Bylvay 600 µg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Bylvay 600 µg
Терапията трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в лечението на PFIC. Дозировка
Препоръчителната доза одевиксибат е 40 µg/kg, прилагана перорално веднъж дневно сутрин. Одевиксибат може да се приема със или без храна.
Таблица 1 показва количеството на активното вещество в дозова единица и броя на капсулите, които трябва да се прилагат ежедневно въз основа на телесното тегло за постигане на доза приблизително 40 µg/kg/ден.
Таблица 1: Брой капсули Bylvay, необходими за постигане на номиналната доза 40 µg/kg/ден
| Телесно тегло (kg) | Брой капсули от 200 µg | Брой капсули от 400 µg | |
| 4 до < 7,5 | 1 | или | Неприложимо |
| 7,5 до < 12,5 | 2 | или | 1 |
| 12,5 до < 17,5 | 3 | или | Неприложимо |
| 17,5 до < 25,5 | 4 | или | 2 |
| 25,5 до < 35,5 | 6 | или | 3 |
| 35,5 до < 45,5 | 8 | или | 4 |
| 45,5 до < 55,5 | 10 | или | 5 |
| ≥ 55.5 | 12 | или | 6 |
Количеството на активното вещество/броят на капсулите с удебелен шрифт се препоръчва въз основа на прогнозната лекота на прием.
Повишаване на дозата
След започване на терапията с одевиксибат при някои пациенти постепенно може да се наблюдава подобрение на пруритуса и намаляване на нивата на жлъчните киселини в серума. Ако след 3 месеца непрекъсната терапия не е постигнат адекватен клиничен отговор, дозата може да се увеличи до 120 µg/kg/ден (вж. точка 4.4).
Таблица 2 показва количеството на активното вещество в дозова единица и броя на капсулите, които трябва да се прилагат ежедневно въз основа на телесното тегло за постигане на доза приблизително 120 µg/kg/дневно с максимална дневна доза 7 200 µg на ден.
Таблица 2: Брой капсули Bylvay, необходими за постигане на номиналната доза 120 µg/kg/дневно
| Телесно тегло (kg) | Брой капсули от 600 µg | Брой капсули от 1 200 µg | |
| 4 до 7,5 | 1 | или | Неприложимо |
| 7,5 до < 12,5 | 2 | или | 1 |
| 12,5 до < 17,5 | 3 | или | Неприложимо |
| 17,5 до < 25,5 | 4 | или | 2 |
| 25,5 до < 35,5 | 6 | или | 3 |
| 35,5 до < 45,5 | 8 | или | 4 |
| 45,5 до < 55,5 | 10 | или | 5 |
| ≥ 55,5 | 12 | или | 6 |
Количеството на активното вещество/броят на капсулите с удебелен шрифт се препоръчва въз основа на прогнозната лекота на прием.
При пациенти, при които не може да се установи полза от лечението след 6 месеца непрекъснато ежедневно лечение с одевиксибат, трябва да се обмисли алтернативно лечение.
Пропуснати дози
Ако пропусне доза одевиксибат, пациентът трябва да приеме пропуснатата доза възможно най-скоро, без да превишава една доза дневно.
Специални популации Бъбречно увреждане
Няма налични клинични данни за употребата на одевиксибат при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), които се нуждаят от хемодиализа (вж. точка 5.2). Въпреки това, поради незначителната бъбречна екскреция, не се изисква намаляване на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не се изисква коригиране на дозата за пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точки 5.1 и 5.2). Одевиксибат не е достатъчно проучен при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). Поради минимална абсорбция не се изисква промяна на дозата, но при тези пациенти може да има основания за допълнително проследяване за нежелани реакции при приложение на одевиксибат (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на одевиксибат при деца под 6-месечна възраст не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Bylvay е за перорално приложение. Да се приема със или без храна сутрин (вж. точка 5.2).
По-големите капсули от 200 µg и 600 µg са предназначени да се отварят и поръсят върху храна или течност, но могат да се поглъщат и цели.
По-малките капсули от 400 µg и 1 200 µg са предназначени за поглъщане цели, но могат да се отварят и поръсят върху храна или течност.
Ако капсулата трябва да се поглъща цяла, пациентът трябва да бъде инструктиран да я приеме с чаша вода сутрин.
Приложение с меки храни
За да се отворят капсулите и да се поръсят върху мека храна, пациентът трябва да бъде инструктиран:
-
да постави малко количество (30 ml/2 супени лъжици) мека храна (кисело мляко, пюре от ябълки, овесена каша, пюре от банани, пюре от моркови, пудинг с вкус на шоколад или мляко с ориз) в купа. Храната трябва да е със стайна температура или по-студена.
-
да държи капсулата в двата края в хоризонтално положение, да завърти в противоположни посоки и да издърпа настрани, за да се изсипят гранулите в купата с мека храна. Капсулите трябва да бъдат внимателно изтръскани, за да се гарантира, че са изсипани всички гранули.
-
да повтори предишната стъпка, ако дозата изисква повече от една капсула.
-
да смеси внимателно гранулите с лъжичка в меката храна.
-
да приложи цялата доза веднага след смесване. Сместа да не се съхранява за употреба по-късно.
-
да изпие чаша вода след приемането на дозата.
-
да изхвърли всички празни капсули.
Приложение с течности (изисква употреба на спринцовка за перорални форми)
За да се отворят капсулите и да се смесят с течност, лицето, полагащо грижи, трябва да бъде инструктирано:
-
да държи капсулата в двата края в хоризонтално положение, да завърти в противоположни посоки и да издърпа настрани, за да се изсипят гранулите в малка смесителна чаша. Капсулата трябва да бъде внимателно изтръскана, за да се гарантира, че са изсипани всички гранули.
-
да повтори предишната стъпка, ако дозата изисква повече от една капсула.
-
да добави 1 чаена лъжичка (5 ml) от подходяща за възрастта течност (напр. кърма, адаптирано мляко или вода). Гранулите трябва да се оставят в течността за около 5 минути, за да се намокрят напълно (гранулите няма да се разтворят).
-
след 5 минути да постави върха на спринцовката за перорални форми изцяло в смесителната чаша. Буталото на спринцовката се издърпва бавно нагоре, за да се изтегли сместа от течност и гранули в спринцовката. Буталото отново се натиска внимателно надолу, за да се върне сместа от течност и гранули обратно в смесителната чаша. Действието се повтаря 2 до 3 пъти, за да се осигури пълно смесване на гранулите с течността (гранулите няма да се разтворят).
-
да изтегли цялото съдържание в спринцовката като издърпа буталото до края на спринцовката.
-
да постави върха на спринцовката в предната част на устата на детето между езика и страничната част на устата, след което внимателно да натисне буталото надолу, за да впръска сместа от течност и гранули между езика и страничната част на устата на детето. Сместа не трябва да се впръсква назад в гърлото на детето, тъй като това може да доведе до задавяне или задушаване.
-
да повтори предишната стъпка, ако има останала смес от течност и гранули в смесителната чаша, до прилагане на цялата доза. Сместа да не се съхранява за употреба по-късно.
-
след дозата да даде кърма, адаптирано мляко или друга подходяща за възрастта течност.
-
да изхвърли всички празни капсули.
-
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Ентерохепатална циркулация
Механизмът на действие на одевиксибат изисква запазена ентерохепатална циркулация на жлъчни киселини и запазен транспорт на жлъчни соли в жлъчните каналчета. Условията, лекарствените продукти или хирургичните процедури, които нарушават стомашно-чревната
перисталтика или ентерохепаталната циркулация на жлъчни киселини, включително транспорта на жлъчни соли в жлъчните каналчета, могат да намалят ефикасността на одевиксибат. По тази причина например пациенти с PFIC2, при които напълно отсъства или липсва функция на експортната помпа за жлъчни соли (BSEP) (т.е. пациенти с PFIC2 подтип BSEP3), няма да се повлияят от одевиксибат.
При подтиповете на PFIC, различни от 1 и 2, има ограничени клинични данни за одевиксибат. Диария
Има съобщения за диария като честа нежелана реакция при прием на одевиксибат. Диарията може да доведе до дехидратация. Пациентите трябва да се наблюдават редовно, за да се гарантира подходяща хидратация по време на епизоди на диария (вж. точка 4.8). При персистираща диария може да се наложи прекъсване или прекратяване на лечението.
Чернодробно наблюдение
При пациенти, лекувани с одевиксибат, е наблюдавано повишаване на чернодробните ензими и нивата на билирубин. Препоръчва се оценка на чернодробните функционални показатели при всички пациенти, преди започване на лечение с одевиксибат, с проследяване според стандартната клинична практика. При пациенти с повишени стойности на чернодробните функционални показатели и тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), трябва да се обмисли по-често проследяване.
Абсорбция на мастноразтворими витамини
При всички пациенти преди започване на лечение с одевиксибат се препоръчва оценка на нивата на мастноразтворимите витамини (fat-soluble vitamin, FSV) (витамини А, D, E) и международното нормализирано съотношение (INR) с последващо проследяване според стандартната клинична практика. Ако е диагностициран дефицит на FSV, трябва да се назначи допълваща терапия.
Взаимодействия, медиирани от транспортери
Одевиксибат е субстрат за ефлуксния транспортер P-гликопротеин (P-gp). При възрастни здрави участници едновременното приложение на мощния инхибитор на P-gp итраконазол увеличава плазмената експозиция на единична доза одевиксибат 7 200 µg с около 50—60 %. Това увеличение не се счита за клинично значимо. Не са установени други потенциално значими, медиирани от транспортерите взаимодействия in vitro (вж. точка 5.2).
Взаимодействия, медиирани от цитохром P450
In vitro одевиксибат не индуцира CYP изоензимите (вж. точка 5.2).
При in vitro проучвания е доказано, че одевиксибат е инхибитор на CYP3A4/5 (вж. точка 5.2).
При възрастни здрави лица съпътстващата употреба на одевиксибат намалява площта под кривата концентрация-време (AUC) на перорален мидазолам (субстрат на CYP3A4) с 30 % и експозицията на 1-OH-мидазолам с по-малко от 20 %, което не се счита за клинично значимо.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с UDCA и рифампицин.
В едно проучване за взаимодействията с липофилен комбиниран перорален контрацептив, съдържащ етинилестрадиол (ethinyl estradiol, EE) (0,03 mg) и левоноргестрел (levonorgestrel, LVN) (0,15 mg), проведено при възрастни здрави жени, съпътстващата употреба на одевиксибат
не повлиява AUC на LVN и намалява AUC на EE със 17 %, което не се счита за клинично значимо. Проучвания на взаимодействията с други липофилни лекарствени продукти не са провеждани, затова не може да се изключи ефект върху абсорбцията на други мастноразтворими лекарствени продукти.
В клинични изпитвания при някои пациенти, приемащи одевиксибат, са наблюдавани намалени нива на мастноразтворимите витамини. Нивата на мастноразтворимите витамини трябва да бъдат наблюдавани (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания за взаимодействията при педиатрични пациенти. Не се очакват разлики между популацията на възрастните и педиатричната популация.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод на контрацепция, когато се лекуват с одевиксибат.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на одевиксибат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Одевиксибат не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали одевиксибат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Няма достатъчно информация за екскрецията на одевиксибат в млякото при животни (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови/да не се приложи терапията с одевиксибат, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за майката.
Фертилитет
Няма клинични данни за фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват преки или непреки ефекти върху фертилитета или репродукцията (вж. точка 5.3).
Одевиксибат не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е диария (30,6%). Други съобщавани нежелани реакции са леко до умерено повишение на билирубина в кръвта (24,8%), ALT (14%) и AST (9,1%); повръщане (16,5%), коремна болка (11,6%) и понижение на нивата на витамини D (11%) и Е (5%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблицата описва нежеланите реакции, установени при клинични изпитвания при пациенти с PFIC на възраст между 4 месеца и 25 години (медиана 3 години и 7 месеца).
Нежеланите реакции се представени според системно-органен клас, като е използвана следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Честота на нежеланите реакции при пациенти с PFIC
| Системо-органен клас по MedDRA | Честота | Нежелана лекарствена реакция |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | диарияа,повръщане, коремна болкаб |
| Хепатобилиарни нарушения | Много чести | повишен билирубин в кръвта, повишение на ALT |
| Чести | хепатомегалия, повишение на AST | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | дефицит на витамин D |
| Чести | дефицит на витамин Е |
а Въз основа на комбинираната честота на диария, хеморагична диария и меки фекалии
б Включва болки в горната и долната част на корема ALT = аланин аминотрансфераза
AST = аспартат аминотрансфераза
Описание на избрани нежелани реакции
Стомашно-чревни нежелани реакции
В клинични изпитвания, диарията е най-честата нежелана лекарствена реакция. Нежеланите реакции като диария, хеморагична диария и меки фекалии са с кратка продължителност, като повечето събития имат продължителност ≤ 5 дни. Повечето случаи на диария са леки до умерени по интензитет и не са сериозни. Съобщава се за намаляване на дозата, прекъсване и прекратяване на лечението поради диария, като при няколко пациенти е била необходима интравенозна или перорална хидратация поради диария (вж. точка 4.4).
Други често съобщавани стомашно-чревни нарушения са повръщане и коремна болка (включително болка в горната и долната част на корема), като всички те не са сериозни, леки до умерени са и като цяло не изискват корекция на дозата.
Хепатобилиарни нарушения
Най-честите чернодробни нежелани реакции са повишаване на билирубина, AST и ALT в кръвта. Повечето от тези отклонения са леки до умерени по тежест. Наблюдава се прекъсване на лечението поради повишение на чернодробните функционални показатели при пациенти с PFIC, лекувани с одевиксибат. Повечето отклонения в стойностите на ALT, AST и билирубина се дължат също на основното заболяване, както и на периодични съпътстващи вирусни или инфекциозни заболявания, които са често срещани при пациентите на тази възраст, поради което се препоръчва проследяване на чернодробните функционални показатели (вж. точка 4.4).
Нарушения на метаболизма и храненето
Поради намаленото отделяне на жлъчни киселини в червата и малабсорбция, пациентите с PFIC са изложени на риск от дефицит на мастноразтворими витамини (вж. точка 4.4). При продължително лечение с одевиксибат се наблюдава понижение на нивата на витамините; повечето от тези пациенти са отговорили на подходяща допълваща терапия с витамини. Тези събития са били с лек интензитет и не са довели до прекъсване или прекратяване на лечението
с одевиксибат.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозирането може да доведе до симптоми, произтичащи от засилване на известните фармакодинамични ефекти на лекарствения продукт, основно диария и стомашно-чревни симптоми.
Максималната доза, прилагана при здрави лица в клинични изпитвания, е одевиксибат 10 000 µg като единична доза без нежелани реакции.
В случай на предозиране пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприемат необходимите поддържащи мерки.
Фармакологични свойства - Bylvay 600 µg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на жлъчка и черен дроб, други лекарства за лечение на жлъчката, ATC код: A05AX05
Механизъм на действие
Одевиксибат е обратим, мощен, селективен инхибитор на транспортерите на жлъчни киселини в илеума (IBAT).
Фармакодинамични ефекти
Одевиксибат действа локално в дисталния илеум, за да намали обратното захващане на жлъчни киселини и да увеличи клирънса на жлъчните киселини през дебелото черво, намалявайки концентрацията на жлъчни киселини в серума. Степента на намаляване на жлъчните киселини в серума не корелира със системната ФК.
Клинична ефикасност
Ефикасността на Bylvay при пациенти с PFIC е оценена в две изпитвания фаза 3 и в проучване за определяне на дозата фаза 2 (A4250-003) при педиатрични пациенти с холестазно чернодробно заболяване, включително PFIC. Проучване A4250-005 е 24-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване, проведено при 62-ма пациенти с потвърдена диагноза PFIC тип 1 или тип 2. Пациентите са рандомизирани 1:1:1 за получаване на плацебо или 40 или 120 µg/kg/ден, като са стратифицирани по тип PFIC (тип 1 или 2) и по възраст (6 месеца до 5 години, 6 до 12 години и 13 до ≤ 18 години). Изключени са пациенти с патологични вариации в гена ABCB11, които прогнозират пълна липса на протеина BSEP, и пациенти с ALT > 10 × ULN или билирубин > 10 × ULN. 13 % от пациентите са били подложени на предшестваща операция за билиарно отвеждане. Пациенти, завършили проучването A4250-005, имат право да участват в проучване A4250-008, 72-седмично, отворено продължение на изпитването. Общо 116 пациенти са включени в проучване A4250-008, включително 37 пациенти, които са получили одевиксибат в проучване A4250-005, и
79 нелекувани пациенти. Резултатите са анализирани за проучване A4250-005 и обединени за проучвания A4250-005 и A4250-008, като представляват 96-седмично лечение за пациентите, завършили лечение с одевиксибат и в двете проучвания. Първичната крайна точка в проучвания A4250-005 и A4250-008 е делът на пациентите с най-малко 70 % намаление в нивата на жлъчните киселини в серума на гладно или при които е постигнато ниво ≤ 70 µmol/L на седмица 24.
Вторична крайна точка е делът на положителните оценки за пруритус на ниво пациенти през 24-седмичния период на лечение въз основа на инструмента „резултати, съобщени от наблюдател“ (observer-reported outcome, ObsRO). Положителната оценка за пруритус е
подобрение с резултат ≤ 1 или най-малко 1 точка спрямо изходното ниво. Оценките за пруритус са проведени сутрин и вечер по 5-точкова скала (0—4). Допълнителните вторични крайни точки включват промени от изходното ниво до края на лечението по отношение на растежа, параметрите на съня (според ObsRO) и ALT.
Медианата на възрастта (възрастов диапазон) на пациентите в проучване A4250-005 е 3,2 (0,5 до 15,9) години; 50 % са мъже и 84 % са от европеидната раса. 27 % от пациентите имат PFIC тип 1, а 73 % — PFIC тип 2. На изходно ниво 81 % от пациентите са лекувани с UDCA, 66 % с рифампицин и 89 % с UDCA и/или рифампицин. Чернодробното увреждане на изходното ниво според класификацията по Child-Pugh е леко при 66 % и умерено при 34 % от
пациентите. Средната стойност (SD) на eGFR на изходното ниво е 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Средните стойности (SD) на ALT, AST и билирубин на изходното ниво са съответно
99 (116,8) U/L, 101 (69,8) U/L и 3,2 (3,57) mg/dL. Средната стойност (SD) на скора за пруритус (диапазон: 0-4) и нивата на жлъчните киселини в серума на изходното ниво са сходни при лекуваните с одевиксибат пациенти (съответно (2,9 [0,089] и 252,1 [103,0] µmol/L) и при
пациентите, лекувани с плацебо (съответно 3,0 [0,143] и 247,5 [101,1] µmol/L). Демографските и изходните характеристики на сборната популация от фаза 3 като цяло съответстват с тези на популацията от проучване A4250-005. 36 (30%) от пациентите имат PFIC тип 1, 70 (58%) имат
PFIC тип 2, 7 (6%) имат PFIC тип 3, 4 (3%) имат епизодична форма на PFIC, и 2 (2%) имат съответно PFIC тип 4 и PFIC тип 6.
Таблица 4 представя резултатите от сравнението на основните резултати за ефикасност в проучване A4250-005 между одевиксибат и плацебо. Тези данни са показани в графики за 24-седмичния период на лечение на фигура 1 (жлъчни киселини в серума) и фигура 2 (скорове за чесане).
Таблица 4: Сравнение на основните резултати за ефикасност на одевиксибат спрямо плацебо за 24-седмичния период на лечение при пациенти с PFIC в проучване A4250-005
| Крайна точка за ефикасност | Плацебо (N=20) | Одевиксибат | ||
| 40 µg/kg/ден(N=23) | 120 µg/kg/ден(N=19) | Общо(N=42) | ||
| Дял на пациентите с намаление на жлъчните киселини в серума в края на лечението(отговорилиа) | ||||
| n (%)(95 % CI) | 0(0,00; 16,84) | 10 (43,5)(23,19; 65,51) | 4 (21,1)(6,05; 45,57) | 14 (33,3)(19,57; 49,55) |
| Разлика в дела спрямо плацебо(95 % CI) | 0,44(0,22; 0,66) | 0,21(0,02; 0,46) | 0,33(0,09; 0,50) | |
| Едностранна p-стойноста | 0,0015 | 0,0174 | 0,0015 | |
| Дял на положителните оценки за пруритус през периода на лечение | ||||
| Дял | 28,74 | 58,31 | 47,69 | 53,51 |
| Разлика в дела (SE) спрямо плацебо (95 %CI)б | 28,23 (9,18)(9,83; 46,64) | 21,71 (9,89)(1,87; 41,54) | 24,97 (8,24)(8,45; 41,49) | |
аОтговорът се определя като поне 70% понижение на серумната концентрация на жлъчни киселини спрямо изходното ниво или достигане на ниво ≤ 70 µmol/l.
бБазирана на теста на Cochran Mantel Haenszel, стратифициран по тип PFIC. P-стойностите за дозовите групи са коригирани за множественост.
вВъз основа на средните стойности на най-малките квадрати от анализ на ковариатен модел със скорове за пруритус през деня и нощта на изходно ниво като ковариати и група на лечение и стратификационни фактори (PFIC тип и възрастова категория) като фиксирани ефекти.
Фигура 1: Средна (± SE) промяна спрямо изходно ниво в концентрацията на жлъчни киселини в серума (µmol/l) в течение на времето
Mean (SE) of Change Средна (SE) промяна спрямfroоmизBхоasдeнlоinнeиво 100 50 0 -50 -100 -150 -200 -250Плацебо N=20
Одевиксибат 120 ug/kg/дневно N=19
0 4 8 12 Weeks СедмициОдевиксибат 40 ug/kg/дневно N=23
Одевиксибат всички дози N=42
16 2018 22 24
| Брой пациенти | |||||||
| Плацебо | 20 | 20 | 18 | 17 | 16 | 12 | 11 |
| 40 µg/kg/дневно | 23 | 21 | 21 | 20 | 15 | 14 | 17 |
| 120 µg/kg/дневно | 19 | 19 | 16 | 16 | 11 | 11 | 15 |
| Всички дози | 42 | 40 | 37 | 36 | 26 | 25 | 32 |
Фигура 2: Средна (± SE) промяна спрямо изходно ниво в скора за тежестта на пруритуса (чесане) в течение на времето
Mean (SE) of Change from Baseline 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Седмици Средна (SE) промяна спрямо изходно ниво 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 25 Weeks -2.0Плацебо N=20
Одевиксибат 120 ug/kg/дневно N=19
Одевиксибат 40 ug/kg/дневно N=23
Одевиксибат всички дози N=42
Брой пациенти| Плацебо 20 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 18 | 18 | 17 | 17 | 17 | 16 | 15 | 15 | 15 | 15 | 13 | 12 |
| 40 µg/kg/дневно 23 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 22 | 22 | 23 | 23 | 23 | 23 | 19 | 19 | 19 | 19 | 20 | 19 | 18 | 19 | 19 | 19 | 19 | 17 |
| 120 µg/kg/дневно 19 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 18 | 18 | 18 | 18 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 15 | 14 |
| Всички дози 42 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 35 | 35 | 35 | 35 | 36 | 35 | 34 | 35 | 35 | 35 | 34 | 31 |
Съгласно резултатите за намаляване на пруритуса (чесане) одевиксибат намалява процента на дните, в които пациентът се е нуждаел от успокояващи сърбежа средства, и пациентите по-рядко са имали нужда от помощ при заспиване и в по-малко дни са имали нужда от болногледач при заспиване. Лечението с одевиксибат води също така до подобрения спрямо изходното ниво по отношение на резултатите от изследване на чернодробните функционални показатели (таблица 5). Представен е също така ефектът на одевиксибат върху параметрите на растежа в продължение на 24 седмици.
Таблица 5: Сравнение на резултатите за ефикасност по отношение на растежа и чернодробните биохимични параметри на одевиксибат спрямо плацебо за
24-седмичния период на лечение при пациенти с PFIC в проучване A4250-005
| Крайна точка за ефикасност | Плацебо (N=20) | Одевиксибат | ||
| 40 µg/kg/ден (N=23) | 120 µg/kg/ден (N=19) | Общо (N=42) | ||
| Аланин аминотрансфераза (U/L) (средно [SE]) | ||||
| Изходно ниво | 76,9 (12,57) | 127,7 (34,57) | 89,1 (19,95) | 110,2 (20,96) |
| Промяна на седмица 24 | 3,7 (4,95) | -27,9 (17,97) | -25,3 (22,47) | -26,7 (13,98) |
| Средна разлика спрямо плацебо (95 % CI)a | -14,8 (16,63)(-48,3, 18,7) | -14,9 (17,25)(-49,6, 19,9) | -14,8 (15,05)(-45,1, 15,4) | |
| Аспартат аминотрансфераза (U/L) (средно [SE]) | ||||
| Изходно ниво | 90,2 (11,59) | 114,2 (17,24) | 96,0 (16,13) | 106,0 (11,87) |
| Промяна на седмица 24 | 4,7 (5,84) | -36,7 (12,21) | -27,0 (19,42) | -32,1 (11,02) |
| Общ билирубин (µmol/l) (средно [SE]) | ||||
| Изходно ниво | 53,3 (12,97) | 52,2 (10,13) | 57,0 (18,05) | 54,4 (9,75) |
| Промяна на седмица 24 | -9,6 (15,16) | -23,7 (9,23) | -19,3 (13,62) | - 21,7 (7,92) |
| Z-скорове за височина (средно [SE]) | ||||
| Изходно ниво | -2,26 (0,34) | -1,45 (0,27) | -2,09 (0,37) | -1,74 (0,23) |
| Промяна на седмица 24 | -0,16 (0,10) | 0,05 (0,11) | 0,00 (0,16) | 0,03 (0,09) |
| Средна разлика спрямо плацебо (95 % CI)a | 0,32 (0,16)(0,00, 0,65) | 0,15 (0,17)(-0,18, 0,48) | 0,24 (0,14)(-0,05, 0,53) | |
| Z-скорове за тегло (средно [SE]) | ||||
| Изходно ниво | -1,52 (0,32) | -0,74 (0,27) | -1,19 (0,35) | -0,94 (0,21) |
| Промяна на седмица 24 | 0,10 (0,10) | 0,29 (0,11) | 0,15 (0,12) | 0,22 (0,08) |
| Средна разлика спрямо плацебо (95 % CI)a | 0,28 (0,14)(-0,01, 0,57) | 0,08 (0,15)(-0,22, 0,37) | 0,18 (0,13)(-0,08, 0,44) | |
аВъз основа на средните стойности на най-малките квадрати от смесен модел с многократни измервания (mixed model for repeated measures, MMRM) със стойност на изходно ниво като ковариата и група на лечение, визита, взаимодействие лечение по посещение, взаимодействие лечение по изходно ниво и стратификационни фактори (тип на PFIC и възрастова категория) като фиксирани ефекти.
В сборния анализ на фаза 3 медианата на продължителността на експозицията при всички 121 пациенти, получили поне една доза одевиксибат, е 102,0 седмици. 87 (72%) от 121 пациенти, получават ≥72 седмици лечение с одевиксибат.
На седмица 24 36% от пациентите имат отговор по отношение на серумните жлъчни киселини (N=112); този ефект се запазва и на седмица 72, когато 44% имат отговор по отношение на серумните жлъчни киселини (N=85). Скорът за пруритус се подобрява съответстващо, с 63,5% на седмица 24 (N=102) и 72,3% на седмица 72 (N=76).
Процентът на отговорилите по отношение на серумните жлъчни киселини на седмица 72 e 25% (7 от 28 пациенти) за пациенти с PFIC1, 49% (22 от 45) за пациенти с PFIC2 и 67% (8 от 12) за пациенти с други видове PFIC. Положителните оценки на пруритуса на ниво пациент за
72 седмици са сходни при пациенти с PFIC1 (n=24) и PFIC2 (n=43), с процент на отговор съответно 69% и 70%. В подгрупата на пациентите с други типове PFIC (PFIC3, PFIC4, PFIC6 и епизодична PFIC, n=9) 91% имат отговор.
Средните (SD) промени спрямо изходното ниво на седмица 72 в ALT, AST и общия билирубин в сборната група от фаза 3 са съответно -25,88 (119,18) U/l (n=78), -9,38 (69,279) U/l (N=79) и - 25,65 (120,708) µmol/l (1,50 mg/dl) (n=79). Резултатите за GGT варират. Последователно и значително подобрение в растежа е наблюдавано по време на по-продължително лечение с одевиксибат. Средните z-стойности на ръста и теглото се подобряват съответно до -1,26 и -0,75 на седмица 72, представляващи средни (SD) промени съответно 0,44 (0,705) (n=76) и 0,42
(0,762) (n=77).
Извънредни обстоятелства
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбция
След перорално приложение одевиксибат се абсорбира в минимална степен; не са налични данни за абсолютната бионаличност при хора, а изчислената относителна бионаличност е 1 %. Пиковата плазмена концентрация на одевиксибат (C max) се достига в рамките на 1 до 5 часа.
Симулираните стойности на Cmax при педиатрична популация от пациенти с PFIC за дозите от 40 и 120 µg/kg/дневно са съответно 0,211 ng/ml и 0,623 ng/ml, а стойностите на AUC са съответно 2,26 ng × h/ml и 5,99 ng × h/ml. Налице е минимално кумулиране на одевиксибат след приложение веднъж дневно.
Ефект на храната
Системната експозиция на одевиксибат не е прогностичен фактор за ефикасността. Затова се счита, че не е необходима корекция на дозата, свързана с ефекта на храната. Едновременното приложение на богата на мазнини храна (800—1 000 калории с приблизително 50 % от общото съдържание на калории в храната от мазнини) води до намаляване с приблизително 72 % и
62 % съответно на Cmax и AUC0–24 h в сравнение с приложението на гладно. Когато одевиксибат се поръсва върху пюре от ябълки се наблюдава намаляване с приблизително 39 % и 36 % съответно на Cmax and AUC0–24 h в сравнение с приложението на гладно. Като се има предвид липсата на връзка ФК-ФД и необходимостта от поръсване на съдържимото на капсулите одевиксибат върху храната за по-малки деца, одевиксибат може да се прилага с храна.
Разпределение
Одевиксибат се свързва над 99 % с човешките плазмени протеини. Средният привиден обем на разпределение (V/F), коригиран според телесното тегло при педиатричните пациенти за дозовите режими 40 и 120 µg/kg/дневно, е съответно 40,3 и 43,7 L/kg.
Биотрансформация
Одевиксибат се метаболизира в минимална степен при хората. Елиминиране
След прилагане на единична перорална доза от 3 000 µg радиоизотопно маркиран одевиксибат при здрави възрастни лица, средният процент на откриване на приложената доза във фецеса е 82,9 %; по-малко от 0,002 % се откриват в урината. Установено е, че повече от 97 % от радиоактивността във фецеса се състои от непроменен одевиксибат.
Средният привиден общ клирънс CL/F, нормализиран според телесното тегло при педиатричните пациенти за дозовите режими 40 и 120 µg/kg/дневно, е съответно 26,4 и 23,0 L/kg, а средният полуживот е приблизително 2,5 часа.
Линейност/нелинейност
Cmax and AUC0-t се увеличават с увеличаване на дозите по дозозависим начин; поради високата интериндивидуална вариабилност приблизително 40 % не е възможно да се оцени точно пропорционалността на дозата.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
В съответствие с механизма и мястото на действие на одевиксибат в стомашно-чревния тракт не се наблюдава връзка между системната експозиция и клиничните ефекти. Също така не може да се установи връзка доза-отговор за диапазона на дозата 10—200 µg/kg/дневно и за фармакодинамичните параметри C4 и FGF19.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на одевиксибат въз основа на възраст, пол или раса.
Чернодробно увреждане
По-голямата част от пациентите с PFIC имат известна степен на чернодробно увреждане поради заболяването. Чернодробният метаболизъм на одевиксибат не е основен път на елиминиране на одевиксибат. Анализът на данните от плацебо-контролирано проучване при пациенти с PFIC тип 1 и 2 не показва клинично значимо въздействие на леко нарушена чернодробна функция (клас А по Child-Pugh) върху фармакокинетиката на одевиксибат.
Въпреки че коригираните спрямо телесното тегло стойности на CL/F са по-ниски и коригираните спрямо телесното тегло стойности на V/F са по-високи при педиатричните пациенти с PFIC с клас B по Child Pugh в сравнение със здравите лица, профилът на безопасност е сравним между групите пациенти. Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) не са проучени.
Бъбречно увреждане
Липсват клинични данни при пациенти с бъбречно увреждане, но се очаква въздействието на бъбречното увреждане да е слабо поради ниската системна експозиция и тъй като одевиксибат не се екскретира с урината.
In vitro проучвания
При in vitro проучвания одевиксибат не инхибира CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6 в клинично значими концентрации, но е доказано, че е инхибитор на CYP3A4/5.
Одевиксибат не инхибира транспортерите P-gp, протеин на резистентност на рак на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), транспортер на органични аниони (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), транспортер на органични катиони (OCT2), мултилекарствен и токсин-екструдиращ транспортер (MATE1 или MATE2-K).
Odefxibat не е субстрат на BCRP.
Фармацевтични данни - Bylvay 600 µg
Капсулно съдържимо
Микрокристална целулоза Хипромелоза
Състав на капсулата
Bylvay 200 µg и 600 µg твърди капсули
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172)
Bylvay 400 µg и 1 200 µg твърди капсули
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)
Печатно мастило
Шеллак Пропиленгликол (E1520)
Черен железен оксид (E172)
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Да не се съхранява над 25 °C.
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от отваряне, защитена от деца капачка от полипропилен, обезопасена.
Вид опаковка: 30 твърди капсули