Winrevair 60 mg - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Winrevair 60 mg
Winrevair, в комбинация с други терапии за белодробна артериална хипертония (БАХ), е показан за лечение на БАХ при възрастни пациенти с функционален клас (ФК) II, III и IV по СЗО (вж. точка 5.1).
Лечението с Winrevair трябва да се започва и проследява единствено от лекар с опит в лечението на БАХ.
Дозировка
Winrevair се прилага веднъж на всеки 3 седмици като единична подкожна инжекция, съобразена с теглото на пациента.
Препоръчителна начална доза
Хемоглобинът (Hgb) и броят на тромбоцитите трябва да бъдат изследвани преди първата доза (вж. точка 4.4). Започването на лечение е противопоказно, ако броят на тромбоцитите е постоянно <50 x 109/l (вж. точка 4.3).
Лечението започва с единична доза 0,3 mg/kg (вж Таблица 1).
Таблица 1: Инжекционен обем за доза 0,3 mg/kg| Диапазон на телесно тегло на пациента (kg) | Инжекционен обем (ml)* | Вид опаковка |
| 30,0 – 40,8 | 0,2 | Опаковка, съдържаща1 x 45 mg флакон |
| 40,9 – 57,4 | 0,3 | |
| 57,5 – 74,1 | 0,4 | |
| 74,2 – 90,8 | 0,5 | |
| 90,9 – 107,4 | 0,6 | |
| 107,5 – 124,1 | 0,7 | |
| 124,2 – 140,8 | 0,8 | |
| 140,9 – 157,4 | 0,9 | |
| 157,5 – 174,1 | 1,0 | Опаковка, съдържаща1 x 60 mg флакон |
| 174,2 – 180,0 | 1,1 |
*Концентрацията на реконституирания разтвор е 50 mg/ml (вж. точка 6.6)
Препоръчителна целева доза
Три седмици след приложение на единична начална доза 0,3 mg/kg, дозата трябва да се увеличи до препоръчителната целева доза 0,7 mg/kg, след потвърждаване на приемливи стойности на Hgb и на броя на тромбоцитите (вж. точка 4.2 “Корекции на дозата, свързани с повишаване на хемоглобина или с намаляване на броя на тромбоцитите“). Лечението трябва да продължи с доза 0,7 mg/kg на всеки 3 седмици, освен ако не са необходими корекции на дозата.
Таблица 2: Инжекционен обем за доза 0,7 mg/kg| Диапазон на телесно тегло напациента (kg) | Инжекционенобем (ml)* | Вид опаковка |
| 30,0 – 31,7 | 0,4 | Опаковка, съдържаща1 x 45 mg флакон |
| 31,8 – 38,9 | 0,5 | |
| 39,0 – 46,0 | 0,6 | |
| 46,1 – 53,2 | 0,7 | |
| 53,3 – 60,3 | 0,8 | |
| 60,4 – 67,4 | 0,9 | |
| 67,5 – 74,6 | 1,0 | Опаковка, съдържаща1 x 60 mg флакон |
| 74,7 – 81,7 | 1,1 | |
| 81,8 – 88,9 | 1,2 | |
| 89,0 – 96,0 | 1,3 | Опаковка, съдържаща2 x 45 mg флакона |
| 96.1 – 103,2 | 1,4 | |
| 103,3 – 110,3 | 1,5 | |
| 110,4 – 117,4 | 1,6 | |
| 117,5 – 124,6 | 1,7 | |
| 124,7 – 131,7 | 1,8 | |
| 131,8 – 138,9 | 1,9 | Опаковка, съдържаща2 x 60 mg флакона |
| 139,0 – 146,0 | 2,0 | |
| 146,1 – 153,2 | 2,1 | |
| 153,3 – 160,3 | 2,2 | |
| 160,4 – 167,4 | 2,3 | |
| 167,5 и повече | 2,4 |
* Концентрацията на реконституирания разтвор е 50 mg/ml (вж. точка 6.6)
Корекции на дозата, свързани с повишаване на хемоглобина или с намаляване броя на тромбоцитите
Нивата на Hgb и броят на тромбоцитите трябва бъдат проследявани по време на първите 5 дози или за по-дълъг период, ако стойностите са нестабилни. След това, нивата на Hgb и броят на тромбоцитите трябва бъдат проверявани на всеки 3 до 6 месеца и при необходимост дозата да се коригира (вж. точка 4.4 и 4.8).
Лечението трябва да се отложи за 3 седмици (т.е. отлагане на една доза), в случай че:
-
Hgb се увеличава > 1,24 mmol/l (2 g/dl) спрямо предишната доза и е над горната граница на нормата (ГГН).
-
Hgb се увеличава > 2,48 mmol/l (4 g/dl) спрямо изходното ниво.
-
Hgb се увеличава > 1,24 mmol/l (2 g/dl) над ГГН.
-
Броят на тромбоцитите спада <50 x 109/l.
Нивата на Hgb и броят на тромбоцитите трябва да бъдат определени отново преди възобновяване на лечението.
При отлагане на лечението в продължение на > 9 седмици, лечението трябва да се започне отново от 0,3 mg/kg, като дозата трябва да бъде увеличена до 0,7 mg/kg след потвърждаване на приемливи стойности на Hgb и броя на тромбоцитите.
При отлагане на лечението в продължение на > 9 седмици поради постоянен брой на тромбоцитите < 50 x 109/l, лекарят трябва отново да оцени съотношението полза/риск за пациента преди да възобнови лечението.
Пропусната доза
Ако една доза бъде пропусната, приложете лекарството възможно най-скоро. Ако пропуснатата доза не бъде приложена до 3 дни след насрочената дата, коригирайте схемата, така че да се запазват 3-седмични дозови интервали.
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст ≥65 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Налични са ограничени данни за употребата на сотатерцепт при пациенти с БАХ и тежко бъбречно увреждане (приблизителна скорост на гломерулна филтрация (eGFR) <30 ml/min/1,73m2).
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при чернодробно увреждане (класификация по Child-Pugh A до
C). Сотатерцепт не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Winrevair при деца и юноши под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Winrevair е само за еднократна употреба.
Трябва да се реконституира преди употреба. Реконституираният лекарствен продукт е бистър до опалесциращ и безцветен до бледо кафеникаво-жълтеникав разтвор.
Winrevair трябва да се прилага чрез подкожна инжекция в областта на корема (на разстояние най-малко 5 cm от пъпа), горната част на мишницата или горната част на бедрото. Не трябва да се инжектира в области, които са с белези, болезнени или със синини. Не трябва да се използва едно и също място за инжектиране при две последователни инжекции.
За подробни указания относно приготвянето и прилагането на Winrevair, вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с постоянен брой на тромбоцитите < 50 x 109/l преди започване на лечението.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Еритроцитоза
Наблюдава се повишаване на нивата на Hgb при пациентите по време на лечение със сотатерцепт. Тежка еритроцитоза може да увеличи риска от тромбоемболични събития и хипервискозен синдром. Трябва да се подхожда с особено внимание при пациенти с повишен риск от тромбоемболични събития. Нивата на Hgb трябва да се проследяват преди прилагането на всяка доза за първите 5 дози или за по-дълъг период, ако стойностите са нестабилни, след което на всеки 3 до 6 месеца, за да се установи дали са необходими корекции на дозата (вж. точка 4.2 и 4.8).
Тежка тромбоцитопения
Наблюдава се намален брой на тромбоцитите при някои пациенти, използващи сотатерцепт, включително тежка тромбоцитопения (брой на тромбоцитите < 50 x 109/l). Тромбоцитопения е съобщавана по-често при пациенти, които получават също и инфузия с простациклини (7,7 % до 24,5%) в сравнение с тези, които не получават и инфузия с простациклин (0,0% до 3,7 %) (вж точка 4.8). Тежката тромбоцитопения може да увеличи риска от събития на кървене (вж. точка 4.8). Броят на тромбоцитите трябва да се проследява преди всяка доза за първите 5 дози или за по-дълъг период, ако стойностите са нестабилни, след което на всеки 3 до 6 месеца, за да се установи дали са необходими корекции на дозата (вж. точка 4.2).
Тежко кървене
В клинични проучвания са наблюдавани сериозни събития на кървене (включително гастроинтестинални, интракраниални кръвоизливи) при 4,3% до 7,0% от пациентите по време на лечение със сотатерцепт (вж. точка 4.8).
Пациенти със сериозни събития на кървене е по-вероятно да са били на основна терапия с простациклини и/или с антитромботични средства, да са имали нисък брой тромбоцити или да са на възраст 65 или повече години. Пациентите трябва да бъдат информирани относно всички признаци и симптоми на кръвозагуба. Лекар трябва да оцени и лекува събитията на кървене по съответния начин. Сотатерцепт не трябва да се прилага, в случай че пациентът има сериозно събитие на кървене.
Ограничение на клиничните данни
Клиничните проучвания не включват участници с БАХ, която е свързана с човешки имунодефицитен вирус (HIV), с портална хипертония, с шистозомиаза или с белодробна венооклузивна болест (БВОБ).
Помощни вещества с известен ефект
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт съдържа 0,20 mg полисорбат 80 на всеки един ml реконституиран разтвор. Полисорбатите могат да предизвикат алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействия.
Жени с детероден потенциал
Препоръчително е тестването за бременност при жени с детероден потенциал преди започване на лечението. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по
време на лечението и в продължение на поне 4 месеца след поставянето на последната доза, в случай че лечението се прекрати (вж. точка 5.3).
Бременност
Липсват данни от употребата на сотатерцепт при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (увеличаване на пост-имплантационните загуби, редукция на телесната маса на плода и забавяне на осификацията) (вж. точка 5.3).
Winrevair не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали сотатерцепт/метаболитите му се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение и в продължение на 4 месеца след поставянето на последната доза.
Фертилитет
Данните при животни показват, че сотатерцепт може да наруши мъжкия и женския фертилитет
(вж. точка 5.3).
Сотатерцепт не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции, както в STELLAR, така и в ZENITH и HYPERION (с най-голяма честота сред проучванията), са епистаксис (45,3 %), главоболие (26,7 %), телангиектазии (26,3 %), диария (25,6 %), повишен хемоглобин (15,1 %), тромбоцитопения (15,1 %), замайване (14,7 %), болка в гърба (14 %), обрив (12,3 %), кървене от стомашно-чревния тракт (11,6 %) и гингивално кървене (10,5 %).
Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции са тромбоцитопения (< 1,2 %), епистаксис
(< 1,2 %) и замайване (< 1,2 %).
Най-честите нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението, са епистаксис и телангиектазии.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Безопасността на сотатерцепт е оценена в плацебо-контролираните проучвания фаза 3 STELLAR, ZENITH и HYPERION, които включват съответно 163, 86 и 160 пациенти с БАХ, лекувани със сотатерцепт (вж. точка 5.1). Средната продължителност на лечението със сотатерцепт е 313 дни в STELLAR, 434,5 дни в ZENITH и 442,5 дни в HYPERION.
Таблица 3 представя съобщените нежелани реакции при сотатерцепт в плацебо-контролирани клинични проучвания и при пост-маркетингово наблюдение. Те са изброени по системно-органен клас по MedDRA и по честота. Честотите се дефинират като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много
редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните пост-маркетингови данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Нежелани реакции| Системно-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Чести | Възпаления на пикочните пътища |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Тромбоцитопения1,2 Повишен хемоглобин1 |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Замаяност Главоболие |
| Сърдечни нарушения | С неизвестна честота | Перикарден излив1 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести | Епистаксис |
| Нечести | Интрапулмонален шънт3 | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | ДиарияГингивално кървене4 Кървене от стомашно-чревния тракт4,5 |
| Чести | Ангиоектазии на дебелото черво | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Телангиектазии1 Обрив |
| Чести | ЕритемХипопигментация на кожата | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Болка в гърба4 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Пруритус на мястото за инжектиране |
| Изследвания | Чести | Повишено артериално налягане1,6 |
1 Вижте описанието на избраните нежелани реакции
2 Включва ‘тромбоцитопения’ и ‘намален брой тромбоцити’
3 Вижте ‘Дългосрочни данни за безопасност’
4 Категорията по честота е въз основа на ZENITH
4 Категорията по честота е въз основа на ZENITH
5 Включва ‘стомашно-чревен кръвоизлив’, ‘горен стомашно-чревен кръвоизлив’, ‘хематемеза’, ‘долен стомашно-чревен кръвоизлив’, ‘хематохезия’, ‘ректален кръвоизлив’, ‘мелена’ и ‘хеморагичен гастрит’
6 Включва‘хипертония’, ‘повишено диастолно кръвно налягане’и ‘повишено кръвно налягане’
Описание на избрани нежелани реакции
Повишен хемоглобин
В STELLAR, повишени стойности на Hgb („повишен хемоглобин“ и „полицитемия“) са съобщени при 8,6 % от пациентите, използващи сотатерцепт. Въз основа на лабораторните данни, умерено повишаване на нивата на Hgb (>1,24 mmol/l (2 g/dl) над ГГН) се наблюдава при 15,3% от пациентите, използващи сотатерцепт.
В ZENITH, повишени стойности на Hgb са съобщени при 15,1 % от пациентите, използващи сотатерцепт. Въз основа на лабораторните данни, умерено повишаване на нивата на Hgb се наблюдава при 7,1 % от пациентите, използващи сотатерцепт.
В HYPERION, повишени стойности на Hgb са съобщени при 11,3 % от пациентите, използващи сотатерцепт. Въз основа на лабораторни данни, умерени повишаване на нивата на Hgb се наблюдава при 5,7 % от пациентите, използващи сотатерцепт.
Повишените нива на Hgb са контролирани чрез корекция на дозата (вж. точка 4.2 и 4.4).
Тромбоцитопения
В STELLAR, тромбоцитопения („тромбоцитопения“ и „намален брой тромбоцити“) е съобщена при 10,4 % от пациентите, използващи сотатерцепт. Значително намаляване на броя на тромбоцитите < 50 x 109/l се наблюдава при 3,1 % от пациентите, използващи сотатерцепт.
Тромбоцитопения е съобщавана по-често при пациенти, които допълнително получават инфузии с простациклин (21,5 %), в сравнение с пациенти, които не получават инфузии с простациклин (3,1 %).
В ZENITH, тромбоцитопения е съобщена при 15,1 % от пациентите, използващи сотатерцепт. Значително намаляване на броя на тромбоцитите < 50 x 109/l настъпва при 6,0 % от пациентите, използващи сотатерцепт. Тромбоцитопения е съобщавана само при пациенти, които също получават инфузия с простациклин (24,5 %).
В HYPERION, тромбоцитопения е съобщена при 4,4 % от пациентите, използващи сотатерцепт. При пациентите, използващи сотатерцепт не се наблюдава значително намаляване на броя на тромбоцитите < 50 x 109/l. Тромбоцитопения e съобщавана по-често при пациенти, които допълнително получават инфузии с простациклин (7,7 %), в сравнение с пациенти, които не получават инфузии с простациклин (3,7 %).
Тромбоцитопенията е контролирана чрез корекции на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Телангиектазии
В STELLAR, телангиектазии са наблюдавани при 16,6 % от пациентите, използващи сотатерцепт. Средното време до поява на телангиектазии е 18,6 седмици. Лечението е преустановено поради поява на телангиектазии при 1 % от групата, приемаща сотатерцепт.
В ZENITH, телангиектазии са наблюдавани при 25,6 % от пациентите, използващи сотатерцепт. Средното време до поява на телангиектазии е 12,8 седмици. Не е имало преустановяване на лечението поради поява на телангиектазии в групата, използваща сотатерцепт.
В HYPERION, телеангиектазии са наблюдавани при 26,3 % от пациентите, използващи сотатерцепт. Средното време до поява на телангиектазии е 19,6 седмици. Лечението е преустановено поради поява на телеангиектазии при 0,6 % от групата, приемаща сотатерцепт.
Повишено кръвно налягане
В STELLAR, повишено кръвно налягане е съобщено при 4,3 % от пациентите, използващи сотатерцепт. При пациенти, използващи сотатерцепт, средното повишение на систолното кръвно налягане спрямо изходното ниво е 2,2 mmHg, а на диастолното кръвно налягане - 4,9 mmHg към седмица 24.
В ZENITH, повишено кръвно налягане е съобщено при 2,3 % от пациентите, използващи сотатерцепт. При пациенти, използващи сотатерцепт, средното повишение на систолното кръвно налягане спрямо изходното ниво е 3,1 mmHg, а на диастолното кръвно налягане – 5,1 mmHg към седмица 24.
В HYPERION, повишено кръвно налягане е съобщено при 6,9 % от пациентите, използващи сотатерцепт. При пациенти, използващи сотатерцепт, средното повишение на систолното кръвно налягане спрямо изходното ниво е 3,6 mmHg, а на диастолното кръвно налягане – 4,5 mmHg към седмица 24.
Перикарден излив
Докладвани са случаи на новопоявили се или влошаващи се перикардни изливи (включително сърдечна тампонада) при пациенти, лекувани със сотатерцепт, въпреки подобрената или стабилна хемодинамика на БАХ. Повечето случаи са съобщени при пациенти с БАХ, свързана
със заболяване на съединителната тъкан, предишен перикарден излив или и двете, като повечето получават и простациклинови аналози.
Старческа възраст
С изключение на събитията на кървене (група със съвкупност от нежелани събития с клиничен интерес), няма разлики по отношение на безопасността между подгрупите на < 65-годишна възраст и ≥ 65-годишна възраст.
В STELLAR, събития на кървене възникват по-често в подгрупата на по-възрастните, използваща сотатерцепт (52 % спрямо 31,9 % при пациентите < 65-годишна възраст); въпреки това няма забележим дисбаланс между групите по възраст по отношение на определено събитие на кървене. Събития на сериозно кървене настъпват при 3,6 % от пациентите < 65-годишна възраст и при 8,0 % от пациентите ≥ 65-годишна възраст, използващи сотатерцепт.
В ZENITH, събития на кървене възникват по-често в подгрупата на по-възрастните, използваща сотатерцепт (73,3 % спрямо 60,7 % при пациентите < 65-годишна възраст). Сериозно кървене настъпва при 3,6% от пациентите < 65-годишна възраст и при 13,3% от пациентите ≥ 65-годишна възраст, използващи сотатерцепт.
В HYPERION, събития на кървене възникват по-често в подгрупата на по-възрастните пациенти, използващи сотатерцепт (55,9 % спрямо 38 % при пациенти < 65-годишна възраст). . Събития на сериозно кървене настъпват при 2,2 % от пациентите < 65-годишна възраст и при 13,2 % от пациентите ≥ 65-годишна възраст, използващи сотатерцепт.
Дългосрочни данни за безопасност
Налични са сборни дългосрочни данни за безопасност, получени за 431 пациенти, които са участвали в клинични проучвания фаза 2 и фаза 3 (PULSAR, SPECTRA, и STELLAR). По-голямата част от тези пациенти са продължили в SOTERIA, текущо открито проучване за проследяване на дългосрочната безопасност и ефикасност на сотатерцепт. Средната продължителност на експозицията е 173 седмици, с максимална експозиция 355 седмици. Като цяло профилът на безопасност е сходен с наблюдавания в основното проучване STELLAR. Съобщава се интрапулмонален шънт от дясно наляво при участници, при които е настъпило влошаване на хипоксемията, въпреки подобрената хемодинамика при БАХ.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В проучване фаза 1 при здрави доброволци, един участник получил доза 1 mg/kg сотатерцепт е имал повишени нива на Hgb, свързани със симптоматична хипертония, които са се подобрили чрез флеботомия.
В случай на предозиране при пациент с БАХ, той трябва се наблюдава внимателно за повишаване на нивата на Hgb и на кръвното налягане, както и да бъде осигурена подходяща поддържаща грижа при необходимост (вж. точки 4.2 и 4.4). Сотатерцепт не може да се очисти чрез хемодиализа.
Фармакологични свойства - Winrevair 60 mg
Фармакотерапевтична група: антихипертензивни средства, антихипертензивни средства за лечение на белодробна артериална хипертония.
ATC код: C02KX06
Механизъм на действие
Сотатерцепт е инхибитор на сигналния път на активина с висока селективност към Активин-А, димерен гликопротеин, принадлежащ към суперфамилията от лиганди на трансформиращия растежен фактор-β (TGF-β). Активин-A се свързва с активиновия рецептор тип IIA (ActRIIA), като регулира ключов сигнален път, играещ роля във възпалението, клетъчната пролиферация, апоптозата и тъканната хомеостаза.
Нивата на Активин-А са повишени при пациенти с БАХ. Свързването на активина с ActRIIA активира сигнален път за пролиферация, като сигнализацията, докато в същото време антипролиферативния сигнален път на костния морфогенен протеин рецептор тип II (BMPRII) намалява. Дисбалансът в ActRIIA-BMPRII сигнализацията, който е в основата на патогенезата на БАХ, води до свръхпролиферация на клетките на съдовите стени, причиняваща патологично ремоделиране на стената на белодробните артерии с намаляване на артериалния лумен, увеличаване на белодробното съдово съпротивление и води до увеличено белодробно артериално налягане и деснокамерна дисфункция.
Сотатерцепт представлява рекомбинантен хомодимерен активин-рецептор тип IIA-Fc (ActRIIA-Fc) фузионен протеин, играещ ролята на лиганден капан, който очиства излишия активин А и други лиганди на ActRIIA, като по този начин потиска активиновия сигнален път. В резултат на това, сотатерцепт възстановява баланса между пропролиферативния (ActRIIA/Smad2/3-медииран) и антипролиферативния (BMPRII/Smad1/5/8-медииран) сигнален път за да модулира съдовата пролиферация.
Фармакодинамични ефекти
Клинично проучване фаза II (PULSAR) оценява белодробното съдово съпротивление (БСС) при пациенти с БАХ след 24 -седмично лечение със сотатерцепт. Намаляването на БСС спрямо изходното ниво е значително по-голямо в групите, приели сотатерцепт в доза 0,7 mg/kg и
0,3 mg/kg, в сравнение с групата на плацебо. Разликата в средните, коригирани за плацебо, стойности по метода на най-малките квадрати (НМК) спрямо изходното ниво
е -269,4 dyn*sec/cm5 (95% CI: -365,8, -173,0) за групата, използваща сотатерцепт в доза
0,7 mg/kg и -151,1 dyn*sec/cm5 (95% CI: -249,6, -52,6) за групата, използваща сотатерцепт в доза
0,3 mg/kg.
При модели на БАХ при плъхове, аналог на сотатерцепт редуцира експресията на проинфламаторните маркери в белодробната артериална стена, намалява левкоцитната агрегация, инхибира пролиферацията на ендотелни и на гладкомускулни клетки и предизвиква апоптоза в участъците с увреждане на кръвоносни съдове. Тези клетъчни промени се свързват с това, че съдовите стени са по-тънки, има обратно развитие на артериалното и деснокамерно ремоделиране и е подобрена хемодинамиката.
Имуногенност
Антилекарствени антитела (anti-drug antibodies – ADA) са открити при 27 % от пациентите в STELLAR, при 43 % от пациентите в ZENITH и при 40 % от пациентите в HYPERION. Липсват данни за влияние на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.
Клинична ефикасност и безопасност
STELLAR
Ефикасността на сотатерцепт е оценена при възрастни пациенти с БАХ в основното проучване STELLAR. STELLAR е двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово, клинично проучване с паралелни групи, в което 323 пациенти с БАХ (ФК II или III по СЗО) са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават сотатерцепт (начална доза 0,3 mg/kg увеличена до целевата доза 0,7 mg/kg) (n=163) или плацебо (n=160), приложени подкожно веднъж на
3 седмици. Пациентите продължават назначеното лечение в дългосрочния двойносляп период на лечение, докато всички пациенти приключат Седмица 24.
Участниците в това проучване са възрастни, със средна възраст 48 години (диапазон: 18 до 82 години), 16,7% от които са ≥ 65 годишна възраст. Средното телесно тегло е 68,2 kg (диапазон: 38,0 до 141,3 kg); 89,2% от участниците са от бялата раса, 79,3 % не са с испански или латиноамерикански произход, а 79,3 % са жени. Най-честите видове БАХ според
етиологията са идиопатична БАХ, (58,5 %), наследствена БАХ (18,3%) и БАХ, асоциирана със заболявания на съединителната тъкан (14,9 %), БАХ, асоциирана с прости вродени сърдечни пороци с оперирани системно-белодробни шънтове (5%), или лекарствено или токсично обусловена БАХ (3,4%). Средното време от диагностициране на БАХ до скрининг е
8,76 години.
Повечето участници получават тройна (61,3 %) или двойна (34,7%) основна терапия за БАХ, а повече от една трета (39,9 %) получават инфузии с простациклин. Дялът на пациентите с ФК II по СЗО е 48,6 %, а на пациентите с ФК III по СЗО е 51,4%. Проучването STELLAR изключва пациентите, диагностицирани с HIV-асоциирана БАХ, с БАХ, асоциирана с портална хипертония, с шистозомиаза-асоциирана БАХ и с БВОБ.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната спрямо изходното ниво на 6-минутния тест за ходене (6-Minute Walk Distance - 6MWD) на Седмица 24. В групата, получила лечение със сотатерцепт, медианата на плацебо-коригираната промяна спрямо изходното ниво при 6MWD на Седмица 24 е 40,8 метра (95% CI: 27,5, 54,1; p < 0.001). Медианата на плацебо-коригираните промени при 6MWD на Седмица 24 са оценени и по подгрупи. Ефектът от лечението е постоянен при различните подгрупи, включително тези, разпределени по пол, група с диагноза БАХ, основна терапия на изходното ниво, терапия с инфузия на простациклин на изходното ниво, ФК по СЗО и изходно ниво на БСС.
Вторичните крайни точки включват подобрения в многокомпонентното подобрение (multicomponent improvement - MCI), в БСС, в стойностите на N-терминалния про-B-тип натриуретичен пептид (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP), във ФК по СЗО, във времето до смърт или до настъпване на първа поява на клинично влошаване.
MCI е предварително определена крайна точка, измерена чрез дяла на пациентите, отговарящи на всички три от следните критерии на Седмица 24 спрямо изходното ниво: подобрение на 6MWD (увеличение ≥30 m), подобрение в стойностите на NT-proBNP (намаляване на NT-proBNP ≥30% или поддържане/достигане на стойности на NT-proBNP < 300 ng/l) и подобрение на ФК по СЗО или поддържане на ФК II по СЗО.
Прогресията на заболяването е измерена чрез времето до настъпване на смърт или до първа поява на събитие на клинично влошаване. Събитията на клинично влошаване включват добавяне в регистър за белодробна и/или сърдечна трансплантация, необходимост от назначаване на лечение за овладяване на състоянието с вече одобрена основна терапия за БАХ или необходимостта от повишаване на дозата на инфузията с простациклин с ≥ 10%, необходимост от атриална септостомия, хоспитализация поради влошаване на БАХ (≥ 24 часа), клинично влошаване на БАХ (влошаване на ФК по СЗО и намаляване на 6MWD ≥ 15 %, като двете събития могат да се случат по едно и също или по различно време). Събитията на клинично влошаване и на смърт се регистрират до момента, до който последният пациент
приключва посещението на Седмица 24 (данни до момента на заключване на данните; средна продължителност на експозицията 33,6 седмици).
На Седмица 24, 38,9 % от пациентите, лекувани със сотатерцепт, показват подобрение вMCI спрямо 10,1 % в групата на плацебо (p <0,001). Средната разлика в лечението при БСС между групата на сотатерцепт и групата на плацебо е -234,6 dyn*sec/cm5 (95% CI: -288,4, -180,8;
p <0,001). Средната разлика в лечението по отношение на NT-proBNP между групата на сотатерцепт и групата на плацебо е 441,6 pg/ml (95% CI: -573,54, -309,6; p <0,001). Подобрение във ФК по СЗО спрямо изходното ниво има при 29 % от пациентите в групата на сотатерцепт спрямо 13,8 % от пациентите в групата на плацебо (p <0,001).
Лечението със сотатерцепт води до 82 % намаление (HR 0,182, 95% CI: 0,075, 0,441; p <0,001)
на случаите на смърт и на събития на клиничното влошаване, в сравнение с плацебо (вж. Таблица 4). Ефектът от лечението със сотатерцепт спрямо плацебо започва от Седмица 10 и продължава до края на проучването.
Таблица 4: Смърт или събития на клинично влошаване в STELLAR| Сотатерцепт(N=163) | Плацебо(N = 160) | |
| Общ брой на участниците, при които настъпва смърт или поне едно събитие на клинично влошаване,n (%) | 7 (4,3) | 29 (18,1) |
| Оценка по отношение на случаите на смърт или на първо събитие на клинично влошаване*, n (%) | ||
| Смърт | 2 (1,2) | 6 (3,8) |
| Включване в регистър за белодробна и/или сърдечнатрансплантация в резултат на клинично влошаване | 1 (0,6) | 1 (0,6) |
| Необходимост от атриална септостомия | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Хоспитализация, специфична за БАХ (≥24 часа) | 0 (0,0) | 8 (5,0) |
| Влошаване на БАХ† | 4 (2,5) | 15 (9,4) |
* Един участник може да има повече от една направена оценка за първото събитие на клинично влошаване. Има
2 участници, получаващи плацебо, и нито един участник, получаващ сотатерцепт, за които да е записана повече от една оценка на първото събитие на клинично влошаване. Този анализ изключва компонентата “трябва да започне спасителна терапия с вече одобрена терапия за БАХ или трябва да увеличи дозата на инфузията с простациклин с 10% или повече”.
† Влошаване на БАХ се дефинира като настъпване на две от следните събития по всяко време, дори когато са започнали в различни моменти спрямо изходните им нива: (а) Влошен функционален клас по СЗО (II към III, III към IV, II към IV и т.н.); и (б) Намаляване на 6MWD с ≥15% (потвърдено от два 6MWT, проведени поне 4 часа, но не повече от една седмица един след друг).
N = брой на участниците във FAS популацията; n = брой на участниците в категорията. Процентите са изчислени както следва: (n/N)*100.
ZENITH
Ефикасността на сотатерцепт е оценена при възрастни пациенти с БАХ ФК III или IV по СЗО с висок риск за смъртност в проучването ZENITH. ZENITH е двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово, клинично проучване с паралелни групи, в което 172 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават сотатерцепт (начална доза 0,3 mg/kg, увеличена до целевата доза 0,7 mg/kg) (n = 86) или плацебо (n = 86), приложени подкожно веднъж на
3 седмици. Пациентите, които не са имали събитие от първичната съставна крайна точка, са останали в двойнослепия плацебо-контролиран период на лечение, докато пациентите, които са имали събитие на хоспитализация, свързана с влошаване на БАХ, с продължителност ≥ 24 часа, са били допустими за включване в откритото, дългосрочно проучване за проследяване (long-term follow-up (LTFU)) SOTERIA.
Участниците в проучването ZENITH са възрастни, със средна възраст 57,5 години (диапазон: 18 до 75 години), 29,1% от които са ≥ 65 годишна възраст; 86,6 % от участниците са от бялата раса и 87,8% не са с испански или латиноамерикански произход, а 76,7% са жени. Според
етиологията са проучвани идиопатична БАХ, (50,0 %), БАХ, асоциирана със заболявания на съединителната тъкан (connective tissue diseases, CTD) (27,9 %), наследствена БАХ (10,5 %), лекарство-индуцирана или токсин-индуцирана БАХ (6,4 %) и БАХ, асоциирана с коригирани вродени шънтове (5,2 %). Средно времето от диагностициране на БАХ до скрининг е
7,68 години. Участниците получават тройна (72,1 %) или двойна (27,9 %) основна терапия за БАХ, а 59,3 % получават инфузия с простациклин. Дялът на участниците с ФК III по СЗО е 74,4 %, а с ФК IV по СЗО е 25,6 %. Оценката на риска по REVEAL Lite 2 е < 9 при 2,3 % от участниците, от 9 до 10 при 67,4 % от участниците и ≥ 11 при 30,2 % от участниците.
Проучването ZENITH изключва пациенти, диагностицирани с HIV-асоциирана БАХ, с БАХ, асоциирана с портална хипертония, с БВОБ или белодробна капилярна хемангиоматоза или явни признаци на капилярно и/или венозно засягане.
Първичната крайна точка за ефикасност е времето до първото събитие на смърт по всякаква причина, белодробна трансплантация или хоспитализация, свързана с влошаване на БАХ, с продължителност ≥ 24 часа. Лечението със сотатерцепт води до 76 % намаление (HR: 0,24; 95 % CI: 0,13, 0,43; p < 0,0001) в появата на първото събитие от първичната съставна крайна точка (вж. точка 5). По-малко участници в групата, получила лечение със сотатерцепт (15 (17,4%)), отколкото в групата на плацебо (47 (54,7%)), са имали събитие от първичната съставна крайна точка към датата на заключване на данните.
Средното време до първото събитие е 9,6 месеца (95% CI: 6,2, 14,8) в групата на плацебо. Кривите на Kaplan-Meier започват да се разделят приблизително на седмица 5 и разделянето се увеличава до края на проучването (вж. Фигура 1). Ефектът от лечението е постоянен в различните подгрупи, включително по възраст, пол, подтип на БАХ (свързана със CTD спрямо несвързана със CTD), ФК по СЗО, двойна спрямо тройна основна терапия на изходно ниво, терапия с инфузия на простациклин на изходното ниво, изходно ниво на БСС и eGFR на изходното ниво.
Таблица 5: Компоненти на първичната крайна точка в ZENITH| Сотатерцепт(N = 86)n (%) | Плацебо(N = 86)n (%) | Коефициент на риска (95% CI)p-стойноста | |
| Брой (%) участници с ≥ 1 първично събитие по време на или след ZENITH | 15 (17,4) | 47 (54,7) | 0.24 (0,13, 0,43)< 0,0001 |
| Първо събитие от съставната първична крайна точка по компонентб | |||
| Смърт по всякакви причинив | 6 (7,0) | 3 (3,5) | |
| Трансплантация на бял дроб | 1 (1,2) | 1 (1,2) | |
| Хоспитализация, свързана с влошаване на БАХ от ≥ 24 часа | 8 (9,3) | 43 (50,0) | |
| Участници с всякакви събития от компонентите на | |||
| съставната крайна точкаг | |||
| Смърт по всякакви причинив,д | 7 (8,1) | 13 (15,1) | |
| Трансплантация на бял дроб | 1 (1,2) | 6 (7,0) | |
| Хоспитализация, свързана с влошаване на БАХот ≥ 24 часа | 8 (9,3) | 43 (50,0) |
а Анализът на първичните съставни крайни точки включва първата поява на утвърдено събитие, свързано със заболеваемост и смъртност, до датата на заключване на данните. Включени са всички смъртни случаи преди датата на заключване на данните, независимо от установяването на причината и дали са настъпили по време на или след ZENITH.
б Участниците, които са имали > 1 компонент, се отчитат само за компонента, който е възникнал първи.
в Включва всички смъртни случаи до датата на заключване на данните, с изключение на тези, настъпили след белодробна трансплантация или включване в SOTERIA.
г Показва всеки компонент на съставната първична крайна точка като самостоятелен резултат. Участник е включен в повече от един ред, ако са наблюдавани множество събития, отговарящи на дефиницията на първичната крайна точка.
д Съответства на първата вторична крайна точка на ZENITH.
Фигура 1: Време до първото събитие на смърт по всякаква причина, белодробна трансплантация или хоспитализация, свързана с влошаване на БАХ, с продължителност ≥ 24 часа в ZENITH графика на Kaplan-MeierПропорция без събитие
сотатерцепт плацебо
+ цензурирано
Време до първо събитие (седмици)
Сотатерцепт (n)
Плацебо (n)
n = брой участници в риск
Въз основа на резултата от първичната крайна точка, проучването е преустановено поради благоприятна ефикасност при междинния анализ. Първичният анализ на първата вторична крайна точка в йерархичната стратегия за тестване, обща преживяемост (OS), включва всички смъртни случаи до датата на заключване на данните, с изключение на тези, настъпили след белодробна трансплантация или включване в дългосрочно проучване за проследяване (вж. таблица 5). Точковата оценка за OS HR е в полза на групата, лекувана със сотатерцепт, пред групата на плацебо (HR: 0,42; 95 % CI: 0,17, 1,07; p = 0,0313), но границата за статистическа значимост при междинния анализ (p < 0,0021) не е премината.
Други вторични крайни точки включват подобрения в преживяемостта без трансплантация, NT-proBNP, средното белодробно артериално налягане (pulmonary arterial pressure (PAP)), БСС, 6MWD, сърдечния дебит и ФК по СЗО.
Точковата оценка за преживяемост без трансплантация е в полза на групата, лекувана със сотатерцепт, спрямо групата на плацебо (HR: 0,34; 95% CI: 0,15, 0,78). На седмица 24, средната
разлика в лечението при NT-proBNP между групите на сотатерцепт и плацебо, е -2339,1 pg/ml (95 % CI: (-3378,7 до -1299,4). Средната разлика в лечението при средното PAP между групите на сотатерцепт и плацебо, е -21,2 mm Hg (95 % CI: -27,8 до -14,6). Средната разлика в лечението при БСС между групите на сотатерцепт и плацебо, е -339,6 dyn*sec/cm5 (95 % CI: -511,1
до -168,1). Средната разлика в лечението при 6MWD между групите на сотатерцепт и плацебо, е 63,0 m (95% CI: 23,2 до 102,7). Средната разлика в лечението при сърдечния дебит между групите на сотатерцепт и плацебо, е 0,5 l/min (95 % CI: -0,2 до 1,2). Подобрение на ФК по СЗО спрямо изходното ниво се наблюдава при 55,8 % от пациентите на сотатерцепт, спрямо 27,9 % от пациентите на плацебо.
HYPERION
Ефикасността на сотатерцепт при възрастни пациенти с новодиагностицирана БАХ (ФК II или III по СЗО, диагноза в рамките на 12 месеца преди скрининга), с междинен до висок риск от прогресия на заболяването, е оценена в HYPERION. HYPERION е глобално, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване, в което са рандомизирани 320 пациенти в съотношение 1:1 да получават сотатерцепт (начална доза 0,3 mg/kg, увеличена до целева доза 0,7 mg/kg) (n = 160) или плацебо (n = 160), приложени подкожно веднъж на всеки 3 седмици. Проучването HYPERION е прекратено преждевременно въз основа на положителните резултати от междинния анализ на проучването ZENITH и преглед на съвкупността от данни от клиничната програма със сотатерцепт.
Участниците в това проучване са възрастни със средна възрастта 60,0 години (диапазон: 18 до 88 години), 40,6 % от които са на ≥ 65-годишна възраст, 86,3 % от участниците са от бялата раса, 76,6 % не са с испански или латиноамерикански произход, и 72,5 % са жени. Според етиологията са проучвани идиопатична БАХ (59,4 %), БАХ, асоциирана със заболявания на съединителната тъкан (CTD) (30,3 %), наследствена БАХ (5,9 %), лекарство-индуцирана или токсин-индуцирана БАХ (2,5 %), и БАХ, асоциирана с прости вродени сърдечни пороци с оперирани системно-белодробни шънтове (най-малко 1 година след корекцията на шънта
(1,9 %)). Средното време от диагностицирането на БАХ е 0,7 години. Всички участници получават или двойна (72,2 %), или тройна (27,8 %) основна терапия за БАХ, и 16,6 % получават инфузия на простациклин. Дялът на участниците с ФК II по СЗО е 21,3 %, а с ФК III по СЗО е 78,8 %. Оценката на риска по REVEAL Lite 2 е < 6 при 20,6 % от участниците, от 6 до 7 при 50,9 % от участниците, и ≥ 8 при 28,1 % от участниците. Оценката на риска по COMPERA 2 e ниска при 1,9 % от участниците, средно-ниска при 64,1 % от участниците, средно-висока при 32,2 % от участниците, висока при 1,6 % от участниците, и липсваща при 0,3 % от участниците. Проучването HYPERION изключва пациенти, диагностицирани с HIV-асоциирана БАХ, с БАХ, асоциирана с портална хипертония, с БАХ, асоциирана със шистозомиаза, с БВОБ, и белодробна капилярна хемангиоматоза.
Първичната крайна точка за ефикасност е време до клинично влошаване (time to clinical worsening, TTCW), дефинирано като времето до смърт или първото потвърдено събитие на заболеваемост. Събитията, включени в тази крайна точка, обхващат смърт по всякаква причина, непланирана хоспитализация, свързана с влошаване на БАХ, с продължителност ≥ 24 часа, предсърдна септостомия, белодробна трансплантация и влошаване на 6MWD спрямо изходното ниво, комбинирано с поне едно от следните: влошаване на функционалния клас по СЗО, признаци/симптоми на засилена десностранна сърдечна недостатъчност или добавяне на нова основна терапия за БАХ или промяна към парентерален път на въвеждане.
В групата, използваща сотатерцепт, рискът от поява на първо събитие на клинично влошаване е с 76 % по-нисък в сравнение с плацебо групата (HR: 0,24; 95 % CI: 0,14; 0,41; p < 0,0001) (вж.
Таблица 6). По-малко участници в групата, използваща сотатерцепт (17 (10,6 %)) в сравнение с групата на плацебо (59 (36,9 %)) имат събитие по първичната крайна точка.
Медианата на TTCW е 23,0 месеца (95 % CI: 17,3; NR) в групата на плацебо. Кривите на Kaplan-Meier показват ранно разделяне, започващо приблизително от Седмица 5, и с нарастващо разделяне през остатъка от проучването (вж. Фигура 2). Лечебният ефект е съотносим във всички подгрупи по: възраст, пол, подтип на БАХ (идиопатична БАХ, БАХ,
асоциирана със CTD), двойна спрямо тройна основна терапия за БАХ, ФК по СЗО, инфузия на простациклин спрямо терапия без инфузия на простациклин, PVR, eGFR, резултат REVEAL Lite 2, средно-нисък спрямо средно-висок рисков резултат COMPERA 2.
Таблица 6: Компоненти на първичната крайна точка в HYPERION| Сотатерцепт(N = 160) n (%) | Плацебо(N = 160) n (%) | Коефициент на риска(95% CI)p-стойност | |
| Брой (%) участници с ≥ 1 първично събитие | 17 (10,6) | 59 (36,9) | 0,24 (0,14; 0,41) |
| по време на или след HYPERION* | < 0,0001 | ||
| Първо събитие от съставната първична | |||
| крайна точка по компонент† | |||
| Смърт по всякакви причини | 7 (4,4) | 5 (3,1) | |
| Непланирана хоспитализация, свързана сБАХ за ≥ 24 часа | 2 (1,3) | 12 (7,5) | |
| Атриална септостомия | 0 | 0 | |
| Белодробна трансплантация | 0 | 0 | |
| Влошаване на представянето прифизическо натоварване поради БАХ | 8 (5,0) | 46 (28,8) | |
| Участници с всякакви събития от | |||
| компонентите на съставната крайна точка‡ | |||
| Смърт по всякакви причини | 7 (4,4) | 6 (3,8) | |
| Непланирана хоспитализация, свързана с | 3 (1,9) | 14 (8,8) | |
| БАХ ≥ 24 часа | |||
| Атриална септостомия | 0 | 0 | |
| Белодробна трансплантация | 0 | 0 | |
| Влошаване на представянето при | 8 (5,0) | 46 (28,8) | |
| физическо натоварване поради БАХ§ |
* Анализът на първичната съставна крайна точка включва първата поява на утвърдено събитие на клинично влошаване. Включени са всички смъртни случаи преди датата на заключване на данните, независимо дали са утвърдени и дали са настъпили по време на или след HYPERION, с изключение на тези, настъпили след включване в SOTERIA.
† Участниците, които са имали > 1 компонент, се отчитат само за компонента, който е възникнал първи. Участници, които са имали няколко компонента едновременно като първо събитие се броят към всеки приложим първи компонент.
‡ Показва всеки компонент на съставната първична крайна точка като самостоятелен резултат. Участник е включен в повече от един ред, ако са наблюдавани множество събития, отговарящи на дефиницията на първичната крайна точка.
§ Дефинирано като намаляване на 6MWD спрямо средната стойност от скрининга при 2 последователни теста (които са поне през 4 часа) и поне 1 от следните: влошаване на ФК по СЗО, признаци/симптоми на засилена десностранна сърдечна недостатъчност; или добавяне/промяна на основната терапия за БАХ.
Фигура 2: Време до първото събитие на клинично влошаване в HYPERION графика на Kaplan-MeierПропорция без събитие
Сотатерцепт Плацебо
+ цензурирано
Време до първо събитие (седмици)
Сотатерцепт (n)
Плацебо (n)
n = брой участници в риск
Вторичните крайни точки включват подобрения в многокомпонентното подобрение (MCI), стойностите на NT-proBNP, функционалния клас по СЗО и 6MWD.
MCI е измерен чрез дела на участниците, постигнали всички от следните показатели на Седмица 24 спрямо изходното ниво: подобрение в 6MWD (увеличение ≥ 30 m), подобрение в стойностите на NT-proBNP (намаление на NT-proBNP ≥ 30 % или поддържане/постигане на ниво на NT-proBNP < 300 ng/l) и подобрение във ФК по СЗО или запазване на ФК II по СЗО. Делът на участниците, изпълняващи всеки от компонентите на MCI, е по-висок в групата със сотатерцепт в сравнение с групата на плацебо. Делът на участниците, които изпълняват и трите критерия за MCI е значително по-голям в групата със сотатерцепт (29,4 %), отколкото в групата на плацебо (14,6 %) (p=0,003). На седмица 24 средната разлика в лечението при 6MWD между групите със сотатерцепт и плацебо е 21,4 m (95% CI: 4,65; 38,24). Медианата на разликата в ефекта от лечението по отношение на NT-proBNP между групите със сотатерцепт и плацебо е
−308,6 pg/ml (95% CI: -434,84; -182,37). Подобрение във ФК по СЗО спрямо изходното ниво настъпва при 55,2 % от пациентите в групата със сотатерцепт спрямо 38,9 % в групата на плацебо.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Winrevair при една или повече подгрупи на педиатричната популация при
лечението на белодробната артериална хипертония (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
При пациенти с БАХ в проучванията PULSAR, SPECTRA и STELLAR във фаза 2 и фаза 3, средната геометрична стойност (коефициент на вариация в % (CV %)) на AUC и максималната плазмена концентрация (Cmax) в стационарно състояние при доза 0,7 mg/kg на всеки 3 седмици са съответно 171,3 µg×d/ml (34,2%) и 9,7 µg/ml (30%). AUC и Cmax на сотатерцепт се увеличават пропорционално с дозата. Стационарно състояние се постига след приблизително 15 седмици на лечение. Коефициентът на кумулиране на AUC на сотатерцепт е приблизително 2,2.
Експозицията на сотатерцепт при участници с БАХ във фаза 3 на проучването ZENITH е в съответствие с горните данни.
Абсорбция
Лекарствената форма за подкожно приложение (s.c.) има приблизително 66 % абсолютна бионаличност, базирана на популационен фармакокинетичен анализ. Максималната концентрация на сотатерцепт се постига при средно време за постигане на максимална концетрация на лекарството (Tmax) за приблизително 7 дни (диапазон от 2 до 8 дни), след многократно приложение на всеки 4 седмици
Разпределение
Обемът на разпределение (CV%) в централния компартимент на сотатерцепт е приблизително
3,6 l (24,7%). Периферният обем на разпределение (CV%) е приблизително 1,7 l (73,3%).
Биотрансформация
Сотатерцепт се катаболизира чрез общи процеси на белтъчно разграждане. Елиминиране
Клирънсът на сотатерцепт е приблизително 0,18 l/ден. Средногеометричният терминален полуживот (CV%) е приблизително 21 дни (33,8 %).
Специални популации
Възраст, пол и етнически произход
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката (PK) на сотатерцепт, въз основа на възраст (18 до 81 годишна възраст), пол или етнически произход (82,9 % от европеидната раса, 3,1 % чернокожи, 7,1 % от азиатски произход, и 6,9 % други).
Телесно тегло
Клирънсът и обемът на разпределение в централния компартимент на сотатерцепт се увеличават с увеличаването на телесното тегло. Препоръчителната схема на прилагане, базирана на телесното тегло, води до постоянни експозиции на сотатерцепт.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на сотатерцепт при пациенти с БАХ и с лека до средна степен на бъбречно увреждане (eGFR в диапазона между 30 и 89 ml/min/1,73m2) е сравнима с тази при пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m2). Тежко бъбречно увреждане (eGFR в диапазона от 15 до 30 ml/min/1,73 m2, n = 3) не оказва влияние върху фармакокинетиката на сотатерцепт. В допълнение, фармакокинетиката на сотатерцепт при пациенти без БАХ с терминален стадий на бъбречна болест (end-stage renal disease, ESRD)
(eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) е сравнима с тази при пациенти с нормална бъбречна функция.
Сотатерцепт не се очиства чрез хемодиализа. Налични са ограничени данни за употребата на сотатерцепт при пациенти с БАХ и тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73m2).
Чернодробно увреждане
Сотатерцепт не е изучаван при пациенти с БАХ и чернодробно увреждане (стадии A до C по класификацията на Child-Pugh). Не се очаква чернодробното увреждане да повлияе метаболизма на сотатерцепт, тъй като сотатерцепт се метаболизира посредством клетъчен катаболизъм.
Фармацевтични данни - Winrevair 60 mg
Прах
Лимонена киселина монохидрат (E330)
Натриев цитрат (E331) Полисорбат 80 (E433) Захароза
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
4 години
След реконституиране
Биохимичната и биофизичната стабилност при употреба е доказана за 4 часа на 30 °C.
От микробиологична гледна точка, лекарственият продукт трябва да се използва веднага или след не повече от 4 часа след реконституиране.
Ако не се използва веднага, времето и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Winrevair 45 mg прах за инжекционен разтвор
Флакон с обем 2 ml, стъкло тип I, с бромобутилова гумена запушалка с полимерно покритие и алуминиева обкатка с полипропиленово отчупващо се капаче с цвят лайм, съдържащ 45 mg сотатерцепт.
Winrevair 60 mg прах за инжекционен разтвор
Флакон с обем 2 ml, стъкло тип I, с бромобутилова гумена запушалка с полимерно покритие и алуминиева обкатка с полипропиленово отчупващо се капаче с цвят бордо, съдържащ 60 mg сотатерцепт.
Winrevair прах за инжекционен разтвор е наличен в следните опаковки:
-
Опаковка, съдържаща 1 флакон с 45 mg прах
-
Опаковка, съдържаща 2 флакона с 45 mg прах
-
Опаковка, съдържаща 1 флакон с 60 mg прах
-
Опаковка, съдържаща 2 флакона с 60 mg прах
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Избиране на подходящия вид опаковка от продукта
Ако телесното тегло на пациента изисква използването на 2 флакона по 45 mg или на 2 флакона по 60 mg, трябва да се използва опаковка с 2 флакона, вместо 2 опаковки с по 1 флакон, за да се елиминира необходимостта от многократни инжекции (вж. точка 6.5).
Инструкции за реконституиране и приложение
Winrevair прах за инжекционен разтвор трябва да се реконституира преди употреба и да се приложи като единична инжекция, съобразена с теглото на пациента (вж. точка 4.2).
Реконституиране
-
Извадете опаковката за инжектиране от хладилника и изчакайте 15 минути, за да може температурата на лекарствения продукт да достигне стайна температура преди приготвянето.
-
Проверете флакона, за да се уверите, че лекарственият продукт не е с изтекъл срок на годност. Прахът трябва да е с бял до почти бял цвят и може да изглежда като компактна маса, която е цяла или на отделни части.
-
Отстранете капачето на флакона, съдържащ праха и почистете гумената запушалка с тампон, напоен със спирт.
-
Реконституирайте съдържанието на флакона със стерилна вода:
-
За всеки флакон Winrevair 45 mg, инжектирайте 1,0 ml стерилна вода.
-
За всеки флакон Winrevair 60 mg, инжектирайте 1,3 ml стерилна вода
След реконституиране, флакон с 45 mg може да осигури доза до 0,9 ml от лекарствения продукт, а флакон с 60 mg може да осигури доза до 1,2 ml от лекарствения продукт.
Крайната концентрация след реконституиране е 50 mg/ml.
-
-
Внимателно завъртете флакона, за да реконституирате лекарствения продукт. Не разклащайте и не разбърквайте енергично.
-
Оставете флакона изправен до 3 минути, за да може мехурчетата да изчезнат.
-
Прегледайте визуално реконституирания разтвор. Когато е правилно смесен, реконституираният разтвор трябва да е бистър до опалесциращ и безцветен до бледо кафеникаво-жълтеникав и не трябва да има бучки или прах.
-
Ако е предписана опаковка с 2 флакона, повторете стъпките, описани по-горе в раздела, за да приготвите и втория флакон.
-
Използвайте реконституирания разтвор възможно най-скоро, но не по-късно от 4 часа след приготвянето му.
Приложение
Winrevair се прилага като единична подкожна инжекция.
-
Преди да приготвите дозиращата спринцовка, прегледайте визуално реконституирания разтвор. Той трябва да е бистър до опалесциращ и прозрачен до бледо кафеникаво-жълтеникав и не трябва да има бучки или прах.
-
Изтеглете необходимото количество за инжектиране от единия или от двата флакона спрямо теглото на пациента.
-
Изберете мястото за инжектиране в коремната област (на разстояние най-малко 5 cm от пъпа), горната част на бедрото или горната част на мишницата и почистете с тампон, напоен със спирт. За всяка следваща инжекция изберете ново място, което няма белези, не е болезнено и няма синини.
-
Направете подкожна инжекция.
-
Изхвърлете изпразнената спринцовка. Не използвайте повторно спринцовката.
-
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Виж точка 4.4 за инструкции относно проследимостта на биологичните лекарствени продукти.