; -0,62) |
| CfB при оценка на болката по EHP-30 | -19,47(-22,66; -16,28) | -35,60(-38,73; -32,48) | -16,13(-21,24; -11,02) |
CfB = промяна от изходното ниво; DYS = дисменорея; NMPP = болка в таза, несвързана с менструация; NRS
= числова оценъчна скала; OPP = болка в целия таз; VRS = вербална оценка; EHP-30 = Endometriosis Health Profile-30; LGX = линзаголикс; LSM = средна стойност на най-малките квадрати
Скоровете са изчислени като средна стойност на дневните оценки през последните 28 дни преди Месец 6 или преустановяване на лечението.
Запазването на ефикасността е оценено в групата на линзаголикс 200 mg с ABT, тъй като тези участнички са продължили да прилагат същата схема на прилагане между Месец 6 и Месец 12.
Костна минерална плътност
КМП е оценена с помощта на DXA сканиране на изходно ниво, по време на лечението (Месеци 6 и 12) и 6 месеца след края на лечението. Участнички със значителен риск от остеопороза, с анамнеза за или с известна остеопороза или друго метаболитно костно заболяване са изключени от тези изпитвания.
За препоръчаната схема на прилагане на линзаголикс 200 mg с ABT средната процентна промяна на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб от изходното ниво на Месец 6 е 0,79 %. При участничките с налични резултати от DXA на изходно ниво и на Месец 12 средната процентна промяна, съответстваща на този период, е -1,10 % (Таблица 8).
Таблица 8: Средна процентна промяна спрямо изходното ниво (CfB) на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб на Месец 6 и Месец 12
| EDELWEISS 3 и 6 | ||
| ПлацебоN = 162 | LGX 200 mg + ABTN = 162 | |
| 6 месеца на лечение | ||
| Брой участнички | 123 | 132 |
| Среден процент CfB | 0,77 | -0,79 |
| 95% CI | 0,40; 1,14 | -1,15; -0,43 |
| 12 месеца на лечение | ||
| Брой участнички | - | 86 |
| Среден процент CfB | - | -1,10 |
| 95% CI | - | -1,79; -0,41 |
LGX = линзаголикс
CfB = промяна спрямо изходното ниво
Ефекти върху ендометриума
Ендометриална биопсия е направена при подгрупа от пациенти на изходното ниво, на седмица 24 и на седмица 52, като част от оценката за безопасност и при двете проучвания фаза 3.
Резултатите не пораждат опасения относно безопасността. Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Yselty във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на ендометриоза и лейомиоми на матката (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение на единична доза 100 mg или 200 mg, линзаголикс се абсорбира бързо, като Cmax се достига приблизително 2 часа след приложението. Линзаголикс показва фармакокинетика с линейна зависимост от дозата и липса на кумулиране в стационарно състояние, което да е от значение.
Приложението на линзаголикс (200 mg) с храна, богата на мазнини, изглежда забавя и леко понижава пиковите плазмени концентрации, което съответства на забавеното изпразване на стомаха след прием на храна, богата на мазнини, но не оказва ефект върху експозицията. Това не се счита за клинично значимо.
Разпределение
Линзаголикс се свързва във висока степен (> 99 %) с плазмените протеини, по-специално с албумин, и не се разпределя в червените кръвни клетки. Обемът на разпределение (Vd/F) след 7 последователни дни на перорално приложение на линзаголикс 100 mg или 200 mg е съответно 11,067 l (CV: 20,4 %) и 11,178 l (CV: 11,8 %).
Биотрансформация
При метаболитно профилиране и идентифициране на линзаголикс, количествено са определени до 7 метаболита в плазмата, урината и фекалиите. Преобладаващият компонент в плазмените профили при хора е непромененият линзаголикс. По сходен начин линзаголикс е преобладаващият компонент в урината и е един от основните компоненти във фекалиите.
Всички метаболити в плазмата представляват по-малко от 10 % от общата експозиция, свързана с линзаголикс.
Елиминиране
След многократно прилагане на линзаголикс, t1/2 на линзаголикс е приблизително 15 часа. Линзаголикс се екскретира основно в урината и приблизително една трета се елиминира чрез фекалиите. След многократно прилагане на дози линзаголикс 100 mg и 200 mg средният геометричен привиден клирънс (CL/F) е съответно 0,522 l/h (CV: 20,1 %) и 0,499 l/h (CV: 15,2 %).
Специални популации
От популационния ФК анализ се предполага, че възрастта няма значим ефект върху експозицията на линзаголикс. Анализът показва, че при чернокожите участници има 22,5 % намаление на CL/F спрямо участниците от европеидната раса; като въпреки това профилът на безопасност на линзаголикс между чернокожите участници и участниците от европеидната раса е сходен.
Въз основа на популационния ФК анализ е установено, че теглото оказва влияние върху ФК на линзаголикс. CL/F при пациенти с тегло 52,7 kg (5-и процентил) се предвижда да бъде с около 19,2 % по-нисък, а при пациенти с тегло 112 kg (95-и процентил) — с около 42 % по-висок, отколкото при пациенти с тегло 70 kg. Въпреки това подгруповите анализи на данните от основните проучвания фаза 3 не показват клинично значими разлики по отношение на безопасността и ефикасността и не се препоръчва корекция на дозата.
Чернодробно увреждане
Клинично проучване, проведено при участници от женски пол с чернодробно увреждане (лека степен: Child-Pugh A, умерена степен: Child-Pugh B и тежка степен: Child-Pugh C), не показва значим ефект върху общата плазмена експозиция на линзаголикс след приложение на единична доза 200 mg линзаголикс. Леката и умерена степен на чернодробно увреждане нямат влияние върху несвързаната фракция на линзаголикс; не се изискват корекции на дозата Yselty при пациенти с лека и умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Yselty не трябва да се използва при жени с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh), тъй като са отчетени 2 до 3 пъти по-високи средни експозиции на несвързан линзаголикс (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Клинично проучване, проведено при участници от женски пол с бъбречно увреждане (лека, умерена, тежка степен и терминален стадий на бъбречна болест), при което скоростта на гломерулна филтрация (GFR) е оценена чрез използване на креатининов клирънс, не показва значим ефект върху общата плазмена експозиция на линзаголикс след приложение на единична доза 200 mg. Cmaxu, AUCu0-t и AUCu0-inf на несвързания плазмен линзаголикс се увеличават с
30 %, 32 % и 33 % при жени с лека степен на бъбречно увреждане в сравнение със здрави участници с нормална бъбречна функция. Тъй като не може да се изключат потенциални опасения по отношение на безопасността при дългосрочна употреба, на предписващите се препоръчва да следят за нежелани реакции при жени с лека степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.4). Същевременно не се изисква корекция на дозата (вж. точка 4.2). Yselty не трябва да се използва при жени с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане или терминален стадий на бъбречна болест, тъй като са наблюдавани приблизително 1,5 пъти (при умерено) и 2 пъти (при тежкото бъбречно увреждане и терминален стадий на бъбречна болест) по-високи средни експозиции на несвързан линзаголикс (вж. точка 4.4).
Фармацевтични данни - Yselty 100 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза
Хидроксипропилцелулоза, частично заместена Хидроксипропилцелулоза
Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Макрогол-поли(винилов алкохол), присаден съпомолимер (E1209) Талк (E553b)
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172)
Блистер от PVC-PVDC/алуминий, съдържащ 14 филмирани таблетки.
Опаковка, съдържаща 28 филмирани таблетки (два блистера по 14 филмирани таблетки) или 84 филмирани таблетки (шест блистера по 14 филмирани таблетки) в картонена кутия.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.