Stribild 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg - Film-coated tablet

Stribild е показан за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус тип 1 (HIV-1) при възрастни на и над 18 години, нелекувани с антиретровирусна терапия или инфектирани с HIV-1 без известни мутации, свързани с резистентност към някое от трите антиретровирусни средства в състава на Stribild (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

Stribild, също така, е показан за лечение на HIV-1 инфекция при юноши на възраст 12 до <18 години с тегло ≥ 35 kg, инфектирани с HIV-1, без познати мутации, свързани с резистентност към някое от трите антиретровирусни средства в Stribild и при които са наблюдавани токсични ефекти, пречещи на използването на други схеми на лечение без тенофовир дизопроксил (TDF) (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на HIV инфекции. Дозировка

Възрастни и юноши на и над 12 години, с тегло поне 35 kg: По една таблетка веднъж дневно с храна.

Ако пациентът пропусне една доза Stribild в рамките на 18 часа от обичайното време за приемането й, той трябва да приеме Stribild с храна възможно най-скоро и да продължи по обичайната схема на прилагане. Ако пациент пропусне една доза Stribild с повече от 18 часа и вече почти е дошло време за следващата доза, той не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи по обичайната схема на прилагане.

Ако пациентът повърне в рамките на 1 час след приема на Stribild, трябва да се приеме друга таблетка.

Специални популации

Старческа възраст

Липсват данни, на базата на които да се направят препоръки за дозировката при пациенти над 65-годишна възраст (вж. точки 4.4 и 5.1). Stribild трябва да се прилага внимателно при пациенти в старческа възраст (вж. точкa 4.4).

Възрастни с бъбречно увреждане

Не трябва да се започва лечение със Stribild при пациенти с креатининов клирънс под 70 ml/min (вж. точки 4.4 и 5.2). Вижте точка 4.4 за информация относно започването на лечение със Stribild при пациенти с креатининов клирънс под 90 ml/min.

Лечението със Stribild трябва да се прекрати, ако креатининовият клирънс спадне под 50 ml/min по време на лечението със Stribild, тъй като се налага адаптиране на дозовия интервал за емтрицитабин и тенофовир дизопроксил и това не може да се постигне с комбинираната таблетка с фиксирани дози (вж. точки 4.4 и 5.2). Вижте точка 4.4 за информация относно пациентите, при които креатининовият клирънс спада под 70 ml/min по време на лечението със Stribild.

Педиатрични пациенти с бъбречно увреждане

Употребата на Stribild не се препоръчва при педиатрични пациенти под 18 години с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Не се налага адаптиране на дозата на Stribild при пациенти с леко (Child-Pugh клас A) или умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане. Stribild не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). Затова Stribild не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Ако лечението със Stribild бъде прекратено при пациенти, коинфектирани с HIV и вируса на хепатит B (HBV), тези пациенти трябва да бъдат проследявани внимателно за доказателство за обостряне на хепатита (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Stribild при деца на възраст под 12 години или с тегло < 35 kg не са установени (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

Stribild трябва да се приема перорално, веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2). Филмираните таблетки не трябва да се дъвчат или разтрошават.

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, които в миналото са прекратили лечението с тенофовир дизопроксил поради нефротоксичност, със или без обратимост на тези ефекти след прекратяването.

Едновременно приложение с лекарствени продукти, чийто клирънс силно зависи от CYP3A и при които повишените плазмени концентрации са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи събития, е противопоказано. Поради това Stribild не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, които включват, но не се ограничават до следните (вж. точка 4.5):

• алфа 1-адренорецепторни антагонисти: алфузозин

• антиаритмични средства: амиодарон, хинидин

• производни на моравото рогче: дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин

• средства, повлияващи мотилитета на стомашно-чревния тракт: цизаприд

• инхибитори на HMG Co-A редуктазата: ловастатин, симвастатин

• невролептици/антипсихотици: пимозид, луразидон

• инхибитори на PDE-5: силденафил за лечение на белодробна артериална хипертония

• седативни/сънотворни средства: приложен перорално мидазолам, триазолам

  Противопоказано е едновременното приложение с лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A, поради опасност от загуба на вирусологичен отговор и възможна резистентност към Stribild. Поради това Stribild не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, които включват, но не се ограничават до следните (вж. точка 4.5):

• антиконвулсанти: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин

• антимикобактериални средства: рифампицин

• растителни продукти: жълт кантарион (Hypericum perforatum)

  Едновременното приложение с дабигатран етексилат, субстрат на P-гликопротеин (P-gp), е противопоказано (вж. точка 4.5).

Ефекти върху бъбреците и костите при възрастни

Ефекти върху бъбреците

Емтрицитабин и тенофовир се екскретират предимно от бъбреците чрез комбинация от гломерулна филтрация и активна тубулна секреция. Има съобщения за бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, повишено ниво на креатинина, хипофосфатемия и проксимална тубулопатия (вкл. синдром на Fanconi) при употреба на тенофовир дизопроксил (вж. точка 4.8).

Наличните понастоящем данни не са достатъчни, за преценка дали едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и кобицистат е свързано с по-голям риск за нежелани лекарствени реакции от страна на бъбреците в сравнение със схеми, включващи тенофовир дизопроксил без кобицистат.

Пациенти, които в миналото са прекратили лечението с тенофовир дизопроксил поради нефротоксичност, със или без обратимост на тези ефекти след прекратяването, не трябва да бъдат лекувани със Stribild (вж. точка 4.3).

Проследяване на бъбречната функция Преди започване на лечение със Stribild

Трябва да се изчисли креатининовият клирънс и да се определят глюкоза и протеини в урината при всички пациенти. Не трябва да се започва лечение със Stribild при пациенти с креатининов клирънс < 70 ml/min. Препоръчва се да не се започва лечение със Stribild при пациенти с креатининов клирънс < 90 ml/min освен ако след преглед на наличните възможности за лечение не се прецени, че Stribild е предпочитаното лечение за конкретния пациент.

По време на лечението със Stribild

Трябва да се проследяват креатининов клирънс, серумни фосфати, глюкоза в урината и протеини в урината на всеки четири седмици през първата година, а след това – на всеки три месеца по време на лечението със Stribild. При пациенти с риск от бъбречно увреждане се изисква по-често следене на бъбречната функция.

Кобицистат инхибира тубулната секреция на креатинин и може да предизвика умерено повишаване на серумния креатинин и умерено намаляване на креатининовия клирънс (вж. точка 4.8). Пациентите, при които се установи повишаване на серумния креатинин над

26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) в сравнение с изходния, трябва да бъдат внимателно проследявани по отношение на безопасността за бъбреците.

Вижте също Едновременно приложение на други лекарствени продукти по-долу.

Поведение при влошаване на бъбречната функция

Ако серумните фосфати са < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) или креатининовият клирънс е намален до

< 70 ml/min, бъбречната функция трябва да се оцени отново в рамките на една седмица, включвайки изследвания на глюкоза и калий в кръвта и концентрацията на глюкоза в урината (вж. точка 4.8). Препоръчва се прекратяване на лечението със Stribild при пациенти с намаляване на креатининовия клирънс до < 70 ml/min по време на лечението, освен ако не се прецени, че потенциалната полза от тази комбинация антиретровирусни средства за конкретния пациент надвишава възможните рискове, свързани с продължаването на терапията. Прекъсване на лечението с Stribild трябва да се обсъди и в случай на прогресивно влошаване на бъбречната функция, когато не е установена друга причина.

Лечението със Stribild трябва да се прекрати при пациенти с потвърдено намаляване на креатининовия клирънс до < 50 ml/min (понеже налагащите се корекции на дозовия интервал не са възможни при използване на комбинираната таблетка с фиксирани дози) или с намалени нива на серумните фосфати до < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (вж. точки 4.2 и 5.2).

Ефекти върху костите

Костни аномалии, като остеомалация, която може да се прояви като персистираща или влошаваща се болка в костите, и която нечесто предразполага към фрактури, може да са свързани с индуцирана от тенофовир дизопроксил проксимална бъбречна тубулопатия (вж. точка 4.8).

При проучване фаза 3 GS-US-236-0103 КМП е била оценена в една нерандомизирна подгрупа от 120 участници (група на лечение със Stribild n=54; група на лечение с потенциран с ритонавир атазанавир (ATV/r) плюс емтрицитабин (FTC)/тенофовир дизопроксил n=66).

Средните процентни понижения на КМП от изходно ниво до седмица 144 в групата на лечение със Stribild са сравними с групата на ATV/r+FTC/тенофовир дизопроксил, измерени за лумбалния гръбначен стълб (съответно -1,43% срещу -3,68%) и за бедрото (съответно -2,83% срещу -3,77%). При проучванията фаза 3 GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 костни фрактури са настъпили при 27 участници (3,9%) в групата на лечение със Stribild, при 8участници (2,3%) в групата на лечение с EFV/FTC /тенофовир дизопроксил и при 19 участници (5,4%) в групата на лечение с ATV/r+FTC/тенофовир дизопроксил.

Наблюдава се намаляване на костната минерална плътност (КМП) при тенофовир дизопроксил в рандомизирани, контролирани клинични изпитвания с продължителност до 144 седмици при инфектирани с HIV или HBV пациенти. Това намаляване на КМП като цяло се подобрява след прекратяване на лечението.

В други проучвания (проспективни и кръстосани), най-изразените намаления на КМП са наблюдавани при пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил, като част от схема, съдържаща усилен протеазен инхибитор. Като цяло, с оглед на костните аномалии, свързани с тенофовир дизопроксил, и ограниченията на дълосрочните данни за ефекта на тенофовир дизопроксил

върху костното здраве и риска от фрактури, алтернативна схема на лечение трябва да се обмисли при пациенти с остеопороза или с анамнеза за костни фрактури.

Ако се подозират или бъдат установени костни аномалии, трябва да се предприемат подходящи консултации.

Ефекти върху бъбреците и костите при педиатричната популация

Не са изяснени дългосрочните ефекти по отношение на токсичността за костите и нефротоксичността на тенофовир дизопроксил. Освен това обратимостта на нефротоксичността не може да бъде напълно установена. Поради това се препоръчва мултидисциплинарен подход, за да се направи адекватна оценка на съотношението полза/риск от лечението въз основа на всеки случай поотделно, да се вземе решение за подходящото проследяване по време на лечението (включително решение за преустановяване на лечението) и да се обмисли необходимостта от прием на добавки.

Ефекти върху бъбреците

В клинично изпитване на тенофовир дизопроксил (GS-US-104-0352) са съобщавани нежелани реакции, свързани с бъбреците, съответстващи на проксимална бъбречна тубулопатия при педиатрични пациенти, инфектирани с HIV-1 на възраст 2 до <12 години (вж. точки 4.8 и 5.1).

Проследяване на бъбречната функция

Преди започване на лечението трябва да се направи оценка на бъбречната функция (креатинов клирънс, глюкоза и протеин в урината), а креатиновият клирънс, серумните фосфати, глюкозата и протеините в урината трябва да се наблюдават по време на лечението, както при възрастните, инфектирани с HIV-1 (вж. по-горе).

Лечение на бъбречната функция

Ако се потвърди, че серумните фосфати са < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl) при педиатричен пациент, получаващ Stribild, бъбречната функция трябва да се оцени отново в рамките на една седмица, включително измерване на кръвната захар, калий в кръвта и концентрациите на глюкоза в урината (вж. точка 4.8, проксимална тубулопатия). Ако се подозира или установи наличие на бъбречни аномалии, трябва да се направи консултация с нефролог, за да се прецени дали е необходимо прекъсване на лечението. Прекъсването на лечението със Stribild също трябва да се има предвид при постепенен спад на бъбречната функция, когато не е установена друга причина. Както при възрастните, юношите с потвърдено повишаване на серумния креатинин с над 26,5 µmol/l (0,3 mg/dL) в сравнение с изходното ниво, трябва да бъдат внимателно проследявани по отношение на безопасността за бъбреците (вж. по-горе).

Едновременно приложение и риск от нефротоксичност

В сила са същите препоръки, както при възрастните (вж. Едновременно приложение на други лекарствени продукти по-долу).

Бъбречно увреждане

Употребата на Stribild не се препоръчва при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2). Не трябва да се започва лечение със Stribild при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане и приемът му трябва да бъде прекъснат при пациенти, които развият бъбречно увреждане по време на терапия със Stribild.

Ефекти върху костите

Тенофовир дизопроксил може да доведе до намаляване на КМП. Ефектът на свързаните с тенофовир дизопроксил промени в КМП върху дългосрочното здраве на костите и бъдещия риск от фрактури са неясни (вж. точка 5.1).

В клинично проучване при инфектирани с HIV-1, нелекувани досега пациенти на възраст 12 до

<18 години (n = 50), се наблюдава леко понижаване на средните Z-стойности на КМП след лечение със Stribild (вж. точка 4.8).

Ако се установят или се подозират аномалии на костите при педиатрични пациенти, трябва да се направи консултация с ендокринолог и/или нефролог.

Пациенти с HIV, коинфектирани с вируса на хепатит B или C

Пациентите с хронична инфекция с хепатит B или C, лекувани с антиретровирусна терапия, имат повишен риск за развитие на тежки и потенциално фатални нежелани чернодробни реакции.

Лекарите трябва да следват съвременните препоръки за оптимално лечение на инфекции с HIV при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит B (HBV).

Ако едновременно се прилага антивирусна терапия за хепатит B или C, моля направете справка и със съответните кратки характеристики на тези лекарствени продукти. Stribild не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи тенофовир дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, използвани за лечение на инфекция с вируса на

хепатит В.

Прекратяването на лечението със Stribild при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежко обостряне на хепатита. При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, при които се прекратява лечението със Stribild, трябва да се следят внимателно клиничните и лабораторни показатели в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението.

Ако е подходящо, може да бъде оправдано започването на терапия на хепатит B. При пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза прекратяване на лечението не се препоръчва, тъй като обострянето на хепатита след прекратяване на лечението може да доведе до чернодробна декомпенсация.

Чернодробно заболяване

Безопасността и ефикасността на Stribild при пациенти с налични значими чернодробни нарушения не са установени. Не е проучена фармакокинетиката на емтрицитабин при пациенти с чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на елвитегравир, кобицистат и тенофовир са проучени при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Stribild не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). Не се налага адаптиране на дозата на Stribild при пациенти с леко (Child-Pugh клас A) или умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).

При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, вкл. активен хроничен хепатит, има повишена честота на отклоненията в чернодробната функция по време на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) и състоянието им трябва да се следи в съответствие със стандартната практика. Ако при такива пациенти има доказателство за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Митохондриална дисфункция след експозиция in utero

Нуклеоз(т)идните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е най-добре изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните нежелани реакции, за които се съобщава, са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези находки трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеоз(т)идни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични находки. Тези находки не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.

Синдром на имунна реактивация

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите.

Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящи примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и когато е необходимо да се приложи лечение.

Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves’ и автоимунен хепатит) на фона на имунната реактивация; времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят месеци след започване на лечението.

Опортюнистични инфекции

При пациенти, получаващи Stribild или друга антиретровирусна терапия, може да продължат да се развиват опортюнистични инфекции и други усложнения на инфекцията с HIV и затова пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на пациенти със заболявания, свързани с HIV.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), има съобщения за случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Едновременно приложение на други лекарствени продукти

Stribild е показан за употреба като цялостна схема за лечение на инфекция с HIV-1 и не трябва да се прилага с други антиретровирусни продукти (вж. точка 4.5).

Stribild не трябва да се прилага съпътстващо с други лекарствени продукти, съдържащи тенофовир дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, използвани за лечение на инфекция с вируса на хепатит В или с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир алафенамид.

Съпътстваща употреба на нефротоксични лекарствени продукти

Трябва да се избягва прилагането на Stribild едновременно или скоро след прием на нефротоксичен лекарствен продукт, напр. аминогликозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлевкин-2 (наричан също алдеслевкин) (вж. точка 4.5). Ако едновременното прилагане на Stribild с нефротоксични средства е неизбежно, бъбречната функция трябва да се проследява седмично.

Има съобщения за случаи на остра бъбречна недостатъчност след започване на лечение с висока доза или многобройни нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) при пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил и с рискови фактори за бъбречна дисфункция. Ако Stribild се прилага едновременно с НСПВС, бъбречната функция съответно трябва да се проследява достатъчно.

Изисквания по отношение на контрацепцията

Пациентки с детероден потенциал трябва да използват или хормонален контрацептив, съдържащ поне 30 µg етинилестрадиол и съдържащ дроспиренон или норгестимат като прогестоген, или трябва да използват алтернативен надежден метод за контрацепция (вж. точки 4.5 и 4.6). Употребата на Stribild с перорални контрацептиви, съдържащи други прогестогени, трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Очаква се плазмените концентрации на дроспиренон да се повишат след едновременно приложение със Stribild и се препоръчва клинично наблюдение поради риск от хиперкалиемия (вж. точка 4.5).

Употреба с определени антивирусни агенти срещу хепатит С

Съвместното приложение на тенофовир дизопроксил с ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир е установено, че повишава плазмената концентрация на тенофовир, особено когато се използва заедно със схема за лечение на HIV, която съдържа тенофовир дизопроксил и фармакокинетичен енхансер (ритонавир или кобицистат). Безопасността на тенофовир дизопроксил при съвместно приложение с ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир и фармакокинетичен енхансер не е установена.

Потенциалните рискове и ползи, свързани със съвместното приложение на ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир със Stribild трябва да бъдат преценени, особено при пациенти с повишен риск от бъбречна дисфункция. Пациентите, които приемат Stribild заедно с ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, трябва да бъдат наблюдавани за нежелани лекарствени реакции, свързани с тенофовир дизопроксил.

Старческа възраст

Има ограничени данни за употребата на Stribild при пациенти над 65-годишна възраст. Пациентите в старческа възраст е по-вероятно да имат намалена бъбречна функция, затова е необходимо повишено внимание при лечението на пациенти в старческа възраст със Stribild.

Бременност

Установено е, че лечението с кобицистат и елвитегравир по време на втория и третия триместър на бременността води до по-ниска експозиция на елвитегравир (вж. точка 5.2). Нивата на кобицистат намаляват и е възможно да не бъде достигната достатъчна степен на потенциране. Значително понижената експозиция на елвитегравир може да доведе до вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекцията от майката на детето. Затова лечението със Stribild не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на лечението със Stribild, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точка 4.6).

Помощни вещества

Stribild съдържа лактоза монохидрат. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Тъй като Stribild съдържа елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир дизопроксил, всички взаимодействия, които са идентифицирани поотделно при тези активни вещества, може да се появят и при Stribild. Stribild е показан за употреба като цялостна схема за лечение на инфекция с HIV-1 и не трябва да се прилага с други антиретровирусни продукти. Затова не се предоставя информация за лекарствените взаимодействия с други антиретровирусни продукти (включително протеазни инхибитори и не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза) (вж. точка 4.4). Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

По своя механизъм на действие кобицистат представлява силен инхибитор на CYP3A и субстрат на CYP3A. Кобицистат също така е слаб инхибитор на CYP2D6 и се метаболизира в малка степен от CYP2D6. Транспортерите, които кобицистат инхибира, включват P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3.

Едновременното приложение на Stribild с лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A или CYP2D6, или са субстрати на P-gp, BCRP, OATP1B1 или OATP1B3 може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези продукти, което може да засили или удължи терапевтичния им ефект и нежеланите реакции (вж. Противопоказано едновременно приложение и точка 4.3). Едновременното приложение на Stribild с лекарствени продукти, които имат активен(ни) метаболит(и), образуван(и) от CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на този(тези) активен(ни) метаболит(и).

Едновременното приложение на Stribild с лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да понижи клирънса на кобицистат, което да доведе до повишени плазмени концентрации на кобицистат.

Елвитегравир е умерен индуктор и има потенциала да индуцира CYP2C9 и/или индуцируеми UGT ензими; като такъв той може да намали плазмените концентрации на субстратите на тези ензими. Елвитегравир се метаболизира от CYP3A и в малка степен от UGT1A1. Очаква се, че лекарствените продукти, които индуцират активността на CYP3A, повишават клирънса на елвитегравир, което води до понижена плазмена концентрация на елвитегравир и може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Stribild и развитие на резистентност (вж.

Противопоказано едновременно приложение и точка 4.3). Противопоказано едновременно приложение

Едновременното приложение на Stribild и някои лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези продукти, които се свързват с опасност от сериозни и/или животозастрашаващи реакции като периферен вазоспазъм или исхемия (напр. дихидроерготамин, ерготамин, ергометрин) или миопатия, включително рабдомиолиза (напр. симвастатин, ловастатин), или удължена или засилена седация или респираторна депресия (напр. перорално приложен мидазолам или триазолам).

Едновременното приложение на Stribild и други лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A като напр. амиодарон, хинидин, цизаприд, пимозид, луразидон, алфузозин и силденафил за белодробна артериална хипертония е противопоказано (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на Stribild и някои лекарствени продукти, които индуцират CYP3A като жълт кантарион (Hypericum perforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин може да доведе до значимо понижени плазмени концентрации на кобицистат и елвитегравир и като следствие до загуба на терапевтичния ефект и развитие на резистентност (вж. точка 4.3).

Не се препоръчва едновременно приложение

Лекарствени продукти с бъбречно елиминиране

Тъй като емтрицитабин и тенофовир се елиминират основно от бъбреците, едновременното приложение на Stribild с лекарствени продукти, които намаляват бъбречната функция или се конкурират за активната тубулна секреция (напр. цидофовир), може да повишат серумните концентрации на емтрицитабин, тенофовир и/или на едновременно прилаганите лекарствени продукти.

Трябва да се избягва прилагането на Stribild едновременно или скоро след прием на нефротоксични лекарствени продукти. Някои примери включват, но не се ограничават до аминогликозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлевкин-2 (наричан също алдеслевкин).

Други взаимодействия

Взаимодействия между съставките на Stribild с евентуално едновременно прилагани лекарствени продукти са изброени в Таблица 1 по-долу (повишаването е отбелязано с „↑“, понижаването с „↓“, липсата на промяна с „↔“). Описаните взаимодействия се базират на проучвания, проведени със съставките на Stribild като отделни лекарствени продукти и/или в комбинация, или са потенциални лекарствени взаимодействия, които може да възникнат със Stribild.

Таблица 1: Взаимодействия между отделните съставки на Stribild и други лекарствени продукти

N/A = неприложимо NC = не е изчислено

DOAC = директен перорален антикоагулант

1 При налични данни от проучвания за лекарствени взаимодействия.

2 Проведени са проучвания с потенциран с ритонавир елвитегравир.

3 Това са лекарства в рамките на класа, за които могат да се прогнозират сходни взаимодействия.

4 Проведено е проучване с използване на Stribild.

5 Преобладаващият циркулиращ метаболит на софосбувир.

6 Проведено е проучване с допълнителни 100 mg воксилапревир за постигане на експозициите на воксилапревир, които са очаквани при пациенти, инфектирани с HCV.

7 Проведено е проучване с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил + дарунавир (800 mg) + ритонавир (100 mg).

8 Проведено е проучване с комбинирана таблетка с фиксирана доза елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид.

Проучвания, проведени с други лекарствени продукти

На базата на проучвания за лекарствени взаимодействия, проведени с отделните съставки на Stribild, не са наблюдавани клинично значими лекарствени взаимодействия, нито се очакват такива между съставките на Stribild и следните лекарствени продукти: ентекавир, фамцикловир, фамотидин, омепразол, рибавирин и сертралин.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Употребата на Stribild трябва да се съпровожда от използване на ефективна контрацепция (вж. точка 4.5).

Бременност

Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на Stribild при бременни жени. Обаче голям обем данни за бременни жени (повече от 1 000 случая на завършила бременност) не показват малформации или фетална/неонатална токсичност, свързана с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил.

Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Установено е, че лечението с кобицистат и елвитегравир по време на втория и третия триместър на бременността води до по-ниска експозиция на елвитегравир (вж. точка 5.2). Нивата на кобицистат намаляват и е възможно да не бъде достигната достатъчна степен на потенциране. Значително понижената експозиция на елвитегравир може да доведе до вирусологичен неуспех и повишен риск от предаване на HIV инфекцията от майката на детето. Затова лечението със Stribild не трябва да се започва по време на бременност, а жени, забременели по време на лечението със Stribild, трябва да преминат на алтернативна схема на лечение (вж. точка 4.4).

Кърмене

Не е известно дали елвитегравир или кобицистат се екскретират в кърмата. Установено е, че емтрицитабин и тенофовир се екскретират в кърмaта. Проучванията при животни показват, че елвитегравир, кобицистат и тенофовир се екскретират в кърмата. Има недостатъчна информация за ефектите на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин и тенофовир дизопроксил при новородени/кърмачета. Затова Stribild не трябва да се използва в периода на кърмене.

За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.

Фертилитет

Липсват данни от проучвания при хора за ефекта на Stribild върху фертилитета. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на елвитегравир, кобицистат, емтрицитабин или тенофовир дизопроксил върху фертилитета.

Stribild не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това пациентите трябва да бъдат информирани, че има съобщения за замаяност, умора и инсомния по време на лечението със Stribild.

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции, считани за възможно или вероятно свързани със Stribild в клинични проучвания в продължение на 144 седмици при нелекувани възрастни пациенти, са гадене (16%) и диария (12%).

Най-често съобщаваната нежелана реакция към Stribild в клинични проучвания в продължение на 48 седмици при възрастни пациенти с вирусна супресия са гадене (3% до 5%) и умора (6%).

При пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил, има съобщения за редки случаи на бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност и нечести случаи на проксимална бъбречна тубулопатия (вкл. синдром на Fanconi), водещи понякога до костни аномалии (нечесто допринасящи за фрактури). Препоръчва се следене на бъбречната функция при пациенти, получаващи Stribild (вж. точка 4.4).

Прекратяването на лечението със Stribild при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежко обостряне на хепатита (вж. точка 4.4).

Таблично обобщение на нежеланите реакции

По-долу в Таблица 2 са изброени нежеланите реакции към Stribild от клинични проучвания фаза 3 GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 и нежеланите реакции при лечение с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил от клинични проучвания и постмаркетинговия опит, когато са използвани заедно с други антиретровирусни средства, подредени по системо-органни класове и най-висока наблюдавана честота. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите им се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) или редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Таблица 2: Таблично обобщение на нежеланите реакции към Stribild, базирано на опита от клинични проучвания фаза 3 GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 и допълнителни нежелани реакции при лечение с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил от клинични проучвания и постмаркетинговия опит, когато са били използвани с други антиретровирусни средства

1 Тази нежелана реакция не е наблюдавана при клиничните проучвания фаза 3 на Stribild, а е открита при клинични проучвания или постмаркетинговия опит за емтрицитабин или тенофовир дизопроксил, когато са използвани заедно с други антиретровирусни средства.

2 При прилагане на емтрицитабин при педиатрични пациенти анемията е честа, а промяната на цвета на кожата (повишена пигментация) - много честа.

3 Тази нежелана реакция може да се прояви като следствие от проксимална бъбречна тубулопатия. Приема се, че не е причинно свързана с тенофовир дизопроксил при липса на това състояние.

4 За повече подробности вижте точка 4.8, Описание на избрани нежелани реакции.

5 Тази нежелана реакция е открита в периода на постмаркетингово наблюдение за емтрицитабин или тенофовир дизопроксил, но не е наблюдавана в рандомизирани контролирани клинични проучвания при възрастни или в

клинични проучвания при деца с HIV на емтрицитабин или в рандомизирани контролирани клинични проучвания, или при програмата за разширен достъп до тенофовир дизопроксил. Категорията по честота е оценена от статистическо изчисление, базирано на общия брой пациенти, получаващи емтрицитабин в рандомизирани контролирани клинични проучвания (n=1 563) или тенофовир дизопроксил в рандомизирани контролирани клинични проучвания и програмата за разширен достъп (n=7 319).

Описание на избрани нежелани реакции

Бъбречно увреждане

Проксималната бъбречна тубулопатия, обикновено изчезва или се подобрява след прекратяване на терапията с тенофовир дизопроксил. Въпреки това, при някои пациенти намаляването на креатининовия клирънс не изчезва напълно, въпреки прекратяването на терапията с тенофовир дизопроксил. Пациентите с риск от бъбречно увреждане (като пациенти с рискови фактори по отношение на бъбреците на изходно ниво, напреднало HIV заболяване или пациенти, получаващи едновременно нефротоксични лекарства) са с повишен риск да не получат пълно възстановяване на бъбречната функция, въпреки прекратяването на терапията с тенофовир дизопроксил (вж. точка 4.4).

При клиничните проучвания на Stribild за време от 144 седмици 13 (1,9%) участници в групата на лечение със Stribild (n=701) и 8 (2,3%) участници в групата на лечение с ATV/r+FTC/тенофовир дизопроксил (n=355) са прекратили приема на проучваното лекарство поради нежелана бъбречна реакция. От тези прекратявания 7 в групата на лечение със Stribild и 1 в групата на лечение с ATV/r+FTC/тенофовир дизопроксил са станали през първите

48 седмици. Типовете нежелани бъбречни реакции, наблюдавани при Stribild, са съответствали на предишен опит с тенофовир дизопроксил. При четирима (0,6%) от участниците, получаващи Stribild, има лабораторни находки, съответстващи на проксимална тубулопатия, които са довели до прекратяване на приема на Stribild по време на първите 48 седмици. Не се съобщава за допълнителни случаи на проксимална бъбречна тубуларна дисфункция от седмица 48 до седмица 144. Двама от четиримата участници имат бъбречно увреждане (т.е. изчислен креатининов клирънс под 70 ml/min) на изходно ниво. Лабораторните находки при тези

4 участници с данни за проксимална тубулопатия са се подобрили без клинични последствия след прекратяване приема на Stribild, но не отзвучават напълно при всички участници. При трима (0,8%) от участниците, които са получавали ATV/r+FTC/тенофовир дизопроксил, има лабораторни находки, съответстващи на проксимална бъбречна тубуларна дисфункция, водещи до прекратяване на ATV/r+FTC/тенофовир дизопроксил след седмица 96 (вж. точка 4.4).

Установено е, че съставката кобицистат на Stribild понижава изчисления креатининов клирънс в резултат на инхибиране на тубулната секреция на креатинина, без да повлиява гломерулната функция. При проучвания GS-US-236-0102 и GS-US-236-0103 настъпва понижаване на нивата на изчисления креатининов клирънс рано в хода на лечението със Stribild, след което те се стабилизират. Средната промяна на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR - estimated glomerular filtration rate) по метода на Cockcroft-Gault след 144 седмици лечение

е -14,0 ± 16,6 ml/min за Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min за EFV/FTC/тенофовир дизопроксил и -9,8 ± 19,4 ml/min за ATV/r+FTC/тенофовир дизопроксил.

Лактатна ацидоза

Получени са съобщения за случаи на лактатна ацидоза при употребата на тенофовир дизопроксил самостоятелно или в комбинация с други антиретровирусни средства. При пациентите с предразполагащи фактори, като пациентите с декомпенсирано чернодробно заболяване, или при пациенти със съпътстващо прилагани лекарства, за които е известно, че индуцират лактатна ацидоза, има повишен риск за получаване на тежка лактатна ацидоза, включително с летален изход, по време на лечение с тенофовир дизопроксил.

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Синдром на имунна реактивация

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции. Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves’ и автоимунен хепатит); времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Остеонекроза

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоизвестни рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Проучвания със Stribild

Безопасността на Stribild при 50 инфектирани с HIV-1 и нелекувани педиатрични пациенти на възраст 12 до < 18 години е оценена до 48 седмици в открито клинично проучване (GS-US-236- 0112, вж. точка 5.1). В това проучване профилът на безопасност на Stribild е сходен с този при възрастни (вж. точка 4.8, Таблично обобщение на нежеланите реакции). Сред 50-те педиатрични пациенти, получаващи Stribild, средната КМП се увеличава + 0,68% в сравнение с изходното ниво до седмица 48, за лумбалния отдел на гръбначния стълб и + 0,77% за цялото тяло, без да е включена главата. Средните промени от изходното ниво в Z-стойностите на КМП през седмица 48 (коригирани според височината и възрастта) са –0,09 за лумбалния отдел на гръбначния стълб и –0,12 за цялото тяло, без да е включена главата.

Проучвания с емтрицитабин

Оценката на нежеланите реакции, свързани с емтрицитабин, се основава на опита от три педиатрични проучвания (n = 169), при които нелекуваните (n = 123) и лекуваните (n = 46) инфектирани с HIV педиатрични пациенти на възраст от 4 месеца до 18 години са лекувани с емтрицитабин в комбинация с други антиретровирусни средства. В допълнение към нежеланите реакции, съобщени при възрастни, анемия (9,5%) и промяна в цвета на кожата (31,8%) се появяват по-често при клинични проучвания при педиатричните пациенти, отколкото при възрастните (вж. точка 4.8 Таблично обобщение на нежеланите реакции).

Проучвания с тенофовир дизопроксил

Оценката на нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, се основава на две рандомизирани проучвания (проучвания GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352) при

184, инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти (на възраст 2 до < 18 години), които получават лечение с тенофовир дизопроксил (n = 93) или с плацебо/активeн компаратор (n = 91) в комбинация с други антиретровирусни средства в продължение на 48 седмици (вж. точка 5.1). Нежеланите реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил, са в съответствие с тези, наблюдавани при клинични проучвания на тенофовир дизопроксил при възрастни (вж. точка 4.8 Таблично обобщение на нежеланите реакции и 5.1).

При педиатрични пациенти се съобщава за намаляване на КМП. При юноши, инфектирани с HIV-1 (на възраст 12 до <18 години), Z-стойностите на КМП, наблюдавани при участници, получавали тенофовир дизопроксил, са по-ниски от тези, наблюдавани при участниците, получавали плацебо. При деца, инфектирани с HIV-1 (на възраст от 2 до 15 години), Z- стойностите на КМП, наблюдавани при участниците, които са преминали на тенофовир дизопроксил, са по-ниски от наблюдаваните при участниците, които са останали на схемата, съдържаща ставудин или зидовудин (вж. точка 4.4 и 5.1).

В проучване GS-US-104-0352, 89 деца на средна възраст 7 години (между 2 и 15 години) са изложени на тенофовир дизопроксил с медиана на времето 331 седмици. Осем от 89 пациенти (9,0%) са преустановили терапията с изпитваното лекарство поради нежелани събития, свързани с бъбреците. Петима участници (5,6%) са имали лабораторни находки, клинично съответстващи на проксимална бъбречна тубулопатия, 4-ма от които са прекратили терапията с

тенофовир дизопроксил. Седмина пациенти са имали изчислена скорост на гломерулна филтрация (GFR) между 70 и 90 ml/min/1,73 m². Сред тях 3-ма пациенти са имали клинично значим спад в GFR по време на лечението, което се е подобрило след преустановяване на лечението с тенофовир дизопроксил.

Липсват достатъчно данни за безопасността при деца под 12–годишна възраст. Stribild не се препоръчва за тази популация (вж. точка 4.2).

Други специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Тъй като тенофовир дизопроксил може да предизвика нефротоксичност, се препоръчва внимателно следене на бъбречната функция при всеки възрастен с бъбречно увреждане, лекуван със Stribild (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2). Употребата на Stribild не се препоръчва при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

Обостряне на хепатита след прекратяване на лечението

При инфектирани с HIV и коинфектирани с HBV пациенти има клинични и лабораторни данни за хепатит след прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В случаи на предозиране състоянието на пациентите трябва да се следи за признаци на интоксикация (вж. точка 4.8) и ако се налага да се проведе стандартно поддържащо лечение.

В случаи на предозиране на Stribild няма специфичен антидот. Тъй като елвитегравир и кобицистат се свързват във висока степен с плазмените протеини е малко вероятно елвитегравир и кобицистат да могат значимо да се отстранят чрез хемодиализа или перитонеална диализа. До 30% от дозата на емтрицитабин и около 10% от дозата на тенофовир може да се отстранят чрез хемодиализа. Не е известно дали емтрицитабин или тенофовир може да се отстранят чрез перитонеална диализа.